INTRODUÇÃO

As drogas que agem nos túbulos renais são úteis em diversas condições

clínicas que envolvem o metabolismo hídrico e eletrolítico. Como os segmentos

anatômicos do néfron tem uma função altamente especializada, as ações de

cada fármaco desse grupo podem ser melhor compreendidas fazendo-se uma

relação com o seu local de ação no néfron e com a fisiologia normal daquele

segmento.

Quase todos os diuréticos exercem os seus efeitos na superfície luminal das

células tubulares renais. Os mecanismos de ação incluem interações

estereosseletivas com proteínas plasmáticas específicas de transporte

(tiazídas, furosemida, amilorida) efeitos osmóticos que previnem que os

segmentos hidropermeáveis do néfron absorvam água (manitol) e interações

específicas com enzimas (acetazolamida) ou receptores hormonais nas células

epiteliais renais (espironolactona).

Túbulo Proximais

O bicarbonato de sódio, glicose, aminoácidos e outros solutos orgânicos são

reabsorvidos preferencialmente no início do túbulo proximal. As concentrações

luminais desses solutos diminuem ao longo do comprimento do túbulo

proximal. Por causa da alta permeabilidade hídrica do túbulo proximal, a

osmolaridade hídrica luminal e a concentração de sódio permanecem

relativamente as mesmas ao longo do seu comprimento. A concentração

luminal de cloreto eleva-se ao longo do comprimento do túbulo proximal – ao

contrário da concentração do bicarbonato, que diminui. Assim, o bicarbonato é

reabsorvido preferencialmente no início do túbulo proximal, pelo menos em

comparação ao cloreto. A reabsorção do bicarbonato pelo túbuloproximal é

conhecida como dependente criticamente da atividade da anidrase carbônica.

Nas porções mais distais do túbulo proximal, o líquido luminal se assemelha

muito a uma simples solução de NaCl. O processo de reabsorção na parte final

do túbulo proximal, portanto, consiste em reabsorção de NaCl isotônico.

1

O principal mecanismo de transporte no túbulo proximal é um trocador de

Na+/H+ localizado na membrana apical (luminal). Inicialmente no túbulo

proximal, esse trocador capta o sódio e secreta prótons para a luz. A

disponibilidade e a presença de anidrase carbônica tornam possível a absorção

ativa de bicarbonato. Tal como em todas as porções do néfron, a Na+, K+ -

ATPase na membrana basolateral mantém a concentração intracelular de

sódio baixa. Nos segmentos mais distais do túbulo proximal, os processos de

troca aniônica paralela realizam a absorção de cloreto, sendo que o efeito final

é a reabsorção de NaCl.

Sistemas secretores de ácido orgânicos estão localizados no terço médio do

túbulo proximal. Esses sistemas secretam diversos ácidos orgânicos (úrico, p-

amino-hipúrico, diuréticos, antibióticos, etc.) para o interior do líquido luminal,

provenientes da corrente sanguínea. Sistemas secretores de bases orgânicas

(creatinina, procainamida, colina, etc.) estão localizados nos segmentos iniciais

e médios do túbulo proximal. Esses sistemas secretores orgânicos são

determinantes importantes no transporte de diuréticos aos seus locais ativos

nas partes luminais dos segmentos tubulares ao longo de todo o néfron. Além

disso, esses locais são responsáveis por várias interações entre os diuréticos e

o ácido úrico ou outros compostos orgânicos exógenos (por ex., interações

entre os diuréticos e a probenecida).

Alça de Henle

A água é extraída da porção delgada descendente da alça de Henle através

de forças osmóticas geradas no interstício medular hipertônico. A entrada de

soluto (por ex., NaCl, uréia) pode ocorrer em algumas espécies, mas a

remoção de água parece ser o processo dominante dos rins da maioria dos

mamíferos. Qualquer soluto impermeável na luz irá fazer oposição à extração

de água e aumentar o transporte de sal e água para os locais mais distais.

Exemplos importantes de solutos impermeáveis incluem diuréticos osmóticos,

glicose (na glicosúria), e bicarbonato (que pode estar presente se a reabsorção

proximal de bicarbonato tiver sido inibida).

2

A porção espessa ascendente da alça de Henle é o local de um sistema

ativo de reabsorção do NaCl que remove o sal da luz e o leva ao interstício

circunjacente. Esse segmento é extremamente impermeável a água e pode,

portanto, ser considerado como um segmento diluidor. As porções medulares

da porção espessa ascendente contribuem para a hipertonicidade medular e

desartetembém exercem importante papel na concentração da urina. Por outro

lado, o NaCl reabsorvido das porções corticais da parte espessa ascendente

não constitui uma força de impulso para a retirada de água de estruturas

medulares e, assim, não participa da concentração de urina. O sistema de

transporte do NaCl na membrana luminal da porção espessa ascendente é um

mecanismo de co-transporte de sódio/potássio/2-cloreto. Um potencial elétrico

positivo luminal presente nesse segmento fornece importante força de impulso

para a reabsorção de cátion divalentes ((Mg²+, Ca²+) e de K+. A inibição da

porção espessa ascendente por diuréticos de “alça” causa um aumento da

excreção urinária desses cátions além de NaCl.

O potencial transepitelial resulta principalmentedo potencial de difusão do

potássio através da membrana luminal das células da porção espessa

ascendente. Uma pequena contribuição ao potencial transepitelial é dada pelo

potencial de difusão do cloreto através da membrana basolateral. Além disso,

um co-transportador neutro e KCl pode funcionar na membrana basolateral.

Túbulo Contorcido Distal

O túbulo contorcido distal pode ser considerado um segmento cortical

diluidor que reabsorve o NaCl e parece ser impermeável a água. Ao contrário

dos locais mais distais, esse segmento não parece responder à aldosterona ou

ao hormônio anti-diurético (ADH). Esse segmento não tem receptores para o

hormônio paratireodiano (PTH) e é um local de reabsorção ativa de Ca²+. A

reabsorção do NaCl nesse segmeno ocorre em ritmo mais lento do que a

porção espessa ascendente e é realizada por um co-transportador neutro de

NaCl que é funcional e farmacologicamente distinto do co-transportador de

Na+/K+/2Cl-) na porção espessa ascendente. Sistemas de transporte ativo de

cálcio (Ca²+ -ATPase e trocador de Na+/Ca+) deslocam o cálcio para fora

dessas células através da membrana basolateral.

3

Túbulos Coletores

O NaCl é reabsorvido nos túbulos coletores , e este sistema de transporte é

regulado pelos hormônios mineralocorticoides. Além disso, K+ e H+ são

secretados ara dentro da luz, especialmente em condições que aumentam a

reabsorção de Na+. Parece que as células principais são os locais importantes

de transporte do Na+, K+ e H2O e que as células intercalares são os locais

principais de secreção de prótons. Em certas circunstâncias, a polaridade das

células intercalares pode ser revertida funcionalmente, de tal modo que a

secreção de bicarbonato em vez de secreção de próton pode ser observada

nesse segmento.

