1

Antipsicóticos

2

NEUROLÉPTICOS OU ANTIPSICÓTICOS

Fármacos usados para tratar doenças psiquiátricas

(psicoses / esquizofrenia e estados de agitação);

Têm efeitos benéficos sobre o humor e o

pensamento;

Produzem efeitos neurotóxicos que imitam doenças

neurológicas.

3

PSICOSES E ESQUIZOFRENIA

Psicose – inclui uma grande variedade de alterações mentais

Esquizofrenia – tipo particular de psicose caracteri zada por

uma sensibilidade inalterada, mas uma acentuada

alteração do pensamento:

-Existirá uma hiperactividade dopaminérgica no SNC;

-Apresenta uma incidência familiar elevada;

-Alguns doentes apresentam atrofia de várias estrut uras

cerebrais (associada a sintomas negativos –

embotamento das emoções, défice cognitivo e fraca

socialização – que respondem mal aos fármacos).

4

FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

Fenotiazinas (com 3 subfamílias )a) d. Alifáticos – Clorpromazinab) d. Piperidínicos – Tioridazinac) d. Piperazínicos - Flufenazina

TioxantenosTiotixeno , Flupentixol

Dibenzadiazepinas:Clozapina , Loxapina, Clotiapina, Olanzapina

Butirofenonas :Haloperidol , Droperidol

Difenilbutilpiperidinas :Pimozide , Fluspirileno

Derivados do indol:Molindona , Oxipertina

Outros compostos heterocíclicosRisperidona , Remoxipride, Raclopride, Sulpiride

Outros

5

FARMACOCINÉTICA DOS ANTIPSICÓTICOS

Absorção rápida mas incompleta para a maioria;

Muitos sofrem metabolismo de 1ª passagem;

Disponibilidade sistémica variável (valor médio de 65%);

São bastante lipossolúveis, com ligação proteica al ta (92-99%);

Volume de distribuição elevado (>7 L/Kg);

São sequestrados nos compartimentos lipídicos e têm duração de acção clínica muito maior do que a prevista pelo t ½ plasm ático;

São quase completamente metabolizados e alguns meta bolitos são activos;

Excretados geralmente por via renal ( t ½ de elimina ção: 10-24 h)

Não ocorre recaída total em regra até 6 semanas, apó s suspensão.

6

ACÇÕES GERAIS DOS NEUROLÉPTICOS

Acção antipsicótica;

Acção de bloqueio dopaminérgico (nos sistemas

mesolímbico e mesofrontal);

Acção neurovegetativa (bloqueio dos receptores

αααα1, muscarínicos, histamínicos H 1 e 5-HT2);

Efeitos neuro-psicofarmacológicos;

Efeitos neuro-endócrinos.

7

SISTEMAS OU VIAS DOPAMINÉRGICAS

Via mesolímbica-mesocortical - projecta-se desde a s ubstância

nigra para o sistema límbico e neocortex ( a mais ligada ao

comportamento );

Via nigrostriada – projecta-se desde a substância ni gra para o caudato

e o putamen ( envolvida na coordenação dos movimentos voluntários );

Via tubero-infundibular – liga o núcleo arqueado e n eurónios peri-

ventriculares ao hipotálamo e hipófise posterior (secreção prolactina );

Via medular- periventricular – neurónios do núcleo mo tor do vago que

se projectam para local não definido ( ingestão de alimentos );

Via incerto-hipotalâmica – estabelece conexões entre o hipotálamo e o

núcleo septal lateral.

8

9

RECEPTORES DA DOPAMINA E SEUS EFEITOS

TIPO LOCALIZAÇÃO CROMOSSOMA

Tipo D 1 o AMPc por activ. adenilciclase

Caudato PutamenNucleus accumbensTubérculo olfactivo

5

D5 AMPc HipocampoHipotálamo

4

Tipo D 2 AMPcBloq.canais Ca 2+

Abre canais K +

Caudato PutamenNucleus accumbensTubérculo olfactivo

11

D3 AMPc Córtex frontal,MedulaCérebro mediano

11

D4 AMPc

10

ACTIVAÇÃO DOS RECEPTORES DA DOPAMINA

Activação de D 2 ���� . aumento de actividade motora

. Comportamento estereotipado

Bloqueio de D 2 com antipsicóticos, correlaciona-se com :

-actividade anti-psicótica;

-a potência de efeitos extra-piramidais [desde

redução da função (semelhante ao parkinsonismo)

até aumento da actividade, manifestada como

discinésias].

11

DIFERENÇAS ENTRE OS FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOSPotências relativas na ligação aos receptores

Clorpromazina: αααα1111 = 5-HT2 > D2 > D1

Haloperidol: D 2 > D1 = D4 > αααα1> 5-HT2

Clozapina: D 4 = αααα1 > 5-HT2 > D2 = D1

A ligação ao receptor D 1 é a menos predictiva de eficácia

clínica significativa.

