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Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz
Mestrado em Ciências Farmacêuticas
Tendências na Indústria Farmacêutica:
Fármacos de origem biológica
Trabalho submetido por
Ana Alexandra Maurício Lopes
para a obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas
Novembro de 2010
2
AGRADECIMENTOS
Aos meus familiares, namorado e amigos, pelo apoio e compreensão neste período de
muito trabalho e mudança, onde coexistiram a finalização de uma vida académica e o
início de uma vida profissional.
À Dra. Alexandra Lopes, pelas «dicas» que foram, sem dúvida, imprescindíveis.
À Dra. Ana Teresa, pelas tardes de trabalho que me disponibilizou para que
conseguisse terminar a monografia.
À minha amiga Vanessa, pelo seu «olhar atento».
Ao Prof. Miguel Garcia, por me ter acompanhado e ajudado na realização desta
monografia.
Um Muito Obrigada a todos!
3
RESUMO
A Biotecnologia tem criado novas opções terapêuticas e fornecido poderosas
ferramentas de pesquisa para a descoberta de novos fármacos e diagnósticos, permitindo
uma melhor compreensão das causas das doenças através do mapeamento do genoma
humano. Isto exigiu visão, compromisso, investimento e uma atitude de risco por parte
das indústrias biofarmacêuticas.
As indústrias biofarmacêuticas investem todos os anos milhões de euros na pesquisa de
novos fármacos, estimando-se que aproximadamente 50% dos medicamentos que se
encontram em desenvolvimento são de origem biológica, entre os quais podemos
destacar as vacinas, os anticorpos monoclonais e as proteínas terapêuticas.
Os biofármacos produzidos por métodos biotecnológicos, tais como ADN
recombinante, transferência de genes e produção de ácidos nucleicos, têm-se tornado
elementos cruciais na prática clínica e opções terapêuticas importantes para uma
variedade de doenças complexas e de grande incidência, como o cancro, Alzheimer,
artrite reumatóide, psoríase, entre outras doenças que actualmente não têm outros
tratamentos disponíveis, proporcionando uma melhor qualidade de vida e uma maior
esperança média de vida.
À medida que estes medicamentos perdem a patente, abre-se o caminho para a
concorrência das versões genéricas, os biosimilares.
O crescimento do mercado dos biofármacos é bastante notório nestes últimos anos e
estima-se que, em 2014, dos dez fármacos mais vendidos, seis serão de origem
biológica.
PALAVRAS-CHAVE: Indústria biofarmacêutica; Biotecnologia; Biofármacos;
Pipeline de novos fármacos
4
ABSTRACT
Biotechnology has created new treatment options and provided powerful search tools
for the discovery of new drugs and diagnostics, allowing a better understanding of the
causes of disease through mapping the human genome. This required vision,
commitment, investment and risk attitude on the part of the biopharmaceutical industry.
Biopharmaceutical industries invest millions of Euros every year in the search of new
drugs, and it is estimated that approximately 50% of drugs in development are of
biological origin, among which we highlight the vaccines, monoclonal antibodies and
proteins therapies.
Biopharmaceuticals are produced by biotechnological methods such as recombinant
ADN, gene transfer and production of nucleic acids, and have become crucial in clinical
practice and treatment options are important for a variety of complex diseases and high
incidence, such as cancer, Alzheimer disease, rheumatoid arthritis, psoriasis and other
diseases that currently have no other treatments available, providing a better quality of
life and greater life expectancy.
As long as these drugs lose their patents, competition is open for generic versions, the
biosimilars.
The growing market for biopharmaceuticals is rather notorious in recent years and
estimates for 2014, shows that out of the ten best-selling drugs, six will be of biological
origin.
KEY WORDS: Biopharmaceutical Industry, Biotechnology, Biopharmaceuticals;
Pipeline of new drugs
5
ÍNDICE
AGRADECIMENTOS......................................................................................................2
RESUMO...........................................................................................................................3
ABSTRACT........................................................................................................................4
LISTA DE ABREVIATURAS..........................................................................................8
INTRODUÇÃO.................................................................................................................9
BIOTECNOLOGIA.........................................................................................................11
EVOLUÇÃO DA BIOTECNOLOGIA......................................................................11
ENQUADRAMENTO DA BIOTECNOLOGIA.......................................................16
ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA........................................................................17
EUROPA....................................................................................................................18
SECTOR BIOFARMACÊUTICO..................................................................................19
INDÚSTRIA BIOFARMACÊUTICA.......................................................................20
A DINÂMICA DO NEGÓCIO DENTRO DO SECTOR BIOTECNOLÓGICO......21
TIPOS DE BIOTECNOLOGIA......................................................................................22
DIFERENÇAS ENTRE EMPRESAS BIOTECNOLÓGICAS......................................23
A IMPORTÂNCIA DA BIOTECNOLOGIA.................................................................24
BIOFÁRMACOS............................................................................................................25
COMPLEXIDADE VS DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS..........27
NÚMERO DE PATENTES NA EUROPA E NOS EUA..........................................28
MEDICAMENTO PERSONALIZADO....................................................................30
BIOSIMILARES.............................................................................................................31
GENÉRICOS VS BIOSIMILARES...........................................................................33
BIOSIMILARES VS BIOBETTERS..........................................................................34
OS 25 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS TOP: SERÃO OS PRÓXIMOS
ALVOS BIOSIMILARES?.............................................................................................35
MERCADO DOS BIOSIMILARES..........................................................................38
BIOFÁRMACOS VS FÁRMACOS CONVENCIONAIS........................................42
PROCESSOS DE PRODUÇÃO DE BIOFÁRMACOS E FÁRMACOS
CONVENCIONAIS........................................................................................................44
FASES NO DESENVOLVIMENTO E APROVAÇÃO DE MEDICAMENTOS.........48
FASE PRÉ-CLINICA...............................................................................................49
FASE CLÍNICA I.....................................................................................................52
6
FASE CLÍNICA II....................................................................................................52
FASE CLÍNICA III..................................................................................................52
FASE CLÍNICA IV..................................................................................................53
PIPELINE........................................................................................................................56
O PIPELINE NO SECTOR BIOFARMACÊUTICO..............................................58
O FUTURO DO MERCADO DE PRODUTOS BIOLÓGICOS: VISÃO GERAL E
INOVAÇÃO DO MERCADO........................................................................................63
ROCHE E GENENTECH: UM MODELO PARA FUTURAS OFERTAS
BIOTECNOLÓGICAS....................................................................................................64
CONCLUSÃO.................................................................................................................66
BIBLIOGRAFIA.............................................................................................................68
ANEXOS.........................................................................................................................73
ANEXO 1........................................................................................................................74
ANEXO 2........................................................................................................................75
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1 | Multidisciplinaridade da Biotecnologia.........................................................11
Figura 2 | Divisão dos usos e aplicações da biotecnologia por sectores, nos Estados
Unidos da América e na Europa......................................................................................17
Figura 3 | Número de empresas biotecnológicas em 2004.............................................21
Figura 4 | Sectores da biotecnologia – tecnologias e produtos.......................................23
Figura 5 | Definição de uma empresa biofarmacêutica..................................................23
Figura 6 | Impacto dos biofármacos na qualidade de vida dos seres humanos..............26
Figura7 | Cronologia: Foco da pesquisa e desenvolvimento de biofármacos................28
Figura 8 | Número de aplicações de patentes biotecnológicas ao longo dos anos nos
Estados Unidos da América e União Europeia................................................................29
Figura 9 | Resultado da inicial evolução da aplicação de novos medicamentos para uso
humano entre 1995 e 2008..............................................................................................30
Figura 10 | Biológicos susceptiveis à concorrência biosimilar.......................................35
Figura 11 | Competências essenciais que as empresas de biosimilares necessitam para
sobreviver........................................................................................................................42
Figura 12 | Exemplo de um biofármaco (Interferão β)...................................................42
Figura 13 | Exemplo de um fármaco químico (Aspirina®)............................................42
7
Figura 14 |Esquema representativo das principais diferenças entre um fármaco
biológico e um convencional...........................................................................................43
Figura 15 | Várias fases no desenvolvimento e aprovação de medicamentos ...............54
Figura 16 | Número de fármacos candidatos em pipeline nas diferentes fases de
desenvolvimento, segundo a pesquisa feita a 87 empresas biotecnológicas europeias, N=
458...................................................................................................................................58
Figura 17 | Número de fármacos candidatos em pipeline, N = 87.................................59
Figura 18 | Agrupamento das empresas biofarmacêuticas de acordo com a fase de
desenvolvimento, N = 87.................................................................................................61
Figura 19 | Comparação entre diversas empresas farmacêuticas na produção de
biofármacos e fármacos químicos...................................................................................65
ÍNDICE DE TABELAS
Tabela 1 | Principais marcos históricos no avanço científico e tecnológico da
Biotecnologia...................................................................................................................16
Tabela 2 | Dez dos 25 medicamentos biológicos top e suas respectivas aplicações
terapêuticas......................................................................................................................38
Tabela 3 | Comparação entre o peso molecular de uma medicamento químico e de um
medicamento biológico....................................................................................................43
Tabela 4 | Resumo dos procedimentos de fabrico / requisitos para biofármacos e
fármacos convencionais...................................................................................................44
Tabela 5 | Casos e consequências como resultado de mudanças no processo de
manufactura.....................................................................................................................47
Tabela 6 | Exemplos de biofármacos em pipeline nas diferentes fases..........................57
Tabela 7 | Estratégias de desenvolvimento de fármacos.................................................62
8
LISTA DE ABREVIATURAS
a.C. – Antes de Cristo
AIM – Autorização de Introdução no Mercado
CHMP – Committee for Medicinal Products for Human Use
DCI – Denominação Comum Internacional
ADN – Ácido Desoxirribonucleico
EMA – European Medicine Agency (Agência Europeia de Medicamentos)
FDA – Food and Drug Administration
GM – CSF – Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
IL-2 – Interleucina-2
IM – Via de administração Intramuscular
IND – Investigational new drug
INFARMED – Instituto da Farmácia e do Medicamento
IV – Via de administração Intravenosa
I&D – Investigação e Desenvolvimento
mAbs – Monoclonal antibodies
NDA – New Drug Application
P&D – Pesquisa e Desenvolvimento
PGR – Plano de Gerenciamento de Riscos
SC – Via de administração subcutânea
TNF – Tumor necrosis factor
TPS – Proteins Therapeutics
UE – União Europeia
VEGF – Vascular endothelial growth factor
VIH – Vírus da Imunodeficiência Humana
9
INTRODUÇÃO
Nestes últimos anos, tem-se verificado que a percentagem de moléculas obtidas por
biotecnologia supera as obtidas por síntese química. Actualmente, cerca de 30% dos
projectos de pesquisa a serem desenvolvidos são feitos com fármacos de origem
biotecnológica, o que indica que é muito provável que o número aumente nas próximas
décadas. Este sector biofarmacêutico tornou-se num dos sectores mais desenvolvidos ao
nível da pesquisa, com um grande potencial para a entrega de novos medicamentos no
futuro, além de que enfrenta um grande desafio no que diz respeito ao acesso ao
financiamento. O desenvolvimento de novos produtos biofarmacêuticos é de capital
elevado e leva cerca de 10 a 15 anos para introduzir um novo produto no mercado.
Além disso, há um alto risco de fracasso comparado com os outros sectores, fazendo
com que seja o menos atraente para os investigadores.
Em menos de dez anos, os fármacos de origem biológica têm-se tornado no tratamento
de primeira linha de doenças graves como cancro, artrite reumatóide, diabetes, e outras
para as quais as alternativas são muitas vezes escassas. Estes fármacos não só têm
reduzido a mortalidade e a morbidade e melhorado a qualidade de vida de milhões de
pacientes com doenças crónicas, como também têm contribuído para o desenvolvimento
de novos métodos de diagnóstico.
Com o expirar da patente, novos medicamentos surgiram, os biosimilares. Os
medicamentos similares não são iguais aos de referência biotecnológica e, portanto,
apresentam uma problemática diferente à suscitada pelos fármacos genéricos. Um
fármaco biosimilar deve ter em conta qualquer mudança no seu processo de produção
pois poderá modificar a sua eficácia e a sua segurança.
É por este motivo que a União Europeia exige a implementação de ensaios clínicos com
fármacos biosimilares, controlados firmemente, e a implementação, após a aprovação,
de programas de farmacovigilância e gestão de risco.
Hoje em dia, a sociedade tem ainda um debate aberto sobre o papel dos medicamentos
biosimilares em que médicos, farmacêuticos, farmacologistas, advogados, gestores e
pacientes defendem diferentes argumentos. Diferentes sectores criticam a introdução de
fármacos biosimilares e consideram uma medida meramente económica; a dúvida da
segurança dos mesmos permanece, enquanto outros sectores louvam a possibilidade de
promover um maior acesso ao tratamento.
Mais recentemente, um novo argumento juntou-se aos mencionados: a equivalência
terapêutica dos fármacos biológicos sobre os biosimilares. Segundo o presente trabalho,
10
estamos perante uma segunda geração de problemas, embora ainda haja muito por
resolver.
O objectivo deste trabalho é analisar as tendências da indústria farmacêutica, dada a
crescente tendência para os produtos biotecnológicos que, pelas suas características e
pelas suas propriedades, se espera que sejam o Futuro da terapêutica.
11
BIOTECNOLOGIA
A Biotecnologia é a aplicação tecnológica que utiliza sistemas biológicos e organismos
vivos ou seus derivados para a criação ou modificação de diversos produtos ou
processos em uso. Ou seja, a Biotecnologia não é considerada uma ciência como tal,
mas sim qualquer técnica ou tecnologia que emprega organismos vivos ou seus
componentes com o objectivo de melhorar espécies de plantas ou animais, ou
desenvolver microrganismos, para um determinado fim e, geralmente, utilizada em
benefício do ser humano.
As várias tentativas de definição existentes mostram nitidamente que se trata, portanto,
de um campo de trabalho multidisciplinar, já que envolve várias ciências e disciplinas.
Entre elas, destaca-se a Biologia, a Bioquímica, a Genética, a Virologia, a Agronomia, a
Engenharia, a Química, a Medicina, a Veterinária, entre outras. (López-Munguía, 2004)
Figura 1 | Multidisciplinaridade da Biotecnologia
EVOLUÇÃO DA BIOTECNOLOGIA
De facto, a biotecnologia é a aplicação de um conjunto de tecnologias que vão desde as
técnicas «tradicionais», já amplamente estabelecidas, conhecidas e utilizadas desde a
Antiguidade, até às técnicas «modernas», baseadas no emprego de novas técnicas de
ADN recombinante, de anticorpos monoclonais e de novos métodos de cultivo de
células e tecidos.
Biotecnologia
Veterinária
Biologia
Bioquímica
Medicina
Genética
Agronomia
Química
Engenharia
12
É empregue pelo ser humano desde o início da história da Humanidade, quando esta se
tornou sedentária (há cerca de 10 000 anos). Foi através da observação e da busca de
alimentos que o Homem aprendeu a domesticar animais e a desenvolver a agricultura,
deixando assim de depender por completo da caça e da pesca. Cabe destacar que o
primeiro tipo de domesticação que o Homem aprendeu a realizar não foi a animal, mas a
levedura. A levedura (ou fermento) foi utilizada na preparação de pão, queijo, iogurte,
vinagre e bebidas alcoólicas, como a cerveja e o vinho. A finalidade dessa prática era
tornar alimentos como o leite e o sumo das uvas em produtos de fermentação mais
apetitosos.