O acoplamento entre a reabsorção de Na+ e a secreção de K+ (e H+) pode

envolver vários mecanismos indiretos, estando às vezes completamente

dissociado em certas situações experimentais – em suma, não é uma simples

“troca”. Seja qual for o mecanismo, parece haver uma relação direta entre o

transporte de Na+. Essas relações são acentuadas durante condições em que

há aumento dos mineralocorticoides e quando o transporte distal de Na+ está

acompanhado de um ânion impermeável como o bicarbonato, fosfato ou

sulfato.

Na presença de ADH, o túbulo coletor (e o ducto) torna-se muito permeável

à água. Os níveis de ADH são elevados durante a antidiurese, e uma urina

concentrada é excretada. Por outro lado, a secreção de ADH é deprimida

durante expansão hipotônica de volume e por certas drogas, e volumes

relativamente grandes de urina diluída são excretados. A membrana luminal é

impermeável à água na ausência do ADH. Com estimulação hormonal, o que

envolve a geração de AMPc, vesículas intracelulares contendo canais

específicos pré-formados de água se fundem com as membranas apicais das

células principais, inserem os cais de água, e aumentam a permeabilidade da

membrana à água. Esse processo é controlado pela atividade dos

microtúbulos, sendo rapidamente revertido quando o ADH é retirado.

4

DIURÉTICO TIAZIDICOS

Foram sintetizados como conseqüência de estudos sobre inibidores da

anidrase carbônica. No exame de certas benzenodissulfonamidas, verificou-se

que havia um fechamento do anel entre um grupo acilamino e o grupo sulfamil

em posição orto. Isto alterava características fundamentais da diurese. A urina

eliminada continha quantidade maior de cloro, resposta esta significativamente

diferente daquela evocada pelos compostos originais. Estudos posteriores

indicaram que as benzotiadiazidas exercem efeito direto sobre o transporte

tubular renal de sódio e cloro independente de qualquer efeito sobre a anidrase

carbônica.

Química:

As drogas pertencentes a este grupo são chamadas de tiazidas, ou mais

corretamente, de benzotiadiazidas. As substituições e a natureza dos anéis

heterocíclicos variam entre os diferentes congêneres, mas todos eles retêm,

em comum com inibidores da anidrase carbônica, um grupo sulfamídico não

substituído.

As relações entre estrutura e atividade das tiazidas são complexas. Existe

uma ampla faixa de potência no que se refere à inibição da anidrase carbônica.

Contudo a eficácia diurética está claramente dissociada da capacidade de inibir

a atividade da anidrase carbônica. Alguns membros deste grupo tem atividade

hiperglicêmica, mas exigências estruturais para esse efeito diferem daquelas

para a diurese. Todos os membros deste grupo têm curvas de resposta dose-

diurética paralelas e efeitos máximos similares sobre a excreção de cloreto.

Há alguns outros diuréticos sulfonamídicos que diferem quimicamente dos

tiazídicos pela natureza do anel heterocíclico. No entanto, sua ação

farmacológica é indistinguível daquela dos tiazídicos. Eles têm as seguintes

estruturas:

5

Figura 1-Hidroclorotiazida e fármacos relacionados

Mecanismo de ação renal:

Os tiazídicos agem diretamente sobre o rim, aumentando a excreção de

cloreto de sódio e de volume associado de água; também aumentam sua

excreção de potássio.O principal local de ação dos tiazídicos, se não o

exclusivo, é o túbulo distal.

O mecanismo de reabsorção do sódio no início do túbulo distal é obscuro e,

assim, também o é o mecanismo de ação detalhado dos tiazídicos. A taxa

máxima de excreção de sódio induzida pelos tiazídicos é modesta, em relação

aquela que se pode obter com outros tipos de diuréticos. Isso deve-se ao fato

de que cerca de 90% sódio filtrado são reabsorvidos antes que o líquido tubular

chegue ao local de ação dos tiazídicos.

A taxa de filtração glomerular pode ser reduzida pelos tiazídicos

especialmente após administração intravenosa. É possível que isso resulte de

ação direta sobre os vasos renais. Ela tem pouco significado na interpretação

da ação primária da droga, mas pode ter importância clínica, especialmente em

pacientes com reserva renal reduzida.

Os tiazídicos podem aumentar a concentração de urato no plasma. Dois

fatores estão envolvidos. O primeiro é o aumento da reabsorção de urato no

túbulo proximal; isso é secundário à reabsorção maior de líquido causada pela

contração induzida pelo diurético no volume do líquido extracelular. Segundo,

6

Figura 2-Locais de ação dos diuréticos -vide nº 4 (tiazídicos)

http://www.ebah.com.br/content/ABAAAejogAA/farmaco-basica-clinica-15

os tiazídicos, podem inibir a excreção tubular de urato. O aumento na

concentração de ácido úrico pode ser pouco significativo, pois a incidência de

ataques agudos de gota está relacionada principalmente à concentração de

ácido úrico no plasma antes do tratamento com algum tiazídico.

Ao contrário de alguns outros natriuréticos, os tiazídicos reduzem a excreção

renal de cálcio. Isso resulta de ação direta sobre o túbulo distal. Os tiazídicos

aumentam a excreção de magnésio, ocasionando hipomagnesemia.

O iodo e o bromo são excretadospor mecanismos renais qualitativamente

semelhantes ao do cloro. Os diuréticos que produzem clorurese não modificam

a função discriminadora do túbulo em relação aos diferentes halógenos. Assim,

todas as drogas cloruréticas podem ser úteis no tratamento da intoxicação por

brometos. Além disso, a maior excreção de iodo, especialmente numa terapia

diurética prolongada, pode produzir leve carência de iodo.

Absorção, destino e distribuição:

A clorotiazida é mal absorvida pelo trato gastrointestinal, até cerca de 10%.

As outras drogas dessa classe que foram estudadas têm muito maior

disponibilidade. As resinas que se ligam a ácido biliares (colestipol e

colestiramina) podem dificultar a absorção dos tiazídicos. A maioria dessas

drogas causa efeito diurético demonstrável uma hora após sua administração

oral. No entanto, a persistência das drogas no corpo varia muito; por exemplo,

a meia-vida da clorotiazida no plasma é de uma hora e meia, enquanto a da

clortadiona é de 44 horas. as diferenças devem-se as variações na secreção

tubular e na depuração renal, no metabolismo e na circulação êntero-hepática.

A faixa de volumes de distribuição também é grande. Sabe-se que varias das

drogas dessa classe estão altamente concentradas nos eritrócitos,

provavelmente em consequência de ligação à anidrase carbônica. A ligação

com proteínas plasmáticas varia consideravelmente entre essas drogas; não há

correlação desse fator com a meia-vida delas.