12

HIPÓTESE DA DOPAMINA PARA A ESQUIZOFRENIA ?

Acções adicionais ao bloqueio dos receptores D 2 com:

Clozapina

Olanzapina

Sertindole

Quetiapina

- Não são antagonistas potentes no receptor D2, mas

são eficazes como antipsicóticos (bloqueiam os

receptores D3 e D4 e os receptores 5-HT2);

- Participação do glutamato, GABA, 5-HT e acetilcoli na

na fisiopatologia da esquizofrenia?

13

Freedman R. N Engl J Med 2003;349:1738-1749

Putative Neuronal Mechanisms in Psychosis and Its T reatment

15

EFEITO ANTIPSICÓTICO DOS “CLÁSSICOS”(típicos)

Melhoram ou suprimem:

Alterações da ideação e do pensamento

Alucinações

Confabulações

Ideação paranóica, sentido de grandeza

Agressividade, agitação

Retracção social, comunicação verbal

Respondem menos os sintomas negativos (pelo menos c om os típicos ou de primeira geração):

Pobreza de expressão linguística

Falta de impulsos intensos

Desinteresse afectivo

A resposta não é imediata, mas aparece ao longo das 6 primeiras semanas.

16

ACÇÃO NEUROLÉPTICA

No indivíduo não esquizofrénico induzem efeitos psic omotores em função da dose:

Sindroma neuroléptico :

- redução da actividade motora

- manutenção das funções intelectuais

- quietude emocional, redução das manifestações de a fecto

- indiferença afectiva, ausência de iniciativa

- aparência de sono (responde a um estímulo forte)

- bloqueio neurovegetativo

Em doses elevadas:

IMOBILIZAÇÃO CATALÉPTICA, não paralítica, com fixação das extremidades nas posições mais estranhas.

17

EFEITOS NEUROFISIOLÓGICOS DOS NEUROLÉPTICOS

Produzem desvios nos padrões de frequência EEG;

A diminuição (hiper-sincronismo) é algumas vezes foca l ou unilateral;

As alterações na frequência e na amplitude dos traça dos EEG são

rapidamente aparentes e surgem nos eléctrodos sub-co rticais, dando

suporte à localização sub-cortical da sua acção;

A hiper-sincronização tem um efeito de activação no EEG de doentes

epilépticos e desencadeia, ocasionalmente, convulsõ es em doentes

predispostos.

18

OUTRAS ACÇÕES NEUROPSICOFARMACOLÓGICAS

Deprimem as respostas condicionadas;

Provocam a perda de resposta a certos estímulos que controlam o ambiente;

Deprimem a reacção de atenção e de vigília;

Aliviam, no homem, as reacções emocionais excessiva s e destruidoras;

Frenam a tendência do organismo para responder de f orma agressiva ;

No E.E.G:- aumentam as ondas lentas

- reduzem a actividade ββββ rápida e a αααα ;- esporadicamente, surgem complexos ponta-onda,

paroxísticos.

19

EFEITOS NEUROVEGETATIVOS DOS NEUROLÉPTICOS

Bloqueio dos receptores periféricos:

- Dopaminérgicos

- colinérgicos

- αααα-adrenérgicos

- serotoninérgicos

- histaminérgicos;

A intensidade de bloqueio é variável com o neurolépt ico

e o tipo de receptor envolvido.

20

Efeitos Neurovegetativos dos NEUROLÉPTICOS

1) BLOQUEIO DOS RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS:- efeito anti-vomitivo (centro do vómito)- alterações endócrinas (eixo hipotálamo-hipofisário )- alterações neurológicas (via nigro-estriada)- efeitos terapêuticos (sistema límbico e córtex fro ntal)(PREDOMINÂNCIA RELATIVA DESTE OU DAQUELE EFEITO)

2) BLOQUEIO DOR RECEPTORES ALFA-ADRENÉRGICOS:

-hipotensão ortostática

-perturbações da ejaculação (retardada e/ou a retro )

-efeito sedativo

3) BLOQUEIO DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS MUSCARÍNICO S- efeitos atropínicos: boca seca, obstipação, etc;

4) BLOQUEIO DOS RECEPTORES HISTAMINÉRGICOS- efeitos anti-histamínicos- sedação

21

EFEITOS ENDÓCRINOS DOS ANTIPSICÓTICOS (a maioria por bloqueio D 2)

Amenorreia – galactorreia

Aumento da líbido na mulher

Redução da líbido e ginecomastia no homem:

- secundários ao bloqueio da inibição da dopamina

sobre a secreção de prolactina; ou, por

- aumento da conversão periférica de androgéneos

em estrogéneos.