No entanto, não eram conhecidos os agentes causadores das fermentações que ficaram
ocultos por milénios de anos. Foi no século XVII, o pesquisador Antom Van
Leeuwenhock, através da visualização ao microscópio, descreveu a existência de seres
tão minúsculos que eram invisíveis a olho nu. Somente 200 anos depois é que Louis
Pasteur, em 1876, provou que a causa das fermentações era a acção desses seres
minúsculos, os microrganismos, caindo por terra a teoria, até então vigente, de que a
fermentação era um processo puramente químico. Foi ainda Pasteur quem provou que
cada tipo de fermentação era realizado por um microrganismo específico e que estes
podiam viver e reproduzir-se na ausência de ar.
Além disso, o Homem também promoveu o aperfeiçoamento de cultivos e a
domesticação de animais mediante cruzamentos, os quais foram um factor limitativo na
melhoria de organismos, já que os métodos convencionais, incluindo alguns descritos
desde o Antigo Testamento, eram demorados e empíricos, para além de serem
efectuados por meio de teste e erro.
Foi, todavia, a produção de antibióticos o grande marco de referência na fermentação
industrial. A partir de 1928, com a descoberta da penicilina por Alexander Fleming,
muitos tipos de antibióticos foram desenvolvidos mundo fora.
Na década de 40, durante a Segunda Guerra Mundial, os antibióticos passaram a
integrar os processos industriais fermentativos, principalmente nos Estados Unidos da
América, baseando-se inicialmente na síntese da penicilina e, posteriormente, da
estreptomicina.
Foi na década de 50 que a Biotecnologia, com a descoberta da síntese química do ADN,
e com as técnicas de manipulação genética (ADN recombinante, fusão celular ou
hibridoma), passou de facto a existir.
13
A técnica do ADN recombinante envolve a criação sintética de novos organismos vivos,
com características não encontradas na Natureza, formadas por hibridação ao nível
molecular do ADN. Isso leva a produzir industrialmente a insulina humana,
substituindo, com grandes vantagens, a insulina bovina ou suína empregue no
tratamento de diabéticos.
A técnica de hibridoma possibilitou a manipulação genética ao nível das células vivas,
onde duas ou mais células são fundidas para formar novos microrganismos. Na prática,
células animais que produzem anticorpos são incorporadas em outras malignas ou
perniciosas, resultanto em uma nova que se torna eficiente produtora de anticorpos.
(López-Munguía, 2004)
Período Acontecimento
4000 – 2000 a.C. Pela primeira vez, a «biotecnologia» é
usada no Egipto para a produção de
cerveja e pão, usando a técnica de
fermentação por meio da levedura.
1322 Cavalos de uma raça superior são
inseminados artificialmente por um líder
árabe.
1761 Plantas de espécies diferentes são cruzadas
pelo naturalista alemão Joseph Gottlieb
Koelreuter.
1859 O ilustre cientista britânico Charles
Darwin publica a «Teoria da Evolução das
Espécies pela Selecção Natural». O
conceito de seleccionar e destruir a prole
mais fraca tem grande influência entre os
criadores de animais nos anos 1800, apesar
de a Genética não ser ainda uma ciência
reconhecida.
1865 Surge a Genética, sendo o cientista
austríaco Gregor Mendel considerado o pai
desta ciência. Através das suas
14
experiências com ervilhas, descobriu que
as características são hereditárias, passadas
de pai para filho; também descobriu os
padrões de hereditariedade.
1870 Os criadores de plantas começam a utilizar
a teoria de Darwin para cruzar espécies
diferentes de algodão e conseguem assim
desenvolver uma variedade superior da
planta.
1876 Louis Pasteur provou que a causa da
fermentação era a acção de seres
minúsculos, os microrganismos, caindo por
terra a teoria, até então vigente, de que a
fermentação era um processo puramente
químico.
1879 O cientista Alexander Fleming descobre a
cromatina, uma estrutura parecida com
uma varinha dentro do núcleo das células,
que mais tarde foi chamada de
«cromossoma».
1897 Eduard Buchner demonstrou ser possível a
conversão de açúcar e álcool, utilizando
células de levedura maceradas, ou seja, na
ausência de organismos vivos.
1900 A mosca da fruta, a drosophila
melanogaster, é usada nos primeiros
estudos de genes.
1906 Surge o termo «Genética».
1919 A palavra «biotecnologia» é usada pela
primeira vez pelo engenheiro húngaro Karl
Ereky.
1941 O termo «engenharia genética» é usado
pela primeira vez.
15
1942 A penicilina começa a ser produzida como
fármaco e utilizada em seres humanos
como um antibiótico.
1944 É descoberto que o ADN é a estrutura
responsável pela transmissão das
informações genéticas.
1956 O processo de fermentação é optimizado.
Komberg descobre a enzima ADN
polimerase I, que catalisa as sínteses de
ADN em bactérias, levando a um
entendimento de como o ADN é replicado.
1958 O ADN é produzido pela primeira vez num
tubo de ensaio.
1969 Uma enzima é sintetizada in vitro pela
primeira vez.
1970 Enzimas de restrição (nucleases
específicas) são identificadas, abrindo o
caminho para a clonagem molecular de
genes.
1972 É descoberto que a composição do ADN
humano é 99% similar à dos chimpanzés e
gorilas.
1975 Os primeiros anticorpos monoclonais são
produzidos.
1982 FDA aprova a primeira insulina humana
produzida por bactérias geneticamnete
modificadas.
1984 O vírus VIH é clonado e o seu genoma é
totalmente sequenciado.
1986 Produzida a primeira vacina recombinante
para humanos contra a hepatite B.
1990 O primeiro tratamento da terapia genética é
realizado, nos Estados Unidos da América,
16
numa criança de 4 anos que sofria de uma
desordem no sistema imunológico.
1994 O primeiro gene do cancro da mama é
descoberto.
1995
A terapia genética entra em guerra contra o
cancro.
O primeiro sequenciamento de um genoma
de um organismo vivo diferente de vírus é
completado para a bactéria Haemophilus
influenzae.
1997 Nasce a ovelha Dolly, o primeiro animal
clonado de uma célula adulta.
2003 A ovelha Dolly é submetida a eutanásia
após desenvolver um cancro do pulmão.
2004 Primeiro animal de estimação clonado: um
gato. Sequenciado o genoma do rato de
laboratório.
2005 FDA aprova a primeira droga para uma
raça específica: um remédio para
problemas cardíacos exclusivamente para
negros.
Tabela 1 | Principais marcos históricos no avanço científico e tecnológico da Biotecnologia (adaptado de
http://www.shire.com.br/tecnologia/biotecnologia).
ENQUADRAMENTO DA BIOTECNOLOGIA
Além da aplicação na saúde animal e humana, hoje em dia, a Biotecnologia é aplicada
em sectores tão diferentes como a agroalimentação, o abastecimento industrial, a
produção de energia e a protecção do meio ambiente. Ainda assim, como mostra a
figura 2, o sector da saúde continua a ser, tanto na Europa como nos Estados Unidos da
América, o mais extenso. (Bagchi, N., 2010)
17
Figura 2 | Divisão dos usos e aplicações da Biotecnologia por sectores, nos Estados Unidos da América e
na Europa (adaptado de Biotechnology in Europe:2005 comparative study. EuropaBio)
ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA
Os debates em torno da biotecnologia datam desde o ínicio dos anos 70, aquando do
desenvolvimento da tecnologia de ADN recombinante nos Estados Unidos e da
necessidade que surgiu de explorar estas tecnologias com fins comerciais. A novidade
do mercado, o seu grande potencial e rápido crescimento criaram elevadas expectativas
em relação ao impacto social e económico da indústria biotecnológica.
Desde o aparecimento da primeira empresa de biotecnologia nos Estados Unidos da
América em 1976, a Genentech, fundada pelo investigador de capital de risco Robert
Swanson e pelo bioquímico Herbert Boyer, ocorreu um grande desenvolvimento das
Ciências da Vida, surgindo novos campos de aplicação, como podemos verificar na
figura 2. O número de empresas aumentou acentuadamente, verificando-se em 2005 um
total de 1273, das quais 300 são empresas cotadas em bolsa.
Na década de 90, empresas situadas nos Estados Unidos da América passaram a contar
com mecanismos de captação de recursos financeiros, tais como o capital de risco e os
mercados bolsistas. Todavia, mesmo no mercado norte-americano, o papel dos fundos
de natureza governamental foi fundamental para a sustenção do fluxo de inovações e
dos programas de desenvolvimento científico associados à criação de empresas em
biotecnologia.
O desenvolvimento do sector da biotecnologia depende fortemente da disponibilidade
de capital de risco pelo facto de se tratar de uma indústria de capital intensivo, com um
elevado risco associado. Por sua vez, o desenvolvimento do sector de capital de risco
depende fortemente da existência de mercados com liquidez onde os investidores de
capital de risco possam sair dos investimentos realizando mais valias assinaláveis.
Serviços
35%
Agricultura
7% Meio
Ambiente
7%
Saúde
51%
Europa Estados Unidos
Serviços
33%
Agricultura
5%
Saúde
60%
Meio Ambiente
2%
18
É a partir dos anos 90 que ocorre um aumento progressivo do investimento de capital de
risco nas empresas biotecnológicas, tendo-se verificado um aumento de mais de 50% de
2004 para 2005. No entanto, maus resultados obtidos por empresas do sector
conduziram à decepção de alguns investidores face às expectativas iniciais e, por
consequência, a uma diminuição do número de investimentos nos anos seguintes. As
ofertas públicas de venda caíram drasticamente e somente em 2005 houve uma ligeira
recuperação.
Actualmente, os investidores norte-americanos já estão em fase de recuperação do
capital investido e continuam a investir em empresas nas fases iniciais de
desenvolvimento. Os Estados Unidos da América, em conjunto com a Europa, mantêm-
se na linha da frente da investigação em biotecnologia e no aparecimento de novas
empresas de biotecnologia. (Devlin, A., 2003)
EUROPA
As vantagens em termos de crescimento económico e competitividade dos Estados
Unidos da América devidas ao desenvolvimento e investimento no sector da
biotecnologia conduziram a uma reacção da Europa com a opção estratégica de
promover o sector na União Europeia.
De facto, durante a década de 80, a biotecnologia na Europa era desenvolvida apenas
em grandes empresas, ao contrário do que acontecia nos Estados Unidos da América, já
então com um número crescente de pequenas empresas. A situação financeira dos anos
90 deu origem a grandes disponibilidades de fundos de investimento de capital de risco,
promovendo a inovação nos Estados Unidos da América e na Europa. Porém, os
empreendedores europeus eram numerosos, tendo avançado mais lentamente. Foi no
início dos anos 80 que surgiram as primeiras pequenas empresas de biotecnologia no
Reino Unido criadas por investigadores ligados a centros de investigação e
universidades.
Em 2002, foi publicada uma estratégia da União Europeia para o desenvolvimento do
sector da saúde e da biotecnologia. Neste plano, a cumprir até 2012, são reforçadas as
iniciativas que têm sido tomadas para o desenvolvimento da biotecnologia na Europa,
como por exemplo a criação de bio-regiões. De facto, nos finais dos anos 90, a
necessidade de coordenação dos agentes envolvidos no desenvolvimento da
biotecnologia originou a criação destas bio-regiões, promovendo a transferência do
conhecimento e investigação para o mercado. Actualmente, existem várias bio-regiões
19
espalhadas pela Europa, com uma estrutura que envolve grandes biofarmacêuticas,
empresas médias e em fase de arranque, empresas de distribuição e de serviços, outras
empresas, universidades, institutos de investigação e hospitais, onde existe uma
interligação bem definida e com objectivos comuns, criando um ciclo virtuoso de
atracção de investimentos e criação de empresas.
O sector da biotecnologia na Europa tem um atraso de apoximadamente 10 anos
relativamente aos Estados Unidos da América. As 1700 empresas privadas europeias
(dados de 2005) são muito pequenas, precisando de se consolidar de modo a poder
competir com as 1100 empresas privadas norte-americanas. (Ernst & Young, 2004)
SECTOR BIOFARMACÊUTICO
O sector europeu biofarmacêutico é muito importante para o desenvolvimento de
produtos e serviços inovadores que possam contribuir para a competitividade da Europa
no mercado mundial, e assegurar a saúde e o bem-estar dos cidadãos do mundo. Os
outros sectores industriais também usam descobertas científicas no sector dos produtos
biofarmacêuticos para desenvolver novos produtos e melhorar metódos de produção.
O sector biofarmacêutico é considerado um motor de inovação numa variedade de
indústrias, especialmente na indústria farmacêutica, e os novos biofármacos podem ter
um impacto bastante positivo nos sectores da saúde e cuidados de saúde em geral. No
entanto, não é possível estimar a importância económica do sector para outras indústrias
devido à falta de dados.
Os potenciais impactos científicos e socioeconómicos do sector são, portanto,
substanciais. Isto faz com que a biotecnologia, no contexto da realização do objectivo
principal europeu, se torne «na mais competitiva e económica, baseada no
conhecimento mais dinâmico do mundo, capaz de um crescimento económico
sustentável, com mais e melhores empregos e maior coesão social». (European
Commission, 2006: http://www.europarl.europa.eu/summits/lis1_en.htm)
«A importância do sector de produtos biofarmacêuticos em relação à indústria
farmacêutica é crescente. Desta forma, medicamentos resultantes de inovações
biotecnológicas (biofármacos) são estimados para dar conta de aproximadamente 20%
de todos os medicamentos comercializados e representam cerca de 50% de todos os
novos medicamentos em pipeline.» (Europabio, 2009)
Entretanto, os biofármacos requerem grandes investimentos. O tempo de mercado é
relativamente longo e os riscos de fracasso no desenvolvimento de novos biofármacos é
20
muito alto. Essas características do sector de produtos biofarmacêuticos afectam a
disposição dos investigadores externos para investir no desenvolvimento de novos
biofármacos. Estima-se que o processo de desenvolvimento para trazer um novo
fármaco para o mercado leva em média entre 10 a 15 anos, com um custo médio
estimado em mais de 1000 milhões de euros. (European Biopharmaceutical Enterprises
(2008): Annual highlights 2007/2008)
As empresas europeias de biotecnologia são incapazes de levantar o capital tanto quanto
as congéneres norte-americanas. De acordo com um estudo realizado em 2006
(Europabio), as empresas europeias têm acesso a somente 1/5 do financiamento do
capital privado que as empresas nos Estados Unidos da América; estas são capazes de
levantar duas vezes mais o capital de risco quando comparado com a Europa.
As diferenças substanciais na disponibilidade e no acesso ao capital para as empresas de
biotecnologia na Europa e nos Estados Unidos da América levaram a que intervenientes
europeus, como Europabio, concluíssem que a indústria europeia de biotecnologia
«mostra sinais de subfinanciamento crónico». A falta de acesso adequado ao
financiamento tem, por sua vez, um efeito muito negativo sobre o nível de inovação no
sector europeu da biotecnologia e no sector global.
