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Terapia personalizada para paciente com diabetes complexa na prática de clínica geral Esta atividade educativa é patrocinada por um subsídio educativo independente concedido pela

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Terapia personalizada para paciente com diabetes complexa na prática de clínica geral


Esta atividade educativa é destinada a um público internacional de profissionais de cuidados de saúde de fora dos EUA, especificamente diabetologistas, endocrinologistas e médicos de família envolvidos na gestão de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

O objetivo desta atividade é prover os clínicos com as competências necessárias para implementar um plano de tratamento terapêutico individualizado para a gestão da DM2.

Após a conclusão desta atividade os participantes estarão aptos a:

• Avaliar as evidências publicadas sobre os múltiplos benefícios clínicos da terapia com peptídeo-1 semelhante ao glucagon (glucagon-like peptide-1, GLP-1).

• Avaliar a função dos agonistas do receptor de GLP-1 como parte de um algoritmo de tratamento individualizado na gestão da DM2, sua utilidade na terapia combinada e seu uso em populações de pacientes específicos.

Informações sobre o corpo docente e declaraçõesA WebMD Global exige que cada indivíduo que tenha controle sobre o teor de uma das suas atividades educativas declare quaisquer relações financeiras relevantes ocorridas nos últimos 12 meses que possam criar um conflito de interesses.

Corpo docente: Johan H. Jendle, MD, PhD, Professor Adjunto da Universidade de Örebro; Diretor do Centro de Endocrinologia e Diabetes (Endocrine and Diabetes Center) do Hospital de Karlstad, Karlstad, Suécia

Declaração: Johan H. Jendle, MD, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Abbott Laboratories; Eli Lilly and Company; Medtronic, Inc.; Novo Nordisk; Roche Diagnostics

Atuou como palestrante ou integrante do painel de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Medtronic, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Pfizer Inc.

Editores: Javier Negron, PhD Diretor Científico Mundial, WebMD Global, LLC Declaração: Javier Negron, PhD declarou ausência de relações financeiras relevantes.

Jill Herr, MD Escritora do roteiro médico Declaração: Jill Herr, MD declarou ausência de relações financeiras relevantes.

Revisor de conteúdo: Nafeez Zawahir, MD Diretor Clínico de CME [formação médica contínua]

Declaração: Nafeez Zawahir, MD, declarou ausência de relações financeiras relevantes.

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ApresentaçãoPaul Jackson é um indivíduo do sexo masculino com 62 anos de idade que foi diagnosticado com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) há dois anos e meio. Ele é obeso e o seu índice de massa corporal (IMC) é 33. Ele toma losartana 100 mg ao dia para a hipertensão (pressão arterial de 139/90 mmHg). Ele também tem hiperlipidemia; o seu colesterol total é 5,2 mmol/L, com colesterol lipoproteína de baixa densidade (cholesterol low-density lipoprotein, LDL-C) de 3,17 mmol/L, um colesterol lipoproteína de alta densidade (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) de 1,2 mmol/L e triglicéridos de 1,8 mmol/L. Ele toma atorvastatina 40 mg/dia para controlar os seus níveis de colesterol. Para tratar da diabetes, ele toma metformina 1500 mg duas vezes ao dia e glimepirida 4 mg ao dia.

Durante a última consulta há seis meses, o médico acrescentou glimepirida 4 mg/dia às suas medicações. Desde então ele ganhou 3 kg e recentemente ele vem apresentando episódios de hipoglicemia. Contudo, a sua hemoglobina glicosilada (HbA1c) continua alta, a 7,3%. A sua taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) é 60 mL/min/1,73 m2. Ele veio ao médico hoje para uma consulta de acompanhamento da sua diabetes.

Médico: Bom dia, Sr. Jackson. Prazer em revê-lo. Como se sente hoje?

Paciente: Relativamente bem.

Médico: Que bom. Como tem passado desde a última consulta? Lembro-me que o senhor começou a tomar glimepirida desde a última vez que esteve aqui; teve algum problema com o medicamento?

Paciente: Bem, eu não sei se é por causa disso, mas acho que ganhei um pouco de peso. Eu tento controlar o que estou comendo, mas o meu peso continuar a aumentar, e isso é preocupante.