22

EFEITOS CARDIOVASCULARES

Em doses elevadas:

- hipotensão ortostática

- aumento da frequência do pulso em repouso

Em doses terapêuticas:

- pressão arterial média, resistência periférica e

volume sistólico diminuídos

-frequência cardíaca aumentada

Com a tioridazina :

- prolongamento de QT

- configuração anormal do segmento ST

- configuração anormal das ondas T (arredondada, achatada ou invertida).

23

EFEITOS NO TRONCO CEREBRAL

• Actividade anti-emética;

• Respiração mais lenta e profunda (em injecção

parentérica);

• Acção de bloqueio αααα- adrenérgico e anti-colinérgico.

Freedman R. N Engl J Med 2003;349:1738-1749

Common Side Effects of First-Generation and Second-Generation Antipsychotic Drugs

25

Tipo MANIFESTAÇÕES MECANISMOS

Sistema nervoso autónomo

Perda da acomodação, boca seca, dificuldade de micção, obstipaçãoHipotensão ortostática, impotência, incapacidade de ejaculação

Bloqueio receptores muscarínicos

Bloqueio adrenérgico alfa

Sistema nervoso central

Sind. Parkinson, acatasia, distonias

Discinesia tardia (20%)

Alterações cognitivas

Bloqueio dos receptores da dopamina (DA)

Supersensibilidade dos receptores da DA

Bloqueio muscarínico

Reacções alérgicas

Dérmicas e pigmentares, icterícia colestática, agranulocitose, fotossensibilidade

Sistema endócrino

Amenorreia-galactorreia, ginecomastia, infertilidade, impotência, redução da líbido, aumento de peso

Bloq. receptor da dopamina, resultando em hiperprolactinemia, etc

EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIPSICÓTICOS

26

EFEITOS ADVERSOS DOS NEUROLÉPTICOS

PRECOCESAnticolinérgicosSedaçãoHipotensão ortostáticaDiscrasias sanguíneasAlergias (erupção, icterícia, fotossensibilidade)

PERSISTENTESBaixa do limiar convulsivanteHipotalâmico

EXTRAPIRAMIDAISPseudoparkinsonismoDiscinésias tardiasAcatísiasReacções distónicas agudas

1ªs semanas; tolerância1ªs semanas; tolerância1ªs semanas; tolerância4 – 12 semanas1 – 8 semanas

Em qualquer momentoEm qualquer momento

5 – 10 diasApós meses ou anos5 – 60 dias1 – 5 dias

TIPO DE EFEITO PERÍODO DE RISCO MÁXIMO

27

SINDROMA MALIGNO dos NEUROLÉPTICOS

Supressão dos movimentos espontâneos; rigidez muscu lar e

hipertermia maligna ;

Redução da iniciativa, do interesse pelo ambiente, das

manifestações de emoção ou afecto, da

agressividade;

Lentidão da resposta a estímulos externos;

Mantêm as funções intelectuais intactas;

Ataxia, incoordenação, disartria;

Elevação da creatina- cinase

Adjusted Incidence-Rate Ratios for Sudden Cardiac D eath among Current Users of Antipsychotic Drugs, According to Type of Drug and Dose

Atypical Antipsychotic Drugs and the Risk of Sudden Cardiac Death Ray et al., N Engl J Med 2009; 360(3):225-235

29

APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS NEUROLÉPTICOS

Esquizofrenia

Psicoses tóxicas

Demências com estados de agitação

Estados de mania

Algumas formas de depressão (resistente)

Afecções não psiquiátricas (náuseas, vómitos,

veretigens, neurolepto-anestesia, tosse, dores

crónicas) – 2ª ou 3ª linha.

Freedman R. N Engl J Med 2003;349:1738-1749

Exemplos de antipsicóticos e doses

Atípicos ou de segunda geração � menor afinidade para os D2 que os típicos

31

Nome comercial

a) DERIVADOS ALIFÁTICOSClorpromazinaLevomepromazinaCiamemazina

b) DERIVADOS PIPERIDÍNICOSTioridazinaMetopimazina

c) DERIVADOS PIPERAZÍNICOSFlufenazinaPerfenazina,Proclorperazina, trifluoperazina

Largactil ®, Largatex ®Nozinam®Tercian®

Melleril ®Vogalène 30®

Anatensol Decanoato®Mutabon ®

FENOTIAZINAS

32

FARMACOCINÉTICA DAS FENOTIAZINAS

Absorção oral reduzida ( T max = 2 – 4 h);

Biodisponibilidade de 30 – 35 % (efeito de 1ª passage m);

Grandes variações inter-individuais nas concentraçõ es plasmáticas;

A distribuição intra-cerebral é variável de um compo sto para outro;

Grande fixação às proteínas plasmáticas e tecidular es;

Eliminação por metabolização hepática com numerosos

metabolitos, alguns deles com actividade;

T ½ longas ���� demoram 4 –7 dias a alcançar o nível estável.