A Comissão Europeia abordou os problemas de financiamento das indústrias
biotecnológicas europeias em diversas ocasiões, alegando que o crescimento e a
sustentabilidade económica das empresas de biotecnologia da Europa estão a ser retidos
por três restrições principais: fragmentação do sistema europeu de patentes,
insuficiência da oferta de capital de risco, e deficiências na cooperação entre ciência e
negócios. (European Commission, 2007:
http://ec.europa.eu/biotechnology/docs/com_2007_175_en.pdf)
INDÚSTRIA BIOFARMACÊUTICA
A indústria biofarmacêutica não é um grande sector industrial em termos de número de
empresas ou empregados. No entanto, é um dos sectores de maior desenvolvimento e
uma das maiores riquezas ao nível mundial na criação de indústrias. Existem
aproximadamente 800 empresas, sendo que o número de empresas biotecnológicas
difere muito significativamente nos países europeus. A maioria está localizada na
Alemanha, no Reino Unido e em França. Nos novos estados-membros, dados recolhidos
sobre a indústria biotecnológica dizem-nos que é um sector ainda escasso e
fragmentado, e muitas das empresas são ainda recentes. (EuropaBio, 2006)
21
Figura 3 | Número de empresas biotecnológicas em 2004 (adaptado EuropaBio, 2006)
«Olhando para a dimensão das empresas,e tendo em conta ao número de empregados,
destacam-se países como o Reino Unido, a Alemanha, a Dinamarca e a França.
Principalmente a Dinamarca e o Reino Unido, são países que se destacam por
possuírem empresas relativamente grandes, enquanto países como a Suécia e os Países
Baixos caracterizam-se por possuírem pequenas empresas.
Muitos países e regiões esforçam-se para atrair esta fonte de riqueza tributável e
excelente geradora de empregos, inovação e crescimento, mas a competição global é
feroz. Para a Europa, o principal concorrente ao nível global é actualmente o sector
biofarmacêutico dos Estados Unidos da América. Há mais empresas de biotecnologia na
Europa do que nos Estados Unidos da América. Ainda, as empresas de biotecnologia
europeias produzem menos produtos e empregam menos pessoas do que as suas
homólogas nos Estados Unidos da América. A disponibilidade de capital na Europa
também é limitada em comparação com os Estados Unidos da América.» (EuropaBio,
2006)
A DINÂMICA DO NEGÓCIO DENTRO DO SECTOR BIOTECNOLÓGICO
«Durante meados dos anos 90, o número de empresas biotecnológicas duplicou na
Europa. A maioria das novas empresas era relativamente pequena em relação ao número
de empregados. Após 2001, a indústria caracterizou-se pela consolidação através de
fusões e aquisições. Isto resultou em uma ligeira diminuição no número de empresas
22
biotecnológicas na Europa e, entre 2003 e 2004, o número de empresas na Europa
diminuiu 2%.» (EuropaBio, 2006). Actividades de reestruturação para ganhar a massa
crítica têm sido a principal razão para as fusões e aquisições, que ocorreram
principalmente na Alemanha, na Escandinávia e no Reino Unido.
Na Europa, 25% das empresas biotecnológicas existem há menos de 2 anos e empregam
mais de 5% de empregados no sector. Em contraste, 10% das empresas europeias
formadas antes de 1989 representaram quase 50% do número total de postos de trabalho
e ganharam cerca de 4/5 do total das receitas. Isto significa que, mesmo que haja um
forte espírito empresarial e um rápido desenvolvimento de novas empresas na Europa, a
maioria das empresas biotecnológicas são pequenas e geram receitas muito limitadas. A
dimensão e a idade relativamente jovem das empresas biotecnológicas europeias podem
ser uma importante questão em relação à competitividade do sector.» (EuropaBio, 2006)
TIPOS DE BIOTECNOLOGIA
A biotecnologia usada no tratamento de seres humanos é muitas vezes referida como
«tecnologia vermelha». Isto inclui o diagnóstico de riscos para a saúde e a prevenção e
tratamento de doenças. Biotecnologia «verde e branca», por outro lado, refere-se à
utilização da biotecnologia na agricultura (por exemplo, aumentando a resistência das
plantas a doenças específicas) ou para fins industriais (por exemplo, aumentando a
eficácia das substâncias utilizadas na produção industrial). (European Commission,
2009)
A biotecnologia industrial envolve o uso de enzimas e microrganismos para produzir
produtos químicos de valor agregado a partir de fontes renováveis. Devido à sua
associação a um reduzido consumo de energia, às emissões de gases e à geração de
resíduos, a biotecnologia industrial tornou-se num campo de rápido crescimento.
Podemos no entanto destacar uma variedade de ferramentas importantes para a
biotecnologia industrial, incluindo a engenharia de proteínas, engenharia metabólica,
biologia sintética, e biologia de sistemas. Estas ferramentas têm sido aplicadas com
sucesso em diversos estudos, incluindo a produção de 1, 3 – propanodiol, ácido láctico,
e os biocombustíveis. Este tipo de biotecnologia será cada vez mais adoptada pelos
químicos, alimentos, produtos farmacêuticos e indústrias agrícolas. (Tang, WL., Zhao,
H., 2009)
A «biotecnologia vermelha» pode ser dividida em três segmentos: biofármacos para uso
na saúde humana (incluindo as diferentes terapias de base biotecnológica e a
23
prevenção), dispositivos médicos, e diagnósticos usando a biotecnologia como principal
plataforma tecnológica. (European Commission, 2009)
Figura 4 | Sectores da biotecnologia – tecnologias e produtos (adaptado European Commission, 2009)
DIFERENÇAS ENTRE EMPRESAS BIOTECNOLÓGICAS
Existe distinção entre pelo menos dois tipos de empresas biotecnológicas. Por um lado,
temos as empresas de biotecnologia que são definidas como «empresas que estão
envolvidas em actividades biotecnológicas chave, tais como a aplicação de, pelo menos,
uma técnica de biotecnologia para produzir bens ou serviços». Por outro lado, as
«empresas biotecnológicas activas, cuja principal actividade envolve a aplicação de
técnicas biotecnológicas para produzir bens ou serviços». (Valentin el al, 2006)
Figura 5 | Definição de uma empresa biofarmacêutica (adaptado European Commission, 2009)
Biotecnologia
Vermelha
(Biotecnologia médica)
Biotecnologia Verde
Biotecnologia Branca
Biofármacos
Dispositivos médicos
Diagnóstico
24
O sector da biotecnologia médica consiste em três grupos: aqueles dedicados
exclusivamente à pesquisa e ao desenvolvimento de produtos biotecnológicos; as
companhias farmacêuticas tradicionais que comercializam os biofármacos; e um grupo
especializado de empresas que servem os dois grupos anteriores, fornecendo as
plataformas tecnológicas que podem acelerar o processo de descoberta, pesquisa ou
mecanismos dos medicamentos.
Nos últimos tempos, estas divisões foram mais difusas devido a diferentes factores
financeiros e estratégicos. A necessidade de acesso a capital e investidores por parte das
pequenas e médias empresas biotecnológicas, e de novos medicamentos e tecnologias
para grandes farmacêuticas, levaram ao desenvolvimento de alianças estratégicas entre
ambas as partes. (The Biopharmaceutical Industry: overview, prospects and
competitiveness challenges. p.4)
De uma forma geral, os acordos assinam-se nas primeiras etapas de pesquisa que
consistem num intercâmbio de capital por direitos sobre os lucros futuros do produto.
Mas, quanto mais cedo no processo de desenvolvimento é estabelecida a aliança, mais
desvantajoso pode ser o acordo para a companhia de biotecnologia já que a companhia
farmacêutica corre mais riscos em termos de capital investido e êxito do projecto. Por
isso, quase metade dos acordos são renegociados ou cancelados antes da finalização do
projecto. Ultimamente, as companhias biotecnológicas procuram sócias depois de
provado o conceito na fase II1.(The Biopharmaceutical Industry: overview, prospects
and competitiveness challenges. p.11)
A IMPORTÂNCIA DA BIOTECNOLOGIA
A biotecnologia tem criado novas opções terapêuticas e fornecido poderosas
ferramentas de pesquisa para a descoberta de novos farmácos e diagnósticos in vitro,
assim como permitiu uma melhor compreensão das causas das doenças através do
mapeamento do genoma humano. Isto exigiu visão, compromisso, investimento. e uma
atitude de risco por parte das indústrias.
É um desafio complexo, arriscado, prolongado e de investimento elevado, sendo essa a
razão pela qual as indústrias biofarmacêuticas devem ser estimuladas e, ao mesmo
tempo, recompensadas pela produção de novos fármacos, que prometem ser o Futuro.
1 Fase clínica II do desenvolvimento de novos fármacos
25
A inovação é a base do progresso no sector da saúde. Por isso, a indústria farmacêutica
investe todos os anos milhões de euros na pesquisa de novos medicamentos. A maior
parte do dinheiro investido pelas indústrias corresponde à pesquisa e ao
desenvolvimento de fármacos biológicos. (Highlights 2010: EBE Celebrating 10 years
of Achievements in 2010)
O sector de biofármacos é um sector relativamente jovem em comparação com o sector
farmacêutico. A Aspirina® foi introduzida no mercado há mais de um século. Desde
então, uma série de avanços científicos e tecnológicos na área da biotecnologia e da
nanotecnologia teve um tremendo impacto no desenvolvimento de produtos no sector
farmacêutico. Hoje, o desenvolvimento de produtos biofarmacêuticos é realizado por
empresas farmacêuticas, bem como por empresas biofarmacêuticas independentes, com
base em pesquisa realizada em universidades ou em empresas farmacêuticas spin-out.
(Highlights 2010: EBE Celebrating 10 years of Achievements in 2010)
BIOFÁRMACOS
Biofármacos são medicamentos biológicos que incluem uma vasta gama de produtos,
tais como vacinas, factores sanguíneos como o factor VIII e IX, agentes
tromboembolíticos activadores dos tecidos plasminogénios, hormonas, factores de
crescimento hematopoiéticos como a eritropoetina, proteínas terapêuticas recombinantes
como a insulina humana, interferões - α, - β, - γ, anticorpos monoclonais, interleucinas,
citocinas, entre outros. Podem ser compostos de açúcar, proteínas ou ácidos nucleicos
ou complexas combinações destas substâncias, ou podem ser organismos vivos, tais
como células e tecidos. Os produtos biológicos são isolados a partir de uma variedade
de fontes naturais – humana, animal ou microrganismos – e podem ser produzidos por
métodos de biotecnologia ou por outras técnicas de ponta, tais como ADN
recombinante, transferência de genes e produção de ácidos nucleios, ou seja, são
produzidos por células geneticamente modificadas, altamente variáveis, e sintetizam e
secretam grandes quantidades de proteínas, para além de substâncias activas desejadas,
tendo como resultado produtos de diferentes formas isoméricas, padrões de glicosilação
variáveis e outras modificações pós-translacionais. (Food and Drug Administration,
2009; http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CBER/ucm133077.htm )
26
Os biofármacos têm-se tornado elementos cruciais na prática clínica e opções
terapêuticas importantes para uma variedade de doenças complexas e de grande
incidência, proporcionando então uma melhor qualidade de vida e aumentando a
esperança média de vida. Isto deve-se ao facto de estes medicamentos substituírem ou
complementarem uma proteína produzida pelo organismo, ou ainda bloquearem um
efeito que pode originar doença. Isso tem ajudado a satisfazer as necessidades dos
médicos que eram anteriormente desencadeadas por medicamentos químicos e ao
mesmo tempo oferecem uma abordagem mais orientada para o tratamento de
determinadas doenças. Cancro, esclerose múltipla, Alzheimer, leucemia linfocítica
crónica, tumores cerebrais, anemia, artrite reumatóide, diabetes, psoríase, osteoporose,
linfoma, são exemplos de doenças em que os biofármacos estão a ter um impacto
bastante significativo. No entanto, espera-se que a ciência médica continue a
desenvolver novas terapias mais focalizadas. (Highlights 2010: EBE Celebrating 10
years of Achievements in 2010)
Figura 6 | Impacto dos biofármacos na qualidade de vida dos seres humanos (adaptado EuropaBio, 2005)
Esclerose múltipla: O uso do interferão β recombinante tem
melhorado a qualidade de vida de
muitos pacientes, diminuindo os
relapsos ou «crises» em 30%.
Artrite reumatóide: Novas bioterapias revertem a
degeneração das articulações depois de
48h do tratamento ser iniciado.
Cancro: Os novos agentes só atacam as células
cancerosas e são menos tóxicos do que
a quimioterapia.
Diabetes: Os análogos da insulina permitem um
melhor controle dos níveis de glicémia
e reduzem as complicações associadas à
doença.
27
Desde a aprovação da primeira insulina biológica recombinante, em 1982, cerca de 160
medicamentos biotecnológicos e vacinas ajudaram mais de 350 milhões de pacientes no
mundo inteiro, e mais de 500 medicamentos biológicos candidatos estão no pipeline.
(Highlights 2010: EBE Celebrating 10 years of Achievements in 2010) Entre 2003 e
2006, os agentes biológicos representavam 24% e 22% de todas as novas entidades
químicas aprovadas pelos Estados Unidos da América e pelas entidades reguladoras da
União Europeia, respectivamente. O crescimento do mercado é o dobro em relação aos
fármacos clássicos e, até ao final do ano 2010, quase 50% dos novos fármacos
aprovados deverão ser de origem biológica (Walsh, 2005). Em 2006, dos 200 fármacos
mais prescritos, um deles foi uma proteína recombinante, dado recolhido de acordo com
o volume de receitas médicas (Grabowski, 2006). De acordo com a empresa de
previsões EvaluatePharma®, em 2014, dos dez fármacos mais vendidos, seis serão de
origem biológica. Destes seis, cinco serão anticorpos monoclonais. Além disso, a
EvaluatePharma® estima que os produtos resultantes da biotecnologia serão
responsáveis por 50% dos 100 fármacos em 2014, e 75% em 2025. Têm no entanto
algumas desvantagens: são 20 vezes mais caros para os consumidores de medicamentos
padronizados, e muitos perderão em breve a protecção da patente. A progressiva
emergência do mercado dos medicamentos biológicos tem gerado empregos, riqueza,
terapias visionárias, uma melhor qualidade de vida e uma economia expandida.
