sptdt reuniÃo clÍnica abril - 2012 prevenÇÃo da exacerbaÇÃo aguda na dpoc conceitos atuais...

SPTDT REUNIÃO CLÍNICA

ABRIL - 2012

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC

CONCEITOS ATUAIS

Rodney Frare e Silva

Prof Adjunto de Pneumologia - UFPR

PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOCCONCEITOS ATUAIS

OBJETIVOS

• Impactos causados pela exacerbação• Exacerbação e a nova classificação do GOLD• Novas estratégias


A DPOC afeta 210 milhões de pessoas no mundo com 3 milhões de morte/ano

• É previsto ser a terceira causa de morte no mundo em 2030

• Peso econômico altíssimo

* Custo da DPOC grave é 17 vezes maior que a moderada

* Maior custo deve-se às exacerbações ( hospitalização)

* Custos indiretos – diminuição de produtividade


EXACERBAÇÃO

500.000 Hospitalizações

110.000 Mortes

18 bilhões US$ em custo direto

? Dias perdidos de trabalho

? Limitações na qualidade de vida

O QUE É EXACERBAÇÃO?

– Comumente causada por infecção bacteriana ou viral

– Associada a aumento dos marcadores inflamatórios

– Frequentemente a exacerbação está associada a piora e progressão da doença

• Piora da qualidade de vida

• Acelera a queda da função pulmonar

• Aumenta o risco de hospitalização e mortalidade

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) defines an exacerbation as: “an acute event characterized by a worsening of the patient’s respiratory symptoms that is beyond normal day-to-day variations and leads to a change in medication

1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. Available from www.goldcopd.org 2. Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM et al. Eur Respir J 2007;29:527-534. 3. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1114–1121. 4. Wedzicha JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.


Condições associadas à exacerbação além da infecção

• Poluição industrial• Alérgenos• Sedativos• Insuficiência cardíaca Congestiva• TEP


Fatores de risco para exacerbação em DPOC

• Aumento da idade• Queda deVEF1• Hipersecreção mucosa• Frequência das exacerbações anteriores• Sintomas persistentes de bronquite crônica• Performance baixo• Comorbidades


EXACERBAÇÃO

Impacto causado pela frequência das exacerbações em relação à gravidade

DPOC grave: 3,43 ex/ano GOLD

VEF1 > 60%: 1,6 ex/ano

VEF1 59-40%: 1,9 ex/ano

VEF1 <40%: 2,3 ex/ano Donaldson Thorax-2002


EXACERBAÇÃO

Impacto na Função Pulmonar( Episódios repetidos de infecção > agridem o tecido pulmonar >> piora a função)

• Exacerbações repetidas aumentam a concentração de marcadores

infamatórios no escarro

• Promovem a atração de neutrófilos

> neutrofilos escarro – queda rápida do VEF1 (follow up 15anos)

Stanescu Thorax 1996

• Bactéria na secreção –maior inflamação – queda da função pulm.

• Excreção urinária deDesmosina e Issodesmosina (degradação da

elastina) aumentada durante a exacerbação

Viglio S. Eur Resp J 2000


EXACERBAÇÃO

Impacto na Qualidade de vida

Classificação do número de exacerbações por ano:

Infrequente: 0-2

Frequente: 3-8

• SGRQ: Escore total significativamente pior no grupo de

exacerbações frequentes p<0,001

Seemungal TA.Am J Resp Crit Care Med 2000

• CRQD pós exacerbação

1 mês sem exac: melhora de 11,8 unidades

5 meses sem exac: melhora de 17 unidades

Spencer S. Am J Resp Crit CareMed 2001


EXACERBAÇÃO

Impacto na Mortalidade

EADPOC GraveHospitalização + IRHipercapnica: 11% mortalidade

Após 180 dias : 33%

Após 2anos: 49%

Foram preditores de mortalidade:

APACHE III; IMC baixo;idade; função pulm 2 meses antes; Dim rel

PO2/FiO2; ICC albumina baixa

Connors Am J Resp Crit Care Med 1996

* p < 0,001 versus período basal

*

Conce

ntr

açã

o s

éri

ca

*

PCR (g/dL)

período basal

Exacerbação

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

IL-6 (pg/mL)