33

TIOXANTENOS

FLUPENTIXOL, TIOTIXENO ...

– Semelhante às fenotiazinas piperazínicas;

– O flupentixol é ficaz nas esquizofrenias com

componente depressivo;

– Sintomas extrapiramidais frequentes;

– Contra-indicado nos doentes agitados, nos estados

confusionais e na porfiria.

34

BUTIROFENONAS

Haloperidol (Haldol® ; Serenelfi ®)

Droperidol

Usa-se no tratamento sintomático das psicoses

(psicose alcoólica), tics e sindroma de Gilles de l a

Tourette

Tem incidência elevada de efeitos extra-piramidais;

Podem ser usadas por via parentérica (útil nas situ ações

agudas)

35

DIFENILBUTILPIPERIDINAS

NOME GENÉRICO NOME COMERCIAL

Pimozida • Orap R

Penfluridol • Semap R

A pimozida está indicada na sindroma de Gilles de la

Tourette

É pró-arrítmica, por aumentar o intervalo QT;

Contra-indicada na insuficiência renal ou hepática.

36

DIBENZODIAZEPINAS

Bloqueia os receptores D 2 mais a nível límbico e cortical

que no estriado; bloqueia mais os D 4 que os D 2

Escassa capacidade de bloqueio dos auto-receptores;

reacções extra-piramidais escassas;

Intensa actividade de bloqueio adrenérgico e coliné rgico

���� sialorreia

Efeitos sedativos anticolinérgicos acentuados;

Grande capacidade de induzir agranulocitose ���� reserva

para o caso de fracasso de outros neurolépticos.

CLOZAPINA

37

DERIVADOS DO BENZISOXAZOL

Risperidona, paliperidona (metabolito da

risperidona)Neurolépticos heterocíclicos com proeminente activ idade

anti-serotoninérgica (5-HT 2A) e anti-dopaminérgica;

São agentes antipsicóticos atípicos , porque os efeitos

neurológicos extra-piramidais são pouco prováveis c om

doses baixas;

Atenuam os sintomas negativos da esquizofrenia

Boa eficácia.

38

OUTROS NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS

SULPIRIDA, AMPEROZIDE

Provocam dissociação entre a eficácia e os efeitos

extrapiramidais

O sulpiride não exibe efeitos anticolinérgicos nem

efeitos extrapiramidais

Mostram selectividade relativa para os receptores d a

dopamina no sistema límbico ( Nucleus Accumbens )

e não para o estriado.

Outros atípicos

39

Olanzapina, Quetiapina, Aripiprazole, Sertindole, Ziprasidona

40

ASPECTOS TERAPÊUTICOS

Todos os neurolépticos são, em princípio eficazes, mas a

resposta é individual;

Só se considera uma terapêutica fracassada após:

- utilização de 3 compostos diferentes;

- uso de doses suficientemente elevadas;

- manter a medicação durante tempo suficiente;

A melhoria instala-se lentamente nas primeiras 6 se manas com 2/3

a 3/4 do efeito máximo;

A melhoria continua durante 5-6 meses:

- continuar com doses de manutenção, após remissão d e

sintomatologia aguda, durante pelo menos 6-12 seman as.

41

VELOCIDADE DE RECUPERAÇÃO

Ordem de melhoria :

Hiperexcitabilidade ou retraímento;

Hostilidade, irritabilidade;

Suspicácia;

Participação em actividades comuns;

Aumento da sociabilidade;

Anomalias da ideação.

42

REGRAS DE POSOLOGIA

Ver se os doentes respondem aos neurolépticos e se o

efeito é benéfico;

A dose deve ser o equilíbrio entre “o benefício da

prevenção das recaídas e o da discinésia tardia” ;

Dever-se-á usar a menor dose eficaz;

Tentar-se-á, após equilíbrio, uma terapêutica

descontínua ( as férias terapêuticas

predispõem ou protegem contra a

discinésia tardia ?)

43

NEUROLÉPTICOS DE ACÇÃO PROLONGADA

Formam-se por esterificação do grupo hidroxilo com um ácido

gordo de cadeia longa;

Os ésteres são depois dissolvidos em diferentes óle os vegetais;

A velocidade de absorção é mais lenta que a de elimi nação:

a - O tempo necessário para alcançar a concentração

plasmática estável depende da constante de absorção ;

b - A concentração plasmática estável é função da

velocidade de eliminação;

c - A longa semi-vida permite a manutenção dos efeit os, após

suspensão da medicação;

d - Servem só como terapêutica de manutenção.

