tisicxpatoÇ^nia - repositorio-aberto.up.pt · são sólidos, circunscritos, encapsulados e,...

FACULDADE DE CIÊNCIAS DA NUTRIÇÃO E ALIMENTAÇÃO

UNIVERSIDADE DO PORTO

GLVCAGOWOfMA:

TISICXPATOÇ^NIA

<E

AcoM¥jmHym<E<m:o wwmjcioNM*

OS' 0¾ \

Paula Sofia Beirão Valente

Monografia de Licenciatura

2004/2005

Agradecimentos

À

Exma. Sr. Dra. Isabel Alves Pereira (Orientadora de Estágio e Coordenadora

da Unidade de Nutrição do HGSA.sa), pelo apoio empenhado na elaboração da

minha monografia de estágio.

Eao

Exmo. Sr. Prof. Dr. Américo Figueiredo (Director do Serviço de Dermatologia

dos HUC), pela colaboração na revisão e aprofundamento desta monografia.

Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional

índice

Resumo

Introdução 3

A patogenia do glucagonoma 5

Nota histórica °

Tumores neuroendócrinos 6

Classificação °

Incidência '

Diagnóstico '

Fisiopatogenia ^

Implicações da hiperglucagonémia no metabolismo 16

Tratamento do glucagonoma e acompanhamento nutricional 22

Tratamento do glucagonoma 2 2

Remoção cirúrgica "■

Outros tratamentos ^4

Possível acompanhamento nutricional 27

Análise crítica 3 7

Conclusão 4 5

Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto

2 Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional

RESUMO

O glucagonoma é um tumor neuroendocrine das células alfa do>

incidência rara e com várias manifestações.

Revela-se, muitas vezes, por alterações cutâneas características - o eritema

necrolítico migratório (ENM) - caracterizado por lesões cutâneas, as quais são, por

sua vez, a maior causa de morbilidade em doentes com este tumor. Aparece,

normalmente, associado a deficiências de zinco, hipoaminoacidémia, anemia, perda

de ácidos gordos essenciais e vitaminas, diabetes mellitus e diminuição involuntária

de peso. Todas estas alterações parecem contribuir para o eritema, e têm origem na

neoplasia pancreática. Esta origina um excesso de produção de glucagon, que é

responsável por aquelas manifestações, devido aos efeitos catabólicos que lhe são

inerentes.

Embora a cura da doença só tenha tido êxito, até ao momento, através da

remoção cirúrgica do tumor efectuada em tempo oportuno, e apesar da controvérsia

que ainda suscitam entre a comunidade científica, várias outras modalidades de

tratamento não cirúrgicas têm sido desenvolvidas e utilizadas, com resultados

relativos.

O acompanhamento nutricional dos doentes pode desempenhar um importante

papel como complemento da intervenção clínica, especialmente como tratamento

paliativo para melhorar as condições de saúde geral dos pacientes e prolongar a sua

vida, na medida em que pode contribuir para a correcção das suas deficiências em

nutrientes, diminuir a progressão das lesões cutâneas e atenuar as situações de mal-

estar e de susceptibilidade à infecção normalmente associadas a esta enfermidade.


Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 3

INTRODUÇÃO

O interesse em realizar este trabalho surgiu-me durante o meu estágio no

HGSA(SA), onde tive a oportunidade de seguir um doente com a "síndroma do

Glucagonoma".

Sendo uma doença de ocorrência muito rara e, do ponto de vista nutricional,

muito pouco descrita na literatura, a sua pesquisa despertou-me, inicialmente, uma

certa curiosidade, a qual, com o tempo, se transformou num autêntico desafio pessoal.

Por esta razão decidi aprofundar o tema, não só do ponto de vista médico e

patológico, como, especialmente, do ponto de vista nutricional, mais relacionado com

os objectivos do meu curso. Contudo, a escassa informação nutricional disponível,

relacionada com o tema, condicionou significativamente a sua abordagem nesta

perspectiva.

Depois desta breve introdução, o trabalho inicia-se com um primeiro capítulo

sobre a patogenia do glucagonoma. Sendo uma matéria muito específica, do âmbito

primário da oncologia médica, a sua inserção tem em vista enquadrar a abordagem

nutricional que depois será feita, e que constitui, a parte essencial do trabalho. Assim,

o desenvolvimento dado aos aspectos patológicos será, necessariamente, genérico,

ainda mais porque sobre a patogenia subsistirem ainda muitas dúvidas e omissões.

O segundo capítulo trata da parte nutricional, isto é, do possível

acompanhamento alimentar no tratamento clínico do glucagonoma, objectivo

específico deste trabalho. Contudo, apesar do entusiasmo e empenho que coloquei

na procura de bibliografia sobre a doença, os meus esforços saíram parcialmente

frustrados, pelo muito pouco que encontrei publicado e, quase sempre, de forma



bastante genérica, o que se compreenderá, pois, se pouco se conhece sobre a

patogenia, não muito se poderá saber sobre o acompanhamento nutricional.

Arriscarei, mesmo assim, algumas ideias pessoais sobre o assunto, o que farei

na análise crítica, que constitui o terceiro capítulo do trabalho, confrontando os

aspectos patológicos com os nutricionais, e, sobretudo, nas conclusões finais.



1. PATOGENIA DO GLUCAGONOMA

1.1 Nota histórica

Depois da primeira descrição de células neuroendocrines em ilhéus

pancreáticos, feita por Paul Langerhans, em 1869, e da introdução do termo

"carcinoide" por Oberndofer, em 1907, foi necessário um longo período de tempo para

que os tumores neuroendócrinos gastro-enteropancreáticos fossem clinicamente

definidos e reconhecidos.

Em 1980, a Organização Mundial de Saúde (OMS) passou a aplicar o termo

"carcinoide" aos tumores endócrinos. Até ao ano 2000, com o avanço de

conhecimentos sobre a histiogénese neuroendócrina e a proliferção neoplásica, os

tumores neuroendócrinos pancreáticos foram incluídos no grupo dos "tumores

neuroendócrinos", diferenciados de acordo com os seus padrões clínicos e

histomorfológicos (1). Em 1942, Becker et ai descreveram uma doente com uma

erupção cutânea que, mais tarde, foi associada a uma neoplasia pancreática(2). Cerca

de vinte anos depois, McGravan et ai documentaram a existência de uma

hiperglucagonemia associada a erupções cutâneas (3). A combinação dos sintomas foi

então designada como "síndroma do glucagonoma", e as lesões cutâneas de "eritema

necrolítico migratório", nome dado por Wilkinson <4>. Só em 1966 foi atribuída a causa

da doença à hipersecreção de glucagon, e, somente em 1974, os sinais e os sintomas

da "síndroma do glucagonoma" foram finalmente caracterizados por Mallison et al. A

partir desta data, mais de 90 casos foram documentados na literatura(5).

Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do


1.2 Tumores neuroendocrines

0 glucagonoma é um subtipo raro de tumor pancreático, com origem nas células

alfa neuroendócrinas dos illhéus de Langerhans.

Como um grupo, os tumores neuroendócrinos do pâncres (TNEs) são raros, com

uma incidência de cinco casos por milhão, por ano. Mas, embora pouco comuns,

estes tumores são muito importantes, devido à sua elevada taxa de malignidade e

pelo facto dos sintomas clínicos que lhe estão associados estarem frequentemente

relacionados com a hipersecreção de hormonas (6), e não pelo crescimento, invasão

ou efeitos anatómicos locais(7).

1.3 Classificação

Os tumores neuroendócrinos do pâncreas são considerados "tópicos", quando

produzem hormonas secretadas pelas células dos ilhéus (como insulina, glucagon,

somatostatina e polipeptídeo pancreático), e"ectópicos", quando produzem hormonas

não pancreáticas (como gastrina, polipeptideo intestinal vasoactivo, factor estimulador

da hormona de crescimento...). São, denominados, ainda, de "funcionantes" ou" não

funcionantes" de acordo com a secreção ou não secreção hormonais e consequentes

sintomas clínicos. Podem, também, ser considerados "múltiplos" ou fazer parte da

"neoplasia endócrina múltipla tipo 1 "(NEM -1 )(8).


Glucagonoma. Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional 7

1.4 Incidência

O glucagonoma é uma patologia com uma incidência estimada em 1% entre

todos os tumores neuroendócrinos. Admite-se que a sua ocorrência seja de um caso

por cada vinte milhões, mas julga-se provável que este número esteja subestimado

relativamente à sua incidência real, devido à falta de especificidade dos sintomas e,

também, ao facto de estes tumores serem clinicamente silenciosos. Desde 1942 ainda

somente foram descritos na literatura cerca de 250 casos(9).

O glucagonoma aparece, normalmente, por volta da quarta e quinta décadas

de vida, e tende a apresentar uma maior incidência no sexo feminino (78%) que no

masculino (22%)(8).

1.5 Diagnóstico

Também designado por alguns autores como a "síndroma dos 4D's"

(dermatosis, diarrhea, deep vein thrombosis and depression)(10), o glucagonoma é um

distúrbio caracterizado por sintomas clínicos como, uma erupção cutânea

característica à qual se dá o nome de eritema necrolítico migratório (EMN) (em cerca

de 82% dos doentes)(10), trombose venosa (em cerca de 30% de casos)(11), queixas

abdominais (estimados em cerca de 20%) (12), perturbações psiquiátricas (20%) -

como delírio, depressão, ataxia, demência, psicose, nervosismo diminuição da função

cognitiva (13), vulvovaginite nas mulheres (cerca de 12%)(8) e alterações bioquímicas

como, tolerância anormal à glicose (entre 75 a 95% de casos), níveis de glucagon SA A \

elevados e anemia normocítica e normocrómica (cerca de 85 a 90% dos doentes)



Podem verificar-se, ainda, casos de anorexia, perda de peso involuntária(10),

alterações da motilidade intestinal (como diarreia), glossite, estomatite angular, unhas

distróficas e afinamento do cabelo (14).

A hipercolesterolémia e a hipoaminoacidemia, com níveis de Alanina, Glicina e

Serina em geral inferiores a 25% do normal (7), assim como uma elevada taxa de

sedimentação eritrocitária, parecem também estar directamente relacionados com a

circulação excessiva de glucagon e com o estado catabólico que este provoca (14).

Os critérios mais seguidos para o diagnóstico do glucagonoma são os

seguintes: tumor (ou métastase) de células alfa, hiperglucagonemia em jejum e a

presença de, pelo menos, uma das três situações seguintes:

• diabetes ou intolerância à glicose;

• eritema necrolítico migratório,

• hipoaminoacidemia, hipoalbuminemia ou anemia(8

Os glucagonomas são, caracteristicamente, lesões tumorais de crescimento

lento (7), diagnosticadas com grande tamanho e, consequentemente, em fase

avançada no momento do diagnóstico(11).

