terapia de reposição enzimática: passado, presente e futuro · papel do lisossomo 1955 christian...

Terapia de ReposiçãoEnzimática: Passado, Presentee Futuro

Rogério Vivaldi, MD, MBA Vice Presidente Sênior & Gerente GeralGenzyme, Grupo América Latina

Rio de Janeiro, Março, 2007

Agenda

Introdução: Doenças de DepósitoLisossômicoPassado: Lições da Doença de GaucherPresente: TRE funcionaFuturo:

Mais TRE por vir: Nieman PickTerapia GênicaTerapia Intervencionista


DDLs: Classificação

EsfingolipidosesGaucher (beta-glicosidase)Krabbe (galactocerebrosidase)Leucodistroifia met. (arisulfatase A)Niemann-Pick tipo A e B (esfigomielinase)Fabry (alfa-galactosidase)Gangliosidose GM1 (beta-galactosidase)Farber (ceramidase)Tay-Sachs (hexosaminidases B)Sandhoff (hexosaminidases A e B)

MucopolissacaridosesTipos I, II, III, IV, VI e VII

GlicogenosesPompe (tipo 2)

OligossacaridosesAlfa-manosidoseBeta manosidoseFucosidoseSialidoseGalactosialidoseAspartilglicosaminúriaÁcido siálicoSchindlerMucolipidoses

GlicoproteinosesCDG


Terapias de Reposição

Exemplos de TRInsulina (Diabetes) Hormônio de Crescimento (BaixaEstatura)Fator VIII (Hemofilia)Eritropoetina(Anemia)

TRE pela Genzyme(Desenvolvimento e Aprovação)

Ceredase® (1982-1991)Cerezyme® (1989-1994)Fabrazyme® (1996-2003)Aldurazyme® (1998-2003)Myozyme® (1999-2006)


Agenda




Doença de Gaucher:protótipo das DDL

Mais comum DLDDeficiência da enzima beta-glicosidaseAcúmulo de glicocerebrosídio no macrófagoCélula de Gaucher = depósito em orgãos alvoAutossômica recessiva = Gene GBA:1q21 3 subtipos clínicos (1,2 e 3)Comprometimento multissistêmico

Fígado, baço, ossos, pulmão e SNCHepatomegalia esplenomegalia, anemia, plaquetopenia)Comprometimento ósseo ÓsseoSNC (tipos 2 e 3)


Dr. Phillippe Gaucher

-Fem 32 anos-Esplenomegalia-Células aumentadas-“Epitelioma primário de Baço”

Philippe Charles Ernest Gaucher

(1854-1918)


Células de Gaucher

1924: H. Lieb (Germany) Isolated fatty substance in spleen cells of patients with Gaucher disease (Hoppe-Seylers Z physiol Chem 1924, 140, 305)

1934: H. Aghion (France)Identified substance as “glucocerebroside”Found in brain, nerve cells, cell membranes of red and white blood cells (La maladie de Gaucher dans l'enfance [Ph.D. thesis]. Paris, 1934)”


Papel do Lisossomo

1955 Christian de Duve (Belgium)DE DUVE C, PRESSMAN BC, GIANETTO R, WATTIAUX R, APPELMANS F. Tissue fractionation studies. 6. Intracellular distribution patterns of enzymes in rat-liver tissue.Biochem J. 1955 Aug;60(4):604-17.

1974 Nobel Prize in Medicine


Porque o substrato se acumula?

Roscoe Brady (NIH, USA)

1982 Albert LaskerAward for Clinical Medical Research


Defeito Genético


Primeiros Estudos

55

88

77

66

99

1010

1111

FemaleFemale

MaleMale

FemaleFemale

MaleMale

FemaleFemale

FemaleFemale

FemaleFemale

3030

3333

5656

3838

3232

3535

3737

1.51.5

14.014.0

3.23.2

3.13.1

15.015.0

25.025.0

26.026.0

0.30.3

14.014.0

3.23.2

3.13.1

15.015.0

21.021.0

13.013.0

-- 8080

00

00

00

00

-- 1616

-- 5050

PatientPatient AgeAge SexSex Hepatic Hepatic GlucocerebrosideGlucocerebrosidePrePre--infusion/Postinfusion/Post--infusioninfusion ChangeChange

(mg per gram)(mg per gram) (Percent)(Percent)

The normal value of The normal value of gluocerebrosidegluocerebroside in the liver is ~0.4 mg/g.in the liver is ~0.4 mg/g.


Dr. Scott Furbish & Dr. Roscoe Brady


Unidade de CHO da Glicocerebrosidase

Key: = Gal, = Man, = L-Fuc,

= GlcNAc, = NeuNAc


Efeito da Enzima Modificada

Uninjected ControlNativeMannose Terminated

2000

Uni

ts/M

g C

ell P

rote

in

1000

Hepatocytes Non-parenchymal Cells


Direcionamento da TRE para o lisossoma

=N-acetyl-glucosamine,=Galactose, =Mannose, =Fucose, =Sialic Acid


Chegada ao Lisossomo

Biochim Biophys Acta. 1981 Apr 3;673(4):425-34


Produção de Enzima em Larga Escala


Primeiro Paciente


Efeito sobre a Hemoglobina


Estudo Fase 1


Estudo Forma recombinante

Annals of Internal Medicine 1995;122:33-39


Unidade de Produção de CerezymeAllston, MA


Produção em larga escala de proteínasderivadas de cultura de células

CulturaCultura inicialinicialCCéélsls. CHO. CHO

BiorreatorBiorreator de de ProduProduççãoão

ProdutoProduto FinalFinal ExtraExtraççãoão / / PurificaPurificaççãoão


Uma década de experiência

American Journal of Medicine 2002; 113:112-119


Hemoglobina

Months on ERT

Mea

n C

hang

e (g

/dL)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

1.8

n=27

2.5

n=20

3.1

n=24

3.1

n=19

2.9

n=17

3.0

n=11

Data source: ICGG Gaucher Registry Brazil Annual Report, April 2005


Baço


Ossos


Dose Individualizada

Genetics in Medicine. 2005;7(2):105-110


Gaucher no Brasil

1982 – Alberto Levy é diagnosticado com DG1992 – AL inicia TRE no Brasil


Terapia de Reposição Incluída no MS

1995 – Ceredase na Lista de Medicamentos Excepcionais de Alto Custo do Ministério da Saúde