(FirstWordSM
Dossier,2010: http://www.firstwordplus.com/FWD0561010.do)
COMPLEXIDADE VS DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS
«Globalmente, a biotecnologia moderna levou a uma mudança do estudo da bioquímica
celular para se focar ao nível das estruturas moleculares. Esta tendência representa um
movimento em direcção a uma crescente complexidade no desenvolvimento de
medicamentos (ver figura 7). A implicação é que as empresas biofarmacêuticas não só
enfrentam desafios crescentes ao conectar uma investigação fundamental para o
desenvolvimento de fármacos e de novas medicinas, elas também estão a enfrentar uma
crescente necessidade de financiamento de investigação e desenvolvimento precoce de
fármacos.» (Ernest e Young, 2008)
28
Figura 7 | Cronologia: Foco da pesquisa e desenvolvimento biofármacos
(adaptado European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations 2008: The
Pharmaceutical industry in figures)
NÚMERO DE PATENTES NA EUROPA E NOS ESTADOS UNIDOS DA
AMÉRICA
«O desenvolvimento e as descobertas no campo da biotecnologia (biofármacos) no
início da década de 1990 resultaram numa onda de patentes. A partir de 1994, o número
de patentes aumentou significativamente nos países da União Europeia de 1315 para
2790 patentes em 2000. No entanto, até 2005, o número de novas patentes caiu e parece
ter estabilizado a um nível de 2200 para 2300 patentes por ano (ver figura 8). No
mesmo período, o número de aplicações de patentes iniciais nos Estados Unidos da
América era significativamente maior, mas nos útimos anos uma tendência convergente
no número de aplicações de patentes entre os Estados Unidos da América e a Europa foi
observado.
Entre todas as patentes de biotecnologia norte-americanas, 65% estão na «área da
saúde» (linha vermelha), enquanto a Alemanha é o único membro da União Europeia a
seguir os Estados Unidos da América. Por outras palavras, «o número total de
aplicações de patentes na "área da saúde" na União Europeia é considerado abaixo do
número de aplicações de patentes nos Estados Unidos da América.» (Eurostat, 2007)
29
Figura 8 | Número de aplicações de patentes biotecnológicas ao longo dos anos nos Estados Unidos da
América e na União Europeia (adaptado Eurostat database, 2009)
«O número de fármacos candidatos no pipeline (nas fases de ensaios clínicos I-III) na
União Europeia aumentou no período entre 2006 e 2008. Em 2008, o número total de
fármacos candidatos no pipeline foi estimado em mais de 1000, dos quais
aproximadamente 350 estavam na fase clínica I, mais de 600 na fase clínica II, e cerca
de 160 na fase clínica III. (Ernst & Young, 2009) A evolução do número de patentes
não parece ter tido qualquer tipo de impacto sobre o número de fármacos candidatos no
pipeline.»
«A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) avalia os pedidos de autorização de
comercialização dos novos medicamentos (tanto biológicos como convencionais) para
uso humano. O número de medicamentos novos foi bastante estável entre 1996 e 2005,
enquanto o número de avaliações positivas aumentou drasticamente, como podemos
verificar na figura 9. Observa-se, especialmente em 2006 e 2007, um aumento do
número de pedidos de autorização de novos medicamentos, enquanto em 2008 quase
metade das aplicações foram para os genéricos. Isso pode indicar uma mudança de foco
na indústria biofarmacêutica do desenvolvimento de novos medicamentos para a
exploração do potencial de medicamentos já existentes. Outro ponto interessante é que a
Ernest & Young (2009) considera que as pequenas empresas europeias de biotecnologia
têm menos sucesso no que diz respeito às aprovações.» (Ernest & Young, 2009)
30
Figura 9 | Resultado da inicial evolução da aplicação de novos medicamentos para uso humano entre
1995 e 2008( adaptado Annual reports of the European Medicines Agency)
Desde 1996, o número acumulado de biofármacos no mercado da União Europeia
aumentou aproximadamente de 30 para 85, em 2005. No mesmo período, o mercado da
União Europeia para produtos biofarmacêuticos como parte de todos os produtos
farmacêuticos aumentou aproximadamente de 4% para 10%.
A União Europeia tem actualmente uma posição relativamente fraca no
desenvolvimento e na comercialização de biofármacos. De todos os produtos
disponíveis no mercado mundial (154 produtos), as empresas norte-americanas
desenvolveram 54%, enquanto apenas 15% dos produtos foram desenvolvidos por
empresas da União Europeia. Em contrapartida, as empresas suíças desenvolveram 10%
dos produtos no mercado mundial. (Bio4EU, 2008)
MEDICAMENTO PERSONALIZADO
A próxima fase da medicina farmacêutica será conduzida por avanços científicos
fundamentais na compreensão das doenças e no desenvolvimento de medicamentos
personalizados. No entanto, ainda existem desafios significativos no sentido de
melhorar a produção económica e a produção de produtos biológicos, e reforçar a sua
entrega, farmacocinética e reduzir a imunogenicidade. Apesar desses problemas,
recentes avanços na tecnologia de mAbs e TPs continuam a impulsionar a inovação e a
atender os mercados para a necessidade de tratar o paciente certo na hora certa.
(Gary, J., 2004)
31
No futuro, os pesquisadores serão capazes de traçar o mapa genético das pessoas,
eliminando efeitos secundários e individualizando o tratamento. A produção de
medicamentos biológicos é o primeiro passo para o desenvolvimento de medicamentos
chamados «inteligentes», feitos à medida do paciente, de acordo com o seu mapeamento
genético. A expectativa é de que eles tenham um impacto positivo na qualidade de vida
humana, já que, além de prevenir uma série de doenças, poderão ser usados com maior
hipóteses de cura e menos efeitos secundários. (Emilien, G., 2000)
A farmacogenómica é a grande promessa terapêutica do futuro, pois consiste no estudo
que relaciona o mapa genético de cada pessoa com a reacção do organismo aos
medicamentos. O seu objectivo é incrementar a segurança e a eficácia dos
medicamentos, explorando a relação entre o genoma (ADN) e as respostas aos
fármacos. Do mesmo modo, os investigadores estão a realizar ensaios sobre a dose dos
medicamentos adequada a cada indivíduo. A descoberta das diferenças da composição
genética das pessoas ajudará os médicos a receitar o medicamento apropriado, na dose
correcta para cada paciente, permitindo que sejam mais eficazes e causem menos efeitos
adversos. Com isto, concluímos que, conhecendo o gene causador da doença, é
realmente possível «cortar o mal pela raiz», evitando que o organismo se debilite
desnecessariamente e sofra com efeitos adversos de medicamentos inadequados. Estes
ensaios também ajudarão a averiguar novas e melhores maneiras de desenvolver os
medicamentos do futuro. (Brandão, A., 2008)
BIOSIMILARES
Enquanto o mercado dos biofármacos cresce rapidamente, a fase inicial da primeira
geração dos medicamentos biológicos está agora a chegar ao fim. As patentes começam
a expirar ao fim de, sensivelmente, 20 anos e isso abre o caminho para o mercado de
genéricos. No entanto, estes novos medicamentos não são definidos como genéricos ou
biogenéricos, mas sim como «biosimilares» na Europa, follow-on pharmaceutical nos
Estados Unidos e subsequent entry biologics no Japão. Devido ao tamanho e à
complexidade da estrutura das proteínas, a produção de biosimilares é complexa e
sensível, mesmo a pequenas alterações nos processos de fabrico e armazenamento.
Assim, a heterogeneidade entre as mesmas proteínas de diferentes fabricantes, e mesmo
entre lotes do mesmo processo de fabrico, não pode ser evitada (Chirino e Mire-Sluis,
2004; Crommelin, 2003; Schellekens, 2004). Essas diferenças podem surgir de
processos de fabricação distintos e variações na linha principal de células,
32
transformação e purificação, excipientes inertes e embalagens. Até mesmo pequenas
mudanças de fabricação aparentemente insignificantes poderiam, teoricamente,
contribuir para diferenças na conformação de proteínas, agregação e glicosilação, que se
pode manifestar clinicamente como uma diminuição da eficácia, alteração na
farmacocinética ou aumento da imunogenicidade. Portanto, os biosimilares são
medicamentos biológicos «similares», mas não «idênticos» aos de referência. As
clássicas abordagens genéricas não se aplicam nestes casos, pois o termo genérico
implica uma cópia exacta do produto original, com as mesmas acções farmacológicas.
Além disso, é difícil estabelecer a equivalência terapêutica dos biosimilares com os
produtos de referência; sem ensaios clínicos torna-se complicada a aprovação para o
mercado (Locatelli e Roger, 2006). De facto, o registo de biosimilares requer uma
avaliação mais rigorosa do que aquela que é exigida para os medicamentos genéricos
convencionais; para além disso, os pedidos de autorização de introdução no mercado
(AIM) devem ser acompanhados de estudos comparativos para demonstrar a
semelhança entre o biosimilar proposto e o produto de referência no que diz respeito à
qualidade, segurança e eficácia.
A União Europeia já estabeleceu um caminho legal para a aprovação de biosimilares. A
Agência Europeia de Medicamentos (EMA) desenvolveu directrizes regulamentares, e,
em Abril de 2006, a Comissão Europeia concedeu a aprovação do primeiro fármaco
biosimilar, uma hormona de crescimento recombinante. Actualmente, não existe
qualquer processo formal de regulamentação nos Estados Unidos da América.
Na União Europeia, as orientações sobre biosimilares foram emitidas através de
procedimentos abertos, com a participação de comissões de peritos, autoridades
nacionais, comunidades científicas e indústrias. O «medicamento biosimilar» foi
introduzido na legislação da União Europeia em Junho de 2003, e desenvolvido pela
comissão farmacêutica da UE em Abril de 2004 (do Parlamento Europeu e do
Conselho, de 2004). Este conceito permite que um fabricante, ao apresentar um pedido,
receba uma autorização para que o medicamento seja similar a outro medicamento
biológico, o de referência. De acordo com as disposições básicas para biosimilares, o
fabricante terá de demonstrar ou justificar que os medicamentos novos e originais/de
referência têm perfis semelhantes em termos de qualidade, segurança e eficácia, e os
dados serão julgados caso a caso. Todos os medicamentos, testes pré-clínicos e clínicos,
necessitam de uma especial atenção quanto à imunogenicidade, ensaios pós-
33
comercialização, e vigilância. Assim, na União Europeia, a aprovação adoptada é
baseada numa «comparação» entre um biosimilar e um produto original já aprovado.
Na verdade, alguns países da Europa, como França e Espanha, publicaram novas regras
para evitar a substituição automática de medicamentos biológicos por biosimilares
(Kane, 2008). Além disso, o nome, a aparência e a embalagem de um medicamento
biosimilar deve ser idêntica ao do medicamento biológico de referência porque os
biosimilares são aprovados como agentes seguros e eficazes pela autoridade, mas serão
inerentemente diferentes dos medicamentos inovadores. O resultado da comutação ou
substituição dos produtos inovadores e biosimilares deve ser visto como uma mudança
na conduta clínica; contudo, os pacientes que são tratados com biosimilares recebem os
mesmos benefícios.
GENÉRICOS VS BIOSIMILARES
«Os medicamentos genéricos são medicamentos químicos que têm a mesma
composição qualitativa e quantitativa em termos de substância activa, a mesma forma
farmacêutica, e são bioequivalentes ao medicamento de referência. São aprovados com
referência nos dados toxicológicos e clínicos e são comercializados quando a patente do
produto original expirou. Assim, um medicamento genérico é um produto que é
indicado para ser o mesmo que um medicamento inovador, geralmente designado como
terapêutica intercambiável em voluntários saudáveis. Não existem requisitos para a
avaliação da equivalência terapêutica ou para a criação de segurança e eficácia dos
medicamentos genéricos. Apesar de terem a mesma eficácia e segurança, eles podem
custar até 80% menos e é por isso que os genéricos são amplamente prescritos, bem
como aceites pelo público como seguros e eficazes, e geralmente vistos como um
sucesso clínico e económico e, preferencialmente, reembolsados. Na verdade, os
genéricos representam aproximadamente 55% da receita total nos Estados Unidos da
América.» (Morrison, 2007)
No que diz respeito à duração e ao custo do desenvolvimento de novos fármacos
também existem diferenças entre um genérico e um biosimilar. Estima-se que o
desenvolvimento de um genérico leve entre 2 e 3 anos, enquanto para um biosimilar é
necessário entre 6 e 7 anos. A fase clínica não excede um ano, no caso dos genéricos,
mas aumenta para 2 ou 3 para os biosimilares. O custo total do desenvolvimento situa-
se entre 0,4 e os 2 milhões de euros para os genéricos e entre 20 e 30 milhões de euros
para os biosimilares. (Little, A.D., 2009)
34
BIOSIMILARES VS BIOBETTERS
Os medicamentos biológicos geram receitas de mais de 83,620 milhões de euros nos
Estados Unidos da América, nas terapias com anticorpos monoclonais, vacinas e
factores sanguíneos. Estes valores são susceptíveis à concorrência biosimilar, na qual as
vendas reais são apenas de 51,33 milhões de euros em todo o mundo. Em 2013, as
vendas biológicas irão quase duplicar nos Estados Unidos da América para 138,25 mil
milhões de euros, dos quais 54,77 mil milhões de euros serão sensíveis à concorrência
biosimilar; os biosilimares poderão gerar um mercado global de 3,83 mil milhões de
euros. Este é 1/3 do potencial de mercado, assumindo que os biosimilares são 70% dos
produtos inovadores e atingem uma quota de 30% das unidades vendidas.
(FirstSM
Dossier, 2009: http://www.firstwordplus.com/FWD0221209.do)
À medida que os medicamentos biológicos de primeira geração, tais como a insulina
humana e o factor de crescimento humano, perdem a patente, abre-se o caminho para a
concorrência das versões biosimilares dos mesmos fármacos. O impacto sobre a
indústria é inegável: o aumento do custo dos biofármacos existentes é elevado,
comparado com o menor preço e a maior disponibilidade dos biosimilares, ou seja, as
indústrias biotecnológicas terão de competir com os biosimilares de primeira geração no
que a preços diz respeito. Não obstante, o sucesso a longo prazo exigirá a capacidade de
criar novos produtos que serão diferenciados dos biosimilares concorrentes.
Os produtos inovadores da nova geração enfrentarão os produtos de primeira geração no
mercado. Estes novos produtos são designados por biobetters, e oferecem mais
vantagens sobre os produtos de primeira geração que os biosimilares actualmente
tentam imitar. As indústrias, agora, também têm necessidade de formular estratégias
para desenvolver biobetters, já que estes são susceptíveis de serem mais facilmente
aceites pelos utilizadores finais, e podem corresponder ou até mesmo exceder os
produtos de origem em termos de potenciais geradores de receitas.
Enquanto a maioria dos biofármacos de primeira geração são de libertação imediata e
administrados por via subcutânea ou intravenosa, os biobetters são ainda melhores. Ao
serem modificados por proteínas ou por glico-engenharia, são mais eficazes, exigem
uma menor frequência de dosagem e, mais criticamente, reduzem o risco de
imunogenicidade. Para além disso, causam menos efeitos adversos e ainda apresentam
custos mais reduzidos. (FirstSM
Dossier, 2009:
http://www.firstwordplus.com/FWD0221209.do)
35
Alguns agentes biológicos enfrentam, como já referimos anteriormente, uma grande
concorrência por parte dos genéricos. Durante um período de previsão (2009 – 2013),
foram classificados por ordem decrescente: eritropoetina, as insulinas, o entanercept, o
interferão β, colónias de granulócitos de factores estimulantes (G-QCA), factores de
coagulação, enoxaparina, hormonas de crescimento humano, interferão α, imiglucerase,
goserelina, somatostatina, ciclosporina, Pulmozyme®, tenecteplase, a calcitonina, a
vacina da Hepatite B, desmopressina, toxina botulínica tipo A, a GM-CSF e IL-2.