Médico: Hmmm. Sei que isso pode ser frustrante. É verdade, desde a última vez que medimos o seu peso, o senhor ganhou aproximadamente 3 kg. Algumas vezes essa classe de medicamentos, as sulfonilureias, ou SUs, podem causar um aumento de peso. Vejo que a sua HbA1c também está um pouco elevada. Está em 7,3%, mas gostaríamos de reduzir esse valor para entre 6,5 a 7%. Parece-me que a nova medicação que o senhor começou a tomar, a glimepirida, fez um pouco de efeito, mas não fez com que o senhor alcançasse o seu nível alvo de HbA1c.

Paciente: Bem, isso me faz sentir um pouco menos de culpa, então. Ela também pode fazer com que eu sinta tonturas? Parece-me que isso vem acontecendo com bastante frequência, principalmente na parte da tarde. Eu notei que acontece especialmente quando as coisas ficam agitadas no meu trabalho e preciso me movimentar bastante. Eu começo a ter suores frios e sinto que vou desmaiar. Não acho que tinha esse tipo de problema antes de começar a tomar glimepirida.

Médico: Sim, ela pode reduzir o seu nível de açúcar no sangue, que também é chamado de hipoglicemia. O senhor costuma verificar a sua glicemia quando sente fraqueza ou tem suores frios?

Paciente: Geralmente estou no trabalho quando isso acontece, então é difícil verificá-la. Mas verifiquei uma vez quando isso aconteceu em casa porque estava preocupado e minha glicemia estava baixa; acredito que era 3,1 mmol/L. Eu tento comer em intervalos regulares porque se não faço isso sinto muita fraqueza. Algumas vezes quando estou no trabalho e me sinto assim eu preciso ir à máquina de venda automática para comer algo rápido. Sei que não devo fazer isso, mas não quero desmaiar.

Médico: Não, certamente não. Parece-me que o senhor está tendo episódios hipoglicêmicos com a glimepirida. Eles frequentemente ocorrem à tarde e depois de praticar exercício físico ou se o senhor pular uma refeição quando está tomando essa classe de medicamentos. Precisamos considerar um ajuste no esquema de sua medicação para ajudar a manter sua glicemia mais bem controlada.

Dr. Jendle: O paciente neste caso tem apresentado diversos episódios hipoglicêmicos e um pouco de ganho de peso desde que começou a tomar a glimepirida. Com as SUs, os pacientes tradicionalmente podem apresentar hipoglicemia na parte da tarde ou depois de praticarem exercícios físicos ou se pularem uma refeição.

Eu recomendaria descontinuar a SU e trocá-la por outro agente anti-hiperglicemiante. O agente escolhido deve basear-se nas preferências e necessidades do paciente. Uma vez que este paciente está tendo problemas com eventos hipoglicêmicos, eu escolheria um agente com um risco muito baixo de apresentar estes eventos adversos. Se, pelo contrário, o paciente está mais

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preocupado com o ganho de peso, então eu me concentraria mais nisso. Eu conversaria sobre isso com o paciente para ver quais são suas preferências e as levaria em consideração quando tomasse minha decisão.

A função renal deste paciente está um pouco baixa, mas não o suficiente para prejudicar a continuação da metformina. Observe que, para poder continuar o tratamento com metformina neste paciente, é obrigatório controlar anualmente a sua função renal por meio da TFGe. Para este paciente, eu acrescentaria um inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), preferivelmente a linagliptina, uma vez que ela tem um risco muito baixo de causar eventos hipoglicêmicos e a dose da linagliptina não precisa ser obrigatoriamente ajustada no caso de declínio da função renal. Tradicionalmente, não ocorrem alterações no peso com os inibidores da DPP-4, mas eles podem causar uma redução de aproximadamente 0,7% na HbA1c.

1,5

-1,5

-0,5

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Em um estudo de dois anos de duração comparando linagliptina com glimepirida em pacientes com DM2 que não era controlada apenas com metformina, os pacientes tomando linagliptina alcançaram reduções similares na HbA1c em comparação com os que tomaram glimepirida. Contudo, a taxa de hipoglicemia foi significativamente mais baixa com linagliptina combinada com metformina, na ordem de 7%, em comparação com os pacientes tomando glimepirida combinada com metformina, que foi de 36%. Além disso, houve uma redução no peso corporal com a linagliptina, −1,4 kg, mas houve aumento de peso com a glimepirida, 1,3 kg, a partir de valores basais médios similares. Vamos retornar ao nosso caso e discussão do tratamento para diabetes deste paciente.

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Médico: Estou preocupado com o seu ganho de peso e com os episódios hipoglicêmicos. Acredito que precisamos interromper a glimepirida e iniciar algo diferente.

Paciente: Tudo bem. Devo também parar de tomar a metformina?

