tese completa - parte 2

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Captulo 1 1 - Introduo

45

1 INTRODUO

1.1 Macrociclos e teraputica

Desde os primrdios das civilizaes, o homem sempre se deparou com

diversos males e flagelos capazes de prejudicar sua sade. Por isso, to antiga

quanto a prpria histria da existncia humana a busca pelo tratamento e pela

cura das doenas[1]. Dos xams e pajs aos alquimistas, o conhecimento sobre a

origem e o preparo dos medicamentos foi passado de gerao a gerao, como o

at hoje sob algumas formas, bem como tambm passou aos cuidados da Cincia,

permitindo seu grande desenvolvimento, seja pelo acaso ou pelo planejamento

racional, e conduzindo enorme gama de frmacos atualmente utilizados*[1-2].

Ao final do sculo XIX, graas aos trabalhos de Paul Ehrlich (1854-1915),

surgiu a quimioterapia, definida como o uso de frmacos para combater um

organismo invasor, sem prejudicar o hospedeiro[1]. Posteriormente, nas primeiras

dcadas do sculo XX, a descoberta da penicilina por Sir Alexander Fleming (1881-

1955) inaugurou nova fase para a quimioterapia, causando significativo impacto para

o aumento da esperana e da qualidade de vida da humanidade[2].

O arsenal quimioterpico das doenas infecciosas microbianas, fngicas,

virais ou parasitrias e o da quimioterapia antitumoral contam com vrios frmacos,

de variadas classes qumicas. Dentre estas classes, destacam-se os macrociclos.

Quimicamente, os macrociclos podem possuir arcabouos estruturais to

diversos quanto a criatividade da natureza e do homem o permitam. As cadeias

cclicas podem conter um ou vrios motivos estruturais, como cetonas, teres,

steres, amidas, sulfonamidas, aminas, insaturaes etc. Como exemplos de

macrociclos bioativos, cita-se o antitumoral de origem marinha briostatina 1[2] (1;

Figura 1.1, pgina 46), o diterpeno antoptilido-C (2)[2], tambm de origem marinha e

com atividade agonista de receptores A1 da adenosina, e o antimalrico verrucarina

A (3)[3]. H tambm representantes heterocclicos no-carbonilados, como o

diaminoter antifngico (+)-piperazinomicina (4)[4]. O antitumoral criptoficina-1 (5)[5]

um exemplo de macrociclo bioativo com estrutura cetnica, lactnica e lactmica.

1 - Introduo Captulo 1

46

Existem tambm outros heterociclos bioativos, tomando-se como exemplos

macrolactnicos o antibacteriano macroldeo eritromicina (6) e as toxinas ulcerantes

polinicas micolactonas A (7) e B (8)[6]. Como exemplos macrolactmicos, podem

ser citados o antiviral fluvirucina A1 (9)[7-8] e o antitumoral vicenistatina (10)[9]

(Figura 1.1). H ainda estruturas exclusivamente peptdicas, como a

imunossupressora ciclosporina (11)[10].

O

O

H

H

O

O O

O

O

O

HO

OHN

O NH

O

Cl

OMe

OO

O

5: criptoficina-1

3: verrucarina A

HNN

H

HOO

4: (+)-piperazinomicina

O

OH

O

OH

O

OH

OHOHO

7: Z (micolactona A)8: E (micolactona B)

O

O

O

O

O

HO OHOH

O

OH

OCH3

O

NHO

6: eritromicina

O

NH

O

OHO

H2N

OH

9: fluvirucina A1

O

HO

NH

O

O

HN

10: vicenistatina

HN

N

N

N

N

N

N

HN

NNH

HN

O O

OO OO O

O O

O O

HO

11: ciclosporina

O O

O O

OAc

OH

O

O OH

HO

HO

O

OCH3

H3CO

O

O

1: briostatina 1

2: antoptilido-CO

O

OO O

O

O

Figura 1.1 - Alguns exemplos de macrociclos bioativos.

Captulo 1 1 - Introduo

47

Devido a fenmenos como resistncia a drogas e surgimento de patgenos

resistentes, novos frmacos, no apenas macrocclicos, tornam-se necessrios.

Novas fontes de produtos naturais so descobertas, bem como antigas fontes vm

sendo investigadas em busca de novas estruturas[11-12]. Estas estruturas inditas,

macrocclicas ou no, so constantemente relatadas, bem como modificaes

estruturais destas e novas propostas sem relao direta com estruturas naturais.

Assim, diversos outros exemplos de macrociclos, testados ou no para diversos

tipos de atividade biolgica, poderiam ser citados, com as mais variadas estruturas

qumicas. Trabalhos inditos e numerosas revises listam estas molculas[12-25].

