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Temo

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Temo

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Introdução

• Temos duas isoformas da ciclooxigenase: COX-1 e COX-2;

• Ambas catalisam a produção de prostaglandinas;

• COX-2 está relacionada com a formação de carcinógenos, promoção de tumores, inibição da apoptose, desenvolvimento de angiogênes e processo de metástase;

• Estudos in vitro demonstraram que inibidores de COX podem atuar na prevenção de tumores, além de ter uma influência benéfica na diminuição do crescimento e desenvolvimento de neoplasias malignas;

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Objetivo

Discutir o possível papel da COX-2 como um alvo para o desenvolvimento de drogas antineoplásicas

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Ciclooxigenase

• As duas isoformas regulam a síntese de prostanóides;

• A COX-1 é expressa na maioria dos tecidos normais;

• A COX-2 é indetectável na maioria dos tecidos (exceto no SNC, rins e vesículas seminais);

• Mais recentemente foi identificada uma terceira isoforma COX-3, a qual age na febre e em processos de dor;

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Ciclooxigenase

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Ciclooxigenase

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Inibição de COX por drogas antiiflamatórias não-esteroidais

• Duas classes de AINES são bem conhecidas:

- AINES clássicos: inibidores de COX-1 e COX-2, com efeito predominante em COX-1;

- Inibidores seletivos de COX-2;

• Sabe-se que cerca de 1% dos usuários crônicos de AINES desenvolvem úlceras gástricas ou complicações gastrointestinais;

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Carcinogênese

1) Iniciação

• Carcinógeno reage com o DNA para induzir uma mutação;

• Envolve: Metabolismo do carcinógeno, reparo do DNA e proliferação celular;

• É irreversível, mas uma célula iniciada não é e não necessariamente será uma célula cancerosa;

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Carcinogênese

2) Promoção

• Proliferação das células iniciadas para formarem lesões benignas que podem regredir ou adquirir mutações adicionais para se tornarem neoplasmas malignos;

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Carcinogênese

3) Progressão

• O tumor adquire a abilidade para invadir e estabelecer metástases;

• Caracterizada pela instabilidade cromosômica e mutações em oncogenes e genes supressores de tumor;

• As mutações podem refletir a seleção de células adaptadas para o crescimento neoplásico e podem aumentar a instabilidade cromossômica;

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Como a COX contribui para o câncer

Ativação de carcinógenos

• A atividade peroxidase da COX converte pró-carcinógenos em carcinógenos;

• Xenobióticos podem ser co-oxidado em agentes mutagênicos pela atividade da peroxidase da COX;

• O metabolismo do AA produz agentes mutagênicos;

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Como a COX contribui para o câncer

→ Promoção do tumor:• Oshima et al. Descreveram uma

redução no número e no tamanho dos pólipos no cólon de ratos cruzados com ratos cujo gene Pgst2 inativado;

• Este efeito maior nos ratos homozigotos;

Iniciação do tumor

Liu et al. Foram os primeiros a descrever a tumorigênese induzida pela alta expressão de COX-2:

Hiperplasia e carcinoma da glândula mamária estavam associados a uma alta expressão de COX-2 e com aumento dos níveis de PG E2;

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Como a COX contribui para o câncer

• A concentração de PG E2 é aumentada em células com altas expressões de COX-2;

• A inativação dos receptores PG E2 reproduz os efeitos da inativação da COX-2;

• PG E2 pode promover a carcinogênese, invasão, metástase e angiogênese do tumor;

• Expor células de câncer de cólon, as quais expressam COX-2 ao PG E2 de promove o aumento de suas colônias;

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PG E2 e seus efeitos

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Como a COX contribui para o câncer

• Ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) através da ação de PG E2;

• EGFR é reconhecido como uma alvo terapêutico no câncer e inibidores de EGFR têm sido desenvolvidos;

• O mecanismo de indução ou promoção do crescimento do tumor e inibição da apoptose da COX-2 (ou PG E2) e EGFR são comuns ou agem em sinergia;

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Como a COX contribui para o câncer

Apoptose• A evolução do tamanho do tumor depende do equilíbrio entre fatores

pró e anti-apoptóticos;• Estudos têm demonstrado uma correlação entre a expressão de COX-2

e inibição da apoptose.

• Exemplo:

Induzidas a expressar COX-2

Mostraram um aumento da Bcl-2 e resistência a apoptose

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Como a COX contribui para o câncer

Apoptose• Além disso, houve um aumento da apoptose no carcinoma de

cólon humano após a exposição de um inibidor seletivo da COX-2;

• Em células pré-expostas a PGE2 in vitro observa-se um aumento de quatro a cinco vezes nos níveis de Bcl-2;

• Estes dados mostram uma relação entre a expressão da COX-2 e a inibição da apoptose;

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Como a COX contribui para o câncer

Angiogênese• O crescimento de tumores e a ocorrência de metástase dependem da

formação de novos vasos sangüíneos;

• Células tumorais produzem dezenas de fatores que garantem a formação de novos vasos sangüíneos, como: VEGF,bFGF, PDGF;

• Evidências recentes revelam o papel da COX na angiogênese: - Estudo 1: Elevadas expressões de COX-2 em células de cólon

aumentaram a produção de fatores de crescimento vascular; - Estudo 2: enxertos de carcinoma de pulmão foram implantados em

camundongos portadores de mutações inativadoras do gene Pgst → redução no tamanho do tumor que foi relacionado com os níveis mais baixos de VEGF e menor densidade vascular;

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Como a COX contribui para o câncer Angiogênese