7

Duração de ação dos tiazídicos e drogas correlatadas

Indicações clínicas e dosagem:

A. Hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva: Estas principais

indicações para o uso de tiazídicos são condições crônicas que exigem a

mobilização de sal e água dos compartimentos intersticiais e redução do

volume circulatório "efetivo". Doses menores de tiazidas são usadas no

tratamento de hipertensão sanguínea do que as necessárias para mobilizar

edema. Isso pode refletir um efeito vasodilatador das tiazidas sobre o músculo

liso vascular. O efeito é especialmente notável com a indapamina. Os

diuréticos tiazídicos muitas vezes constituem a escolha apropiada por causa

de seu efeito diurético discreto e de natureza sustentada. Fármacos mais

eficazes - ou assiciações de fármacos - podem ser necessários se a resposta

terapêutica aos tiazídicos não for adequada.

B. Hipercalciúria idiopática: O tratamento tiazídico pode reduzir a

excreção urinária de cálcio e o grau em que a urina se encontra saturada de

sais de cálcio. Este efeito é benéfico em pacientes que tendem a formar cálculo

de cálcio; uma acentuada redução da incidência de nova formação de cálculos

geralmente é obtida. A redução da excreção urinária de cálcio pode ser

explicada pelo aumento relativo da reabsorção de cálcio induzida pela tiazida

ao nível do túbulo contorcido distal. Este efeito pode ser sobrepujado pelo 8

excesso de sal na dieta, o que pode suprimir a reabsorção tubular proximal e

aumentar a excreção urinária tanto de Na+ quanto de Ca2+.

C. Diabete insípido nefrogênico: Os diuréticos tiazídicos podem produzir

uma poliúria e uma polidipsia nos pacientes que não respondem ao ADH. O

efeito benéfico é mediado através da redução do volume plasmático, com

consequente queda da taxa de filtração glomerular e aumento da reabsorção

proximal de NaCl. A restrição de sal da dieta pode potencializar os efeitos

benéficos das tiazidas sobre o volume urinário nesta situação. O diabete

insípido nefrogênico induzido pelo lítio pode causar poliúria complicada. As

tiazidas podem ser úteis, mas os níveis séricos de Li+ têm de ser monitorizados

cuidadosamente, pois que esses diuréticos podem reduzir a depuração do Li+.

Relação de dosagens

Dose oral diária Frequência da dosagem

Bendroflumetazina 2,5-10 mg Em dose única

Benzotiazida 25-100 mg Em 2 doses divididas

Ciclotiazida 1-2 mg Em dose única

Clortalidona1 0,5-1 mg Em 2 doses divididas

Hidroclorotiazida 50-100 mg Em dose única

Hidroflumetiazida 25-100 mg Em dose única

Indapamina1 25-100 mg Em 2 doses únicas

Meticlotiazida 2,5-10 mg Em dose única

Metolazona1 2,5-10 mg Em dose única

Politiazida 1-4 mg Em dose única

Quinetazona1 50-100 mg Em dose única

Triclormetiazida 2-8 mg Em dose única1Não é um tiazídico, mas uma sulfonamida qualitativamente semelhante

às tiazidas

Toxicidade:

A. Fraqueza, fadiga, parestesias: Estes efeitos tóxicos dose-

relacionados são semelhantes àqueles dos inibidores da anidrase carbônica. A

impotência tem sido descrita como efeito adverso no tratamento tiazídico.

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B. Depleção de potássio e alcalose metabólica: Estes efeitos

acompanham a contração de volume e hiperaldosteronismo secundário que

ocorrem com o tratamento diurético.

C. Distúrbio da tolerância à glicose: A hiperglicemia e glicosúria podem

ocorrer em pacientes suscetíveis que sejam francamente diabéticos ou tenham

testes anormais de tolerância à glicose. O efeito é dose-relacionado e resulta

da liberação pancreática alterada de insulina ou de um bloqueio da utilização

periférica de glicose.

D. Hiperuricemia e hiperlipidemia: Os níveis plasmáticos do ácido úrico

elevam-se quando os pacientes são tratados com diuréticos tiazídicos. Grande

parte dos pacientes permanece assintomática e não necessita de tratamento

para diminuir seus níveis de ácido úrico. A gota pode ser precipitada ou

intensificada em pacientes suscetíveis. Altas doses de diuréticos causam

hiperlipidemia. Contudo, o tratamento anti-hipertensivo eficaz tem reduzido a

incidência de graves sequelas em pacientes hipertensos.

E. Hiponatremia: A hiponatremia com ameaça de vida tem ocorrido em

um número bastante pequeno de pacientes que recentemente iniciaram um

tratamento diurético. Tal efeito pode estar relacionado com a redução da

capacidade diluidora do rim ou liberação sustentada de ADH. A polidipsia e a

depleção de K+ podem ter papéis importantes no desenvolvimento da

hiponatremia.

F. Reações alérgicas: Rubores cutâneos ocasionalmente ocorrem.

Graves reações alérgicas são extremamente raras mas podem incluir anemia

hemolítica, trombocitopenia, pancreatite aguda, icterícia obstrutiva e edema

pulmonar agudo.

Contra-Indicações:

As tiazidas devem ser usadas cautelosamente em pacientes com cirrose

hepática para evitar a depleção de K+ e a encefalopatia hepática. A

insuficiência renal pode ser intensificada pelo uso inescrupuloso de diuréticos

em pacientes com insuficiência renal estabelecida. A toxicidade digitálica pode

tornar-se manifesta ou intensificar-se em decorrência da depleção de K+

induzida pelo diurético.

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Preparações e posologia:

Os tiazídicos são disponíveis como comprimidos para administração oral.

Em alguns casos, há preparações de um sal sódico para administração

intravenosa, quando essa via é necessária.

Os tiazídicos de ação mais curta costumam ser administrados em doses

diárias fracionádas. Os compostos de ação mais prolongada têm duração de

ação de 24 horas ou mais e só precisam ser dados uma vez ao dia. Uma dose

diária única é muitas vezes preferível, para aumentar a obediência do paciente

ao regime do tratamento anti-hipertensivo. Preparações em doses fixa com um

tiazídico e um antagonista da aldosterona ou outro diurético poupador de

potássio são disponíveis comercialmente e podem ser empregadas com

vantagem quando a manutenção do equilíbrio do potássio constitui problema.

Usos terapêuticos:

Os tiazídicos são os diuréticos de escolha no tratamento de edema devido à

insuficiência cardíaca congestiva leve e moderada. O edema devido a doença

hepática ou renal crônica também pode responder favoravelmente.O uso de

tiazídicos pode também tratar doença hipertensiva. Usos incluem o tratamento

do diabetes insípido e o controle de hipercalciúria em pacientes que têm

cálculos urinários recidivantes compostos de sais de cálcio.

Medicamentos de referência:

Hidroclorotiazida: Conhecido como clorana®, apresenta-se com dosagens de

25 mg e 50 mg.