(NFGBiotech,2008:http://ngfbiotech.com/index.php?option=com_content&view=article
&id=53&catid=45&Itemid=50)
Figura 10 | Biológicos susceptiveis à concorrência biosimilar (adaptado Compiled by Biophoenix, Agosto
2010)
OS 25 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS TOP: SERÃO OS PRÓXIMOS ALVOS
BIOSIMILARES?
Segundo uma análise ao mercado líder de medicamentos biológicos, constatou-se que as
vendas dos 10 principais medicamentos biotecnológicos ultrapassaram os 28,6 mil
milhões de euros em 2008.
Verificou-se então que o Enbrel da Amgen liderou a lista com as vendas mundiais nos
Estados Unidos da América em 4,01 mil milhões de euros, seguido pelo Rituxan da
Genentech com 3,45 mil milhões de euros, Humira da Abbott com 3,06 mil milhões de
euros e o Avastin da Genentech com 3,06 mil milhões de euros. Genentech e Amgen,
têm ambas quatro biofármacos no top 25, com vendas totais nos Estados Unidos da
América de 10,660 milhões de euros e de 10,120 milhões de euros respectivamente, em
36
2008. Estes medicamentos podem, muito provavelmente, ser os próximos alvos
biosimilares. (GABI, 2009: http://www.gabionline.net/Reports/Top-25-biotech-drugs-
the-next-biosimilars-targets)
Os 25 medicamentos biológicos top são:
1. Enbrel (Amgen)
2. Rituxan (Genentech)
3. Humira (Abbott)
4. Avastin (Genentech)
5. Herceptin (Genentech)
6. Remicade (Johnson & Johnson)
7. Glivec (Novartis)
8. Neulasta (Amgen)
9. Lantus (Sanofi – Aventis)
10. Aranesp (Amgen)
11. Prevenar (Wyeth)
12. Taxotere (Sanofi – Aventis)
13. Procrit Eprex (Ortho Biotech)
14. Epogen (Amgen)
15. Copaxone (Teva)
16. Avonex (Biogen Idec)
17. Truvada (Gilead Sciences)
18. Lucentis (Genentech)
19. Humalog (Eli Lilly)
37
20. Rebif (Merck Serono)
21. Atripla (Gilead Sciences)
22. Erbitux (ImClone)
23. Cialis (Eli Lilly)
24. Betaseron (Bayer Schering)
25. Tracleer (Actelion)
Biofármaco Doença
Enbrel Foi o primeiro biofármaco aprovado para o
tratamento da artrite reumatóide, após a
clonagem do factor da necrose tumoral (TNF)
em 1989. O TNF encontra-se em grandes
quantidades nas articulações que sofrem de
artrite e promovem a inflamação. O Enbrel
inibe o TNF, ajudando então o paciente a
reduzir a rigidez, o inchaço e as dores que a
artrite reumatóide provoca.
Rituxan Tratamento da leucemia linfócitica crónica.
Está em curso um ensaio clínico de fase III
para o Rituxan no tratamento da vasculite.
Humira Tratamento da artrite reumatóide, artrite
psoriática, artrite idiopática juvenil
poliarticular, doença de Crohn e psoríase.
Avastin
Primeiro biofármaco aprovado para o
tratamento do cancro. É geralmente
combinado com a quimioterapia.
Herceptin Utilizado no tratamento do cancro da mama
metastático que apresenta tumores com
superexpressão do HER2 (receptor-2 do
factor de crescimento epidérmico humano).
Remicade Utilizado no tratamento da artrite reumatóide,
reduz os sinais e sintomas, previne a lesão
articular estrutural (erosões e estreitamento
38
do espaço articular), e melhora o desempenho
físico em pacientes com a doença activa.
Glivec Primeiro fármaco que ataca as células do
cancro mais especificamente. É um derivado
do 2-fenilaminopirimidina que inibe a
proteína tirosino – quinase Bcr – Abl,
induzindo a apoptose das células
cancerígenas.
Neulasta Utilizado para reduzir a duração da
neutropenia e da incidência da neutropenia
febril em pacientes tratados com
quimioterapia citotóxica para doença
maligna.
Lantus Este fármaco tem o mesmo poder de redução
da glicose como a insulina. Lantus (insulina
glargina) é um análogo da insulina injectável
solúvel humana produzida pela técnica do
ADN recombinante utilizando o
microrganismo Escherichia coli.
Aranesp Utilizado no tratamento da anemia em
pacientes em estágio final da doença renal.
Tabela 2 | Dez dos 25 medicamentos biológicos top e suas respectivas aplicações terapêuticas
(adaptado http://www.gabionline.net/Reports/Top-25-biotech-drugs-the-next-biosimilars-targets)
MERCADO DOS BIOSIMILARES
A superfície do mercado de biosimilares pode parecer muito atraente, mas vários
obstáculos significativos irão impedir o seu suave crescimento:
As vendas da maioria dos biofármacos são sensivelmente mais elevadas nos
Estados Unidos da América do que no resto do mundo. No entanto, não é
improvável que seja uma via de regulamentação para a maioria dos biosimilares
nos Estados Unidos depois de 2010. O desenvolvimento de novos produtos
dependerá, em primeira instância, do número de vendas que um biosimilar pode
gerar na Europa.
39
O mercado biosimilar caracterizar-se-á por uma concorrência de preços, mesmo
quando há apenas uma ou um número muito limitado de empresas de um
determinado produto. Isso vai limitar a dimensão da oportunidade comercial.
Um diferencial de preço baixo reduz o incentivo para mudar. O consenso parece
ser que um desconto de 20 – 25% é ideal para incrementar o regresso aos
produtos de primeira geração.
Fabricantes de produtos de marca são propensos a usar tácticas defensivas
sofisticadas, incluindo o desenvolvimento de biofármacos, para manter a
participação.
Vários biosimilares potenciais enfrentam a concorrência dos produtos de
segunda geração, com mais horários de administração. Em muitos casos, o
mercado de produtos originais e de segunda geração não podem ter uma
acentuada diferença de preços.
O custo de desenvolvimento será significativamente superior aos genéricos de
base química e há menor probabilidade de êxito do lançamento, o que coloca o
investimento em risco. Este é um território novo para muitas empresas de
genéricos e podemos encontrar outras empresas que já geriram estes riscos, tais
como farmacêuticas de marca, que entram no mercado biosimilar.
O investimento de capital necessário e os custos operacionais de produção serão
muito maiores para os biosimilares do que para os medicamentos genéricos.
A cadeia de abastecimento para os biosimilares será muito diferente da actual
gama de medicamentos genéricos. Os biofármacos são menos estáveis do que os
produtos farmacêuticos com base química e, portanto, exigem que a distribuição
da cadeia de frio tenha uma vida útil mais curta. Isso aumenta o custo e a
complexidade da distribuição.
Monitoramento de segurança pós-aprovação deverá ser obrigatório, pelo menos
para os primeiros produtos biosimilares aprovados.
Os médicos devem especificar a Denominação Comum Internacional (DCI) ou
da marca. Isso dificulta a prescrição de genéricos e de substituição.
40
Desenvolvimento da marca será muito importante e o marketing para um
pequeno número de especialistas é provável que seja altamente competitivo.
Os médicos vão ser cautelosos sobre a relativa segurança e eficácia dos
medicamentos biosimilares, a curto prazo, e um alto investimento promocional
será necessário.
A melhoria pode adicionar um valor significativo e aumentar a diferenciação do
produto. Há, no entanto, um número limitado de empresas de fornecimento de
medicamentos, muitas dos quais já a trabalhar exclusivamente com os
operadores de marca.
Para aproveitar ao máximo a oportunidade, as empresas de genéricos terão que mudar o
seu modelo de negócio. O modelo actual consiste no lançamento de novos produtos
genéricos regularmente para manter o crescimento. As barreiras à entrada são
relativamente baixas e tende a haver rivalidade de preços de vários genéricos
concorrentes, havendo uma redução das vendas de forma significativa após o primeiro
ano no mercado. Não está claro se haverá candidatos biológicos suficientes para uma
empresa que é focada no lançamento de biosimilares possa sustentar o crescimento, pois
é possível que os biosimilares não sejam suficientes para que a empresa recorra a estes
sozinha para lançar um novo produto cada ano.
As empresas que podem ter sucesso no mercado biosimilar precisam de ter uma
estrutura de marketing adequada, bem como os recursos financeiros para desenvolver os
produtos e para aceitar os riscos iniciais mais elevados no desenvolvimento,
comercialização e investimento de capital. As empresas de biosimilares necessitam,
desta forma, de adoptar diferentes modelos de negócio e estratégias das empresas dos
genéricos convencionais. Este é um novo território para a maioria dos investidores de
genéricos e há probabilidade de serem menos os investidores em biosimilares do que
nos genéricos tradicionais. Num curto prazo, os benefícios comerciais de entrar nos
mercados de biosimilares são susceptíveis de serem pequenos.
O lançamento de biosimilares prevê novos desafios e ameaças para a indústria de
produtos biológicos. Relativamente aos biosimilares, poucos foram lançados até ao
momento devido aos elevados custos financeiros e barreiras técnicas à entrada, mas os
que chegaram ao mercado estão disponíveis com um desconto entre 20% e 30% em
relação aos produtos de marca. Os fabricantes de biológicos já estão a desenvolver
41
produtos de segunda geração com maior eficácia, segurança e/ou perfis
farmacocinéticos para estarem um passo à frente da concorrência (biobetters).
(FirstSM
Dossier, 2009: http://www.firstwordplus.com/FWD0221209.do)
QUAIS OS PAÍSES QUE OFERECEM MELHORES OPORTUNIDADES PARA
OS BIOSIMILARES?
Num curto e médio prazo, os investidores de biosimilares precisam de ter uma presença
significativa na União Europeia. Os Estados Unidos da América têm um maior
potencial de mercado do que a Europa, em quase todas as classes de produtos. No
entanto, não é improvável que seja uma via de regulamentação para a maioria dos
biosimilares nos Estados Unidos da América após 2010. A decisão sobre quais os
produtos comerciais a desenvolver dependerá, em primeira instância, do nível de vendas
que um biosimilar pode gerar na Europa, embora na União Europeia, o Regulamento da
Comissão Europeia ainda não seja homogéneo. Por exemplo:
– A Alemanha tem um óptimo e desenvolvido mercado de genéricos, preços elevados e
utiliza muito os biofármacos. A Alemanha é provavelmente o mercado europeu mais
atraente para os biosimilares;
– O Reino Unido, por outro lado, também tem um desenvolvido mercado de genéricos e
com preços elevados. No entanto, o menor uso de produtos biofarmacêuticos torna o
mercado muito menos atraente.
– A Espanha continua a ser um dos países da União Europeia com o consumo mais
baixo de genéricos. Isto porque os preços dos medicamentos são baixos, impedindo o
desenvolvimento do mercado genérico espanhol, e também pela falta de incentivo por
parte dos médicos em prescrever genéricos. No entanto, o mercado espanhol é
caracterizado pela elevada utilização de agentes biológicos e pela rápida aceitação de
novos produtos.
Estados Unidos da América
Os Estados Unidos da América têm o mercado de genéricos mais dinâmico do mundo.
No entanto, é um dos mais difíceis, com uma forte concorrência a exercer uma
considerável pressão sobre as margens. A falta de uma via regulamentar significa que
um mercado para a maioria dos biosimilares não se irá desenvolver até ao final de 2010.
(FirstSM
Dossier, 2009: http://www.firstwordplus.com/FWD0221209.do)
42
Figura 11 | Competências essenciais que as empresas de biosimilares necessitam para sobreviver
(adaptado http://www.firstwordplus.com/FWD0221209.do)
BIOFÁRMACOS VS FÁRMACOS CONVENCIONAIS
A maioria dos medicamentos biológicos consiste em misturas complexas que não são
facilmente identificadas ou caracterizadas, ao contrário da maioria dos medicamentos
convencionais que são quimicamente sintetizados, e de estrutura conhecida. A
complexidade molecular é uma das principais diferenças entre estes dois tipos de
fármacos. As moléculas de um biofármaco são muito mais pesadas, têm uma estrutura
espacial mais complexa e são mais diversas do que as moléculas pequenas que
compõem os medicamentos convencionais. A molécula de um biofármaco é uma
proteína formada por uma cadeia de centenas de aminoácidos com uma estrutura
tridimensional que afectará a sua actividade. As figuras 12 e 13 demonstram claramente
a diferença entre ambos. (EuropaBio,2005)
Figura 12 | Exemplo de um biofármaco (Interferão β)
(adaptado EuropaBio,2005)
Figura 13 | Exemplo de um fármaco químico (Aspirina®)
(adaptado EuropaBio,2005)
43
Tabela 3 | Comparação entre o peso molecular de um medicamento químico e de um medicamento
biológico (adaptado EuropaBio,2005)
É de facto notória, pela análise da tabela acima mencionada e pela visualização das
figuras 12 e 13, a diferença molecular entre estes dois tipos de fármacos. A figura 14 é
um resumo das principais características que distinguem os fármacos de síntese química
e os de síntese biotecnológica. Em ambos se utliza o termo Me Too, que são fármacos
estruturalmente muito semelhantes a fármacos já conhecidos, com apenas pequenas
diferenças.
Figura 14 | Esquema representativo das principais diferenças entre um fármaco biológico e um
convencional (adaptado Ainsworth, S.J., 2005)
Fármaco Químico Peso Molecular
(Daltons)
Biofármaco Peso Molecular
(Daltons)
Prozac® 166 Intrão - A® 19.625
Claritin® 383 Enbrel® 75.000
Zocor® 419 Rituxan® 145.000
Fármaco
Síntese
química
Biotecnológicos
Original
Genérico
Me Too
Peso Molecular: 200 – 1.000
Síntese química
Moléculas simples
Bioequivalência
Original
Me Too
Biosimilar
Peso Molecular: 20.000 – 300.000
Biotecnológicos
Moléculas complexas
Bioequivalência é necessária mas
não é suficiente
44
PROCESSOS DE PRODUÇÃO DE BIOFÁRMACOS E FÁRMACOS
CONVENCIONAIS
Existem também grandes diferenças no processo de produção, avaliação e
monitorização de ambos os tipos de medicamentos. A produção de biofármacos requer
uma validação mais restrita e uma permanente avaliação do produto ao longo do
processo de produção, já que há muitos mais parâmetros que a afectam, para além de
serem mais complexos. Estima-se que são necessários 40 a 50 testes críticos para um
produto químico, enquanto um produto biológico é testado 250 vezes ou mais durante o
processo de produção de forma a garantir a eficácia do medicamento. (Honorato, J et al,
2009)
Processo Pequenas Moléculas Biofármacos
Número de lotes registados > 10 > 250
Testes de qualidade > 100 > 2000
Críticas nas etapas do
processo
> 100 > 5000
Intodução de dados do
processo
> 4000 > 60000
Tabela 4 | Resumo dos procedimentos de fabrico/requisitos para biofármacos e fármacos convencionais
(adaptado Honorato, J et al, 2009)
A produção de biofármacos envolve o uso da biotecnologia, muitas vezes definida como
todas as linhas de trabalho pelo qual os produtos são produzidos a partir de matérias-
primas, com o auxílio de seres vivos. Cada etapa do processo de produção é uma área de
intensa pesquisa e investigação, desde a escolha do vector de expressão, a linha da
célula hospedeira, os protocolos de purificação, as avaliações do controlo de qualidade,
até à formulação do produto final: o crescimento e fermentação das células pode levar
semanas, as etapas complexas de purificação são necessárias e, finalmente obtém-se o
produto desejado. A primeira etapa para desenvolver um medicamento biológico
consiste em modificar geneticamente uma célula ou microrganismo para introduzir uma
sequência de código genético que produz a proteína escolhida. A célula ou
microrganismo é conservada e réplicas dela serão cultivadas durante o processo de
produção. O crescimento das células é feito em condições adequadas para um
crescimento óptimo (temperatura, pH, oxigénio, alimentos, etc...). Feito a partir dessas
45
condições de crescimento, inicia-se a colheita da proteína, junto de todas as outras
proteínas celulares e materiais de resíduos, que é remanescente do meio de cultura.