Os glucagonomas considerados pequenos têm diâmetro inferior a 3cm e são,

normalmente, assintomáticos, mas os que apresentam diâmetros superiores a 5 cm

são, quase sempre, malignos, porque, em princípio, já metastizaram para outros

órgãos (15), quer na área pancreática, quer à distância (16). Cerca de 75% dos tumores

têm mais de 5cm de diâmetro, e alguns podem ter mais de 35 cm (14). Porém, alguns

estudos indicam que os níveis da hiperglucagonemia não se correlacionam com o

tamanho do tumor ou com a presença de metástases(17).

As estimativas de sobrevivência média após o diagnóstico são da ordem de

três a sete anos. Estudos recentes, realizados numa série de 233 pacientes,



permitiram concluir que a taxa de sobrevivência a 10 anos foi de 51,6% para os

doentes com metástases e de 64,3% para os que as não apresentavam(11). A taxa

média de malignidade situa-se entre 57-100%(18).

Cerca de 80% dos glucagonomas são malignos, apresentando mais de 75%

dos doentes metástases no momento do diagnóstico (7). As metástases são mais

comummente encontradas no fígado (84,1%), seguido pelos gânglios linfáticos

regionais (30,2%), baço (4,8%), osso (19), glândula supra-renal, rim e pulmão (11).

Foram, ainda, descritas metástases no cérebro(8).

Alguns autores defendem que os pacientes só começam a apresentar sintomas

quando os níveis de glucagon são superiores a 1000 pg/ml (7). Outros discordam,

apresentando dados de dois doentes com sintomas quatro anos antes do diagnóstico

e com níveis de glucagon de 700 e 350 pg/ml(20), o que aponta no sentido de que as

manifestações clínicas não se encontram directamente relacionadas com os níveis

plamáticos de glucagon, podendo ocorrer mesmo com níveis relativamente baixos

deste.

Os glucagonomas tendem a localizar-se na cauda do pâncreas, onde as

células alfa se encontram em maior concentração. São sólidos, circunscritos,

encapsulados e, normalmente, hipervascularizados(21).



Fig. 1 - TAC abdominal realizado num doente com Glucagonoma

O eritema necrolítico migratório (ENM) é um sinal que se apresenta em mais de

90% dos doentes com glucagonoma (22). São lesões eritmatosas e descamativas,

algumas vezes bolhosas, com aspecto psoriático e crostoso, com a particularidade de

haver uma tentativa de cura central (7). Esta manifestação cutânea pode ocorrer em

qualquer parte do corpo (23), mas, normalmente, costuma afectar sobretudo a face,

coxas, pernas, nádegas, o períneo, a porção distai dos membros e o abdómen (14).

Após resolução, as regiões envolvidas permanecem endurecidas e com

hiperpigmentação residual(7).

O ENM pode ser a primeira manifestação da doença e o seu reconhecimento

pode conduzir ao diagnóstico (24). Em tempos considerado patognomonico para a

síndroma do glucagonoma é, hoje em dia, considerado muito sugestivo de diagnóstico,

mas não específico. É a principal causa de morbilidade entre os doentes, não só pelo

intenso prurido e pela infecção das escoriações secundárias, mas também pela sua

grande duração, devido ao próprio crescimento lento do tumor(25).

A causa do eritema necrolítico migratório é ainda desconhecida, mas julga-se

ser provavelmente multifactorial, porque existe evidência que somente níveis



anormais de glucagon não são suficientes para explicar as manifestações cutâneas

dos doentes (21) e, também, pelo facto de, em alguns doentes com glucagonoma, os

níveis de glucagon plasmático não se relacionarem com o desenvolvimento das

lesões cutâneas. Por estas razões, a relação da erupção com os níveis de glucagon

tem sido questionada(26).

O excesso de glucagon é evidenciado por uma elevada concentração

plasmática de glucagon (normal entre 50-150) (25). Níveis elevados de glucagon

parecem ser responsáveis pelo quadro clínico, e a existência de hipoaminoacidemia,

hiperglicemia e lipólise julga-se ser a causa das alterações cutâneas, geralmente

descritas como estando associadas a uma deficiência de zinco e favorecidas pela

existência prévia de uma alteração da função hepática(9).

Embora existam muitas teorias acerca da patogénese do ENM, esta é ainda

muito inconsistente. De acordo com uma dessas teorias, o ENM pode ser causado

pela perda de Triptofano no tecido cutâneo, devida á circulação excessiva de

glucagon. Aquele aminoácido é responsável pela funcionalidade da vitamina PP

(niacina), que regula o turnover celular, o tónus capilar e a maturação da epiderme e

da mucosa. De acordo com outra teoria, o EMN está relacionado com a

hipoalbuminemia derivada do excesso de glucagon, na medida em que a albumina

actua como um transportador de ácidos gordos essenciais e zinco. Este último, por

sua vez, é fundamental na manutenção do tropismo cutâneo (12) e o défice de ácidos

gordos essenciais associado com ao aparecimento do ENM, poderá estar relacionado

com a falta do seu transportador plasmático (27).

A causa exacta do eritema necrolítico migratório permanece ainda

desconhecida, e os estudos no tratamento de várias deficiências nutricionais têm

apresentado um sucesso limitado (30). Por outro lado, tem sido difícil provar a



associação entre hiperglucagonemia e o ENM, especulando-se que esta erupção

cutânea pode ser resultado, sobretudo, de deficiência nutricional a nível de vitaminas

do complexo B, ácidos gordos essenciais, aminoácidos e zinco(7).

Contudo, a hiperglucagonemia, por si só, contrariamente ao que foi dito acima,

parece, também, suficiente para o desenvolvimento do eritema necrolítico migratório,

como foi comprovado em descrições recentes, em que este surgiu após uma

administração intravenosa de glucagon como tentativa de tratamento de hipoglicemia

persistente (30). Mas, outros estudos sugerem que a manifestação cutânea associada

ao glucagonoma terá a sua justificação mais provável numa deficiência de

aminoácidos, que poderá ser revertida através de administração parentérica (28) Aliás,

recentes investigações concluíram que níveis elevados de glucagon estão associados

a níveis baixos de aminoácidos, e que a sua correcção resulta, em alguns casos, em

melhoria no ENM, apesar de não haver reduções nos níveis de glucagon plasmático

(29)

A insuficiência de vitaminas do complexo B deve-se à estimulação persistente

do metabolismo dos carbohidratos, como consequência da hiperglucagonemia. De

facto, o glucagonoma evidencia vários sintomas característicos da deficiência de

vitamina B2 - Riboflavina (como estomatite angular, queilose e glossite), de vitamina

B3 - Niacina (como dermatite, fraqueza, anorexia, diarreia, amenorreia e alterações

psiquiátricas), de vitamina B6 - Piridoxina (como perturbações no metabolismo dos

aminoácidos, anemia hipocromica e microcítica, glossite, estomatite angular, queilose

e distúrbios no sistema nervoso central como depressões e convulsões)(30), de Ácido

Pantoténico (como perturbações na pigmentação), de Biotina, (como por exemplo

dermatite, alopecia, alterações psiquiátricas), de Ácido Fólico e de vitamina B12 -

Cianocobalamina (como anemia macrocítica, sintomas neurológicas e dermatite).



Poucos sintomas foram descritos em que tivessem surgido deficiências de vitamina

B1 (Tiamina).

Em acréscimo, a progressão da lipólise pode originar deficiências de ácidos

gordos essenciais, o que tem sido considerado resultar numa dermatite com lesões

descamativas(31).

Fig. 2 - ENM nos membros inferiores de um doente com Glucagonoma

Baixos níveis de zinco também poderão ser responsáveis pela anorexia,

hipogeusia, alopecia, estomatite angular, glossite e dermatite grave, entre outros

sintomas. Todas estas situações podem contribuir para a síndroma do glucagonoma.

O polipeptídeo pancreático é, também, muitas vezes secretado nos

glucagonomas. Tem efeitos na motilidade e na secreção gastrointestinal, e foi



descoberto recentemente que também pode ter efeitos na inibição da ingestão de

alimentos e estimular o gasto energético. Deste modo, níveis elevados de

polipeptídeo pancreático e de outros de fragmentos de proglucagon podem ser

importantes factores adicionais no desencadeamento da síndroma do glucagonoma,

na medida em que potenciam os efeitos catabólicos do glucagon (30).

1.6 Fisiopatogenia

O glucagon é secretado sob influência de vários factores, o mais importante

dos quais é a baixa concentração de glicose no sangue. A secreção pancreática de

glucagon é estimulada, também, por muitos aminoácidos, por hormonas do tracto

gastrointestinal e pelo sistema nervoso autónomo. Por sua vez, estados de

hiperglicemia exercem um efeito inibitório na sua secreção.

O glucagon estimula a mobilização de glicose das reservas de glicogéneo

intracelular, e esta tem, normalmente, um efeito inibidor directo da libertação de

glucagon(32).

No pâncreas, o precursor do glucagon é o proglucagon e, em caso de presença

de glucagonoma, a quantidade de precursor é secretada de modo desproporcional. O

excesso de glucagon tem efeitos importantes no metabolismo da glicose, dos lípidos e

no metabolismo proteico, estimulando a neoglucogénese hepática e inibindo a

glicólise e a síntese de glicogéneo.

Em pessoas que apresentem uma alimentação adequada, o glucagon promove,

também, a glicogenólise no fígado. No tecido adiposo activa a lipase, o passo

fundamental na degradação dos triglicéridos, aumentando a concentração de ácidos



gordos livres que, por sua vez, são utilizados na cetogénese hepática, bloqueando, ao

mesmo tempo, a produção hepática de lipoproteínas(30).

O glucagon inibe, também, a secreção gástrica, a secreção pancreática e a

motilidade gastrointestinal, estimula a lipólise e aumenta a excreção urinária de água,

iões fosfato, sódio, cálcio e magnésio(12).

Em muitos casos de glucagonoma, tem sido observado que os doentes têm um

total baixo de proteínas ou deficiência de determinados aminoácidos, como Histidina e

Triptofano, e a deficiência destes origina lesões cutâneas que são clinicamente

semelhantes ao eritema necrolítico migratório(27).

A hiperglucagonemia, em indivíduos saudáveis e na "síndroma do

glucagonoma", diminui a concentração plasmática de aminoácidos e aumenta o

catabolismo dos aminoácidos essenciais. Por outro lado, numa hiperglucagonemia

persistente desenvolve-se diabetes mellitus à custa de glicogéneo armazenado, em

tecidos como o músculo e o fígado (30). Esta diabetes apresenta-se branda ou

assintomática e surge como uma anormalidade no teste de tolerância à glicose (7). A

diabetes mellitus ocorre nos pacientes com glucagonoma devido, também, ao

desequilíbrio entre a produção de insulina (hormona secretada pelas células beta do

pâncreas) e de glucagon, o que acontece quando elevados níveis de glucagon e

níveis normais de insulina estão presentes ou quando a produção de insulina está

reduzida e a de glucagon normal(23).