Fármaco Nome comercial Equivalente de dosagem (mg)

Dose recomendada mg

Dose máxima mg

Flufenazinadecanoato

Anatensol Decanoato®

25 cada 2 s 12,5–100 cada 2-5 s

100 / 2 s

Haloperidol decanoato

Haldol Decanoato®

100 cada 4 s 50,0-300 cada 4s

300 / 4 s

Flupentixol Fluanxol Retard®

40 cada 2 s 20 – 300 cada 2. 4 s

400 / s

Zuclopentiol Cisordinol Acutard®

200 cada 2 s 200-400 cada 2-4 s

600 / s

Pipotiazina _ 50 cada 4 s 50-100 cada 4 s 200 / 4 s

Fluspirileno _ 25 cada 2 s 2-8 / s 20 / s

Risperidona Risperdal Consta®

20-50 cada 2 s 50 cada 2 s

FORMULAÇÃO E DOSAGEM RECOMENDADA DE ANTIPSICÓTICOS DE LONGA DURAÇÃO INJECTÁVEIS

Kaplan-Meier Analysis of Time to Relapse in Patients Assigned to Risperidone or Haloperidol

A Comparison of Risperidone and Haloperidol for the Prevention of Relapse in Patients with SchizophreniaJohn G. Csernansky, Ramy Mahmoud, Ronald Brenner an d the Risperidone-USA-79 Study GroupN Engl J Med 2002; 346;1:16-22

Mean ({+/-}SE) Changes from Base Line to the End of the Study in Total and Factor Scores on the Positive and Negative Syndrome Scale for Schizo phrenia in Patients Assigned to

Risperidone or Haloperidol

Csernansky, J. et al. N Engl J Med 2002;346:16-22

Scores on the Extrapyramidal Symptom Rating Scale at Base Line and Least-Squares Mean Changes from Base Line to the Last Recorded Value

Csernansky, J. et al. N Engl J Med 2002;346:16-22

Outcome Measures of Effectiveness

Lieberman, J. et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223

Conclusões deste trabalho

“The majority of patients in each group discontinued their assigned treatment owing to inefficacy or intolerable side effects or for other reasonsOlanzapine was the most effective in terms of the rates of discontinuation, and the efficacy of the conventional antipsychotic agent perphenazine appeared similar to that of quetiapine, risperidone, and ziprasidoneOlanzapine was associated with greater weight gain and increases in measures of glucose and lipid metabolism”

Lieberman, J. et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223

50

INTERACÇÕES DOS NEUROLÉPTICOS

DE CARÁCTER FARMACODINÂMICO

POTENCIAM:

Todos os depressores centrais

Os antagonistas dos receptores

adrenérgicos e colinérgicos

DE CARÁCTER FARMACOCINÉTICO

Atrasam o esvaziamento gástrico e a absorção de out ros fármacos

A sua absorção é alterada pelos antiácidos

ANTAGONIZAM

• Os agonistas dos receptores

adrenérgicos e colinérgicos

51

Antidepressivos

52

A DEPRESSÃO É UM DISTÚRBIO AFECTIVO

(primariamente é um distúrbio do humor)

1 .DEPRESSÂO UNIPOLAR

- está frequentemente associada a ansiedade

- não há episódios de mania

- não há evidência de uma causa genética

2 .DEPRESSÃO BIPOLAR

- o humor e o comportamento oscilam entre a depressã o e a mania

- há forte evidência de uma associação hereditária

53

Depressão

Tipos de depressão - endógena ou major; exógena, secundária ou reactiva; atípica ou neurótica.Igual tratamento destes tipos de depressão?– Não. Têm etio e fisiopatogenias diferentes!– Depressão major = depressão bioquímica

54

DEPRESSÃO REACTIVA

Consecutiva a:

- Doença física (enfarte do miócárdio, cancro)

- Fármacos (antihipertensores, álcool, hormonas)

- Outras afecções psiquiátricas (senilidade)

- Circunstâncias adversas (privação ou pobreza)

Corresponde a mais de 60% de todas as depressões;

Núcleo de sintomas: diminuição do humor, ansiedade, queixas corporais, tensão, sentimento de culpa;

Cura espontaneamente ou responde a vários fármacos…

55

SINTOMAS DE DEPRESSÃO

Sensação geral de angústia, apatia e desespero

Preocupação com culpa, inadequação

Inanição

Perda de apetite

Lentidão dos movimentos

Indecisão, apatia

INSÓNIAS

56

57

58

DEPRESSÃO MAJOR OU ENDÓGENA

É precipitada por um acontecimento não adequado ao g rau de depressão; corresponde a 25% de todas as depressões

É autónoma (não responde a mudanças de estilo de vid a)

Pode ocorrer em qualquer idade

É determinada biologicamente (história familiar)

Núcleo de sintomas: ritmos anormais de sono, de acti vidade motora, da líbido e do apetite