Depois, esse extracto passa para a etapa de purificação, que implica vários passos que
utilizam uma diversidade de processos até atingir a substância activa – para o qual cada
fabricante define os testes que garantem a sua pureza. E por último, é fabricado o
medicamento estabilizado e formulado, com o qual serão realizados os ensaios clínicos
para o tratamento terapêutico. Para obter a indicação terapêutica desejada, é importante
garantir que o produto seja resultante de um processo válido e amplamente controlado
ao longo de todos esses passos. (Honorato, J. et al, 2009)
Ao serem produzidos por organismos vivos, os produtos biológicos são inerentemente
variáveis, por isso existe necessidade de mudar os processos de produção, por menor
que sejam; mudam-se os parâmetros de fabricação, equipamentos, matérias-primas,
entre outros. Além disso, há mudanças no produto que podem não ser detectáveis pela
tecnologia analítica actual. Toda a mudança no processo deve ser novamente avaliada
pelas autoridades, por meio de um complexo processo de comparabilidade com o
processo anterior e que deve sempre considerar novos ensaios clínicos suplementares.
Para garantir a consistência nas características dos produtos finais e os perfis de
segurança e eficácia, a fonte do material, os processos de produção, a formulação e as
condições de armazenamento devem ser cuidadosamente seguidas e controladas,
cumprindo as restritas exigências das boas práticas de manufactura (GMP) específicas
para os produtos biotecnológicos que incluem: (EuropaBio, 2005)
– Produção de princípios activos por biotecnologia;
– Isolação e purificação dos princípios activos;
– Desenvolvimento e validação do processo de elaboração com consistência em todas as
etapas;
– Análise do produto final;
– Comprovação da eficácia e segurança do medicamento através da realização de
ensaios clínicos.
Geralmente, as indústrias desenvolvem padrões e ensaios específicos para cada
medicamento biológico. Por isso, é expectável que os processos de produção variem
dependendo do fabricante do produto. Daqui é possível deduzir que não pode existir um
biofármaco com o mesmo perfil de segurança, qualidade e eficácia quando produzido
por duas indústrias diferentes.
46
Pequenas diferenças em matérias-primas e nos processos de fabricação podem alterar os
efeitos clínicos, por exemplo, fazendo com que os processos de glicosilação e a
conformação, rácios de impurezas e de agregação das subunidades resultem em
produtos diferenciados. Com isto, a maioria dos fabricantes das patentes biológicas
guardam os métodos de produção como segredos de propriedade intelectual. Assim, o
processo de desenvolvimento e homologação de produtos biosimilares torna-se
extremamente difícil, fazendo com que as réplicas exactas dos biofármacos sejam quase
impossíveis. É por essa razão que não existem «biogenéricos» mas sim biosimilares.
(Federação Latino-Americana da Indústria Farmacêutica, 2006)
Casos Conclusões
Dependência de expressão no meio de
cultivo de células.
Dentro da mesma linha celular produtora,
a expressão específica de uma proteína
recombinante pode variar de acordo com
os materiais-chave no meio de cultivo das
células.
Os controlos em processo podem ser mais
apropriados do que a análise da substância
medicamentosa para detectar componentes
que são difíceis de medir a níveis muito
baixos.
Os critérios no processo podem formar
parte da definição dos atributos do produto
e podem ser usados para garantir a
consistência do mesmo.
Efeitos dos tempos de espera sobre a
geração de impurezas relacionadas com o
produto.
Diferenças finas num processo, como um
passo de espera durante a realização de um
processo, podem afectar subtilmente os
atributos do produto.
A ampla experiência no desenvolvimento
do processo na escala-piloto pode ser útil
para apoiar os dados limitados da escala
comercial no momento de solicitar uma
autorização para comercialização.
Sem uma grande quantidade de dados
sobre o desenvolvimento do processo, é
frequentemente díficil determinar os
critérios de consistência num número
limitado de lotes fabricados na escala
comercial desejada.
47
Exemplo relacionado com as condições do
cultivo de células.
Mudanças nas condições do cultivo de
células podem afectar significativamente
os níveis de espécies ou impurezas
relacionadas com o produto, como
também, características da proteína da
perspectiva do processamento pós-
tradução.
Exemplo relacionado com as impurezas
medidas em diferentes etapas da
purificação.
Sem um amplo conhecimento das
depurações obtidas com o novo processo
de purificação, o produtor não estará em
posição de tirar conclusões sobre a relação
entre o biosimilar proposto e o produto de
referência.
Exemplo relacionado com ensaios e
procedimentos usados para determinar
proteínas residuais da célula-hospedeira na
substância medicamentosa.
Atributos do produto, tais como proteína
residual da célula-hóspede, dependem
frequentemente do procedimento analítico.
Por isso, as comparações só são válidas se
for aplicada a mesma metodologia nos
dois grupos de amostras.
Exemplo relacionado com dados
apresentados para justificar especificações.
As especificações do biosimilar proposto e
o produto de referência podem não ser as
mesmas.
Tabela 5 | Casos e consequências como resultado de mudanças no processo de produção (adaptado ERA
Consulting Group)
48
FASES NO DESENVOLVIMENTO E NA APROVAÇÃO DE MEDICAMENTOS
A aprovação de medicamentos para uso humano segue uma metodologia bem
estabelecida, sendo a mólecula testada em 4 fases.
Para controlar e assegurar que os medicamentos que as pessoas consomem são de facto
eficazes e seguros, ou seja, que o risco de efeitos secundários quando comparado com
os benefícios é aceitável e garantido para produzir clinicamente os efeitos desejados,
foram criadas instituições que têm como função aprovar novos medicamentos e regular
e vigiar os já existentes: na Europa, temos a Agência Europeia de Medicamentos (EMA)
e nos Estados Unidos da América a Food and Drug Administration (FDA). (Howlland,
R.H, 2008)
No caso de medicamentos biosimilares, são necessários estudos comparativos entre os
dois tipos de fármacos. É realizado um processo passo-a-passo, que consiste em
comparar a qualidade, a consistência do produto e o seu processo de fabricação,
segurança e eficácia. As informações necessárias nesse processo são as seguintes:
– Dados não clínicos: os dados são fornecidos através da realização de testes in vitro e
in vivo, antes dos estudos clínicos. Pelo menos um estudo de toxicidade de dose repetida
deve ser realizado.
– Dados clínicos: os dados são fornecidos através da realização de ensaios clínicos em
voluntários saudáveis e doentes. A comparabilidade clínica é realizada em etapas e
inclui:
Equivalência clínica (farmacocinética e farmacodinâmica);
Segurança;
Imunogenicidade;
Farmacovigilância.
O processo de aprovação de medicamentos sofreu várias alterações, de modo a
acompanhar a evolução técnica e as exigências bioéticas.
O processo de desenvolvimento e aprovação de um medicamento pode ser dividido em
várias fases: fase pré-clínica, fase clínica I, fase clínica II, fase clínica III e, por último,
a fase IV (fase de farmacovigilância). (F., Hincal, 2009)
49
FASE PRÉ-CLÍNICA
Esta fase tem uma duração de 3 – 4 anos, e consiste na pesquisa de um fármaco
promissor para uma determinada patologia. Nesta fase, são testadas milhares de
substâncias, sendo que poucas são seleccionadas para estudos posteriores. Tem como
objectivo principal a avaliação farmacológica in vitro e in vivo, permitindo um maior
conhecimento das suas propriedades e dos seus efeitos adversos. Ao mesmo tempo, a
sua farmacocinética é testada em animais, normalmente em ratos. Além disso, o
composto é submetido a testes de toxicidade a curto e longo prazo em animais, para que
as suas propriedades farmacológicas possam ser definidas dentro de uma relação dose-
resposta. A duração do teste toxicológico está relacionada com a provável duração do
uso terapêutico. Nesta fase é também importante avaliar os efeitos do fármaco sobre a
imunogenicidade.
Após a selecção de uma substância com interesse clínico, é requerido à FDA um
estatuto de Investigational New Drug (IND), para poder ser utilizado nos estudos
clínicos subsequentes. (Grahame-Smith e Aronson, 2004)
FARMACOCINÉTICA
O estudo das características farmacocinéticas dos medicamentos biológicos é complexo.
A determinação dos peptídeos ou proteínas nos fluídos biológicos é dificultada pela sua
semelhança com os peptídeos e com as proteínas provenientes dos nutrientes. No
entanto, o progresso das técnicas analíticas tornaram isso possível, e cada vez mais
acessível, embora seja necessário recorrer a procedimentos mais sofisticados, como
imunoensaios, espectrofotometria de massa, entre outros.
Quando se administra um biológico não se conhece bem a quantidade de fármaco que
chega ao local de acção e quais as consequências que podem derivar dele. Alguns
biológicos são semelhantes às proteínas endógenas e, em princípio, seria de esperar que
os seus efeitos fossem semelhantes. No entanto, isso não acontece porque o seu
mecanismo de acção pode ser diferente das substâncias endógenas. Várias citocinas têm
uma secreção parácrina de modo a que a sua secreção para uma célula tenha o objectivo
de actuar sobre outra célula ou sobre o receptor seguinte. De uma forma diferente,
quando se administra, por exemplo, IL-2 por via intravenosa, o fármaco atinge
imediatamente o seu local de acção e pode sofrer muitas mutações antes de atingir os
seus receptores específicos, sendo necessárias doses elevadas para produzir o efeito
terapêutico pretendido produzindo efeitos adversos indesejáveis.
50
A farmacocinética dos fármacos biológicos apresenta uma série de propriedades
diferenciadas.
A biodisponibilidade dos biofármacos quando se administra por via per os é baixa, na
maior parte das vezes, inferior a 1%. Isto deve-se principalmente a dois factores:
primeiro, à grande actividade enzimática que existe no aparelho digestivo, e segundo, à
função barreira da parede intestinal face à absorção de moléculas. Devido a estes
problemas, utilizam-se outras vias de administração, IV, IM e SC, sendo as mais
utilizadas a SC e a IV. Ao utilizar a via subcutânea, a biodisponibilidade é teoricamente
de 100%.
Os factores que podem modificar a biodisponibilidade são: o peso molecular, o animal
em estudo, o local onde é injectado, a vascularização da camada muscular adjacente ou
a presença de alterações patológicas no local da injecção. De entre todos estes factores,
o que mais afecta a biodisponibilidade é o peso molecular.
A absorção das proteínas com elevado peso molecular é feita através do sistema
linfático, enquanto as de baixo peso molecular é feita pela corrente sanguínea. No
entanto, o transporte através do sistema linfático é lento e as proteínas podem sofrer um
importante processo de degradação que diminui significativamente a sua
biodisponibilidade. Existe igualmente um importante percentual de degradação se o
fármaco persistir algum tempo no local da injecção antes de entrar em circulação. Outra
característica farmacocinética importante é que, devido ao seu elevado peso molecular,
Características farmacocinéticas dos Fármacos Biológicos
Baixa biodisponibilidade oral
Distribuição tecidular difícil
Degradação por enzimas proteolíticas
Rápida excreção renal
Geração de anticorpos neutralizantes
Curta semi-vida de eliminação
Frequente fenómeno flip-flop quando se utiliza a via SC
51
os biofármacos têm grandes dificuldades em obter uma boa distribuição ao nível
tecidular.
A depuração dos biofármacos é geralmente rápida. As proteínas recombinantes são
degradadas por enzimas proteolíticas e são rapidamente excretadas a nível renal e,
portanto, têm um tempo de semi-vida curto. (Baumann A., E.,2006)
IMUNOGENICIDADE
A imunogenicidade é o principal problema que os biofármacos e os biosimilares
enfrentam. Dito o conceito, entende-se como o processo mediante o qual o corpo
humano gera uma resposta à entrada de uma proteína estranha. Tipicamente, produz
anticorpos que se ligam às proteínas estranhas, inactivando-as e formando um complexo
antígeno/anticorpo, que pode levar a sérias complicações e efeitos adversos. A ausência
de ensaios clínicos e a ausência de uma tecnologia adequada para reconhecer pequenas
alterações na conformação da estrutura de uma proteína, é impossível caracterizar a
imunogenicidade. (Kessler, H. et al, 2006)
Todos os produtos biofarmacêuticos, em contraste com as drogas convencionais,
demonstram uma maior capacidade de induzir anticorpos e desencadear reacções
imunológicas.
A imunogenicidade pode ser influenciada por uma série de factores, alguns dependem
das propriedades estruturais, tais como glicosilação ou alterações nas sequências
estruturais, mas outros são devido a outros factores, tais como as impurezas, vias de
administração, dose, duração do tratamento, ensaios, características dos pacientes, entre
outros.
Os factores que frequentemente mais afectam a imunogenicidade são:
Natureza da proteína: em geral, as proteínas endógenas são menos imunogénicas
do que as proteínas exógenas;
Via de administração: a imunogenicidade ocorre em maior frequência com a via
SC do que com a IV;
Distribuição: as proteínas endógenas que actuam de maneira parácrina são mais
imunogénicas do que as proteínas activas sistemicamente;
Dose: as doses mais elevadas de fármacos geram mais imunogenicidade do que
as doses mais baixas;
52
Duração do tratamento: à medida que se prolonga o tratamento, existe mais
possibilidade de gerar imunogenicidade;
Presença de agregados e contaminantes: a presença de factores contaminantes
aumenta a possibilidade de gerar imunogenicidade, podendo até uma molécula
não imonugénica tornar-se numa imonugénica;
As modificações estruturais podem transformar uma molécula não imunogénica
numa molécula imunogénica;
O paciente também influencia a resposta imunogénica, pois a mesma molécula
não se manifesta da mesma forma em todos os pacientes;
A geração de anticorpos pode ter consequências significativas sobre o efeito
terapêutico, aumentando ou diminuindo. Mesmo a produção de anticorpos que
neutralizam a molécula proteica pode influenciar a farmacocinética, e portanto,
aumentar ou diminuir a sua eficácia. (Baumann, A., 2006)
FASE CLÍNICA I
Esta fase tem duração média de um ano, é direccionada para a segurança e perfil
farmacológico do novo medicamento, sendo administradas doses crescentes do fármaco
a voluntários saudáveis (20 a 100). Nesta fase, cerca de 2/3 dos medicamentos são
considerados aptos para as fases seguintes.