É importante salientar que o glucagon poderá induzir directamente a

hiperglicemia, e este efeito é acentuado quando o metabolismo da glicose no fígado

se encontra comprometido (33). Por outro lado, níveis elevados de glucagon nem

sempre produzem necessariamente diabetes mellitus, ENM e hipoaminoacidemia(9).



Vários estudos comprovam que o glucagon é sensitivo e regula a homeostasia

da glicose de modo momentâneo. Doses fracas de glucagon são suficientes para

induzir elevações significativas de glicose (34). O efeito do glucagon pode ocorrer em

minutos e dissipar-se rapidamente, porque é secretado pelas células de um modo

pulsátil(35).

Os efeitos catabólicos do glucagon nos níveis proteicos e no metabolismo

lipídico são considerados o principal factor que origina a perda de peso, a caquexia e

a anemia (36'37).

1.7 Implicações da hiperglucagonémia no metabolismo

O glucagon é uma hormona polipeptídica, normalmente secretada pelas células

alfa do pâncreas como resposta a um nível baixo de glicose de jejum. O principal

órgão alvo do glucagon é o fígado, uma vez que este é o principal regulador da

glicemia. A função essencial do glucagon é a quebra de glicogéneo no fígado, a

estimulação da neoglucogénese e a inibição da glicólise, inibindo ao mesmo tempo a

síntese de ácidos gordos. O resultado é o aumento da libertação de glicose pelo

fígado.



Fig. 3 - Metabolismo dos Glícidos, Proteínas e Lípidos

A glicólise é a sequência de reacções que transformam a glicose em piruvato,

com a concominante produção de ATP. No ser humano esta via é responsável por

retirar a maior parte da energia contida na glicose. A etapa seguinte à glicólise seria a

descarboxilação oxidativa do piruvato para formar acetil Coenzima A que entraria no

ciclo da Krebs, ou ciclo do Ácido Cítrico, para libertação de ATP, C02 e H20. Este

ciclo é a via final comum para oxidação de nutrientes - aminoácidos, ácidos gordos e

glícidos mas, além disso, também proporciona intermediários para a biossíntese,

como aminoácidos para a síntese proteica(3839).

A neoglicogénese é a síntese de glicose a partir de precursores não glicídicos,

como aminoácidos e glicerol. Os aminoácidos são derivados das proteínas da dieta

e/ou da degradação proteica do músculo esquelético durante o jejum. O glicerol

provém da hidrólise de triacilgliceróis em células adiposas que, por sua vez, produz

ácidos gordos. Na neoglicogénese o piruvato é convertido em glicose, embora não se

possa dizer que seja uma reversão da glicólise, e os aminoácidos vão ser usados



para formação de fosfo-enolpiruvato a partir de piruvato. Quer a neoglicogénese, quer

a glicólise são coordenadas de modo a que uma via seja relativamente inactiva,

quando a outra for activa(40).

A glicogenólise é a degradação de glicogéneo no fígado para formação de

glicose. Tal como acontece na neoglicogénese, a glicogenólise também é ampliada

por um aumento dos níveis de glucagon plasmáticos e, por isso, a síntese de

glicogéneo é inibida. O AMP cíclico é ponto central no controle coordenado da síntese

e degradação de glicogénio e é o intermediário da acção do glucagon no fígado.

Como o glucagon não consegue entrar nas células alvo directamente, liga-se a

receptores específicos nas membranas destas células activando o AMP cíclico. O

nível intracelular aumentado deste "dispara" uma série de reacções que vão activar a

glicogénio fosforilase e inibir a glicogéneo sintetase. A primeira intervém na

glicogenólise e a segunda na síntese do glicogéneo. Logo, uma está inactiva quando

a outra está activa. Por este mecanismo, o excesso de glucagon, característico da

doença, amplia a degradação de glicogéneo para formar mais glicose (41). Embora a

glicogenólise seja outro modo de obtenção de glicose, o fornecimento apenas poderá

ser mantido por poucas horas. A produção de glicose por um maior período de tempo

só será possível através da neoglicogénese(42).

Além do papel fundamental no metabolismo da glicose, o fígado desempenha uma

função central no metabolismo lipídico. Este é regulado pela insulina e pelo glucagon,

"sinalizando" este último um estado de fome, devido a um baixo nível de glicose no

sangue. Assim, o glucagon estimula um conjunto de processos que levam ao aumento

da glicose no fígado e hidrolisa os triacilgliceróis no tecido adiposo. Os triacilgliceróis

constituem um reservatório de combustível metabólico. A actividade da lipase das

células adiposas é regulada por hormonas como o glucagon. Este vai estimular uma



proteína cínase que, por sua vez, estimula a lipase. Deste modo o glucagon causa

lipólise.

No ser humano o fígado é o principal local de síntese de ácidos gordos. Porém, o

glucagon elevado inibe essa síntese, por diminuir a produção de piruvato e,

consequentemente, a actividade da acetil-CoA carboxilase (pois esta necessita para

sua formação de piruvato).

Os ácidos gordos são sintetizados no citosol enquanto que a acetil-CoA é formada

na mitocôndria. Numa situação normal, a acetil-CoA, originada da glicose pela

oxidação do piruvato, como não consegue passar a membrana mitocondrial, iria

condensar-se com o oxaloacetato no ciclo de Krebs (na mitocôndria). O citrato,

composto originado dessa associação, que é, por sua vez, o regulador mais

importante da síntese de ácidos gordos no citosol, seria transportado para o citosol e

clivado de modo a originar novamente acetil-CoA e oxaloacetato. Este originaria

malato e a acetil-CoA ficaria disponível para formação de malonil-CoA (etapa

irreversível de controlo na síntese de ácidos gordos), através da estimulação da acetil-

CoA carboxilase pelo citrato, e para a síntese posterior de palmitato. O NADPH,

formado da transformação de oxaloacetato em malato pela enzima málica, ficaria

disponível para a lipogénese e o piruvato para a regeneração de acetil-CoA (depois

de transportado para a mitocôndria). Por sua vez, o malato também poderia ser

transportado para a mitocôndria (após ser tranformado em piruvato, uma vez que a

membrana é impermeável à sua passagem) e regenerar oxaloacetato.

Como referi, na presença de uma hiperglucagonemia a formação de piruvato está

comprometida e, como tal, a formação de acetil-CoA diminuída. Por outro lado, o

efeito do citrato na acetil-CoA carboxilase é antagonizado pela palmitil-CoA,



ambundante quando há excesso de ácidos gordos. Logo, o passo fundamental para a

síntese de ácidos gordos ficará comprometido(43).

Fig. 4 - Efeitos metabólicos de uma hiperglucagonemia persistente

A acetil-CoA só entra no ciclo de Krebs se a degradação de lípidos e glícidos

estiver equilibrada. Como a neoglicogénese está aumentada, com o excesso de

glucagon, o oxaloacetato não estará tão disponível para se ligar à acetil-CoA, porque

vai ser utilizado na formação de glicose. Logo, o passo fundamental para a produção

de energia a partir da glicose está inibido no glucagonoma(43).

O músculo parece conter depósitos elevados de proteínas para manter a

neoglicogénese durante dias. Contudo, esses depósitos têm uso limitado porque a

perda de mais de 25 - 30% de proteínas resulta numa diminuição da função imunitária

e da força muscular, de tal modo que a morte rapidamente resultará de uma infecção,

falência pulmonar, ou de ambos. Os aminoácidos podem ser classificados em

essenciais (o seu suprimento deverá ter origem na alimentação) ou não essenciais

(inter convertíveis no organismo). Porém a classificação não será assim tão linear,



uma vez que se um aminoácido não essencial for utilizado a uma velocidade superior

à sua síntese tornar-se-á essencial. No ser humano saudável a quantidade de

proteína mobilizada no organismo é superior à consumida, na medida em que as

proteínas estão constantemente a serem degradadas e sintetizadas. As hormonas

endócrinas podem ser classificadas de acordo coma sua acção no aumento ou

diminuição da síntese proteica, na degradação proteica (proteólise) ou na oxidação

dos aminoácidos. Assim, poderão ser anabólicas (p.e. insulina) ou catabólicas (p.e.

glucagon)(42).

O papel do glucagon no metabolismo proteico não é claro. Esta hormona

diminui os níveis plasmáticos dos aminoácidos neoglicogénicos (Alanina, Glicina,

Serina, entre outros). Em estudos efectuados verificou-se que, quando níveis de

insulina eram mantidos constantes e os de glucagon elevados, não ocorriam

alterações na proteólise. Porém, quando a deficiência de insulina é evidente o

glucagon provoca efeitos nessa via. Contudo, o próprio défice de insulina aumenta a

proteólise. Assim, como conclusão dos estudos efectuados, poder-se-á admitir que o

glucagon, por si só, tem um efeito diminuído no metabolismo proteico(42).



2. TRATAMENTO DO GLUCAGONOMA E ACOMPANHAMENTO NUTRICIONAL

2.1 Tratamento do glucagonoma

2.1.1 Remoção cirúrgica

A completa remoção cirúrgica do tumor parece ser a única possibilidade de

cura dos pacientes com glucagonoma (21). Em cerca de 30% dos casos o tumor é

benigno e a cirurgia é curativa(14).

Em 1997 especulava-se que a cirurgia apenas oferecia hipóteses de cura para

5% dos glucagonomas, devido à alta incidência de disseminação secundária(29). Com

estudos realizados em 2004, verificou-se que, como o crescimento do tumor é

demorado e tem tendência a encapsular-se, a remoção atempada do tumor

normalmente tinha sucesso(44).

A preparação pré-operatória pode requerer um período de nutrição parentérica

total, devido à severa perda de peso, uma vez que a caquexia ocorre em cerca de 67

% de todos os doentes, o que conduz frequentemente à morte (12).

Os tumores endócrinos do aparelho gastrointestinal e do pâncreas podem

apresentar-se, em determinados níveis da doença, com sintomas hormonais, com

sintomas hormonais relacionados ou, ainda, sem sintomas hormonais. Na abordagem

terapêutica a doentes com estes tumores, o controle dos efeitos da excessiva

secreção hormonal, ou da própria secreção hormonal, deve ser prioritário, em

simultâneo com o controlo das alterações e deficiências relacionadas com o tumor(45).

Com alguma frequência são observados sinais clínicos e patológicos não

característicos, e, nestas situações, o diagnóstico é naturalmente mais demorado (24).



A detecção prévia é importante para evitar o percurso maligno da doença. Contudo, o

diagnóstico por vezes é complicado, devido ao facto de alguns doentes poderem não

evidenciar as características típicas da doença (46). Estas dificuldades de diagnóstico (24)

são explicadas pela heterogeneidade das manifestações clínicas do glucagonoma

Caso o tumor esteja metastizado a cura raramente é alcançada (11) e podem

surgir recorrências depois de uma remoção aparentemente completa. Nesta situação,

a cirurgia apenas visa reduzir o volume do tumor (7), diminuindo os sintomas sem, necessariamente, normalizar o glucagon plasmático.