Fonte: http://drogariaprecobom.hd1.com.br/eticosc2.html

11

Clortalidona: Conhecido como higroton é de uso oral podendo apresentar

comprimidos com dosagens de 12,5mg, 25mg e 50 mg.

DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO

Os membros deste grupo antagonizam o efeito da aldesterona no túbulo

coletor cortical. A inibição pode ocorrer por antagonismo direto ao nível

receptores de mineralocorticóides citoplasmáticos, (espironolactonas, inclusive

espironolactono e prorenona), pela supressão da geração de renina e

angiotensina II (fármacos anti – inflamatórios não – esteróides da enzima de

conversão), ou diretamente inibindo o transporte de sódio pelo túbulo coletor

(triatereno e amilorida). Estes fármacos são usados em estado de excesso

mineralocorticóide, devido a hipersecreção primaria (sindromme de

Conn,produção ectópica de ACTH), hiperaldosteronismo secundário. O

hiperaldosteronismo secundariodecorre da insuficiência cardíaca congestiva,

cirrose hepática, síndrome nefrótica, e outros distúrbios relacionados com

retenção renal de sal e diminuição do volume extracelular “efetivo”. O uso de

tiazidicos ou dos agentes de alça ainda mais para a contração do volume,

desse modo intensificando o hiperaldosteronismo0 secundário. Num quadro de

aumento da secreção mineralcorticóde e transporte contínuo de Na+ aos locais

distais dos nefrons a perda renal de K+ ocorre devido a secreção de K+ ao

nível do túbulo coletor. Os diuréticos poupadores de potássio, antagonistas

diretos ou indiretos da aldosterona, são usado nesse quadro para amortecer a

resposta secretora de K+ e evitar a depleção das reservas intracelulares de K+.

12

Espironolactona

Farmacocinética

Após administração oral é bem absorvida; a presença de alimento intensifica a

absorção.

Sofre biotransformação hepática extensa e rapida, dando 25 a 30% de

carenona, metabolito ativo; durante administração prolongada este metabolito

pode chegar a 79%.

A carenona liga – se extensamente (98%) ás proteínas plasmáticas.

Meia vida da carenona: 13 a 24 horas (média de 19 horas) quando

administrada uma a duas vezes por dia; 9 a 16 horas (média de 12,5 horas0)

quando administrada quatro vezes ao dia.

Duração da ação diurética: dois a três dias.

Excretada no leite.

Ela e seus metabolitos podem atravessar a barreira placentária.

Eliminada na forma de metabolitos, principalmente pela urina (menos de 10%

na forma integra) e pela via biliar/fecal.

Química Farmacêutica

Espironolactona, promerona e outras espironolactona são esteróides

sintéticos que se combinam com receptores mineralocorticóides

citoplasmáticos e evitam a translocação do complexo receptor para o núcleo da

célula alvo. Eles também podem inibir a formação intracelular de metabolitos

ativos de aldosterona pela inibição da atividade das 5α – redutase. Estes

fármacos agem como na tagonistas competitivos da aldosterona O seu inicio e

duração de ação são, portanto, determinado pela cinética da resposta

aldosterônica na célula – alvo. Além disso, a inativação substancial desses

fármacos ocorre no fígado. O resultado final é um inicio muito lento da ação,

exigindovarios dias até ocorrer o amplo efeito terapêutico.

Corresponde a lactona de um esteróide estruturalmente análogo a

aldesterona. Atua por antagonismo competitivo a aldesterona , potente

mineralocorticóide endógeno.

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Exerce efeitos diuréticos, anti – hipertensivo, adjuvantes diagnostico, anti-

hipopotassêmico. E utilizado me associação a outros diuréticos, para diminuir a

excreção de potássio.

Estrutura da Espironolactona

Medicamento de referência:

Espironolactona: conhecida como aldactone, é de uso oral podendo apresentar

comprimidos com dosagens de 25mg, 50 mg e 100mg.

Triantereno

Farmacocinética

É mas incompletamente ( 30 a 70%) absorvida do trato gastrointestinal.

A ligação as proteínas é moderada (67%).

Sofre biotransformação hepática.

Meia – vida: nos pacientes normais, 90 a120 minutos; nos pacientes anuricos,

10 horas. Alguns metabolitos ativos tem meia – vida terminal é de cinco a sete

horas.

Aitinge a concentralção máxima em duas a quatro horas.

14

Inicio da ação diurética: duas a quatro hora com dose única.

Atinge feito diurético Maximo em a vários dias, com doses múltiplas.

A ação diurética dura sete a nove horas, com dose única

É eliminado primeiramente pala vida biliar fecal; a via secundaria é a renal.

Química Farmacêutica

O triantereno é metabolizado no fígado, mas a excreção renal, mesmo não

sendo a principal, é uma via muito importante de elimenação da forma ativa e

dos metabolitos. Muito pouco se sabe acerca dos efeitos diuréticos dos

metabolitos.

È fenilpteridinotriamina. Portanto, aparentado ao acido fólico. Interfere com a

absorção de sódio e potássio e secreção de íon hidrogênio no túbulo coletor

cortical por ação direta. É administrado em associação com tiazidicos e

diuréticos de alça.

Medicamento de referencia:

Amilorida

Farmacocinética

Incompletamente absorvida, 15 a 20%, do trato gastrointestinal, a velocidade

de absorção é aumentada após quatro horas de jejum.

Liga – se fracamente ás proteínas.

Não sofre biotransformação,

Meia vida é de seis a nove horas,

Inicia a sua ação diurética dentro de duas horas,

Atinge sua concentração máxima em três a quatro horas,

O efeito diurético máximo manisfesta – se em seis a dez horas,

Sua ação diurética dura vinte quatro horas.

15

É iliminado pela a urina, entorno de vinte a cinqüenta por cento, na forma

inalterada, e pelas fezes entorno de quarenta por cento, na forma integra.

Química Farmacêutica

Corresponde a um derivado aminado da cloropirazinamida. Exerce um efeito

diurético poupador de potássio, anti – hipopotassamico e anti – hipertensivo,

com baixa potencia razão pela qual é quase sempre associado com outros

diuréticos, como hidroclorotiazida e furosemida. Da mesma forma como

espironolactona, é empregado para redução do edema em pacientes com

cirrose hepática. Não é antagonista da aldesterona. Sua ação se dá

diretamente no transporte tubular renal, impedindo a entrada de sódio nas

células do túbulo distal coletor. Como conseqüência, diminui a excreção de

potássio, tornando a urina levemente alcalina, é excretado inalterada na urina

Estrutura Amilorida

Farmacodinâmica

A homeostasia global do Kᶧ é controlada ao nível de segmentos que

respondem à aldosterona no néfron distal (túbulos e ductos coletores). A

qualquer transporte de Naᶧ, a taxa de secreção distal de Kᶧ é fortemente

influenciada pelos níveis por altos níveis de aldosterona. Parece haver um

efeito direto dos mineralocorticóides sobre a secreção do Kᶧ (ou inibição da

absorção do Kᶧ), bem como do efeito secundário sobre o transporte de Naᶧ. A

absorção do sódio no túbulo coletor gera um potencial elétrico luminal que é

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negativo. Esta força elétrica facilita a secreção do Kᶧ. Os antagonistas da

aldosterona diminuem o componente da secreção de Kᶧ acoplado à reabsorção

no Naᶧ podendo também inibir quaisquer efeitos diretos da aldosterona sobre a

movimentação do Kᶧ. Efeitos similares parecem envolver a movimentação do Hᶧ

pelo túbulo coletor. A aldosterona estimula a secreção de Hᶧ através de um

efeito direto e também de um efeito secundário resultante dos efeitos da

aldosterona sobre o transporte de Naᶧ neste segmento.