• Esses dados indicam que a COX-2 pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento do câncer através de mecanismos de estimulação do crescimento de células tumorais e neovascularização;

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Como a COX contribui para o câncer

Invasão e Metástase• Uma questão importante na progressão de tumores é a

capacidade das células de invasão e de atingir outros tecidos;

• As metaloproteínas degradam matriz e permitem a ocorrência de metástase;

• Demonstrou-se que a COX-2 induz a expressão MMP em células tumorais favorecendo a metástase;

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Como a COX contribui para o câncer

Invasão e Metástase

• Fernandez et al. descreveu que a inibição da COX-2 em linhagem de células humanas de tumor de próstata resultou em uma diminuição da secreção de MMP;

• Além disso, existe uma relação entre alterações das propriedades de adesão das células tumorais e a superexpressão de COX-2;

• Inibidores COX-2 específicos suprimiram o potencial metastático de linhagens de células altamente metastática transferidas para camundongos;

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Como a COX contribui para o câncer

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Expressão de COX-2 em tumores sólidos e em lesões pré-malignas

• Uma superexpressão de COX-2 tem sido observada no câncer de cólon e em vários tipos de outros tumores epiteliais;

Exceção: Estudos relataram uma fraca expressão de COX-2 no câncer de mama e de próstata;

• Além disso, observa-se um aumento na expressão de COX-2 em lesão pré-malignas e em lesões neoplásicas. Ex: Epitélio de Barrett e na metaplasia gástrica;

• Superexpressão de COX-2 como um evento precoce na carcinogênese;

• Citocinas inflamatórias induz a expressão da COX-2;

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Inibidores de COX na prevenção do câncer

• Observações clínicas demonstraram que os AINES podem reduzir o risco de câncer de cólon em pessoas que tomavam aspirina ou outros AINES durante um longo período para

outros fins;• Inibidores de COX reduziram o número e o tamanho dos

pólipos de cólon em pacientes com FAP;

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Inibidores de COX na prevenção do câncer

• Um estudo com 41 pacientes jovens com FAP, genotipicamente afetado, mas não fenotipicamente, foram tratados com sulindaco (75 ou 150 mg) ou placebo → Não impediu o desenvolvimento de adenomas.

• Além disso, já foi demonstrado que os AINES diminuem o risco de câncer de esôfago, mama, próstata, bexiga, cabeça e pescoço;

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Inibidores de no tratamento do câncer

Combinação de quimioterapia com inibidores de COX-2 – ensaios pré-clínicos

• Modelos in vitro têm demonstrado efeitos sinérgicos sobre o crescimento e desenvolvimento do câncer;

• Combinações de um inibidor de COX com agentes quimioterápicos, tais como a ciclofosfamida e cisplatina atrasou o crescimento do tumor e uma diminuição do número de metástases em tumores pulmonares;

• No câncer de pulmão, a utilização de nimesulida também resultou em uma inibição da proliferação e uma redução do IC50 de vários antineoplásicos, tais como a cisplatina.

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Inibidores de no tratamento do câncer

Combinação de radioterapia com inibidores de COX-2 – ensaios pré-clínicos

• Mostraram um efeito sinergético no crescimento do tumor e do desenvolvimento in vitro;

• Resultou em um maior atraso no crescimento do câncer de pulmão;

• Estudos com SC-236 mostrou uma inibição do crescimento do tumor e um aumento do efeito da radioterapia sem afetar a resposta do tecido normal.

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Inibidores de no tratamento do câncer

Combinação de inibição das vias da EGFR e da ciclooxigenase – ensaios pré-clínicos

• A combinação desses inibidores reduziu mais efetivamente o crescimento de células de carcinoma de intestino;

• Além disso, propiciou ao intestino uma proteção ao desenvolvimento de neoplasia.

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Inibidores de no tratamento do câncer

Ensaios clínicos

• Foram criados para determinar a combinação dos tratamentos de quimioterapia, com os inibidores seletivos de COX-2;

• O tratamento com quimioterápicos (ex: taxano) estimula a expressão de COX-2, diminuindo seus efeitos antineoplásicos;

• Combinação de celecoxib com docetaxel → Um declínio nos intratumoral da expressão de COX-2.

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COX-2 e resistência a quimioterapia

• A avaliação da expressão de COX-2 poderia ajudar na identificação de pacientes quimiorresistentes;

• Em 2001, Ratnasinghe et al. mencionou uma possível correlação entre a expressão de COX-2 e resistência a drogas;

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COX-2 e resistência a quimioterapia

• No câncer de útero, níveis de COX-2 demonstraram está altamente associada com a susceptibilidade do tumor ao tratamento;

• Além disso, o aumento da COX- 2 foi mostrado está associado com a resistência a quimioterapia por pacientes com câncer de ovário;

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Independência de COX-2

• O interesse sobre a COX-2 como um alvo terapêutico foi devido aos AINES serem eficazes na prevenção do câncer;

• Experiências recentes contestou esta teoria e levou ao desenvolvimento de um novo conceito: a independência de COX;

• He et al. relataram que o receptor delta (PPAR), um receptor intracelular de prostaglandina a sofre a ação dos AINES;

• Os AINES podem suprimir os efeitos da ativação do NF-ΚB através da inibição de IKK-alfa;

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Conclusão

• A superexpressão da COX-2 está claramente associado a carcinogênese em muitos tipos de câncer;

• O uso recente de inibidores de COX-2 como terapia anticâncer é encorajador, mas muito ainda deve ser estudado;

• Identificar os alvos dos AINES podem ser relevantes paraterapia antineoplásica.