Estima-se que cerca de 25% dos doentes com metástases, mesmo submetidos

a cirurgia de remoção do tumor primário, apresentem recorrência dos sintomas nos

seis meses seguintes, e que só metade deles se encontrem vivos após um ano.

Todavia, existem casos de doentes com metástases que sobreviveram cinco anos (47)

apenas com a realização dessa cirurgia '.

Certos artigos referem que as manifestações psiquiátricas desta síndroma,

como depressão e ilusões paranóicas, parecem ocorrer mais frequentemente em

doentes com doença metastática. Porém, o número de pacientes que têm evidenciado

estas perturbações é limitado.

A tendência para trombose venosa é característica nos doentes com

glucagonoma, constituindo uma ameaça séria à vida dos pacientes (47). Até Fevereiro

de 2003 tinha sido descrita em 30% dos casos. O mecanismo do tromboembolismo é,

ainda, desconhecido. Felizmente o lento crescimento do tumor prolonga a

sobrevivência, mesmo nos casos de doença metatástica{7)

'^FCNAUPV ^ F C N A U P ^ í BIBLIOTECA ^



2.1.2 Outros tratamentos

0 tratamento do ENM pode ser dividido em duas categorias: o tratamento do

próprio tumor e o controlo sintomático da erupção cutânea.

Estudos realizados mostram que, se o glucagonoma for removido

cirurgicamente ou tratado por um antagonista do glucagon, as lesões cutâneas

reduzem-se (27).

Embora a completa remoção cirúrgica seja a única via de cura definitiva, vários

modalidades não cirúrgicas e cirúrgicas, tais como citoredutoras e biológicas, têm sido

desenvolvidas e utilizadas(48).

No caso de doentes com tumor maligno, a cirurgia de redução associada à

quimioterapia resultou numa melhoria clínica, e o controlo dos níveis de glucagon,

através do doseamento periódico do mesmo, tomou-se útil para monitorizar

recorrências(46).

O uso sequencial destes tratamentos aumenta, muitas vezes, o tempo de

sobrevivência, devendo ser considerado no tratamento de tumores neuroendócrinos.

A escolha da modalidade de tratamento e o momento da intervenção devem ser

individualizados para cada tumor e paciente.

Cirurgia, hipoglicemiantes orais, acompanhamento nutricional, insulinoterapia e

quimioterapia são essenciais no tratamento dos doentes em conjunto com a reposição

de fluidos e electrólitos. No entanto, existem especialistas que duvidam da eficácia da

quimioterapia no tratamento do glucagonoma, provavelmente devido ao facto de o

tumor ser naturalmente de crescimento muito lento (49).

A somatostatina foi, inicialmente, usada como tratamento para inibir o aumento

exagerado dos níveis de glucagon e insulina. Fixa-se sobre os receptores



membranares, sendo capaz de induzir uma desfosforilação da fosfotirosil cinase e,

além disso, tem também capacidade para provocar um antagonismo de efeitos

mitogénicos do tumor. Assim, um provável efeito inibidor da somatostatina sobre a

angiogénese e os níveis de glucagon poderá contribuir para a redução tumoral(50). O

uso terapêutico de somatostatina tomou-se, no entanto, impraticável, devido à sua

semi-vida de apenas três minutos, pelo que o fornecimento de um análogo da

somatostatina de longa acção, para inibir a secreção de glucagon, constitui uma

alternativa muito mais eficiente, e tem sido demonstrado melhorar as lesões cutâneas

e a diabetes(51).

Como análogo da somatostatina, o octreótido é um octapéptido sintético que

tem uma semi-vida de duas horas, quando administrado de modo sub-cutâneo ou

intramuscular, e é um inibidor mais potente da secreção hormonal. É particularmente

eficaz no controlo do eritema necrolítico migratório, pelo que é usado com vantagens

em substituição da somatostatina(47) Provoca, também, uma melhoria da diarreia nos

doentes afectados e, consequentemente, um aumento de peso (52). No entanto, não

foi demonstrada a sua eficácia na redução da incidência de trombose venosa. Em

oposição ao referido anteriormente, estudos mais recentes têm apontado no sentido

de este análogo da somatostatina controlar a diarreia e a perda de peso, mas que em

relação à diabetes mellitus os seus efeitos são inconsistentes (53). O octreótido, tal

como a somatostatina, induz a remissão dos sintomas clínicos, inibindo a conversão

do preproglucagon a glucagon, mas não inibindo o crescimento do tumor. Ou seja,

inibe a passagem da prohormona à sua forma activa, diminuindo os níveis

circulatórios de glucagon e melhorando os sintomas associados (54).

Este análogo da somatostatina é inicialmente ministrado numa dose de 50

microgramas, duas ou três vezes ao dia, aumentando-se até um máximo de 500



microgramas quatro vezes por dia, por injecção subcutânea (47), embora também se

defenda que o octreótido possa ser utilizado em doses de 600 a 2400 microgramas

por dia (8). O ENM começa a responder ao octreótido nas 48 a 72 horas seguintes à

sua administração, levando a uma resolução quase completa em 2 semanas, mas,

como já referi, esta respeita apenas aos sintomas e não envolve a malignidade

tumoral (55). Estudos mostram que cerca de 90% dos doentes que sofrem de uma

erupção cutânea associada com o glucagonoma, quando são tratados com o

octreótido, a erupção tende a desaparecer.

Infelizmente, os seus efeitos são transitórios, durando cerca de quatro a seis

meses, obrigando a um aumento das doses quando o desenvolvimento da taquifilaxia

ao octreótido se torna evidente (29, ^ } .

A terapêutica com aspirina também tem sido utilizada, dado o aumento da

tendência de trombose venosa (47).

Antibióticos, aminoácidos e suplementos de zinco podem melhorar o ENM

quando este é severo (12), mas a cura só é alcançada quando os níveis de glucagon

voltam ao normal(10).

A aplicação cutânea de óleo de sementes de girassol no antebraço de um

doente resultou numa absorção suficiente para corrigir a deficiência de ácidos gordos

essenciais, o que poderá representar um método alternativo ou complementar de

prevenção (57). Contudo, mais tarde alguns autores vieram contrariar esta teoria,

dizendo que a sua aplicação não traz benefícios no efeito pretendido .

A aplicação de zinco tópico na zona afectada da pele parece ter também

resultado, graças ao papel que este metal desempenha na cicatrização,

principalmente em pessoas que apresentem um défice evidente(47).



2.2. Possível acompanhamento nutricional

Do ponto de vista nutricional, a abordagem a fazer num doente com

glucagonoma deverá incidir em cinco pontos fundamentais: diabetes, baixa de zinco,

hipoaminoacidémia, défice de ácidos gordos e vitaminas.

A diabetes característica desta doença é normalmente moderada. Como referi

atrás, parece ocorrer quando níveis elevados de glucagon e níveis normais de insulina

estão presentes. O glucagon só induz a hiperglicemia quando o metabolismo da

glicose no fígado se encontra comprometido, o que acontece nesta doença. Com um

nível de glicose mais elevado do que o normal, a abordagem nutricional deverá incidir

numa dieta específica para diabéticos. Esta deverá ter como objectivo primário a

manutenção dos níveis de glicose sanguínea e hemoglobina glicosilada o mais

próximo possível do normal, balanceando alimentos, insulina e actividade física, mas

este objectivo só é alcançado através de uma alteração do estilo de vida do doente,

sendo necessário, para tal, uma abordagem nutricional individualizada e eficaz.

Valores lipídicos, glicémicos, peso e itens de qualidade de vida são indispensáveis na

avaliação do sucesso das recomendações nutricionais. A recomendação da ingestão

de alimentos deve ter como base o estado nutricional do doente, a alteração de

hábitos alimentares habituais, os objectivos do tratamento e a monitorização dos

resultados metabólicos desejados.

A restrição calórica e a perda moderada de peso parecem melhorar o controlo

da diabetes, embora se defenda que, com a primeira abordagem, a hiperglicemia seja

mais rapidamente controlada. Contudo, um doente com glucagonoma apresenta como

sintoma, normalmente, uma perda de peso acentuada não intencional, e, assim, a



prioridade não deverá ser a restrição calórica mas sim a reposição do peso para /ca \

níveis considerados normais, segundo as características do doente

Nas recomendações nutricionais é importante obter uma repartição de

alimentos por cerca de seis refeições diárias (com intervalos adequados), sendo o

doente ensinado a consumi-los de um modo mais equilibrado, eliminando da sua dieta

os que contenham maior quantidade de açúcares simples e ingerindo adequadamente

os alimentos com açúcares mais complexos. O aumento da ingestão de fibras pode

ser favorável, uma vez que torna a absorção dos glícidos mais lenta, contribuindo

assim para evitar um aumento repentino dos níveis de glicose no sangue.

A prática de actividade física deverá constituir um ponto a ter em atenção, se

ela for possível em períodos de remissão das lesões cutâneas, de modo a evitar

elevações repentinas da glicose na dieta, uma vez que a acção da insulina se

encontra mais inibida, havendo uma dificuldade acrescida em baixar a glicose do

sangue para níveis considerados normais. Caso o doente esteja hospitalizado, a dieta

deve ser específica para diabéticos.

Em relação á suplementação com zinco e aminoácidos, esta é uma abordagem

ainda muito controversa na literatura. Alguns especialistas defendem ser improvável

que a deficiência de zinco seja responsável pelas lesões cutâneas, uma vez que, em

estudos efectuados, os doentes melhoraram apenas com correcção da deficiência de

aminoácidos sem necessidade de suplementação com zinco, apresentando um alívio

na alteração cutânea, ainda que temporário (59). Isto leva a concluir que a erupção

cutânea relacionada com o eritema necrolítico migratório poderá ter origem numa

deficiência de aminoácidos causada pela hiperglucagonemia (28). Outros especialistas,

contudo, argumentam parecer improvável que a normalização de aminoácidos seja a

única responsável pela rápida melhoria das lesões cutâneas, não contrariando, no



entanto, o facto de esta normalização parcial contribuir para o processo de cura (DU).

Outra explicação da patogénese do ENM foi sugerida em 1991, fundamentando-se no

pressuposto de a hipoaminoacidémia resultar da neoglucogénese e do balanço

azotado negativo, associados com a hiperglucagonemia e/ou com períodos de fome,

que originam uma degradação excessiva de proteínas e aminoácidos. Esta perda de

aminoácidos resultante poderá provocar, eventualmente, a deplecção proteica na

epiderme e a necrose subsequente (61). Assim, uma dieta rica em alimentos com alto

teor de zinco e proteínas parece ser vantajosa, ainda que a melhoria das lesões

cutâneas seja temporária.