Responde aos antidepressivos e terapêutica electroc onvulsiva

Tende a recorrer durante a vida

59

ANTIDEPRESSORES

1. Antidepressores tricíclicos (1ª geração):

Imipramina e Amitriptilina

2. Antidepressores heterocíclicos ( fármacos de 2ª e 3ª geração )

- 2ª Geração – Amoxapina, Maprotilina, Trazodona, Bup ropion

- 3ª Geração – Venlafaxina, Mirtazapina , Nefazodona

3. Inibidores selectivos da recaptação da 5-HT (SSRIs ou ISRSs) (3ª

geração):

Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Fluvoxamina, Ci talopram ,

Escitalopram

4. Inibidores da Monoamina oxidase (MAO)

Não selectivos :

- Hidrazidas: Fenelzina, Isocarboxazida (irreversíve is)

- Não hidrazidas : Tranilcipromina (reversível)

Selectivos: -MAO A: Moclobemid a

60

ANTIDEPRESSORES

5. Adjuvantes- L-Triptofano,- L-5-Hidroxitriptofano- Estabilizadores do humor que não o Lítio

(sem interesse terapêutico )

- Lítio- Antipsicóticos- Anticonvulsivantes- Hormonas da tiróide

61

PATOGENIA DA DEPRESSÃO MAJOR

A depressão deve estar associada com a redução da

transmissão sináptica dependente das aminas funcion ais

(hipótese das aminas)

Todavia, embora a acção dos antidepressivos e inibi dores da

MAO seja imediata, os efeitos clínicos requerem vár ias

semanas para se manifestarem

Todos os antidepressivos (excepto o bupropion) inte rferem

com o metabolismo e a recaptação, ou são antagonist as dos

receptores selectivos da 5-HT, noradrenalina ou amb os.

Boyer E and Shannon M. N Engl J Med 2005;352:1112-1120

Mann J. N Engl J Med 2005;353:1819-1834

Targets of Antidepressant Action on Noradrenergic a nd Serotonergic Neurons

64

The Monoamine-Deficiency

Hypothesis Extended

Belmaker R, Agam G. N Engl J Med 2008;358:55-68

Monoamine-Related Gene Knockouts

That Affect Depression-Related

Behavior in Mice

Belmaker R, Agam G. N Engl J Med 2008;358:55-68

Additional Biologic

Theories of the Pathophysiology

of Depression

Belmaker R,Agam G. N Engl J Med 2008;358:55-68

68

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS, HETEROCÍCLICOS E OUTROS

1ª GERAÇÃO 2ª GERAÇÃO 3º GERAÇÃO E OUTROS

Imipramina Amoxapina Fluvoxamina

Clomipramin a Maprotilina Fluoxetina

Trimipramina Trazodona Citalopram

Desipramina Viloxazina Zimelidina

Opipramol Iprindol Norzimelidina

Amitriptilina Bupropion Paroxetina

Nortriptilina Mianserin a Escitalopram

Protriptilina Mirtazapina Sertralina

Butriptilina Venlafaxina

Doxepina

Dibenzepina

Distribuição discutível pelas gerações….

Mann J. N Engl J Med 2005;353:1819-1834

Classification, Doses, Safety, and Side Effects of

Antidepressants

70

FÁRMACO EFEITONA 5-HT

EFEITOS COLATERAISSEDATIVOS ANTICOLINÉRGICOS

AMINAS TERCIÁRIASAmitriptilinaImipraminaDoxepina

0 ++++++ +++0 +++

+++ +++++++ ++++++ +++

AMINAS SECUNDÁRIASNortriptilinaDesipraminaProtriptilinaAmoxepina

++ ++++++ 0++ 0++ 0

+ +++0 ++0 ++0 +++

COMPARAÇÃO DE AMINAS TERCIÁRIAS E SECUNDÁRIAS( compostos triciclícos )

0 – ausência de efeito; + a ++++ efeito progressivam ente maior

71

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DOS ANTIDEPRESSIVOS

Absorção incompleta; elevada ligação às proteínas p lasmáticas

VD elevados

Metabolismo de 1ª passagem significativo

Vias metabólicas: transformação do núcleo tricíclic o e alteração

da cadeia alifática lateral

Numerosos metabolitos biologicamente activos com pa pel relevante nos efeitos terapêuticos (ex: desiprimina e nortriptili na) e tóxicos

Grande variabilidade interindividual determinada ge neticamente

Especificidade dos perfis metabólicos para a maior parte dos compostos

As previsões farmacocinéticas entre os antidepressi vos têm umaprecisão limitada

72

FACTORES QUE INFLUENCIAM A FARMACOCINÉTICA

Características genéticasIdadeFunção renalSexoRaçaConsumo de tabacoÁlcoolInteracções medicamentosas

73

IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO DE 1ªPASSAGEM (exemplo)

ANTIDEPRESSIVO QUANTIFICAÇÃO %

Nortriptilina 30 a 50

Amitriptilina 30 a 69

Imipramina 23 a 71

Doxepina 55 a 87

74

INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS ANTIDEPRESSIVOS

Depressão

Pânico (neurose de pânico)

Neurose obsessiva – compulsiva

Ansiedade generalizada

Dor crónica; dor neuropática

Enurese

Outras indicações (bulimia, défice de atenção

(antidepressores estimulantes), fobia social)

Turner E et al. N Engl J Med 2008;358:252-260

Publication Status and FDA Regulatory Decision by S tudy and by Drug

EFICÁCIA?