Médico: Não, o senhor continuará a tomar a metformina e não precisará fazer qualquer mudança nas suas outras medicações. Vou trocar o seu medicamento para outro chamado linagliptina; o senhor precisa tomá-la apenas uma vez ao dia. Mas precisa continuar a cuidar da sua dieta assim como vem fazendo. Este medicamento não vai fazer com o que o senhor perca peso, mas pelo menos o ganho de peso não é um dos efeitos colaterais.

Paciente: Que bom. Eu não quero isso de modo algum.

Médico: É pouco provável que este medicamento cause aqueles episódios hipoglicêmicos com tanta frequência mas, como com a maioria dos agentes anti-hiperglicemiantes, ainda existe o risco de ocorrer um episódio, embora ele seja pequeno. Mesmo assim, o senhor precisa me avisar caso continue a apresentar esses episódios hipoglicêmicos e em que circunstâncias.

Paciente: Tudo bem, posso fazer isso.

Médico: Quero que o senhor volte em aproximadamente três meses e vamos ver então como está o seu controle glicêmico.

Paciente: Obrigado, doutor.

Três meses depois

Médico: Parece-me que a sua HbA1c diminuiu um pouco; está em 7,1 por cento agora. Infelizmente, ainda não está no intervalo alvo.

Paciente: Honestamente, tenho tentado comer corretamente, provavelmente estou controlando minha dieta ainda mais rigidamente que antes. Mas ainda não perdi o peso que ganhei antes da minha última consulta.

Médico: Na verdade, o senhor perdeu aproximadamente um quilo e, por isso os seus esforços estão valendo a pena. O senhor ainda continua a ter aqueles episódios hipoglicêmicos?

Paciente: Não, não me lembro de ter tido nenhum desde a última consulta. E também não precisei de usar a máquina de venda automática. Mas ainda estou muito insatisfeito com meu peso atual; há alguma possibilidade de que a linagliptina possa ajudar com isso?

Médico: Tradicionalmente, a linagliptina tem uma ação neutra sobre o peso; por isso, não esperaria que o senhor perca mais peso por ter trocado de medicação. Mas eu preciso que o senhor me informe caso volte a apresentar os episódios hipoglicêmicos novamente.

Paciente: Tudo bem. Mas, seria possível que se experimentasse outro medicamento para a diabetes eu poderia reduzir o meu peso para o nível que gostaria de ter? Eu não sei mais o que fazer; já modifiquei os meus hábitos alimentares e tenho praticado mais exercício físico.

Médico: Certamente, vamos examinar as opções e ver o que pode funcionar para o senhor.

Dr. Jendle: Embora este paciente não tenha tido outros episódios hipoglicêmicos depois de ter parado de tomar a SU, ele ainda não se encontra no seu nível alvo de HbA1c e está com excesso de peso. Os efeitos redutores da glicose dos inibidores da DPP-4 são limitados; por isso, trocá-los por um agonista do receptor de GLP-1 pode ser benéfico neste caso. Os agonistas do receptor de GLP-1 podem causar uma redução de 1% a 1,5% na HbA1c; contudo, simplesmente acrescentar um agonista do receptor de GLP-1 ao esquema atual não seria ideal. Existe uma quantidade muito pequena ou nula de estudos sobre a terapia combinada utilizando tanto um inibidor da DPP-4 e um agonista do receptor de GLP-1 juntamente com metformina. Eles funcionam na mesma via, o sistema da incretina e, por isso, não causam o aumento um do outro. Além disso, não existe uma boa relação entre custo e benefício em utilizá-los ao mesmo tempo.

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8,5

6,5

7,5

Em um estudo de 78 semanas de duração comparando o agonista do receptor de GLP-1 liraglutida com o inibidor da DPP-4 sitagliptina, a sitagliptina conseguiu causar uma redução média na HbA1c de 0,9% a partir do valor basal na semana 52. Esta redução foi menor que a vista com a liraglutida naquele ponto no estudo. Quando os pacientes trocaram a sitagliptina pela liraglutida na semana 52 e foram acompanhados por mais 26 semanas, ocorreram outras reduções na HbA1c em ambos os grupos que realizaram a troca: -0,2% no grupo com troca recebendo 1,2 mg/dia e -0,5% no grupo de troca recebendo 1,8 mg/dia. Além disso, um aumento significativo na proporção de pacientes que alcançaram uma HbA1c de <7% foi observado em ambos os grupos que realizaram a troca, aumentado de apenas 30% para aproximadamente 50% dos pacientes que chegaram ao nível alvo.