A deficiência de zinco pode causar algumas alterações fisiológicas

características desta doença, como hipogeusia, danos neuropsicológicos, diarreia e

dermatoses. Os alimentos diferem no seu conteúdo de zinco, variando de

0,002mg/100g na clara de ovo, 1mg/100g no frango até 75mg/100g nas ostras. Peixe,

carne bovina e leite fornecem 80% do total de zinco da alimentação. Nozes e

leguminosas são fontes relativamente boas de zinco, embora a recomendação das

primeiras não deva ser demasiadamente apoiada pelos seus possíveis efeitos

colaterais.

Uma alimentação enriquecida em proteínas promove a absorção de zinco pela

formação de complexos de zinco-aminoácidos, que apresentam o zinco numa forma

mais absorvível. A Histidina é um aminoácido que aumenta particularmente a

solubilidade do zinco, contribuindo para a sua melhor absorção no organismo. Esta

pode ser também intensificada pela glicose, pela lactose ou pela proteína da soja,

consumida sozinha ou misturada com carne bovina.

Por outro lado, vários factores provenientes da alimentação inibem a absorção

de zinco. A quantidade de zinco absorvida é condicionada pelos níveis deste metal



nos alimentos ingeridos e pela presença de substâncias que possam interferir nessa

absorção, como os fitatos e algumas fibras (sobretudo as insolúveis), por formarem

quêtantes com o zinco no intestino inibindo a sua absorção, o cobre e o cádmio, por

competirem pela mesma proteína de transporte - albumina, altas ingestões de ferro e

cálcio, o ácido fólico, quando a ingestão de zinco for baixa, e oxalates. O complexo

zinco-fitatos-cálcio é particularmente insolúvel. A ingestão elevada de vitamina C

potencia a absorção de ferro e, deste modo, diminui a absorção de zinco. Outros

factores, como as reacções de escurecimento dos alimentos, também contribuem

para a inibição da absorção de zinco.

Deste modo, alimentos ricos em ferro (como, fígado, ostras, frutos do mar,

marisco, rim, coração, carne de aves, peixe, gema do ovo, feijões secos e hortaliças),

em cálcio (como, leite e derivados, hortaliças de folhas verde-escuras, sardinhas,

salmão, mexilhões, mariscos e soja), em ácido fólico (como, fígado, cogumelos,

vegetais folhosos verdes, carne bovina magra, batatas, pão de trigo integral, e feijões

secos), em cobre (como, mariscos, ostras, fígado, rim, carnes de músculos, chocolate,

grãos de cereais, leguminosas e frutas), em fibra e fitatos (como, cereais não

refinados e pão não fermentado), e em fitatos individualmente (como pão de trigo

integral e leite de soja), e, ainda, em oxalatos (como espinafres, beterraba, chocolate

e chá) devem ser evitados na alimentação de um doente com glucagonoma (62). Caso

ocorram situações em que o mesmo alimento seja uma boa fonte de zinco e contenha

uma elevada percentagem de um possível inibidor da sua absorção, a recomendação

deverá incidir numa diminuição do consumo desse alimento, como meio de prevenção.

As recomendações deste oligoelemento para a população saudável são de

cerca de 8 mg/dia para mulheres e de 11 mg/dia para homens ( RDA - Medicine food

and nutrition Board; NACiences:1989). Poderá ser administrado também



empiricamente, sob a forma de sulfato de zinco, (em doses de 200 mg/dia, embora se

defenda que esta quantidade poderá originar irritação gastrointestinal e vómito) ;, ou

em cápsulas de acetato de zinco diidratado. As doses dependerão do grau de défice

de zinco e das características do doente.

No que respeita à hipoaminoacidémia, característica da doença, como referi

acima os níveis de Alanina, Glicina e Serina encontram-se, normalmente, 25% abaixo

do seu nível normal. Além destes aminoácidos, outros essenciais, como o Triptofano e

a Histidina, encontram-se também com níveis deficientes.

Como a manutenção das reservas proteicas é crítica para a sobrevivência,

torna-se uma objectivo primordial o suporte nutricional a doentes que apresentem

défice de proteínas (42). Há evidências de que a administração de dietas com

amioácidos essenciais, acompanhadas, apenas, de quantidades adequadas de

hidratos de carbono e lípidos, serão capazes de assegurar um balanço nitrogenado

positivo (mais proteínas a serem sintetizadas do que degradadas).

Graças ao seu teor de aminoácidos essenciais, as proteínas podem ser

consideradas de alto ou de baixo valor biológico(64). Assim, como são os aminoácidos

essenciais que devem provir da dieta, a abordagem deve incidir num aporte de

alimentos que contenham uma elevada quantidade de proteínas de elevado valor

biológico, como carne, peixe, leite e derivados, e clara de ovo (a albumina tem

elevado teor de aminoácidos essenciais).

As estimativas de recomendação de Histidina e Triptofano para um adulto são

de 8 -12 mg/kg/dia e de 4 mg/kg/dia respectivamente ( RDA - Energy and Protein

Requirements; OMS: 1985).

Por outro lado, existem fórmulas entéricas de proteínas que fornecem 4% a

32% do total de quilocalorias. Caso não seja viável a ingestão oral, existem soluções



padrão, comercialmente disponíveis, compostas de aminoácidos essenciais e não

essenciais com uma concentração que varia entre 3% a 15%, que parecem contribuir

para uma melhoria do prognóstico, embora o seu custo represente uma barreira à sua

implementação(65).

Caso o doente se encontre no domicílio, medidas nutricionais alternativas,

como uma dieta hiperproteica, poderão representar uma alternativa a ser

implementada por um certo período de tempo até verificação de melhoria das lesões

cutâneas(8).

O corpo humano não é capaz de sintetizar alguns ácidos gordos, que por essa

razão se designam de essenciais, logo a sua origem deve provir da dieta. A

expressão clínica da deficiência de ácidos gordos essenciais é acompanhada por um

padrão lipídico anormal no plasma (57). As séries ómega 6 produzem ácido

araquidónico a partir de ácido linoleico, e esta é a etapa fundamental na qua! a

deficiência de ácidos gordos essenciais é medida. Quando há uma ingestão baixa de

ácido linoleico, o metabolismo das séries ómega 9, que é normalmente baixo,

aumenta, e são produzidas altas quantidades de ácido eicosatrienóico a partir de

ácido oleico. Quando a relação do ácido eicosatrienóico com o ácido araquidónico

alcança ou excede 0.4 diz-se que se está perante uma deficiência de ácidos gordos

essenciais.

Embora as situações de défice de ácidos gordos essenciais sejam raras, sabe-

se que a falta de ácidos gordos ómega-6 está mais associada a alterações cutâneas e,

embora o ácido araquidónico seja também muito eficaz, não é um nutriente essencial,

uma vez que o ácido linoleico pode ser convertido naquele no organismo. Já em 1929

se verificou que lesões cutâneas em ratos poderiam ser prevenidas com

suplementação de ácido linoleico, uma vez que este parece ser responsável pela



formação lamelar adequada da epiderme. Assim, o ácido linoleico é considerado

essencial e terá de provir da dieta, de modo a evitar os sinais da sua deficiência.

Contudo, as necessidades deverão ser baixas, porque o tecido adiposo apresenta

reservas deste ácido (66). Caso o doente esteja em casa ou a alimentação oral seja

possível, certos alimentos, como óleo, carne de vaca, carne de aves e peixe, poderão

constituir boas fontes de ácidos gordos essenciais. No momento é ainda difícil

precisar a sua dose ideal. Até se adquirirem novos conhecimentos, as

recomendações devem incidir num consumo mais elevado de ácidos gordos

monoinsaturados e poliinsaturados; contudo a variedade na ingestão de gorduras

mais saudáveis e a preocupação em evitar práticas culinárias a temperaturas muito

elevadas num curto intervalo de tempo, parecem ser importantes.

As fórmulas entéricas têm entre 30% a 40% do total de quilocalorias na forma

de lípidos. Aproximadamente 2% a 4% das calorias diárias encontram-se na forma de

ácido linoleico, para prevenir deficiências de ácidos gordos essenciais

As fórmulas intravenosas de emulsões lipídicas estão disponíveis em

concentrações de 10% a 20% e, assim, apresentam muitas vantagens, por serem

uma fonte alternativa de energia que pode ser administrada por uma veia periférica,

evitando uma via venosa central(57). Deste modo, caso o doente esteja sujeito a uma

alimentação parentérica total, não se deverá esquecer a suplementação lipídica.

Alguns autores argumentam que a suplementação com zinco, aminoácidos e

ácidos gordos essenciais tem conduzido, em certos casos de ENM, a resultados

eficazes na melhoria das lesões cutâneas (30). Caso a situação seja grave, as lesões

muito desenvolvidas ou a ingestão oral dificultada, a infusão parentérica de vitaminas

do complexo B, pode ser também uma via a implementar.



O tratamento com Riboflavina é fundamental para o metabolismo dos hidratos

de carbono, aminoácidos e lípidos. A maioria dos pães e cereais são enriquecidos

com esta vitamina. Contudo, carnes, peixe, ovos e produtos lácteos são fontes mais

ricas de Riboflavina. As doses diárias recomendadas são de cerca de 1,3 mg/dia para

homens e de 1,1 mg/dia para mulheres ( RDA - Medicine Food and Nutrition Board;

NACiences: 1998)(67).

A suplementação com Niacina baseia-se numa necessidade diária

recomendada de 16 mg/dia para homens adultos e de 14 mg/dia para mulheres

adultas, de modo a melhorar e/ou prevenir as alterações cutâneas, a anorexia, a

fraqueza e as alterações psiquiátricas que ocorrem em caso de deficiência desta

vitamina. Fontes alimentares como carnes magras, peixe, leveduras, leite e ovos

constituem alternativas a experimentar como prevenção e melhoria das lesões

cutâneas, caso a alimentação oral seja possível(67).

A terapêutica com Piridoxina é usada para normalizar as lesões orais e

dermatológicas em semanas e os sintomas neurológicos em meses l1). As

necessidades diárias recomendadas para a Piridoxina têm sido de 1.3 -1.7 mg/dia em

homens adultos e de 1,3 -1,5 mg/dia em mulheres adultas. Encontra-se em fontes

alimentares como carnes, derivados de grãos integrais e hortaliças. Os alimentos

derivados de origem animal têm maior biodisponibilidade de Piridoxina do que os

derivados de fontes vegetais(67).

O tratamento com Cianocobalamina baseia-se numa necessidade diária

recomendada de 2.4 ug/dia em homens e mulheres. A administração inicial de 1

mg/semana durante um período de um mês, diminuindo posteriormente para 1

mg/mês, resulta não só numa diminuição da fadiga, mas também numa normalização

das alterações cutâneas no período de um ano (31). Em caso de alimentação oral,



alimentos como fígado, carne de vaca e moluscos têm altos níveis de

Cianocobalamina(67).