76

REACÇÕES ADVERSAS DOS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

EFEITOS NEUROVEGETATIVOS

Bloqueio muscarínico:

Taquicardia. Perturbações da acomodação. Hipossiália .

Obstipação. Alterações disúricas .

Suores nocturnos abundantes.

EFEITOS CARDIOVASCULARES

Hipotensão ostostática ------------ Tendências lipotí micas

Modificações do ritmo -------------- Anomalias da co ndução

e repolarização

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REACÇÕES ADVERSAS DOS ANTIDEPRESSORES TRICÍCLICOS

Maioria ���� Sedação (sonolência, efeitos aditivos com

outros fármacos sedativos)

Cardiovasculares (hipotensão ortostática, defeitos de

condução, arritmias)

Efeitos antimuscarínicos (visão turva, obstipação,

dificuldade urinária, confusão)

Psiquiátricos (agravamento de psicose, sindroma de

supressão)

Neurológicas (convulsões)

Metabólico-endócrinos (aumento de peso, distúrbios

sexuais)

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CONTRAINDICAÇÕES DOS ANTIDEPRESSORES TRICÍCLICOS

Disúria

Hipertrofia prostática

Glaucoma do ângulo fechado

Actividade teratogénica

Perturbações da condução cardíaca

Enfarte do miocárdio

Acidente vascular cerebral

Insuf. cardíaca, hepática e renal

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INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS COM OS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

SÃO POTENCIADOS POR

IMAO

IMAO IMIPRAMÍNICOS= 15 d

IMIPRAMÍNICOS MAO= 3-4 d

ANTIDEPRESSIVOS NÃO IMAO

NEUROLÉPTICOS (efeitos 2ºs)

ANTICOLINÉRGICOS

AMINAS VASOPRESSORAS

ÁLCOOL E TABACO

REDUZEM OS EFEITOS

BENZODIAZEPINAS

BARBITÚRICOS

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ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (1ªGERAÇÃO) E AGENTES DE 2ª E 3ª GERAÇÃO

Diferem praticamente :

no grau de sedação (antidepressores muito sedantes: amitriptilina

e doxepin a (1ª geração), trazodona e mirtazapina (2ª geração))

nos efeitos antimuscarínicos (geralmente maior com os

antidepressivos de 1ª geração; 3ª geração: quase não o são)

os ISRSs (SSRI) não têm, em regra, efeitos sedativo s, são seguros

em hiperdosagem e necessitam apenas de uma toma diá ria

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HIPERDOSAGEM DE ANTIDEPRESSIVOS

Tricíclicos:Extremamente perigosos em doses elevadasOs doentes deprimidos tentam suicídio com frequência: limitar a prescrição em tempoSe o suicídio for uma possibilidade dever-se-áencarregar um membro da família de guardar os comprimidosManter os fármacos fora do alcance das crianças

Fármacos de 2ª e 3ª geraçãoNeurotoxicidade e convulsões difíceis de controlarMaprotilina – neurotoxicidade e cardiotoxicidade

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FARMACOCINÉTICA DOS INIBIDORES SELECTIVOS DA RECAPTAÇÃO DA

SEROTONINA

Biodisponibilidade variável (de 32-93%)

A fluoxetina tem um metabolito, a norfluoxetina, de semi-vida

longa (7-9 dias para alcançar a fase estacionária) que permitirá

uma única toma por semana (?); este metabolito inte rfere no

sistema adrenérgico

A fluoxetina é um inibidor enzimático e origem de mú ltiplas

interacções

83

84

INIBIDORES DA MAO

1- INIBIDORES NÃO SELECTIVOS

Derivados hidrazínicos

Iproniazida

Isocarboxazida

Fenelzina

Nialamida

Derivados não hidrazínicos

Pargilina

Tranilcipromina

2. INIBIDORES SELECTIVOS

MAO A

Moclobemida

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INIBIDORES DA MAO

Revalorizados nas situações que respondem mal aos tricíclicos

Inibem a desaminação das aminas endógenas:

- aumentam os níveis cerebrais de NORADRENALINA, SEROTONINA E DOPAMINA;

Duração de acção longa

- após 1-3 semanas de tratamento a aminas voltam aos valores normais por autorregulação

- produzem hipossensibilização dos receptores ββββ, αααα2 e 5-HT2

São mais eficazes os inibidores inespecíficos

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REACÇÕES ADVERSAS DOS IMAO

Reacção tiramínica com queijos, vinho tinto, cervej a, licores, figos, fígado, salsichas, enchidos;

Sistema autónomo:-Hipotensão ortostática (octopamina), visão turva,

arrepios...