Consenso Brasileiro e Protocolo Clínico

2002 – Diário Oficial com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde para tratamento da Doença de Gaucher


Compra Centralizada Cerezyme

2003 – Aprovado pelo MS a inclusão de Cerezyme no programa de compra centralizada


20021998 1999 2000 2001 2003 2004 2005 2006 2007

Transgenic

CHO

Pharming/Genzyme LLC10/98(JV)

Synpac/Duke11/98

(Option Agreement)

Myozyme(Genzyme)

Novazyme9/01

(Acquisition)

X

X

X

Y

JVAccounting+ Equity

Investment

payment

Science M & APurchase

R & D Clinical

Spend

“Mother of all Experiments”- Alan Smith

PharmingReceivership

8/01

CHO

CHO

Synpac/Duke3/00

(License)

Genzyme/PharmingAlliance LLC

6/00(JV)

Loan to Pharming

1st Pharming Settlement

8/02(Forgave Debt)

FTCInvestigation

BI Tech Transfer3/02

GENZ

CatoSettlement

10/02

2nd Pharming Settlement

9/03

ErasmusLicense, R&D

8/04

R & D: Late-onset, infantile, PMC

SynpacSettlement

10/06

Ongoing Operations: CAPEX, S,G&A, Royalties

Acquired Flanders

2001

EU/USApproval

3-4/06

initial payments

GENZ

Novas Gerações de TRE – Myozyme


Agenda




TRE funciona !

Mais de 10 anos de experiência e sucesso na doença de Gaucher em todo o Mundo

Respostas disponíveis a respeito de dose; impacto na doençaóssea e segurança

Ganhando experiência com outras TREsDoença de Fabry: Fabrazyme

Retirada do substrato melhora quadro clínico (estudos fase 1 e 2)Tratamento precoce é a chave ( estudo fase 3) Tratamento tardio implica gerenciamento de complicações ( estudofase 4)

MPS 1: AldurazymeMelhora progressiva nas articulações, na função respiratória e naqualidade de vida

Doença de Pompe: MyozymeMelhora dramática na sobrevida (Tipo Infantil) e nas funções motora e respiratória (tipo Tardio)


Lições aprendidas com a TRE:

Experiência clínica e ensaios clínicos em 6 DLDGaucher, Fabry, MPSI, MPS II, MPS VI e Pompe

Efetiva e bem toleradaCapaz de reverter o acúmulo de substratoPela vida todaDose dependente e individualizadaOcorrem reações que podem ser controladasNecessidade de desenvolvimento de marcadores para monitorização do tratamento


Agenda


Mais TRE por vir: Nieman PickO que mais?Terapia GênicaTerapia Intervencionista


TRE por vir

Doença de Niemann Pick tipo B: esfingomielinase ácida

Bom modelo animalLimpeza de substrato de órgãos vitais (excetocérebro)Efeitos adversos agora administráveisEstudos clínicos terão logo início


O que mais?

Acometimento SNC ainda sem respostaadequadaTRE: Terapia Gold Standard MAS,

Acesso venosoÓrgãos alvo com absorção aumentadaMyozyme – resposta dramática mas sem 100% de consistênciaDoença quando irreversível difícil responder

Então,


Tratamento Precoce é a chave

ScreeningNeonatal e de populações de alto risco

Tratamento precoceMaior chance de melhor outcomeImpede o dano de tecido conectivo e esqueléticoantes que ocorraPode interromper alterações perivascularesprecoces de SNC


Futuro

Novas Gerações de TREEstratégias contra a interferência dos Anticorpos eparaaumentar a oferta enzimática a tecidos alvo comopulmões (Gaucher) e lisossomos musculares (Pompe)

Terapia GênicaProgresso na tecnologia dos vetores e na expressão seletiva do transgene nos macrófagosPossível target: Doença de Niemann Pick tipo A

Terapias de IntervençãoObjetivo de aumentar ou inibir certas vias celulares quese acredita sejam importantes no desenvolvimento ouna progressão de uma determinada enfermidade.


Características das Terapias de Intervenção

Mais arriscado pois a importância da via escolhida é geralmente duvidosa. Toxicidade é difícil de prever e administrarHistórico com mais fracassos do que nas TR Desenvolvimento do produto é mais longo e caroMuita concorrência nas áreas de P&D e comercial


Vias Moleculares no Câncer Humano –1986Oncogenes and Growth Control, P. Kahn and T. Graf, 1986

EGFSignalreception

Signaltransduction

Nuclearevents

c-src

EGF rec.

(c-erb B)

PKC

c-fos c-mycc-ras


Vias Moleculares no Câncer Humano –2006Biology of Cancer, RA Weinberg, 2006

Herceptin

Avastin

GC-1008


Como podemos inovar em P&D

Estudo da importância relativa de viascelulares específicas na fisiopatologiadas enfermidades de interesse. Relação entre os modelos animais de certas doenças e a fisiopatologia dadoença humana correspondenteUso de medicina personalizada(correlação genotipo/fenotipo) paraaumentar a chance de sucesso


Impacto

Obrigado

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