A terapêutica com 150 ug/dia de Biotina promove uma resolução dos sintomas

numa semana (31). As doses diárias recomendadas são de cerca de 30 ug/dia em

homens e mulheres adultas. Esta vitamina encontra-se presente em alimentos como

leite, fígado, gema de ovo e alguns vegetais <67).

Numa administração parenterica das vitaminas é importante salientar que as

recomendações são inferiores às das RDA (Recomended Dietary Allowances), uma

vez que elas não passam por processos de digestão e absorção. As recomendações

de alimentação parenterica são de cerca de 3,6 mg, 40,0 mg, 4,0 mg, 5,0 ug e de 60

ug, respectivamente para a Riboflavina, Niacina, Piridoxina, Cianocobalamina e

Biotina (67).

A maioria das fórmulas entéricas disponíveis é planeada de modo a atender ás

doses diárias recomendadas de vitaminas e minerais. Porém, estas existem para

pessoas saudáveis e, por isso, pode ser necessária a suplementação de vitaminas e

minerais, como zinco, em casos mais graves de deficiência, como acontece em

doentes com glucagonoma que apresentem um eritema necrolítico migratório muito

intenso.

O sintoma da diarreia, embora não sendo um ponto fundamental, poderá ser

atenuado através de uma abordagem nutricional adequada. A diarreia é caracterizada

por uma evacuação frequente de fezes líquidas acompanhadas de uma perda

excessiva de líquidos e electrólitos, especialmente sódio e potássio. Assim, o cuidado

nutricional deverá incidir num aumento da ingestão oral de líquidos, principalmente

dos enriquecidos em sódio e potássio como, caldos de carne e soluções de

electrólitos. Assim que o doente começar a tolerar os alimentos as quantidades



fornecidas devem ser aumentadas gradualmente, começando por alimentos ricos em

amido (arroz, batata, cereais simples...), pois a probabilidade de serem bem

absorvidos é mais elevada, passando posteriormente para alimentos proteicos. O leite

com baixo teor em lactose é normalmente mais aceite pelo organismo. Alimentos

como a torrada, a banana e a maçã atenuam os sintomas. Caso a diarreia comece a

desaparecer, a adição de quantidades mais normais de fibra à alimentação do doente

pode ajudar a restaurar a função mucosa normal, aumentar a absorção de electrólitos

e água, e a viscosidade das fezes. Alimentos como álcool, açúcar, lactose, frutose e

grandes quantidades de sacarose podem piorar a situação. O café, vegetais crus

(exceptuando a cenoura) e alimentos picantes podem contribuir para o aumento das

náuseas. Os líquidos devem ser ingeridos nos intervalos das refeições

Assim, para estes doentes é fundamental prevenir ou diminuir os défices de

nutrientes que apresentam, tendo em consideração a necessidade de aumentar o

mais possível os seus valores de peso para níveis considerados ideais, de acordo

com as suas características - em casos de perda de peso notória e involuntária.



3. ANÁLISE CRÍTICA

Após este trabalho, não posso deixar de registar, com alguma perplexidade

científica, as graves consequências que um simples aumento da produção de

glucagon pode causar na complexidade do organismo humano e na diminuição da

qualidade de vida de uma pessoa. E, mais ainda, o facto de o tumor não ser

habitualmente a principal causa de morte nesta doença mas, sim, as suas

consequências a nível cutâneo, normalmente tidas como secundárias e banais em

várias outras doenças.

Ainda que a nutrição não seja fundamental para o tratamento da doença, ela

constitui um tratamento supletivo susceptível de melhorar as condições de saúde

geral do doente e de lhe prolongar a vida, contribuindo para diminuir a progressão das

lesões cutâneas, atenuando as situações de mal-estar e infecção normalmente

associadas ao glucagonoma.

Em relação à diabetes observada nesta doença, pensa-se que deverá estar

associada às alterações hepáticas que uma hiperglucagonemia provoca no

metabolismo. Por outro lado, o aumento que a mesma gera na taxa de produção

hepática de glicose sugere que uma resistência periférica à insulina também poderá

contribuir para uma hiperglicemia em doentes com glucagonoma (69). Talvez o uso de

substâncias que diminuam essa resistência à insulina possa colaborar numa melhoria

dos sintomas.

As consequências da hiperglucagonemia no metabolismo da glicose podem ser

uma justificação para as manifestações cutâneas da doença. Aliás, alguns autores

sugeriram que elevados níveis de glucagon plasmático, resultantes de um tumor

pancreático, mantêm a neoglicogénese e o balanço azotado negativo, o que origina



uma degradação de proteínas e de aminoácidos, uma depleção das proteínas

epidérmicas e necrose cutânea subsequente " \

Embora as vias para a biosíntese dos aminoácidos sejam diversas, têm uma

característica comum muito importante, que é a de os seus esqueletos carbonados

serem transformados em acetil coenzima A, acetoacetil coenzima A, piruvato ou em

intermediários do ciclo do ácido cítrico, nomeadamente, alfa-cetaglutarato, succinil

coenzimaA, fumarato e oxaloacetato. Assim, poder-se-ão formar ácidos

gordos,"corpos cetónicos" e glicose a partir de aminoácidos. Por esta razão, a inibição

da glicólise e, consequentemente, a ausência de formação de piruvato para aquele

ciclo podem ser responsáveis pela hipoaminoacidémia característica desta doença.

Aminoácidos como o Triptofano, a Glicina, a Alanina e a Serina (com 3

carbonos) são considerados tanto glicogénicos como cetogénicos. Sofrem

transaminação para produção de piruvato que, num estado normal, é convertido em

acetil coenzima A (por uma transaminação oxidativa) ou, em caso de défice de

oxaloacetato, sujeito a uma carboxilação (catalizada pela piruvato carboxilase) para

formar esse composto e não comprometer o ciclo do ácido do ácido cítrico. Numa

situação de hiperglucagonemia, o piruvato, originado da transaminação do Triptofano,

será usado na neoglicogénese para formação de glicose. O ciclo do ácido cítrico

poderia, assim, ficar altamente comprometido, o que não acontecerá, uma vez que

outros aminoácidos puramente cetogénicos também originam acetil coenzima A e,

deste modo, o passo fundamental para o início do ciclo não será completamente

inibido. Por outro lado, a Histidina (com 5 carbonos), que numa situação normal

origina alfa-cetaglutarato, pela desaminação oxidativa do glutamato, irá ser

sucessivamente convertida em oxaloacetato, e este, pela acção do excesso de

glucagon, será transformado em piruvato para formação de mais glicose. Esta poderá



ser uma explicação possível para o défice de aminoácidos essenciais que se verifica

nestes doentes, embora o catabolismo proteico esteja aumentado (71).

Como referi, alguns dos aminoácidos não essenciais são formados

directamente de intermediários do ciclo do ácido cítrico e, dado que este fluxo terá de

ser mantido para a vida ser possível, uma fonte de precursores deverá estar sempre

disponível para formação desses aminoácidos. Os outros aminoácidos não essenciais

(p.e. Glicina) são inter-convertíveis (42).

A preocupação deverá então incidir no fornecimento de proteínas de alto valor

biológico, de modo a proporcionar um aumento dos níveis de aminoácidos essenciais,

como a Histidina e o Triptofano que, embora sejam convertidos em glicose, devido ao

excesso de glucagon, são importantes para manter um balanço azotado positivo.

Uma vez que a Piridoxina funciona como um cofactor na dessaturação do ácido

linoleico, a deficiência desta vitamina resulta numa acumulação desse ácido gordo e,

consequentemente, menos ácido araquidónico será sintetizado. Contudo, a Niacina é

convertida em NAD e NADP. Estas coenzimas estão envolvidas no transporte de

electrões na cadeia respiratória e na síntese de ácidos gordos. Logo, como nesta

doença a glícólise está inibida, as referidas coenzimas não deverão ser tão utilizadas,

diminuindo, por isso, a síntese daqueles ácidos gordos(63).

A maioria das vitaminas hidrosolúveis é componente de coenzimas. Por

exemplo a Riboflavina é um precursor da FAD (flavina adenina dinucleotídeo), o Ácido

Pantoténico é um componente da coenzima A e a acetil-CoA tem necessidade de

Biotina na sua formação ^\

O défice de algumas vitaminas poderá estar relacionado com a diminuição de

ácidos gordos e com interferências no metabolismo de aminoácidos essenciais, e esta

parece ser uma razão plausível para o aparecimento do ENM.


40 Glucagonoma. Fisiopatogenia e Acompanhamento Nutricional

Como referi, a hipoaminoacidémia e a deficiência de zinco podem estar

relacionados com a erupção cutânea característica do glucagonoma. Bastará haver

uma deficiência de um aminoácido essencial para resultar num balanço nitrogenado

negativo (há mais proteínas a serem degradadas do que sintetizadas). Como um

componente estrutural e/ou funcional de várias metaloenzimas, o zinco participa em

muitas reacções do metabolismo celular, incluindo processos fisiológicos como o

crescimento e o desenvolvimento (63).

A sugestão de que a deficiência de zinco poderá afectar a interacção entre o

Triptofano, a Niacina e o metabolismo de ácidos gordos essenciais não deverá ser

colocada de parte. Talvez a deficiência de zinco possa, também, estar associada à

própria carência de Histidina, uma vez que esta melhora a sua solubilidade e

absorção no organismo. Por outro lado, diversas enzimas contendo zinco participam

no metabolismo de proteínas, hidratos de carbono, lípidos e ácidos nucleicos, sendo

que, deste modo, uma diminuição deste metal poderá inibir todos estes processos.

Várias pesquisas apresentaram resultados promissores com a suplementação

de zinco no tratamento da diarreia (64), pelo que este poderá ser um tratamento a

experimentar para doentes que apresentem esse sintoma. E embora este possa ser

uma das causas da diminuição de peso, a patogenia de diarreia não parece

convenientemente explicada, dado que o excesso de glucagon deveria provocar uma

diminuição da motilidade gastrointestinal.

Em relação às lesões cutâneas presentes no glucagonoma, estas são muito

diferentes das que ocorrem devido ao défice de zinco ou de ácidos gordos essenciais.

No glucagonoma o ENM passa por um ciclo característico. Começa por uma mácula

eritematosa que, depois se torna papulosa, acabando por formar crosta e,

eventualmente, ulcerar. Posteriormente, a erupção cura e reaparece numa nova área.



Devido ao facto de o ENM ser cíclico, migratório e passar por períodos de latência é

difícil chegar a conclusões definitivas acerca da terapêutica com nutrientes essenciais,

sendo problemático associar a adição destes a uma melhoria das lesões(72).