Medicamento de referencia:

Interação medicamentosa

Diuréticos poupadores de potássio ou hipercalemiantes:

Associado com captopril e enalapril, efeito hipercalemia potencialmente letal,

sobretudo em casos de insuficiência renal. A importância clinica associação

desaconselhada, nunca usar hipercalemiantes com inibidores da enzima de

conversão, a não ser em caso de hipercalemia. Provável mecanismo, efeito

aditivo.

Associado com diuréticos hipercalemiantes, efeito hipercalemia

potencialmente letal, sobretudo em casos de insuficiência renal. Importância

clínica associação contra-indicada, não usa. Provável mecanismo, efeito

aditivo.

Associado com diurético hipocalemiantes, efeito os diuréticos

hipercalemiantes compensam o potássio perdido pelos hipocalemiantes.

Importância clínica associação útil em terapêutica. Não exclui o

acompanhamento da hipocalemia, ou, principalmente na insuficiência renal e

diabetes, hipercalemia.

Associado com Potássio e sais, efeito hipercalemia, potencialmente letal,

principalmente em casos de insuficiência renal. Importância clinica associação

contra-indicada. Não usar, a não ser que exista hipocalemia. Provável

mecanismo, efeito, aditivo.

17

OUTROS FÁRMACOS POUPADORES DE POTESSIO

Os inibidores da enzima de conversão. Embora não sejam usados

terapeuticamente como diuréticos poupadores de potássio, estes fármacos de

fato antagonizam os efeitos da aldosterona por interferirem com sua secreção.

Seus efeitos renais podem ser compreendidos a luz das toxidades clinicas dos

antagonistas da aldosteronas.

Toxicidade

Estes fármacos inibem os sistemas renais secretores de K+ e H+. A

hipercalemia são doses relacionadas que ocorre quando os antagonistas da

aldosterona são usados como único agente diurético. Com combinações de

dosagens fixas de diuréticos poupadores de potássio e tiazidicos são

minimizados pelo antagonista de aldosterona. Contudo, devido a variação de

biodisponibilidade dos componentes de algumas formas de dosagens fixa, os

efeitos adversos associados aos tiazidicos podem predominar ( por ex: alcalose

metabólica, hiponatremia). O valor clinico dessas associações nunca foi

adequadamente documentado.

Os fármacos esteróides sintéticos podem causar anormalidade endócrinas

através dos efeitos antagonistas de outros receptores esteróides. A

ginecomastia e outros efeitos adeversos ( por ex: a impotência) foram relatados

com a espirolactona.

Uma possível interação do triatereno coma indometacina, resultando em

insuficiência rena aguda, foi descrito em alguns pacientes. Este efeito ainda

não foi relatado ainda com outros fármacos poupadores de potássio.

Contra – indicação

Estes fármacos podem causar grave hipercalemia, até mesmo fatal, em

pacientes suscetíveis. A administração oral de K+ deve ser interrompida se

antagonistas de aldosterona forem administrados. Os pacientes com

insuficiência renal crônica parecem especialmente vulneráveis e não devem ser

tratados com antagonistas da aldesterona. Os pacientes com hepatopatias

18

podem ter um distúrbios do metabolismo do triantereno ou espironolactona, e a

dosagem deve ser cuidadosamente ajustadas. Como o triantereno e a

amilorida inibem direto a transporte de Na+ no túbulo coletor, observa – se que

a resposta diurética pode ser vista mesmo na ausência de atividade

mineralocorticóide endógena.

DIURÉTICOS OSMÓTICOS:

Os diuréticos osmóticos são substâncias farmacologicamente inertes, que

são filtradas no glomérulo, mas reabsorvidas incompletamente ou não

reabsorvidas de forma alguma pelo néfron. Eles podem ser administrados em

quantidades suficientemente grandes para constituírem uma fração apreciável

de osmolaridade plasmática. Dentro do néfron, seu efeito principal é exercido

sobre as partes do néfron que são livremente permeáveis à água – o túbulo

proximal, o ramo descendente da alça e os túbulos coletores. A reabsorção

passiva água é reduzida pela presença do soluto não-reabsorvível dentro do

túbulo; em particular, um volume maior de líquido permanece dentro do túbulo

proximal. Isso exerce o efeito secundário de reduzir a reabsorção de sódio,

pois a concentração de sódio dentro do túbulo proximal é mais baixa do que

deveria ser, e isso altera o gradiente eletroquímico para a reabsorção.

Portanto, o principal efeito dos diuréticos osmóticos consiste em aumentar a

quantidade de excretada, com um aumento relativamente menor na excreção

de sódio. Consequentemente, eles não são úteis no tratamento das condições

associadas à retenção de sódio, mas apresentam aplicações terapêuticas

muito mais limitadas. Estas incluem a elevação aguda da pressão intracraniana

ou intra-ocular e a prevenção da insuficiência renal aguda. Nesta última

condição, a taxa de filtração glomerular é reduzida, e a absorção de sal e água

no túbulo proximal torna-se quase completa, de forma que as partes mais

distais do néfron praticamente secam, e o fluxo de urina cessa. A retenção de

líquido dentro do túbulo proximal pela administração de um diurético osmótico

limita esses efeitos.

O tratamento da elevação aguda da pressão intracraniana (edema cerebral)

e da pressão intra-ocular elevada (glaucoma) baseia-se no aumento da

osmolaridade plasmática induzido por solutos que não penetram no cérebro

19

nem no olho; há, em consequência, extravasamento da água a partir desses

compartimentos. Isso não tem nada a ver com o rim; em verdade, o efeito é

perdido logo que o diurético osmótico aparece na urina.

Os diuréticos osmóticos em geral são administrados na veia.

Os efeitos indesejados incluem uma expansão transitória do volume líquido

extracelular e uma hiponatremia devida à absorção de água a partir do

compartimento intracelular. Nos pacientes totalmente incapazes de formar

urina, isso poderia causar insuficiência cardíaca ou edema pulmonar, ou

ambos. Podem ocorrer cefaléia, náuseas e vômitos.