1.55

3.254

15.6

Elevação dos marcadores séricos para inflamação sistêmica nas exacerbações

agudas

Hurst JR, Donaldson GC, Perera WR, Wilkinson TM, Bilello JA, Hagan GW, et al. Use of plasma biomarkers at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:867-74 Slide 12

Doença estável Exacerbações

* p < 0,01 versus doença estável

Neu

tróf

ilos/

mm

2

300

250

200

150

100

50

0

Exacerbações se associam a aumento dascélulas inflamatórias

Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, Turato G, Ruggieri MP, Roggeri A, et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1646-52. Slide 13

Número de exacerbações no ano anterior

20,000

10,000

0

IL-8

(p

g/m

L)

n=21

≤2

n=23

≥3

Marcadores inflamatórios encontram-se elevados em exacerbadores frequentes

Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. Thorax. 2000;55:114-20. Slide 14

Inflamação Inflamação crônicacrônica

Exacerbações frequentes

Número de exacerbações

Pacientes COM tosse crônica e

escarro

Pacientes SEM tosse crônica e

escarro

Tosse crônica e escarro

3

2

2

0

P<0.0001N

úm

ero

de e

xace

rbaçõ

es

por

paci

ente

ao a

no

Tosse e expectoração indicam aumento do risco de exacerbações

Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, Caillaud D, Carré P, Perez T, et al.; Initiatives Bronchopneumopathie Chronique Obstructive Scientific Committee. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects. Chest. 2009;135:975-82.

Slide 15

GOLD

Taxa de exacerbação em um

ano (número de pacientes)

Percentual de pacientes que são “exacerbadores

frequentes”

Moderada 0,85 22

Grave 1,34 33

Muito grave 2,00 47

Gravidade da DPOC e exacerbadores frequentes

Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010;363:1128-38 Slide 16

P < 0.0002

P = 0.069P < 0.0001

Pacientes sem exacerbações agudas

Pacientes com 1-2 exacerbações com necessidade de conduta hospitalar

Pacientes com > 3 exacerbações

Tempo (meses)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.010

Pro

babili

dade d

e s

obre

viv

ênci

a

20

30

40

50

60

Frequência e gravidade das exacerbaçõeselevam o risco de mortalidade

Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60:925-31. Slide 17

- 40,1

- 32,1

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Exacerbações frequentes

Exacerbações infrequentes

Anos

0,90

0,75

0

0,95

0,85

Mudança

perc

entu

al do V

EF 1

a p

art

ir

do p

erí

odo inic

ial

0,80

1 2 3 4

Exacerbações infrequentesExacerbações frequentes

*

VEF1 (mL)

Mudança

an

ual

* p < 0,05 versus exacerbações infrequentes

Exacerbações frequentes levam a declínio mais acelerado do VEF1

Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002;57:847-52. Slide 18

EXACERBAÇÕES FREQUENTES ESTÃO ASSOCIADAS

A AUMENTO DO RISCO FUTURO

Adapted from:

1. Wedzicha JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.

2. Donaldson GC & Wedzicha JA. Thorax 2006;61:164-168.

Paciente com exacerbações frequentes

Aumento das exacerbaçõesAumento

Da Inflamação

Queda na qualidade de vida

Aumento da mortalidade

Aumento das hospitalizaçõesProgressão mais rápida da

doença


O que fazer para prevenir exacerbação?

Medicamentos usuais LABA – LAMA – Anticolinérgicos – CI Vacinas Antiinfluenza Antipneumocócica * conjugada Cessação do tabagismo

Reabilitação pulmonar Prevenção medicamentosa


Inhaled drugs to reduce exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease:a network meta-analysis Puhan, MA BMC Med 2009

35 estudos com 26.786 ptes

Drogas isoladas ou em combinação X placebo( LABA – anticolinergico – corticoide inalado)

Nenhum regime de droga isolada é mais efetivo que outro em reduzir exacerbação

CI qdo associado a LABA – reduz exacerbação em DPOC

com VEF1 < 40%


O que fazer para prevenir exacerbação?

Medicamentos usuais LABA – LAMA – Anticolinérgicos – CI Vacinas Antiinfluenza Antipneumocócica * conjugada Cessação do tabagismo

Reabilitação pulmonar Prevenção medicamentosa


PREVENÇÃO MEDICAMENTOSA

Tobramicina inalada Macrolídeos Roflumilaste


ANTIBIÓTICOS

Tobramicina inalada é efetiva em infecção crônica por P aeruginosa?