1.2 Macrociclos e restrio conformacional

Embora muito diversos em termos de sua natureza qumica, como j dito, os

macrociclos compartilham uma importante propriedade: mobilidade conformacional

restrita em funo da ciclizao, o que facilita a busca por conformao(es)

ativa(s), uma vez que haja bioatividade[26].

A restrio conformacional por ciclizao, como as demais estratgias de

modificao molecular (bioisosterismo, hibridao, restrio de rotao livre etc.),

permite o aumento da afinidade e da seletividade de um determinado ligante por

uma enzima ou um receptor, como conseqncia: a) da diminuio da entropia

adversa (variao de entropia desfavorvel interao do ligante ao seu

biorreceptor); ou b) da estabilizao da(s) conformao(es) bioativa(s) do ligante

(Figura 1.2, pgina 48)[2, 27].

1 - Introduo Captulo 1

48

Sinteraoaberta < Sinteraociclizada (ou |Sinteraoaberta| > |Sinteraociclizada|)

A molcula ciclizada tem maior afinidadepelo receptor que a molcula aberta

S3 ~ S4, mas S1 > S2

|Sinteraoaberta| = entropia adversa da molcula aberta|Sinteraociclizada| = entropia adversa da molcula ciclizada

receptor hipottico contendo stios complementares

A' e B' aos grupos farmacofricos A e BA' B'A' B'

estado de grande desordem

ENTROPIA ELEVADA (S1)

molcula hipottica A(CH2)5Bde cadeia aberta e com vrias

conformaes possveis

estado de menor desordem

do que em A(CH2)5B

ENTROPIA REDUZIDA (S2)

anlogo ciclizado ACH(CH2)3CHBcom poucas conformaes possveis

BA

Sinteraoaberta = S3-S1(S < 0)

Sinteraociclizada = S4-S2(S < 0)

BA

BA

BA

BA

BA

BA

BA

a conformao ciclizada praticamente nicainterage eficientemente com o receptor e

desencadear o efeito biolgico

estado altamente ordenado

ENTROPIA PEQUENA (S4)

apenas esta conformao aberta podeinteragir eficientemente com o receptor e

desencadear o efeito biolgico

estado altamente ordenado

ENTROPIA PEQUENA (S3)

BA

A' B'

BA

A' B'

Figura 1.2 - Entropia adversa (variao de entropia desfavorvel ciclizao) de

estruturas cclicas e acclicas.

1.3 Mtodos de sntese de macrociclos

Muitos mtodos para sntese de macrociclos tm sendo desenvolvidos.

Essencialmente, estes podem ser obtidos por ciclizao de precursores de cadeia

longa ou por clivagem de ligaes internas em sistemas policclicos. Estes mtodos

podem variar de acordo com o tipo de ligao formada ou rompida (C=C, C-C, C-O

Captulo 1 1 - Introduo

49

etc), bem como conforme a natureza eletrnica da formao ou quebra da ligao

(mtodos inicos ou radicalares)[28].

Como exemplo recente de sntese de macrociclos por clivagem interna e

expanso de anel, cita-se o trabalho de Erden e colaboradores[29], que relataram a

obteno das cicloenonas 12 a 14, com ciclos de 11, 13 e 15 membros, a partir das

correspondentes ciclobutanonas 15 a 17, com nove, 11 e 13 membros, por clivagem

de ligao C-C com TMSiI e DBU (Figura 1.3).

TMSiI

DBU

12: n = 5 (67%)13: n = 7 (75%)14: n = 9 (72%)

15: n = 516: n = 717: n = 9

OO

nn

Figura 1.3 - Exemplo de sntese de macrociclos por expanso de anel.

Os mtodos de ciclizao de precursores de cadeia longa e aberta so mais

empregados[28] e apresentam grande variedade. Exemplos destes mtodos so a

mettese de alquenos, o acoplamento com paldio, a ciclizao aninica, a

macrolactonizao e as ciclizaes radicalares.

A mettese a troca homoltica de ligaes covalentes entre duas molculas.

Na qumica dos alquenos e alqueninos, a redistribuio de grupos alquilidnicos

entre estes na presena de catalisadores metalocarbnicos (comumente molibdnio

e rutnio), formando ligao carbono-carbono[30]. Um exemplo recente de ciclizao

por mettese de olefinas foi dado por Sato e Sasaki[31]. Estes autores relataram a

obteno do sistema cclico CDEFG dos cidos gambiricos, produtos naturais

marinhos potentes com ao antifngica e estrutura de teres policclicos,

empregando a reao de mettese com fechamento de anel (RCM) na converso do

ter diolefnico 18 no cicloter insaturado 19 (Figura 1.4, pgina 50).

1 - Introduo Captulo 1

50

N N

Ru

PCy3

Cl

ClPh

Mes Mes

CH2Cl2

(catal. Grubbs)

18 19 (98%)

O

O

O

O

OH H H

H HH H

CH3H3C

C D E G

O

O

O

O

O

H H H

H HH H

CH3H3C

F