FASE CLÍNICA II
Com dois anos de duração, tem como objectivo aferir a eficácia do medicamento. O
novo composto é aplicado em cerca de 100 a 300 pacientes doentes, para determinar a
dose eficaz e o melhor meio posológico. A segurança continua a ser avaliada.
FASE CLÍNICA III
Com 2 a 10 anos de investigação, procura confirmar as potencialidades e a segurança do
medicamento numa população maior (geralmente milhares) e em várias partes do
mundo. Perto de 10% das moléculas falham nesta fase.
Após estas fases, os resultados dos estudos são sujeitos a apreciação por parte da FDA.
É elaborado o NDA (New Drug Application), que inclui informações sobre as
53
propriedades químicas, farmacológicas, farmacocinéticas, e tóxicas, e fornece
pormenores sobre o processo de fabrico e o nome comercial a utilizar. Este processo
demora cerca de 12 meses e, no final, as instituições reguladoras emitem a sua
recomendação, aprovando o medicamento ou exigindo novos estudos.
FASE CLÍNICA IV
Após aprovação, o medicamento pode ser comercializado. Os pedidos de Autorização
de Introdução no Mercado (AIM) são avaliados de uma forma centralizada pelo Comité
dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP); os medicamentos mais complexos,
nomeadamente os produtos biológicos, são obrigatoriamente avaliados por este
processo. Contudo, inicia-se uma nova fase, a farmacovigilância (fase IV).
Farmacovigilância refere-se à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos
adversos após o produto disponível no mercado. (EMA, 2006)
O plano de farmacovigilância deve ser aprovado antes da autorização, e os sistemas
devem estar no local para proceder a um acompanhamento a que a autorização é
concedida. Na União Europeia, as empresas farmacêuticas estão legalmente obrigadas a
monitorizar o uso e os efeitos de todos os seus produtos. Cada empresa farmacêutica
deve fornecer uma descrição detalhada do seu sistema de farmacovigilância no pedido
de autorização de comercialização para cada novo medicamento, incluindo os
biosimilares, e um plano de gerenciamento de riscos (PGR) deve ser apresentado e
aprovado pela EMA. O PGR descreve o que se sabe sobre a segurança do medicamento,
e descreve como o fabricante continuará a acompanhar e a preencher as lacunas no
conhecimento de todas as medidas necessárias para minimizar qualquer risco do
medicamento.
As instituições reguladoras podem exigir à indústria mais estudos após a entrada do
medicamento em circulação, para aferir o rácio entre o risco e o benefício para a
população. Além disso, existe um programa onde os médicos podem comunicar os
efeitos secundários que vão surgindo nos seus doentes que estão a usar determinado
medicamento. Estes dados são extensamente analisados e, caso surjam situações em que
o risco suplanta o benefício, o medicamento é retirado do mercado.
Para conseguir um medicamento eficaz, seguro e comercializável, que cumpra com as
normas da FDA e da EMA, são necessários cerca de 5000 a 10 000 compostos
químicos, no mínimo 10 a 15 anos de estudos e avaliações, e 250 a 1000 milhões de
euros em investimento. (Howlland, R.H, 2008)
54
Figura 15 | Várias fases no desenvolvimento e aprovação de medicamentos (adaptado European
Federation of Pharmaceutical Industries and Associations 2008)
ENTIDADES REGULADORAS
A FDA (Food and Drug Administration) é a instituição reguladora dos Estados Unidos
que faz o controlo dos alimentos (tanto humano como animal), suplementos
alimentares, medicamentos (humano e animal), cosméticos, equipamentos médicos,
materiais biológicos e produtos derivados do sangue humano.
A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) contribui para a protecção da saúde
pública e animal, garantindo a segurança, a eficácia e a qualidade dos medicamentos
para uso humano e veterinário.
ESTABILIDADE
«Estabilidade é uma propriedade particularmente importante no que diz respeito às
moléculas de elevado peso molecular. Porque os seus efeitos in vivo dependem da sua
integridade estrutural, e qualquer factor que causa a instabilidade física ou química
altera a estrutura de três dimensões e a conformação das proteínas.» (Crommelin, 2003)
55
A instabilidade química é causada principalmente por desaminação, oxidação, e
inúmeras outras reacções químicas. A instabilidade física pode ser induzida durante a
armazenagem e por manuseio de factores, tais como temperatura, pH, interacção com
solventes orgânicos, surfactantes, interacções na interface do
congelamento/descongelamento e agitação durante o transporte, bem como por
liofilização ou pasteurização durante as fases de produção e purificação. É possível
minimizar a instabilidade física, tendo no entanto muita atenção no armazenamento e
manipulação, por exemplo, mantendo uma temperatura adequada, sem aquecimento
excessivo ou congelamento; optimizar o pH (Silva, 2007; Sharma, 2007). Até mesmo o
transporte de produtos biofarmacêuticos deve ser feito com cuidado, algo que nem
sempre é possível.
A instabilidade física das proteínas pode resultar em desnaturação, agregação dos
precipitados ou adsorção. A desnaturação das proteínas torna-as mais susceptíveis a
reacções de degradação, no entanto, pode ser reduzida se a agregação e precipitação for
prevenida. A consequência mais importante da degradação das proteínas é a agregação,
pois esta pode melhorar a imunogenicidade. Portanto, para a imunogenicidade
indesejada, todos estes factores antes mencionados devem ser considerados como um
todo para os biofármacos, bem como para os biosimilares. O armazenamento e as
condições restritas de manuseio são essenciais para manter a integridade e a estabilidade
do produto e, portanto, para garantir a eficácia e minimizar os efeitos adversos dos
produtos formados quando armazenados por longos períodos ou em altas temperaturas.
ARMAZENAGEM E CONSERVAÇÃO
Os biofármacos são considerados o futuro da terapêutica, sendo eles também
indispensáveis na biodefesa. Como fármacos de biodefesa, podemos destacar as
vacinas, as imunoglobinas e os anticorpos monoclonais. O seu desenvolvimento e a sua
disponibilidade são cada vez maiores. A preocupação e conscientização sobre o uso de
bactérias e vírus como armas biológicas aumentaram o interesse no desenvolvimento e
produção de novas vacinas e outras contramedidas contra esses patogénicos
potencialmente letais. Como observado anteriormente, mais de 50% dos medicamentos
recém-aprovados serão biofármacos, e em 2010, uma série de importantes
medicamentos biotecnológicos sairão da patente nos Estados Unidos da América e
começam tecnicamente a enfrentar uma concorrência biosimilar, embora isso já tenha
56
começado na União Europeia (O´Donnell, 2009). Deste modo, o surgimento de
fármacos biosimilares vai acelerar e expandir o número e o tipo dos produtos que
exigem condições especiais de armazenamento. Nesses produtos incluem-se vacinas
bacterianas e virais, extractos alergénicos, hemoderivados e outros produtos que
requerem refrigeração ou congelamento. A maioria das vacinas refrigeradas são
relativamente estáveis à temperatura ambiente por períodos de tempo limitado, apesar
de certas vacinas serem sensíveis à temperatura. Com isto concluímos que a
temperatura, a humidade e as condições de armazenamento não são susceptíveis de
serem facilmente controladas, é uma questão crítica, e mostra a necessidade de
desenvolver produtos biofarmacêuticos mais estáveis.
PIPELINE
O pipeline, no caso das empresas biotecnológicas ou farmacêuticas, refere-se aos
produtos que essas empresas possuem numa das fases de aprovação de medicamentos.
Ou seja, o pipeline consiste nos produtos que as empresas
farmacêuticas/biotecnológicas têm em processo de desenvolvimento e teste. Estes
produtos podem incluir medicamentos novos, variantes de medicamentos já existentes
ou novas aplicações de medicamentos já existentes.
Analisar o pipeline de uma empresa é extraordinariamente importante porque será daí
que virão as receitas futuras da empresa, dado que, mais tarde ou mais cedo, todos os
medicamentos já existentes perdem a protecção de patente, e vêem a concorrência dos
medicamentos genéricos disparar, com efeitos muito negativos nas vendas e lucros.
Assim, uma empresa desta área necessita de ter continuamente novos produtos para
compensar essa erosão.
O valor do pipeline é a soma dos valores de cada medicamento que nela se encontra.
Para determinar o valor de um medicamento, é necessário considerar:
– A dimensão do mercado potencial para o medicamento. Depende do quão focado e
eficiente o medicamento prove ser, de existência de alternativas, da gravidade daquilo
que trata, entre outros;
– A quota desse mercado que se espera que o medicamento venha a conquistar.
Depende do custo e da eficácia do medicamento versus as alternativas que existam ou
possam vir a existir;
57
– A probabilidade de o medicamento vir a ser aprovado. Depende da eficácia e da
segurança demonstrada na fase de testes;
– O preço e a margem com que o medicamento virá a ser vendido. (Thinkfn, 2008:
http://www.thinkfn.com/wikibolsa/Pipeline)
Durante quase 30 anos, a Genentech, empresa biotecnológica, tem-se destacado por
transformar descobertas científicas em terapias inovadoras para os pacientes. Hoje, o
desenvolvimento do pipeline da Genentech centra-se sobre a imunologia, a oncologia,
os distúrbios de crescimento e a reparação tecidual. O quadro que se segue mostra
alguns exemplos de biofármacos em pipeline nas diferentes fases. (Annual Report,
2005:http://www.gene.com/gene/about/ir/historical/annualreports/2005/editorial/develo
pmentpipeline.html)
Fase / Área Biofármaco Doença
Pré – IND / Fase 1
Oncologia Apo2L Cancro
Imunologia BR3-Fc Artrite reumatóide
Fase 2
Oncologia Avastin® Glioblastoma multiforme
Imunologia Rituxan® Esclerose múltipla
Distúrbios de crescimento e
reparação tecidual
VEGF Alergia ao amendoim
Fase 3
Oncologia
Avastin®
Adjuvante no cancro da
mama
Primeira linha em
metástases do cancro da
mama
Tabela 6 | Exemplos de biofármacos em pipeline nas diferentes fases (adaptado
http://www.gene.com/gene/about/ir/historical/annualreports/2005/editorial/developmentpipeline.html)
58
O PIPELINE NO SECTOR BIOFARMACÊUTICO
Com base num estudo2 realizado em Maio de 2009 a 87 empresas biofarmacêuticas,
consegue-se avaliar as estratégias utilizadas na descoberta e no desenvolvimento de
novos produtos biofarmacêuticos para cuidados médicos humanos.
De acordo com o estudo, verifica-se que existe actualmente um total de 458 fármacos
candidatos em pipeline, sendo que 100 desses fármacos candidatos estão em fase de
ensaio clínico I-III. Em 2008, constata-se que mais de 1000 produtos estavam em
pipeline (fase de ensaio clínico I-III). (Ernst & Young 2009)
As empresas biofarmacêuticas começam geralmente com uma plataforma de tecnologia
a partir da qual vários fármacos candidatos podem ser explorados e desenvolvidos. É
apenas expectável que um número limitado de fármacos candidatos tenha êxito para
entrar na fase clínica subsequente. Segundo este estudo, o maior número de fármacos
candidatos foi encontrado na fase pré-clínica; nas fases seguintes o número de fármacos
é relativamente baixo. O perfil geral do pipeline das empresas estudadas é muito
semelhante ao perfil da maior parte das empresas biotecnológicas europeias. (Ernst &
Young 2009)
Figura 16 | Número de fármacos candidatos em pipeline nas diferentes fases de desenvolvimento,
segundo a pesquisa feita a 87 empresas biotecnológicas europeias, N= 458, (adaptado DTI-
biopharmaceutical survey in Europe, May June 2009)
2 Estudo Biofarmacêutico - DTI
59
0
20
40
1 3 5 7 10 12 130
Número de
empresas
Número de fármacos candidatos
Os dados do estudo indicam uma queda acentuada no número de fármacos candidatos
na passagem da fase pré-clínica para a fase clínica I, enquanto na fase clínica II o
número de fármacos começa a aumentar. Uma possível explicação para estes resultados
é o facto de que o tempo de duração do ensaio clínico I é mais curto quando comparado
com o ensaio clínico II, pois este é mais díficil.
Um sector de pesquisa intensa, como o sector dos produtos biofarmacêuticos, deverá ter
um número bastante elevado de fármacos candidatos na fase pré-clínica, uma vez que
estes dados indicam que a empresa está virada para o desenvolvimento e para a
investigação de novos fármacos em vez de focalizada no desenvolvimento de negócios e
comercialização. De acordo com o estudo, isto pode ter implicações no que diz respeito
à capacidade das empresas atraírem o financiamento externo e, especialmente, o capital
de risco. (Ernst & Young 2009)
NÚMERO DE FÁRMACOS CANDIDATOS EM PIPELINE
Uma das formas para combater o elevado risco de fracasso associado aos produtos
biofarmacêuticos – e aumentar a taxa de sucesso – é ter vários fármacos candidatos em
pipeline. Efectivamente, poucas empresas do sector biofarmacêutico têm apenas um
fármaco em pipeline, como podemos verificar na figura 17.
Segundo os dados deste estudo, a maioria das empresas tem um a seis fármacos em
pipeline. Além disso, as empresas têm muitas vezes fármacos em ambas as fases iniciais
de desenvolvimento e nas fases finais. Este «portfólio» de fármacos pode ser visto como
uma tentativa para assegurar o fluxo contínuo de fármacos que podem formar a base de
sobrevivência caso os fármacos das fases posteriores não atinjam o mercado. Além
disso, podem ser utilizados como uma alavanca nos negócios com os potenciais
investidores e parceiros ou serem vendidos para aumentar o capital.
Figura 17 | Número de fármacos candidatos em pipeline, N = 87 (adaptado DTI-biopharmaceutical
survey in Europe, May June 2009)
60
No entanto, há um limite de fármacos candidatos que as empresas podem ter em
pipeline. Consequentemente, as empresas têm que combinar a necessidade de construir
um pipeline com os meios financeiros disponíveis. Além disso, o pipeline não deve ser
muito diverso. As empresas poderão assim beneficiar economicamente e
estrategicamente, de licenciarem ou venderem produtos para outras empresas, para
desenvolverem apenas os medicamentos para os quais estão mais focados. (European
Commission, 2009)
AGRUPAR AS EMPRESAS BIOFARMACÊUTICAS
A fim de analisar as necessidades económicas e as estratégias a um nível mais
detalhado, o estudo referido constata a necessidade de agrupar a maioria das empresas
biofarmacêuticas de acordo com a fase de desenvolvimento dos fármacos. Isso irá
contribuir para uma melhor compreensão dos desafios específicos que as empresas
enfrentam nas diferentes fases de desenvolvimento. Os seis grupos são:
1. Empresas que ainda estão em processo de desenvolvimento da sua plataforma
tecnológica;
2. Empresas que tenham fármacos candidatos na fase pré-clínica;
3. Empresas que tenham fármacos candidatos na fase clínica I;
4. Empresas que tenham fármacos candidatos na fase clínica II;
5. Empresas que tenham fármacos candidatos na fase clínica III;
6. Empresas com fármacos no mercado.
61
05
101520253035
Número de
empresas
Figura 18 | Agrupamento das empresas biofarmacêuticas de acordo com a fase de desenvolvimento, N =
87 (adaptado DTI-biopharmaceutical survey in Europe, May June 2009)
Obviamente, este agrupamento de empresas não é perfeito, pois muitas das empresas
terão fármacos em diferentes fases de desenvolvimento. Por exemplo, empresas com
fármacos no mercado têm muitas vezes fármacos candidatos em fases iniciais de
desenvolvimento. Atravessar todas estas fases de desenvolvimento é um processo de
aprendizagem que vai reforçar financeira e estrategicamente a gestão de uma empresa,
bem como construir a sua reputação na comunidade dos investigadores. Os desafios
financeiros das empresas com fármacos no mercado são, portanto, diferentes dos
desafios das empresas com fármacos candidatos no início das fases de desenvolvimento.