Os níveis de zinco e ácidos gordos essenciais foram avaliados em doentes

com glucagonomas e tendem a ser normais ou, quando deprimidos, não tão baixos

como nos casos de dermatite originada pela deficiência dos mesmos. Por esta razão,

a associação do eritema necrolítico migratório a uma diminuição dos níveis de zinco e

ácidos gordos não parece ser uma justificação completamente adequada

A enzima A-6-dessaturase (que juntamente com outras enzimas, é utilizada no

metabolismo das três séries de ácidos gordos) é conhecida por ser inibida pela

deficiência de zinco. As séries ómega 6 dos ácidos gordos são mais propícias a

serem afectadas por esta deficiência do que as séries ómega-3. Assim, a

suplementação com zinco poderá também trazer vantagens no retorno dos níveis de

ácidos gordos essenciais ao normal, sobretudo do ácido linoleico (omega-6), uma vez

que este é o maior responsável pela erupção cutânea e é, como referi, também muito

sensível à deficiência de zinco (57).

O passo inicial na utilização de gordura como fonte de energia é a hidrólise de

triacilglicerol por lipases. A actividade destas lipases das células adiposas é regulada

por hormonas, onde se inclui o glucagon, que activam a lipase ao fosforilá-la,

exercendo, deste modo, a lipólise. O excesso de glucagon poderá, assim, ter um

efeito primário na lipólise.

A acetil coenzima A formada na oxidação dos ácidos gordos só entra no ciclo

do ácido cítrico se a degradação de lípidos e de glícidos estiver adequadamente

equilibrada, como referi acima na parte respeitante ao metabolismo. No entanto, se a

degradação de lípidos predominar, a acetil-CoA seguirá outro destino. A entrada desta



coenzima no ciclo do ácido cítrico depende da disponibilidade de oxaloacetato para a

formação de citrato. Mas a concentração de oxaloacetato diminui quando não há

glícidos disponíveis, como é o caso do jejum ou da diabetes em que o oxaloacetato é

utilizado para formar glicose (pela via da neoglicogénese), e, por isso, não estará tão

disponível para condensação com acetil-CoA no ciclo de Krebs para produção de

energia, sendo esta desviada para a formação de "corpos cetónicos" e, deste modo,

não vai ser usada na forma de citrato para a síntese de ácidos gordos ;.

Alguns autores sugerem, porém, que talvez os distúrbios se devam, não à falta

de determinado nutriente, mas a manifestações de malnutrição e ao estado catabólico

geral que ocorre no glucagonoma g2). No entanto, é muito difícil separar os efeitos de

uma ingestão alimentar inadequada dos provocados pelo excesso de glucagon no

metabolismo energético, proteico, glicídico e lipídico(69).

Com uma lipólise aumentada não seria de esperar um défice de ácidos gordos,

mas sim um excesso. Uma possível explicação para o decréscimo dos níveis de

ácidos gordos nesta doença poderá estar relacionada com múltiplas causas, Uma

explicação possível será o facto de os ácidos gordos essenciais serem necessários

para a recuperação das lesões epidérmicas nesta doença e, deste modo, não serem

utilizados para garantir o aporte energético necessário, que, por sua vez é agravado

pela diminuição do apetite nestes doentes, além disso o facto de estarem

constantemente a ser utilizados preferencialmente aos hidratos de carbono, devido ao

aumento dos níveis plasmáticos de glucagon em relação aos de insulina, poderá

constituir outra explicação provável

Embora a lipólise esteja aumentada, a absorção dos ácidos gordos essenciais

poderá estar comprometida nesta doença por outras razões. A degradação dos

depósitos de gordura não deverá constituir uma explicação provável, uma vez que



esses depósitos são constituídos sobretudo por ácidos gordos não essenciais (os

trigliceridos contém apenas12% de ácido linoleico(75).

Os efeitos metabólicos de um excesso de glucagon podem contrariar muitas

respostas adaptativas normais à ingestão alimentar inadequada e, assim, acelerar o

desenvolvimento de um estado de desnutrição e colaborar para a sua manutenção.

Até pequenas alterações metabólicas associadas ao glucagon poderão ter

consequências clínicas e fisiológicas dramáticas se se mantiverem por longos

períodos de tempo (69).

As opiniões acerca da eficácia do tratamento intravenoso do ENM com

aminoácidos, ácidos gordos e zinco deixam ainda muitas dúvidas por esclarecer ^ ,

embora, na minha opinião, se deva administrar uma dieta hiperproteica ou uma

suplementação oral ou, em casos mais graves, uma infusão parentérica de

aminoácidos e lípidos, bem como suplementos de zinco, de vitaminas do complexo B,

uma vez que se sabe melhorarem o eritema, ainda que temporariamente. Assim,

enquanto não se fizerem novas pesquisas nesta área, poderá implementar-se

cautelosamente esta medida como prevenção, melhorando o estado nutricional do

doente, embora apenas como parte de um tratamento paliativo.

Quanto ao diagnóstico, é provável que as pistas desta doença sejam

menosprezadas involuntariamente, devido ao facto de os sintomas serem muito

variados e nem sempre característicos e de geralmente não descreverem estes

problemas ao seu médico (77), talvez por constrangimento, sendo estas as razões mais

prováveis da sua identificação tardia.

O uso de terapêuticas combinadas faz com que a maioria dos doentes com

doença metastática fique livre de sintomas por muitos anos. No entanto, cerca de um

terço dos doentes morre da doença durante os primeiros três a sete anos (11).



CONCLUSÃO

0 glucagonoma é um tumor pancreático neuroendocrine raro e bem descrito na

literatura; mas, infelizmente, o seu modo de apresentação é variável, o que pode,

muitas vezes, dificultar o diagnóstico.

É caracterizado por uma excessiva produção de glucagon. Esta

hiperglucagonemia é responsável por alterações metabólicas, que poderão estar na

origem de deficiências múltiplas em nutrientes, que, por sua vez, se julga estarem

relacionadas com a erupção cutânea típica da doença - o eritema necrolítico

migratório. Os défices desenvolvidos dependem da duração e do grau de

hiperglucagonemia, assim como, do estado nutricional prévio do doente, os quais

podem ser resultado de uma variedade de causas, como uma alimentação

insufuciente e consequentes alterações do metabolismo, que contribuem para uma

inflamação aumentada na epiderme em resposta ao trauma.

A não ser que seja detectado em tempo oportuno, o glucagonoma revela-se

geralmente tardiamente. A determinação da extensão da doença, incluindo invasão

local ou metástases distantes, é muito importante devido ao carácter agressivo e

silencioso deste tumor.

Compreender a etiologia e a possível patogénese do ENM é fundamental, pelo

facto de não haver, ainda, umaexplicação universalmente aceite e por o único

tratamento eficaz, relatado até ao momento, consistir na excisão do tumor, o que só

tem sido possível com êxito em casos muito raros.

A importância do diagnóstico atempado é clara, uma vez que permitirá a

detecção de um tumor que na maioria dos casos é maligno, e que, por essa razão,

quanto mais cedo for descoberto, menor será o risco de metastizar.



Apesar dos muitos estudos realizados e descritos na literatura, o tratamento e a

exacta patogénese do ENM continuam mal definidos, mas, mesmo assim, é

importante que o médico tenha o diagnóstico desta doença em atenção, para que a

sua detecção atempada possa prevenir o seu agravamento irreversível.

O acompanhamento nutricional, ainda que não corrija a patologia principal, faz

parte de uma série de tratamentos adjuvantes normalmente equacionados para

proporcionar alívio do prurido e da dor e, deste modo, evitar uma possível

superinfecção das lesões cutâneas que esta doença provoca.

Embora os resultados sejam por enquanto inconsistentes, a suplementação

com zinco, aminoácidos, ácidos gordos essenciais e vitaminas, parece ser uma

fórmula a implementar, pois, ainda que apenas colabore como factor preventivo,

parece importante para a resolução das lesões cutâneas e, consequentemente, para

a melhoria da qualidade de vida dos doentes.

Por tudo o que foi dito, julga-se fundamental que, paralelamente à intervenção

clínica, se garanta uma adequada abordagem nutricional por especialistas na matéria.


Glucagonoma: Fisiopatogenia e Acompanliamento Nutricional

BIBLIOGRAFIA

1 Capella, C.Heitz, PU, Hofler, H., Solcia, E., Kloppel, G. Revised

classification of neuroendocrine tumors of the lung, pancreas and gut.

Digestion. 1994;55(suppl. 3):11.

2 Becker SW, Kahn D, Rothman S. Cutaneous manifestations of internal

malignant tumrs. Archives of Dermatology and Syphilology. 1942;45:1069-

1080.

3 McGravan MH, Unger RH, Recant L. A Glucagon-secreting alpha-cell

carcinoma of the pancreas. New England Journal of Medicine. 1966;

274:1408-1413.

4 Wilkinson DS. Necrolitic migratory erythema with carcinoma of the

pancreas. Transactions of the St. John's Hospital Dermatological Society.

1973;59:244-250.

5 Mallison CN, Bloom SR, Warin AP et al. A Glucagonoma syndrome.

Lancet.1974;2:1-5.

6 Phan GQ, Yeo CJ, Hruban RH, et al: Surgical experience with pancreatic

and peripancreatic neuroendocrine tumours: review of 125 patients. J

gastrointest Surg.!998;2:472-482

7 Haarrison Fauci S.A, Braunwald E, Isselbacher KJ, Wilson JD et al.

Harrison: medicina interna. 14aedição: MC Graw Hill;1:622.

8 Neves MM, Júnior EVM, Gaburri K.A et al. Glucagonoma:relato de caso e

revisão de literatura. Arquives of Gastroenterology.1996(jul/set);33:167-

172.



9 Elizondo-Echenique M, Vails AT, Orúe JLE et al. Glucagonoma

pseudoglucagonoma syndrome. Journal of the Pâncreas. 2004(jul

5(4):179-185.

10 Vinik A. Glucagonoma syndrome. Endotext.com, your endocrine source.

2004 (Aug);7.

11 Troche-Remes JM, Acevedo de Garcia, Varga-Zuniga et al.Necrolytic

migratory erythema: a cutaneous clue to glucagonoma syndrome.

European Academy of Dermatology and Venereology. 2004;18:591-595.

12 Santacroce Luigi, Gagliardi S, Abraham MR. Glucagonoma. Emedicine:

2004 (April). Disponível em: www.emedicine.com/MED/topic896.htm

13 Uwaifo IG, Muzzammil A, Shoukri K e tal. Diabetes but not psoriasis:case

report. Lancet.1999(Aug);354.

14 Jean G, Henry, Ningrong Xue, et al. Clinical case similar:A 73-year-old

man with hyperglycemia, Skin Rashes, anemia and weight loss. Journal of

clinical endocrinology and Metabolism. 2005;81 (7):2428-2433.

15 Nishiguchi S, Shiomi S, Ishizu H et al. A case of glucagonoma with high

uptake on F-18 fluorodeoxyglucose positrion emission tomography.

Annals of Nuclear Medicine. 2001 ;Vol15(3):259-262.