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Sitaglip(na vs Liraglu(da: o efeito de trocar de um inibidor da DPP-‐4 para um agonista do receptor de GLP-‐1 sobre o peso corporal

Pratley RE, e col. Diabetes Care. 2012;35:1986-‐1993.

Tempo (semanas)

Alterações no peso corporal (kg)

[troca]

-‐5

-‐4

-‐3

-‐2

-‐1

0 4 20 39 52 65 78

SitaglipFna para liragluFda 1,8 mg SitaglipFna para liragluFda 1,2 mg

LiragluFda 1,2 mg LiragluFda 1,8 mg

Ademais, quando os pacientes trocaram o inibidor da DPP-4 pelo agonista do receptor de GLP-1 liraglutida, houve também uma redução notável no peso corporal em ambos o grupos que realizaram a troca. Este paciente estava tendo problemas de hipoglicemia e ganho de peso; acrescentar insulina basal aumentaria o risco de episódios hipoglicêmicos, até mesmo um número maior de episódios noturnos, bem como a probabilidade de um aumento substancial no seu peso. Vamos retornar ao nosso caso e discussão do tratamento para diabetes deste paciente.

Médico: Acredito que conseguiremos reduzir a sua HbA1c para onde ela deveria estar se experimentarmos um novo medicamento que oferecerá ao senhor uma melhor chance de alcançar o seu nível alvo de HbA1c e o ajudará com seu peso. O senhor vai então interromper a linagliptina e trocar para um novo medicamento chamado liraglutida, que não é uma medicação oral; ele é injetado diariamente.

Paciente: Injetável… tudo bem. Se preciso fazer essa troca, farei isso. Então preciso parar de tomar o medicamento que comecei depois da última consulta, correto? E com esse remédio injetável, eu preciso modificar mais alguma coisa?

Médico: Pare de tomar a linagliptina e comece a administrar o remédio injetável. O senhor pode administrá-lo a qualquer hora do dia. Continue a fazer o que o senhor está fazendo para o restante. Estou feliz com o fato de que o senhor não está usando a máquina de venda automática. Não vou modificar nenhum outro medicamento agora. Este novo medicamento funciona de maneira similar à linagliptina, mas pode reduzir a sua HbA1c um pouco mais; e pode também vir a ajudá-lo a manter seu peso sob controle.

Paciente: Isso seria ótimo. Algumas vezes sinto que não estou tendo nenhum resultado, não importa o que faça.

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Médico: Continue a se esforçar, Sr. Jackson; vamos torcer para que esta mudança ajude. O senhor pode ter um pouco de náusea assim que começar a tomar o medicamento, mas ela provavelmente não será muito grave nem vai durar muito tempo. Continue a cuidar bem da sua dieta e espero revê-lo em três meses na sua próxima consulta.

Dr. Jendle: Os eventos adversos mais comuns associados com os agonistas do receptor de GLP-1 estão relacionados com o trato gastrointestinal: náusea e diarreia.

Reações adversas apresentadas em ensaios clínicos de fase III com liraglu(da

hMp://www.ema.europa.eu

Classes de sistemas de órgãos MedDRA

Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara

Infecções e infestações Nasofaringite, bronquite

Distúrbios do sistema imunológico

Reações anafiláFcas

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Hipoglicemia, anorexia, redução do apeFte Desidratação

Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia, tontura

Distúrbios cardíacos Aumento da frequência cardíaca

Distúrbios gastrointesFnais

Náusea, diarreia

Vômitos, dispepsia, dor epigástrica, prisão de ventre, gastrite, flatulência, distensão abdominal, doença do refluxo gastroesofágico, desconforto abdominal, dor dentária

Obstrução intesFnal

PancreaFte (incluindo pancreaFte necrosante)

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Erupções cutâneas UrFcária, prurido

Distúrbios renais e urinários

CompromeFmento renal, insuficiência renal aguda

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Fadiga, reações no local de aplicação da injeção Mal-‐estar