Medicamentos:

As substâncias empregadas como diuréticos osmóticos são o manitol, a

uréia e o sulfato de sódio. A glicose, como outros hidratos de carbono, age da

mesma maneira quando em concentrações plasmáticas elevadas, sendo

filtrada pelos glomérulos e atingindo uma concentração intratubular acima da

capacidade máxima de transporte. A via de administração do manitol é a

venosa, com distribuição pelo compartimento extracelular sendo eliminada pelo

rim.

Interações:

O uso simultâneo com glicosídeos digitálicos pode potencializar a

possibilidade de toxicidade digitálica associada com hipopotassemia. Os efeitos

diuréticos em associação com outros diuréticos podem ser potencializados,

incluindo os inibidores da anidrase carbônica.

Reações adversas:

A mais grave é o desequilíbrio de líquidos e eletrólitos. A administração

rápida de grandes doses pode ocasionar acúmulo de manitol, sobre-expansão

de líquido extracelular, hiponatremia por diluição e hiperpotassemia ocasional e

sobrecarga circulatória. O extravasamento pode ocasionar edema e necrose da

pele. Podem ocorrer taquicardia, confusão, cãibras, dores musculares, cansaço

ou debilidade não habituais e dispnéia.

20

Manitol

Farmacodinâmica:

Dos diuréticos osmóticos é o mais utilizado em clínica. É um hidrato de

carbono com seis átomos de C e peso molecular 182. Inerte metabolicamente,

distribui-se principalmente no espaço extracelular. Filtrado pelos glomérulos, é

pouco reabsorvido (5 a 10%) pelos túbulos renais.

Efeitos sobre a composição iônica da urina. Administrado por via venosa, o

manitol provoca diversos efeitos: aumenta o volume urinário e a concentração

de NaCl proporcional à carga filtrada do diurético, diminui a osmolaridade

urinária quando alta e, na vigência de osmolaridade urinária inferior à

plasmática, a mesma é aumentada e desta se aproxima, aumenta a excreção

urinária de cálcio, fosfato e magnésio, porém estas perdas são pequenas e não

ocasionam em geral alterações clínicas importantes, exerce pouca influência

na excreção urinária de hidrogênio e não altera o equilíbrio ácido-básico do

organismo, mas, em altas doses, aumenta a excreção de bicarbonato, aumenta

a excreção urinária de potássio. Em condições normais o manitol pode reduzir

discretamente o ritmo de filtração glomerular pela depleção de NaCl e aumento

da pressão intratubular. Já em doses altas em estados de reduzido volume

plasmático efetivo, o manitol pode fazer crescer o fluxo sanguíneo renal e o

fluxo glomerular, aumentando o ritmo de filtração glomerular.

Efeitos sobre a composição iônica do organismo. A presença de manitol e

outros diuréticos osmóticos em altas concentrações no fluido extracelular

influenciam a distribuição de água e sódio nos vários compartimentos do

organismo.

O manitol aumenta a osmolaridade do fluido extracelular, determinando

saída de água das células para o espaço extracelular até que um novo estado

de equilíbrio osmótico se estabeleça. Este movimento da água leva a um

aumento do volume extracelular com redução da concentração de sódio neste

compartimento.

21

Farmacocinética:

A glicose e o manitol são administrados exclusivamente IV. A glicose é

metabolizada pelo fígado e seu excesso é excretado através da urina. O

manitol é completamente excretado pela urina, não sofre biotransformação

nem reabsorção. A administração do manitol provoca diurese em poucos

minutos atingindo um fluxo urinário de 8 a 10 ml por minuto na primeira hora.

Mecanismo de Ação:

A presença de soluto não absorvível na luz tubular diminui a reabsorção

sódio promovendo a diurese osmótica.

Fonte: http://www.equiplex.com.br/NetManager/imagens/upload/frasco_manitol.jpg

22

DIURÉTICOS DE ALÇA

Alguns diuréticos agem diretamente sobre as células do néfron, causando a

perda global de sal pela sua ação sobre as células que afetam as partes do

néfron, onde se processa a maior parte da reabsorção ativa e seletiva dos

solutos.

Entre os tipos de diuréticos existentes o mais poderoso de todos eles é o de

alça. Atua na alça de Henle, na porção ascendente do rim.

http://www.infoescola.com/anatomia-humana/nefron/

Eles são capazes de remover uma grande quantidade de sódio existente no

filtrado, cerca de 15 a 25%, produzindo o aumento do fluxo urinário

considerados diuretcos de “teto alto” e são mais poderosos do que os

tiazídicos. O principal exemplo para esta classe é a Furosemida, entre outros

como a bumetanida, piretanida, torasemida e o ácido etacrinico.

Estes medicamentos agem na inibição do transporte de cloreto de sódio para

fora do túbulo e para dentro do tecido intersticial através da inibição dos

transportadores de Na+/K+/2Cl- na membrana luminal, que reabsorve sal e

água do filtrado. Os mesmos exercem um efeito inibidor direto sobre o

transportador, agindo sobre o local fixador de cloreto; menos o ácido etacrínico

que forma um complexo com cisteina sendo a forma ativa do medicamento.

23

Na reabsorção do soluto nesse local constitui a capacidade do rim em

concentrar a urina, criando uma área intersticial hipertonica na medula, o que

proporciona a força osmótica através da qual a água é reabsorvida dos tubos

coletores na influência dos hormônios antidiuréticos. Onde a ação dos de alça

comporta o efeito adicional de que mais soluto chega nas porções distais do

néfron na onde a sua pressão reduz mais a reabsorção de água. Uma parte do

soluto que normalmente penetra no interstício medular empurra a água para

fora dos tubos coletores, que agora permanecem no líquido tubular retendo a

água. A quantidade de filtrado glomerular que pode sair do néfron é de até 25%

que resulta em uma diurese profunda (micção).

Podem exercer uma ação venodilatadora direta ou indiretamente através de

um fator renal.

Indicação Clinicas dos diuréticos de Alça:

Os medicamentos diuréticos de Alça são utilizados para pacientes que

possuem uma sobrecarga de sal e água devido:

Edema pulmonar agudo

Insuficiência cardíaca crónica

Síndrome nefrótica

Cirrose hepática complicada por ascite

Insuficiência renal

Pacientes que fazem tratamento de hipercalcemia aguda

Na hipertensão, quando acompanhada por deterioração renal ou em acasos de

emergências hipertensivas.

Efeitos Adversos:

São comuns ocorrerem casos de efeitos adversos nos diuréticos de alça por

estarem relacionados diretamente com as ações renais. Com a perda do

Potássio, ocasiona no individuo o baixo nivél plasmatico de

potássio(hipocalemia), outro problema provável que ocorra é a alcalose

metábolica devido a excreção de íons de hidrogênio.

Para realizar a prevenção ou tratamento da hipocalcemia deve-se realizar a

administração com diuréticos que poupam potássio ou por suplementos do

24

mesmo. É comum ocorrer a depleção de magnésio e cálcio em pacientes

idosos e também a hipovolemia e a hipotensão devido a grande perda no

volume do líquido extracelular, podendo ser acompanhada pela diurese profusa

que é produzida por essses agentes.