16 Guirardo AG, Fayos S, Bosch et al. Endoscopic findings of a Pancreatic

glucagonoma. Digestive Diseases and Sciences. 2001 ;46(12):2779-2782.

17 Hashizume Tamiko, Kiryu Hiromaro, Noda Kazuyoshi e tal. Glucagonoma

syndrome. Journal o the American Academy of

Dermatology. 1988(Aug); 19(2):377-383.


http://Endotext.com

http://www.emedicine.com/MED/topic896.htm


18 Alkemade CAJ, Tongeren Van MHJ, Haelst Van UJGM et al. Delayed

diagnosis of glucagonoma syndrome. Clinical and Experi

Dermatology. 1999;24:455-457

19 Koike N, Hatori T, Imaizumi T et al. Malignant glucagonoma

pancreas diagnosed trough anemia and diabetes mellitus. Journal of

Hepatobiliary Pancreatic Surgery. 2003; 10: 101-105.

20 Rassi Z, Partensky C, Valette PJ, et al. Necrolytic migratory erythema,

first symptom of a malignant glucagonoma: treatment by long-acting

somatostatin and surgical resection. Report of three cases. European

Journal of Surgical Oncology. 1998; 24: 562-567.

21 Prout Tyler M, Taylor Andrew J. Glucagonoma Syndrome. Seminars in

Roentgenology.2005

22 Kasper CS. Necrolytic migratory erythema: unresolved problems in

diagnosis and pathogenesis: acase report and literature review. Cutis.

1992;49:120-128.

23 Zeitouni NC, Harvey N. Glucagonoma syndrome. Emedicine: instant

Access To The Minds of Medicine: 2002(March).Disponível

em:File://F:\glucagonoma fac\ENM.htm

24 Ramon M, Pujol, Chin-Yau, Eric Wang et al. Necrolytic migratory

erythema: clinicopathologic study of 13 cases. International Journal of

dermatology. 2004;43(1):12

25 Santangelo WC, Unger RH, Dueno OIM et al. Somatostatin analog-

induced remission of necrolytic migratory erythema without chanes in

plasma glucagons concentration. Pancreas.1986;1 (5):464-469.



26 Cristopher C, Vassilopoulou-sellin R. Reproduction of features of

glucagonoma syndrome with continuous intravenous glucagon infu

therapy for tumor-induced hypoglycemia. Endocrine Pretice.2003;9

25.

27 Emily P, Tierney, Badger Joanna. Etiology of necrolytic migratory

erythema: review of the literature. Medscape General Medicine.2004;6(3).

28 Jefrey A, Norton, Kahn R et al. Amino acid deficiency and the skin rash

associated with glucagonoma. Annals of internal medicine. 1979;91:213-

215.

29 Jones V, Dunnill MGS, Wilding J et al. Necrolytic migratory erythema: a

classical cutaneous presentation of the glucagonoma syndrome. Journal

of the European Academy of Dermatology Venereology. 1997;9: 68-73.

30 Beek André P, Haas Ellen RM, Vloten Willem A et al. The glucagonoma

syndrome and necrolytic migratory erythema: a clinical review. European

Journal of Endocrinology. 2004;151:531-537

31 Blackford S, Wright S, Roberts DL. Necrolytic migratory erythema without

glucagonoma:the role of dietary essencial fatty acids.British Journal of

dermatology. 1991;125:460-462.

32 Heimberg H, Vos de Anick, Moens K et al. The glucose sensor protein

glucokinase is expressed in glucagon-producing alfa-cells. Cell Biology.

1996;93:7036-7041.



Jô

33 Echenique-Elionzo M, Elorsa JL, Delas JS. Migratory necrolytic

and glucagonoma. Surgery. 2003;133:449-50.

34 Jiang G, Zhang BB. Glucagon and regulation of glucose mete

American Journal of Endocrinology Metabolism.2003;284:E671-E678.

35 Dobbins RL, Davis SN, Neal D e tal. Rates of glucagons activation and

desactivation of hepatic glucose production in conscious dogs.

Metabolism. 1998;47: 135-142.

36 Bernstein M, Jahoor F, Townsend CM Jr, Klein S. Aminoacid, glucose and

lipid kinetics after palliative resection in a patient with glucagonoma

syndrome. Metabolism. 2001;50:720-2.

37 Chastain MA, The glucagonoma syndrome: a review of its features and

discussion of new perspectives. American Journal of Medicine Sciences.

2001;321:306-20.

38 Streier L. Bioquímica. 3a edição: Guanabara Koogan;1992;15

39 Streier L. Bioquímica. 3a edição: Guanabara Koogan;1992;16.



42 John L, Rombeau, Michael D, Caldwell. Clinical nutrition: parenteral

nutrition. 2nd Edition. 1990;4.

43 Murray Robert K, Granner Daryl K, Mayes Peter A. Harpers Illustrated

Biochemistry. Twenty - six edition; 2000

44 Matthews BD, Smith Tl, Kercher KW, Holder WD et al. Surgical experience

with functioning pancreatic neurorndocrine tumors. American Surgery.

2002;68:660-5.


ç-1


45 Herder WW, Krenning EP, Eijck van CHJ, Lamberts SWJ. Considerations

concerning a tailored, individualized therapeutic management of patients

with (neuro)endocrine tumours of the gastrointestinal tract ap^pin^reas.

Endocrine-Related Cancer. 2004; 11:19-34. ( | S e c A

46 Madsen DO, Karlsen C, Nie E et al. The dissociation of tb«^r%^K5ed

weight loss from hypoglicemia in a transplantable pluripotent rat islet tumor

results in the segregation of stable alfa-and beta-cell tumor phenotypes.

Endocrinology. 2005(may). Disponível em www.endojournals.org.

47 Frankton S, Bloom RS. Glucagonomas. Baillière's Clinical

Gastroenterology. 1996;10(4):697-705.

48 Richard R, Warner P. Enteroendocrine tumors other than carcinoid: a

review of clinically significant Advances. 2005;128:1668-1684.

49 Chu Q, Al-Kasspooles M, Smith J, Nava H et al. Is glucagonoma of the

pâncreas a curable disease? Int J Gastrointest Cancer. 2001 ;29:155-62.

50 Richard C, Semelka, Custodio, Balei C, Woosley. Neuroendocrine tumors

of the pancreas: Spectrum of Appearances on MRI. Journal Of Magnetic

Resonance Imaging. 2000;11: 141-148.

51 Chanson Philipe. Traitment des tumours endocrines par les analogues de

la somatostatine.Médecine thérapeutique.1997;3(9):749-762.

52 RCM da sandostatina, gentilmente cedido pela, Novartis farma - produtos

farmacêuticos,S.A.

53 Froidevaux S, Eberle AN. Somatostatin analogs and radiopeptides in

cancer theraphy. Wiley Periodicals. 2002; 66;161-183.


http://www.endojournals.org


54 Henry BJ.Clinical diagnosis and managment by laboratory methods 20

edition. WB Saunders.2001.

55 Adam David N, Cohen Paul D, Sibbald R Gary et al. Necrolytic

erythema: case report and clinical review. Journal of Cutaneou

and Surgery. 2003;7(4):333-338.

56 Chanson Philipe. Traitment des tumours endocrines par les analogues de

la somatostatine.Médecine thérapeutique.1997;3(9):749-762.

57 Riella MC, Broviac WJ, Wells M, Scribener BH. Essential fatty acid in

human adults during total parenteral nutrition. Annals of Internal

Medicine. 1975; 83 (6):786-788.

58 Mahan L Kathleen, Escott-Escott Sylvia. Alimentos Nutrição & Dietoterapia.

10a Edição:Roca;2003;34:727

59 Represa- Fernandez JA, Rodriguez DF, Contin MJP e tal. Pancreatic

Glucagonoma:detection by positron emission tomography. European

Journal of Surgery. 2000; 166: 175-176.

60 Sun, Yakuwa Yasuko. Glucagonomas/diabetico-dermatogenic syndrome

(DDS):A statistical evaluation of 407 reported cases. Journal of Hepato-

Billiary-Pancreaic Surgery. 1998; 5(3):312-319.

61 Kasper Candace S, McMurry Keith. Necrolytic migratory erythema without

glucagonoma versus canine superficial necrolytic dermatitis: Is hepatic

impairment a clue to pathogenese? Journal of the American Academy of

Dermatology. 1991; 25: 534-41.


10a Edição:Roca;2003;5:126.



63 Miller. Nutritional deficiency and the skin. Journal of the American Academy

of Dermatology. 1989;21 (1):10-25.

64 Draibe Sergio. Aminoácidos e cetoácidos. Medicina on Line. 1999;

65 Mahan L Kathleen, Escott-Escott Sylvia. Alimentos Nutrição & Diei

10a Edição:Roca;2003;3:59-60.

66 Wene Jamie D, Connor William E, Besten Laurence. The development of

essntial fatty acid deficiency in healthy men fed fat-free diets intravenously

and orally. The Journal of Clinical Investigation. 1975 (july);56:127-134.


10aEdição:Roca;2003;4.

68 Krauss Mahan L Kathleen, Escott-Escott Sylvia. Alimentos Nutrição &

Dietoterapia. 10a Edição:Roca;2003;5

69 Klein Samuel, Jahoor Farook, Baba Hidefumi et al. In vivo assessment of

the metabolic alterations in glucagonoma syndrome. Metabolism. 1992

(Nov); 41(11):1171-1175.

70 Kasper Candace Sue. Necrolytic migratory erythema: unresolved problems

in diagnosis and pathogenesis. A case report and literature review. Cutis.

1992; 49: 120-128.


72 Prinz Richard A, Bradinath Ketty, Banergi Manatosh et ai. Operative and

chemotherapeutic management of malignant glucagons-producing tumors.

Surgery. 1981;90(4):713-719

73 Streier L. Bioquímica. 3a edição: Guanabara Koogan;1992;20:394.



74 Larsen P Reed, Kronenberg Henry M, Melmed Shlomo, Polonky Kenneth

S. Williams Textbook of Endocrinology. 10nd Edition. 2002;128:1183.

75 Wene Jamie D, Connor William E, Besten Lawrence Den. The development

of essencial fatty acid deficiency in healthy men fed fat-free^TçBlSS> /0 '**

/^FCNAUP'

intravenously and orally. The Journal of Clinical Investigation.If S J W *

56:127-134. ' ' ; W

76 Shepherd Mary E, Raimer Sharon S, Tyring. Treatment of necrolytic

migratory erythema in glucagonoma Syndrome. Journal of the American

Academy of Dermatology. 1991 ;25(5):925-927.

77 C ao SC, Lee JYY. Brittle nails and dyspareunia as first clues to

recurrences of malignant glucagonoma. British Journal of Dermatology.

2002:146: 1071- 1074.


tisicxpatoÇ^nia - repositorio-aberto.up.pt · são sólidos, circunscritos, encapsulados e,...

Documents