(European Commission, 2009)
ESTRATÉGIAS PARA REDUZIR OS FÁRMACOS CANDIDATOS PARA O
MERCADO
O desenvolvimento de fármacos e os ensaios clínicos requerem consideráveis
investimentos, mas a produção, as vendas e a comercialização são recursos muito mais
intensivos. Eles exigem um conjunto de competências de negócio que normalmente não
estão disponíveis em pequenas empresas de pesquisa intensiva – bons investigadores
não são necessariamente bons gestores, e as empresas biofarmacêuticas consideram
62
frequentemente ser muito difícil atrair componentes e gestores experientes. Esta falta de
competência empresarial e de meios financeiros podem servir como barreira para as
empresas que estejam interessadas em trazer os seus produtos ao mercado.
A maioria das empresas biofarmacêuticas pesquisadas não tem intenção de trazer
fármacos para o mercado por conta própria, como veremos no quadro que se segue.
Número de
respostas
%
N = 87
Pretendem trazer um ou vários fármacos candidatos
para o mercado
15 17%
Intenção de entrar em parceria com outra empresa 73 84%
Intenção de out-licence do fármaco candidato para
outra empresa antes de o produto ser introduzido no
mercado
72 83%
Intenção de vender o fármaco candidato para outra
empresa antes de o produto ser introduzido no
mercado
53 61%
Outros 1 1%
Total 214 _
Tabela 7 | Estratégias de desenvolvimento de fármacos (adaptado DTI-biopharmaceutical survey in
Europe, May June 2009)
«As estratégias de desenvolvimento que dominam são: trazer alguns dos fármacos
candidatos para ao mercado em parceria com outras empresas (84% das empresas) e
out-licensing do fármaco candidato para outra empresa antes de este ser introduzido no
mercado (83% das empresas pesquisadas).
Ao adoptar estar em parceria, as empresas biofarmacêuticas podem beneficiar em ter
acesso à pesquisa, fabricação e comercialização das competências do parceiro, que pode
ser uma vantagem para o futuro da empresa – tanto em termos de desenvolvimento de
fármacos, bem como êxito para entrar no mercado com outros fármacos em pipeline.
As empresas disfrutam normalmente de uma combinação de estratégias para lançar
alguns fármacos no mercado por conta própria, desenvolvendo outros fármacos com
parceiros externos. As empresas podem também decidir não lançar qualquer fármaco
63
para o mercado, ou porque são incapazes de levantar suficientemente o capital ou
porque simplesmente desejam manter uma empresa de pesquisa orientada para trabalhar
para as grandes empresas biofarmacêuticas, ou seja, empresas de plataforma
tecnológica.» (Lanza, 2009)
O FUTURO DO MERCADO DE PRODUTOS BIOLÓGICOS: VISÃO GERAL E
INOVAÇÃO DO MERCADO
Os produtos biofarmacêuticos são a chave para o futuro do mercado farmacêutico.
Mesmo antes da estagnação do mercado em 2009 devido à recessão, a indústria
farmacêutica convencional viu-se confrontada com consequências drásticas a partir da
perda da cobertura da patente de muitos medicamentos, e também devido à
incapacidade dos departamentos das grandes indústrias farmacêuticas de produzirem
novas moléculas em pipeline. (http://www.articlesbase.com/medicine-articles/the-
future-of-the-biologicals-market-market-overview-innovations-and-company-profiles-
2136333.html#ixzz14zfkiahT)
O medicamento convencional, o segmento de pequenas moléculas do mercado,
continuará a deter a maior fatia, mas espera-se que o seu crescimento diminua, enquanto
os produtos biológicos deverão aumentar a taxas de até 10% por ano. Existem três
componentes que vão permitir que isso aconteça: os anticorpos monoclonais (mAbs),
proteínas terapêuticas, e as vacinas – estes irão mostrar que o mundo biológico tem um
futuro muito positivo.
Os anticorpos monoclonais (mAbs) tiveram um começo pouco auspicioso em 1980.
Actualmente, têm como base o crescimento recente do mercado como candidatos a
novos produtos em desenvolvimento e com novas indicações terapêuticas, ampliando a
sua utilidade, para além de serem utilizados no cancro, doenças auto-imunes, infecções,
entre outras doenças. (Reichert,J., et al, 2005) Os anticorpos monoclonais estão
previstos crescer em cerca de 10% nos próximos cinco anos, impulsionando em grande
parte bons resultados na clínica. Os cancros relacionados com o sistema imunológico e
doenças inflamatórias continuarão a ser líderes de utilizacão de mAbs durante este
período de previsão. Eles constituem agora a maioria das proteínas recombinantes
utilizadas na clínica, com mais de 150 produtos em estudos em empresas localizadas em
todo o mundo. 1 As proteínas terapêuticas têm sido amplamente utilizadas para tratar
64
uma variedade de doenças, incluindo diabetes, deficiências da hormona de crescimento,
doenças do sangue, e doenças imuno-inflamatórias.
As citocinas são outro factor importante para o sector das proteínas terapêuticas e novas
utilizações estão a ser investigadas, incluindo o cancro, hiperplasia maligna da próstata,
gota, e doenças inflamatórias como a doença de Crohn. Outras proteínas terapêuticas,
tais como factores de crescimento, factores de coagulação e eritropoetinas, têm poucas
oportunidades de crescimento pois dependem preferivelmente das melhorias do
produto. (Sheridan, C., 2010)
A flutuação no sector das vacinas é movida pela ansiedade sobre o bioterrorismo, o
risco permanente de uma pandemia de gripe e novas metas para a prevenção. A
perspectiva das vacinas terapêuticas, especialmente contra o cancro, é outro elemento
muito importante no mercado das vacinas.
Podemos então concluir que, em termos de dimensão de mercado, as proteínas
terapêuticas são líderes, mas os anticorpos monoclonais são o sector que mais cresce.
Até ao final de 2009, existiam cerca de 29 anticorpos monoclonais aprovados e
comercializados para fins terapêuticos; desses 29, quatro são de 2009, representando a
média anual mais alta em mais de uma década (esta classe de medicamentos está muito
próxima da maturidade). As proteínas terapêuticas que têm feito história na terapia são a
insulina, a eritropoetina, a hormona de crescimento, interferões, e a proteína de fusão
Enbel (etanercept). (Sheridan, C., 2010)
ROCHE E GENENTECH: UM MODELO PARA FUTURAS OFERTAS
BIOTECNOLÓGICAS
Em Março de 2009, após 6 meses de negociação, a Roche adquiriu os 44% das acções
que ainda detinha na Genentech, pioneira em biotecnologia na Califórnia, por 33 mil
milhões de euros. As duas empresas são uma das parcerias de maior sucesso na
indústria farmacêutica em todo o mundo.
A entidade combinada é já a terceira maior empresa farmacêutica global em vendas.
Este acordo destaca a tendência crescente entre as grandes empresas farmacêuticas e as
empresas biotecnológicas para o próximo grande avanço. Confrontando as receitas em
queda, pipelines secos, o aumento da concorrência dos genéricos, e as expirações das
patentes a aproximarem-se, muitas empresas farmacêuticas estão a começar a desafiar o
modo como tradicionalmente administram os seus negócios.
65
Em vez de se focarem sobre o próximo grande blockbuster, muitos estão a começar a
desenvolver fármacos que possam vir a gerar mais receitas, em vez de simplesmente
confiarem nos blockbusters que actualmente detêm. A essência está na criação de
equipas menores e mais flexíveis, focadas na descoberta de novos fármacos com
aplicações que até ao momento não tenham sido descobertas.
No fundo, a grande atracção das empresas farmacêuticas é ter acesso a uma tecnologia
inovadora, a cientistas talentosos, e a uma carteira de produtos biológicos, uma vez que
estes são extremamente difíceis de replicar pelos fabricantes de genéricos, limitando
assim o impacto da expiração da patente. . (FirstWordSM
Dossier, 2009:
http://www.firstwordplus.com/FWD0050809.do)
A Roche, como podemos observar no gráfico, de entre todas as outras empresas
mencionadas, é a que demonstra ter a maior produção de biofármacos em relação aos
fármacos químicos. Segundo a EvaluatePharma®, a produção biológica irá quadriplicar
nos próximos cinco anos e, consequentemente, o seu lucro aumentará para o dobro.
Sendo assim, a Roche estará entre as grandes empresas biotecnológicas mais bem
posicionadas para lidar com o ataque dos genéricos
Figura 19 | Comparação entre diversas empresas farmacêuticas na produção de biofármacos e fármacos
químicos (EvaluatePharma®)
66
CONCLUSÃO
A Biotecnologia é uma área de grande potencial que actua em diversos sectores e
oferece condições para o melhoramento da saúde humana, principalmente no que diz
respeito ao diagnóstico, à prevenção e ao tratamento de doenças. A sua importância nos
países em desenvolvimento é ilustrada pela capacidade que demonstra em promover o
desenvolvimento baseado no conhecimento e na inovação, com geração de empregos e
suporte à economia.
São inúmeras as aplicações da biotecnologia no sector da saúde, onde diversas
metodologias foram desenvolvidas nos últimos anos, permitindo um grande avanço e
desenvolvimento de produtos jamais esperados anteriormente. Uma vantagem essencial
da biotecnologia em relação às outras tecnologias é o facto de ser baseada na Biologia,
podendo lidar com microrganismos de forma precisa e previsível, resolvendo problemas
biológicos ou gerando produtos biológicos.
Por meio de troca de conhecimentos entre países, a biotecnologia tem-se tornado mais
acessível e proporciona maiores vantagens para quem acolhe estas alianças.
No entanto, acesso aos recursos financeiros, maiores investimentos e incentivos de
pesquisa são algumas das medidas que as empresas têm de assumir para que a
biotecnologia se torne num mecanismo de desenvolvimento económico e social. Nesta
área, a disponibilidade dos meios financeiros necessários tem uma importância
acrescida, não só para desenvolver a investigação, como para dinamizar projectos e
transformá-los numa realidade empresarial.
O interesse por parte das empresas e o futuro da biotecnologia no sector da saúde são
essenciais para um mercado empreendedor de biofármacos, pois eles caminham para
alcançarem o futuro da terapia. As novas tecnologias e o desenvolvimento da
farmacogenómica proporcionam oportunidades de mercado inquestionáveis.
O grande sucesso das empresas biofarmacêuticas deve-se ao facto de os medicamentos
serem inovadores e atingirem mercados de forma crescente para esse tipo de
terapêutica. Além disso, essas empresas que investem em P&D beneficiam das patentes,
que reduzem ou mesmo eliminam a concorrência directa, garantindo lucros mais
elevados.
Normalmente, o desenvolvimento de um novo fármaco demora alguns anos, podendo
levar até 15 anos, porque estes têm que passar por avaliações severas e regulamentadas
67
por entidades reguladoras como a FDA nos Estados Unidos da América e a EMA na
Europa.
As grandes empresas biofarmacêuticas, face ao número significativo de patentes que
expiram e o pequeno número de fármacos em pipeline, poderiam investir em diversas
linhas de P&D das empresas de biotecnologia, uma vez que estas possuem mão-de-obra
altamente qualificada e tecnologia para o desenvolvimento de técnicas de descoberta de
novos fármacos, o que lhes permitiria, dessa maneira, reduzir os custos e melhorar o
desempenho, a segurança e a especificidade dos seus produtos.
As oportunidades na área dos biofármacos estão relacionadas com o sector dos
biosimilares pois existe um forte crescimento da comercialização destes produtos no
mundo, além de investimentos em P&D para a geração de novos produtos.
O número de patentes de produtos biofarmacêuticos aumentou significativamente, mas
nos últimos anos, o número parece ter estabilizado. A evolução deste número de
patentes não teve qualquer tipo de impacto sobre o número de fármacos em pipeline. O
investimento em I&D duplicou desde meados dos anos 90, o que levou a existir cada
vez mais pesquisa, tornando dispendioso ter novas moléculas em pipeline através de
ensaios clínicos.
Contudo, o número de biofármacos quase que triplicou em 10 anos e chegou a uma
quota de mercado de todos os produtos farmacêuticos de aproximadamente 10%.
Futuramente, tudo leva a crer que estes números aumentem para o dobro ou triplo.
Sendo assim, o sector biofarmacêutico, comparado com todos os outros sectores, é
ainda um dos mais pequenos, mas com um significativo potencial de crescimento. O
aumento dos investimentos na área biofarmacêutica do I&D e P&D será um dos
principais factores de sucesso na construção de um sector com elevada potencialidade.
68
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73
ANEXOS
74
ANEXO 1
Vendas de biofármacos das cinco principais empresas biotecnológicas em 2008,
EvaluatePharma®
Capitalização do mercado das cinco principais empresas biotecnológicas em 2008,
EvaluatePharma®
75
ANEXO 2
Alguns exemplos de Anticorpos Monoclonais derivados de Humanos e ratos que foram
testados em Seres Humanos
Antibody INN
(Trade name)
Antibody type
(Generation
Technique)
Target Observed
adverses events
Anti-drug
antibodies
Antibodies targeting cytokines
Adalimumab
(Humira)
Human
(phage display)
TNF Infections, fever,
diarrhea, rash
++++
Neutralizing
Golimumab (Simponi) Human
(transgenic
mouse)
TNF Infusion
reactions, nausea,
infections
+
No -
Neutralizing
Certolizumab pegol
(Cimzia)
Humanized Fab TNF Abdominal pain,
diarrhea, injection
site reactions,
infection
+
Neutralizing
Briakinumab Human Fab IL12/IL2
3p40
Infections, fever,
diarrhea,
malignancies
Unknown
Antibodies targeting T cells
Zanolimumab Human
(transgenic
mouse)
CD4 Infusion
reactions,
infections,
malignancies
+
No -
Neutralizing
Teplizumab Humanized CD3 Headache,
vomiting,
fever,nausea,
arthralgia
+++
Neutralizing
Visilizumab Humanized CD3 Headache,
vomiting,
fever,nausea,
arthralgia
++
Neutralizing
Antibodies targeting B cells
Ofatumumab (Arzerra) Human
(transgenic
mouse)
CD20 Infections
(occurred in
70%), infusion
reactions,
bronchospasm
None
Described
Belimumab (Benlysta) Human (phage
display)
Bly5 Moderate
infusion
reactions: head,
rash
+
Neutralizing
RFB4-Ricin A Murine,
conjugated to
Tricin A toxin
CD22 Pulmonary
edema, fever,
infection
+
Neutralizing