Efeitos que não estão relacionados com ações renais dos medicamentos são

raros, mas podem ocorrer na pessoa naúseas, reações alérgicas e raramente a

surdez decorrente do uso concominante de um antibiótico aminoglicosídico.

Acarretando o uso do Ácido etacrínico que possui uma maior probabilidade de

causar problemas no trato gastrintestinal e a surdez, como já mencionados e

sendo os menos utilizados.

Aspectos Farmacocinética:

A absorção dos diuréticos de alça ocorrem a partir do trato gastrintestinal,

podendo haver a administração por via oral que agem dentro de 1 hora ou pela

via parenteral,

produzindo um efeito máximo dentro de 30 minutos. Se fixando nas protéinas

plasmáticas , não conseguindo penetrar de forma alguma no filtrado

glomerular.

Conseguem alcançar o seu local de ação na membrana luminal das células

da alça ascendente espessa, que será secretado no túbulo contorcidoproximal

pelo mecanismo de transporte dos ácidos orgânicos; obtendo uma fração

secretada que penetra na urina e outra que não é secretada que será

metabolizada pelo fígado (sendo a BUMETANIDA e a TORASEMIDA

metabolizadas pela via do citocromo P-450 e a FUROSEMIDA conjugada com

ácido glicurônico).

Os diuréticos de alça possuem uma meia-vida de aproximadamente 90

minutos que podem ser mais longas em casos de insuficiência renal. A sua

duração de ação pode ser de 3 a 6 horas, exceto a TORASEMIDA. Assim,

possuirá uma meia-vida mais longa e duradoura ação, podendo ser

administrada apenas uma vez ao dia.

25

Aspectos Farmacodinâmicos:

A ação dos diuréticos na alça de Henle sobre a reabsorção de NaCl ocorre

de forma distinta, sendo divida em três segmentos no túbulo:

PORÇÃO FINA DESCENDENTE sendo curta ou inexistente nos néfrons

superficiais, já nos néfrons profundos é longa e se inicia na pars reta do túbulo

proximal se prolongando até a papila renal. Tendo neste segmento uma alta

permeabilidade a Na, Cl e outros solutos.

A porção fina da alça está em contato com o interstício medular tendo uma

molaridade elevada no sentido da região medular externa para interna, o fluido

que entra em equilibrio osmótico com o interstício hiperetônico é causada

devido a saída de água do túbulo para o interstício ocorrendo uma elevação

progressiva da osmolaridade e da concentração de Na e Cl. Para haver uma

diminuição de reabsorção de água é preciso que haja uma menor tonicidade.

PORÇÃO FINA ASCENDENTE apresenta caracteristicas fisiologicas opostas,

sendo permeavél ao Na e Cl, relativo a uréia e impermeavél a água, fazendo

com que tenha o equilibrio osmótico neste segmento com a saída de NaCl e

entrada da uréia, determinando assim a formação de um fluido hipotônico em

relação ao interstício medular e sem gasto de energia. Se diminuir a tonicidade

medular haverá ,menor reabsorção de água ao nível da porção fina

descendente e o fluido que atinge a porção ascendente será menos hipertônico

e menos concentrado de Na e Cl, acarretando a menor reabsorção do mesmo

na porção fina ascendente.

PORÇÃO ESPESSA ASCENDENTE ocorre neste segmento a reabsorção de

cerca de 15% do NaCl filtrado pelos glomérulos. A reabsorção deste se dá pelo

transporte ativo de cloro que origina um gradiente elétrico transtubular,

determinando a saída passiva de Na do túbulo para o interstício. Ela é

impermeável a água e acarreta a formação de um fluído tubular hipotônico.

Com a eliminação da urina hipotônica depende da formação na região da

porção espessa da alça e da ausência da reabsorção de água nos segmentos

tubulares que seguem a porção ascendente. Em condiçoes de diureia aquosa,

por uma sobrecarga de agua ou solução hipotonica ocorre a inibiçao da

produçao de hormonios antidiureticos com a diminuição na reabsorção de agua

do tubulo coletor e a eliminação de urina hiposmótica, ou seja, a eliminição

maior de agua do que de solutos em relação ao plasma.

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Os diuréticos que agem na porção espessa da alça de Henle, como

furosemida, ácido etacrínico e os mercuriais inibem o transporte de cloro, o que

acarreta a diminuição da reabsorção do sódio, acumulando cloreto de sódio na

luz tubular e dissipando a formação hipotonica e formação de H2O livre.

Já os diuréticos que diminuem a absorção do cloreto de sódio nos

segmentos anteriores da alça, como o manitol e a acetazolamina promovem a

passagem de uma quantidade maior de NaCl e H2O para a porção espessa,

originando um volume maior hipotonico em condições de diurese aquosa.

Com a eliminação da urina hipertonica ocorre a perda de água dos solutos e

a reabsorção de água livre. A permeabilidade do tubulo aumenta o equilibrio

osmotico devido a maior secreção de hormonios antidiureticos.

Na reabsorção de NaCl ocorre a hipertonicidade com aumento de agua

reabsorvida pelo tubulo coletor que se multiplica pelo sistema de

contracorrente, fazendo com que seja eliminado com uma maior quantidade de

soluto do que do plasma (hipertonico).

Os diuréticos que inibem o transporte de NaCl na porção espessa da alça

diminuem a tonicidade medular e a reabsorção da água livre, entretanto os

diuréticos que diminuem a reabsorção de NaCl e água no tubulo proximal na

porção fina acarretam o aumento da carga de NaCl na porção espessa,

obtendo um maior transporte do mesmo para o interstício e consequentemente

aumento na reabsorção da água no tubulo, elevando a quantidade de água

reabsorvida livre.

Medicamentos de referência:

Lasix® - FUROSEMIDA

BURINAX® - BUMETANIDA

PIRETANIDA

ÁCIDO ETACRÍNICO

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O medicamento mais usado entre os diuréticos de Alça:

FUROSEMIDA

Ácido 4-cloro-2-(2-furilmetilamino)-5-sulfamoil-benzóico

Apresentação Comercial

A furosemida, conhecida também pelo nome comercial Lasix®, é

considerado um dos mais importantes da classe dos diuréticos da alça que

atua diretamente na Alça de Henle ascendente espessa inibindo o co-

trasportador Sodio,Potássio e Cloro, onde aumentam a perda Potassio e de

Cálcio. Acarretando uma excreção de até 15-20% do Sódio filtrado, com uma

produção torrencial de urina.

Apresentação comercial deste medicamento é de 40mg por comprimidos, já

os de preparos magistrais pode variar de uma dosagem minima até a

dosagem 80mg que é recomendado por uso diário, que podem sofrer

modificações dependendo da resposta do paciente ao tratamento e da

prescrição do médico.