Tobramycin Nebulizer Solution in severe COPD patients colonized with Pseudomonas aeruginosa: effects on bronchial inflammation

Dal Negro R. Adv Th 2008

N :13 Ptes GOLD III-IV

Pacientes colonizados por P aeruginosa multirresistente DPOC grave

Marcadores inflamatórios na secreção brônquica(antes e após 2 sem.)

Dosagem: Prot eosinofílica catiônica; IL 1 beta; IL 8; TNF alfa; contagem celular

Nebulização com Tobra 300 mg 2 X ao dia


ANTIBIÓTICOS

Tobramicina inalada é efetiva em infecção crônica porP aeruginosa?

Tobramycin Nebulizer Solution in severe COPD patients colonized with Pseudomonas aeruginosa: effects on bronchialinflammation

Dal Negro R. Adv Th 2008

Redução significativa:

IL 1 beta p < 0,03

IL8 p < 0,02

PEC p < 0,01

Após 6 meses Red da densidade P aeruginosa

Redução em 42% de EADPOC


AÇÃO IMUNOMODULADORA DOS MACROLÍDEOS

Corrales-Medina, JID 2011

Diminui a produção de:citocinas inflamatórias, leucotrienos B4

e metaloprotases

O QUE LEVA A

Diminuição do influxo e atividade de neutrófilos na via aérea e

pulmões


The NEW ENGLAND

JOURNAL of MEDICINE

Azithromicin for Prevention of Exacerbations of COPD

Albert,RK Aug,25 2011

N:1577 ptes

570 572

Azithromicina 250 mg/d Placebo 1 x ao dia

1 ano 1 ano

1ª. Exacerbação:azitro ( 266 dias) plavebo (174 dias)

Frequência de exacerbações

azitro: 1,48 exac por paciente/ano

Placebo: 1,83 exac por paciente/ano


Macrolide effects on the prevention of COPD exacerbations.

Yamaya, M et al Eur Resp J mar 2012

Macrolídeos Previne a EA DPOC Melhora a qualidade de vida e sintomas em especial nos

exacerbadores frequentes

Função Fisiológica Antiinflamatória Efeito antiviral Dim a produção de secreção Inibe a formação do filme biológico Inibe a produção de fator de virulência bacteriana


Macrolide therapy for the prevention of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease

Mammen,MJ Pol Arch Med Wewn – 2012

Exacerbação aumenta gastos e mortalidade Piora a qualidade de vida e sobrevida Maiores causadores : bactérias e virus ( vacinas) macrolídeos : Efeito imunomodulador

antiinflamatório

bactericida Albert NEJM 2011 Patógenos macrolídeos resistentes Qual o tempo ótimo de uso e a melhor dosagem continuam incertos

3´-5´ AMPc

Níveis elevados de AMPc intracelular reduzem a inflamação

PDE4 desempenha papel importante na DPOC

Vignola. Respir Med . 2004;98:495-503Slide 32

Inflamação

3´-5´ AMPc

PDE4 degrada o AMPc, causando aumento da atividade inflamatória celular



Inflamação

AMPPDE4

3´-5´ AMPc

Reduzir a atividade da PDE4 mantém níveis elevados de AMPc e reduz a atividade inflamatória



Inflamação

AMPPDE4Inibidor de PDE4

Fosfodiesterase 4 (PDE4)

A enzima Fosfodiesterase 4 (PDE4) está presente em diversas células inflamatórias e estruturais.

A PDE4 desempenha papel importante nas células inflamatórias envolvidas na DPOC

Inibires da PDE4 ( ex Roflumilast) eleva os níveis intracelulares de AMPc e reduz a atividade inflamatória de neutrófilos, linfócitos CD8+, e macrófagos.

Os inibidores da PDE4 são uma nova alternativa terapêutica para o tratamento da DPOC

Slide 35

ASMA E DPOC EM CURITIBA NOSSA ASMA E DPOC EM CURITIBA NOSSA PRÓXIMA METAPRÓXIMA META

sptdt reuniÃo clÍnica abril - 2012 prevenÇÃo da exacerbaÇÃo aguda na dpoc conceitos atuais...

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