Elas ocorrem em aproximadamente um entre oito pacientes e raramente resultam na cessação do tratamento. Tradicionalmente é no início do tratamento que a probabilidade de apresentar náusea leve e transitória é maior, geralmente nos primeiros três a quatro dias. Também pode acontecer durante a titulação da dose, depois de uma semana e duas semanas. A desidratação é pouco comum com a utilização da liraglutida. Frequentemente ela causa uma leve queda na pressão arterial de aproximadamente quatro a seis milímetros de mercúrio. Isso é normalmente benéfico mas, em alguns pacientes, pode ser necessário o ajuste do tratamento anti-hipertensivo. A hipoglicemia é extremamente rara, a menos que o agonista do receptor de GLP-1 seja combinado com uma SU ou com insulina. O paciente pode também apresentar perda de peso durante o regime de tratamento, o que é benéfico. Ao avaliar o plano de tratamento de um paciente, é também importante manter em mente a necessidade de ajustar os agentes de controle de lipídos do paciente, caso necessário. A meta é a redução do nível basal de lipídos em 50%. Tanto os inibidores da DPP-4 como os agonistas do receptor de GLP-1 tendem a ter uma ação neutra em relação a afetar os valores dos lipídos. Embora o fato de alcançar um melhor controle glicêmico ajude a reduzir os níveis de lipídos, este paciente deve estar tomando uma dose elevada de atorvastatina por apresentar múltiplos fatores de risco cardiovascular. Vamos retornar ao nosso caso e discussão da evolução deste paciente.

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Três meses depois

Médico: Tenho ótimas noticias desta vez, Sr. Jackson! A sua HbA1c está agora em 6,5%, então finalmente chegamos ao intervalo alvo. Parece também que sua pressão arterial diminuiu alguns pontos e houve também uma redução no seu nível de triglicéridos. Como o senhor está se sentindo com o novo medicamento? O senhor teve algum episódio hipoglicêmico? Tem sentido tonturas ou teve suores frios?

Paciente: Não, estou muito bem. Eu tive um pouco de náusea quando comecei a tomar o remédio, como o senhor disse que poderia ocorrer, mas não foi muito grave e não durou muito tempo. Passou depois de um tempo. Fora isso, não tive nenhum outro problema com esse remédio.

Médico: Que bom. O senhor também teve uma redução de três quilos no peso. Acredito que podemos dizer que finalmente temos a combinação certa de medicamentos para a sua diabetes tipo 2.

Paciente: Finalmente. Eu realmente quero evitar as complicações que surgem com a diabetes descontrolada.

Médico: Espero que o senhor consiga continuar a se esforçar com a sua dieta e não se esqueça também que exercitar-se é essencial; precisamos ter a certeza de que mantemos o seu colesterol sob controle, porque a ação dos medicamentos é também limitada.

Paciente: Eu sei. Pelo menos agora sinto que estou tendo resultados e isso é encorajador. É difícil continuar a fazer tudo certo quando não consigo ver resultados.

Médico: É verdade. Acho que o senhor está no rumo certo, e continuaremos a trabalhar juntos com isso.

Dr. Jendle: Este caso mostra uma situação bastante comum em que um paciente não está alcançando os seus alvos terapêuticos para controle glicêmico e também está tendo problemas com hipoglicemia e ganho de peso. A melhor opção de tratamento é interromper o medicamento que está relacionado com esses efeitos colaterais, neste caso, a SU. Ao acrescentar um inibidor da DPP-4 à metformina, a probabilidade de ocorrer hipoglicemia é baixa mas, via de regra, o efeito sobre o peso é neutro. Além disso, os efeitos de redução da glicose dos inibidores da DPP-4 são limitados e não foram, neste caso, suficientes para fazer com que o paciente alcançasse a sua meta glicêmica. Ao substituir um inibidor da DPP-4 com um agonista do receptor de GLP-1 neste paciente, a probabilidade de alcançar o nível alvo de HbA1c, e também de lidar com os problemas que o paciente estava tendo com hipoglicemia e ganho de peso, aumentou. É também importante controlar regularmente a função renal, uma vez que o comprometimento renal determinará se é possível ou não continuar com a metformina.

Isenção de responsabilidade

Este documento tem apenas fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua (Continuing Medical Education, CME) apenas com a leitura do teor deste documento. Para participar desta atividade, visite http://medscape.org/case/diabetes-primary-care

Caso tenha dúvidas sobre o teor desta atividade, entre em contato com o prestador desta atividade educativa no endereço: [email protected].

Caso precise de assistência técnica, envie um e-mail para [email protected]

A atividade educativa apresentada acima pode envolver cenários simulados baseados em casos. Os pacientes apresentados nestes cenários são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser inferida.

O material apresentado aqui não reflete necessariamente as opiniões da WebMD Global, LLC ou das empresas que apoiam o programa educativo no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos para utilização na Europa e utilizações fora das indicações para produtos aprovados. Um pro-fissional de cuidados de saúde qualificado deve ser consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar todas as informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta ativi-dade educativa.

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