Sua principal indicação esta relacionado no combate ao edema (pulmonar)

ou associados a diversas patologias, como a insuficiência cardíaca,para a

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correção da hipertensão arterial,embora seja preferido pelo uso dos diuréticos

tiazídicos.

Entre outras doenças que estejam relacionados a problemas renais como a

insuficiência renal, para doenças hepáticas e na correção urgente da

hipercalcêmica.

Interações Medicamentosas

Pode ocorrer quando um glicosídeo cardíaco for administrado

concomitantemente, devendo-se lembrar que a deficiência de potássio ou

magnésio aumenta a sensibilidade do miocárdio aos digitálicos. A furosemida

pode potencializar os efeitos nefrotóxicos de certos antibióticos (ex.:

aminoglicosídeos e polimixinas). Deve ser lembrado que a ototoxicidade dos

antibióticos aminoglicosídeos pode ser potencializada quando a furosemida for

usada concomitantemente. Os efeitos resultantes sobre a audição podem ser

irreversíveis. Agentes antiinflamatórios não-esteróides (ex.: indometacina,

ácido acetilsalicílico) podem atenuar a ação da furosemida e sua administração

junta pode causar insuficiência renal aguda, no caso de hipovolêmica ou

desidratação preexistente. A toxicidade do salicilato pode ser aumentada pela

furosemida. A administração conjunta da furosemida e sucralfato devem ser

evitadas, pois o sucralfato reduz a absorção de furosemida e,

conseqüentemente, seu efeito. A probenecida e o metotrexato, são excretados

significativamente por via tubular renais e podem reduzir o efeito da

furosemida. Por outro lado, a furosemida pode diminuir a eliminação renal

destas drogas. Os efeitos dos antidiabéticos e medicamentos hipertensores

(ex.: epinefrina, norepinefrina) podem ficar reduzidos, enquanto que aqueles da

teofilina ou relaxantes musculares do tipo curare podem aumentar. A

furosemida diminui a excreção de sais de lítio e pode causar aumento dos

níveis séricos de lítio, aumentando sua toxicidade.

INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA

A anidrase carbônica é uma enzima portadora de um átomo de zinco por

molécula cujo papel é importante no transporte do dióxido de carbono e no

29

controle do pH do sangue. Esta enzima catalisa a rápida conversão de dióxido

de carbono e água em ácido carbônico, prótons e íons bicarbonato.

Concentrações elevadas são encontradas nas células do túbulo proximal

renal, processos ciliares dos olhos, nos eritrócitos, intestino, no pâncreas e em

plexos coróides.

Inibindo a ação desta enzima é reduzido a secreção de H+ para o túbulo

proximal do rim, evitando a reabsorção de sódio. Este fato justifica-se pela

existência de um transporte ativo (antiporte) que ocorre entre o H+ (em direção

ao túbulo) e o Na+ (em direção à célula). O sódio vai ser mais excretado e,

uma vez que a reabsorção de água está diretamente dependente da de sódio,

aumenta também a excreção de água.

As substâncias que pertencem a este grupo são: acetazolamida,

brinzolamida e a dorzolamida.

A acetazolamida, o protótipo dos inibidores da anidrase carbônica, apresenta

uso limitado como diurético, é quase nem usada como pertencente a este

grupo; é empregada para diminuir a pressão intra-ocular no glaucoma.

A acetazolamida é administrada por via oral ou por via IV (a via IM é de

evitar por ser bastante dolorosa pelo pH alcalino da solução). O efeito sistêmico

mais importante é uma diurese ligeira com espoliação de potássio. Quando é

indispensável o seu uso prolongado, as alterações do equilíbrio hidroeletrolítico

e a acidose devem ser compensadas com a administração de

hidrogenocarbonato de potássio. Apresenta uma alta incidência de efeitos

adversos, o que condiciona a manutenção da terapêutica.

Já o brinzolamida e a dorzolamida são inibidores da anidrase carbónica

usados exclusivamente em administração tópica, no glaucoma. São usadas

como adjuvantes dos antagonistas adrenérgicos beta, em doentes refratário ao

tratamento com antagonistas adrenérgicos beta ou quando os antagonistas

beta estão contra-indicados.

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Existem cinco isoenzimas principais nos tecidos dos mamíferos. A anidrase

carbônica catalisa a hidratação do dióxido de carbono e a desidratação do

ácido carbônico de acordo com a seguinte equação:

H2O + CO2 -> H2CO3 -> HCO3- + H

A direção prevalente da reação é estabelecida pelo pH, normalmente ocorre

hidratação do dióxido de carbono, resultando em produção de H+. O ultimo é

trocado pelo sódio, que penetra na célula tubular renal.

A inibição da enzima pela acetazolamida reduz a concentração de íon de

hidrogênio na luz tubular e diminui a disponibilidade de H+ para a troca de

H+/Na+. Em consequência há aumento no bicarbonato na porção proximal da

luz tubular juntamente com o sódio. Cerca de 50% do bicarbonato é

reabsorvido em outros sítios tubulares é eliminado na urina.

Os compostos do tipo sulfanilamida como a acetazolamida, a metazolamida

e a diclorfenamida inibem reversivelmente a anidrase carbônica, resultando em

fluxo urinário aumentando a elevação da excreção de bicarbonato de sódio.

Farmacocinética

A acetazolamida é bem absorvida a partir do trato gastrintestinal (TGI). Mais

de 90% deste tipo de droga se ligam a proteínas plasmáticas em seu processo

de distribuição. Essa droga não é absorvida prontamente pelas membranas

celulares porque ela é insolúvel a lipídeos. A acetazolamidas é encontrada em

maior concentração em tecidos que contem maior quantidade de anidrase

carbônica como já foi dito (em eritrócitos, córtex renal).

Os efeitos renais são perceptíveis dentro de 30 minutos e em geral,

alcançam o máximo em 2 horas. A acetazolamida não é metabolizada, mas é

rapidamente excretada por filtração glomerular e secreção tubular proximal.

Sua meia vida plasmática é de aproximadamente 5 horas e a excreção renal é

quase completa em 24 horas.

O efeito diurético da acetazolamida é decorrente de sua ação sobre os rins,

na reação reversível envolvendo a hidratação do dióxido de carbono e a

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desidratação do ácido carbônico. O resultado é a perda renal do íon HCO3,

que carrega sódio, água e potássio. Dessa forma, obtém-se a alcalinização da

urina e a promoção da diurese.

A metazolamida é absorvida do modo mais lento a partir do tatro

gastrointestinal, sendo que a sua duração de ação é longa, com meia vida de

13 a 14 horas.

Medicamento de referencia:

Diamox = acetazolamida

Efeitos Colaterais com os inibidores da Anidrase Carbônica

Entre os efeitos colaterais estão a acidose metabólica, sonolência, fadiga,

depressão do Sistema Nervoso Central (SNC) e parestesias. As reações de

hipersensibilidade são raras.

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