Sistema nervoso central-Insónia (Fase REM ), episódios de hipomania;

Outros-Aumento de peso, edemas, cefaleias, parestesias...

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INTERACÇÕES DOS IMAO

DESCONGESTIONANTES NASAIS

Efedrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina

SIMPATICOMIMÉTICOS INDIRECTOS

TRICÍCLICOS

REGRAS: introduzi-los simultaneamente em

doses baixas

ou

começar primeiro com o tricíclico e depois o IMAO

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INIBIDORES REVERSÍVEIS DA MAO-A (RIMA)

MOCLOBEMIDA

Usos clínicos Efeitos adversosDepressão resistente ou atípica InsóniaPânico NáuseaFobia social Cefaleia

Não são tóxicos em dose elevadaNão apresentam ricos de interacção

medicamentosa ou alimentarMelhor qualidade de vida

NÃO ASSOCIAR COM INIBIDORES SELECTIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA

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ESCOLHA DO ANTIDEPRESSIVO

Todos são, de uma forma geral equivalentes

Alguns doentes, por razões desconhecidas, melhoram mais com alguns dos compostos

Os doentes mais afectados, que necessitam internamento, respondem melhor aos tricíclicos clássicos do que à monoterapia com ISRSs;

A melhor tolerabilidade dos ISRSs leva-os à preferê ncia dos doentes

Nenhum dos antidepressivos mais recentes mostrou ma ior eficácia do que os tricíclicos (AMITRIPTILINA ���� GOLD STANDART)

Mann J. N Engl J Med 2005;353:1819-1834

Algorithm for the Acute Treatment Phase of a Major

Depressive Episode in Major

Depressive Disorder

Mann J. N Engl J Med 2005;353:1819-1834

Selection of a First-Line

Antidepressant Medication

92

ESQUEMA TERAPÊUTICO

Iniciar com doses baixas;

Aumentar até uma dose que produza alívio da depressã o

ou até um máximo tolerado

Administrar logo pela manhã porque são estimulantes e

podem causar insónia:

Inibidores da MAO, bupropion, fluoxetina , sertralina,

paroxetina, citalopram, venlafaxina (…)

Virtualmente todos os outros antidepressivos têm

efeitos sedativos e são dados à noite.

93

DOENTES QUE NÃO RESPONDEM AOS ANTIDEPRESSIVOS

1/3 ou mais não respondem ao tratamento;

Mais de metade não mantêm uma remissão completa a q ualquer

tratamento;

Na resistência ao tratamento considerar os 5 Ds: dia gnóstico,

droga , dose, duração do tratamento, e diferente

tratamento;

Estratégia geral:

- iniciar com um ISRS (…);

- depois tentar a associação com um fármaco de grupo

diferente (outras estratégias são possíveis)

- avisar o doente que a melhoria é lenta e pode demor ar

3 semanas ou mais a estabelecer-se.

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NOS DOENTES SEM RESPOSTA ADEQUADA A UM AGENTE ISOLADO

Associação de : ISRS (SSRI) + ADT

ISRS + outro (mirtazapina …)

Depressões atípicas (ansiedade acentuada +

componente fóbico–hipocondria):

- Inibidores da MAO

- Lítio + antidepressivo

Depressões resistentes ���� + antiepilépticos (…) ou + lítio ou + antipsicóticos; electrochoque

Mann J. N Engl J Med 2005;353:1819-1834

Fármacos potenciadores ou adjuvantes

Boyer E and Shannon M. N Engl J Med 2005;352:1112-1 120

SÍNDROMA SEROTONINÉRGICA

Boyer E and Shannon M. N Engl J Med 2005;352:1112-1 120

Findings in a Patient with Moderately Severe Seroto nin Syndrome

Boyer E and Shannon M. N Engl J Med 2005;352:1112-1120

Drugs and Drug Interactions Associated with the Serotonin Syndrome

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ESTIMULANTES DO SNC

“Analépticos cardio-respiratórios” (pentetrazole, niquetamina, bemegride) � margem terapêutica estreitaAlmitrina � utilidade marginalAnfetaminas e similares (Benflurex (Mediator*)), xantinasModafinil (para a narcolepsia)Sibutramina (Reductil*) � inibe a recaptação de 5-HT e estimula os receptores adrenérgicos beta-3 (efeito simpaticomimético) – não aumenta o risco cardiovascular? (é usado para a obesidade)

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Xantinas

Cafeina - no café e no cháTeofilina - no cháTeobromina - no chocolate

– Estimulação cortical: cafeína > teofilina > teobromina

– Efeito diurético e relaxamento do mº liso:

teofilina > cafeína > teobromina– Dependência?

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FÁRMACOS ANTIMANÍACOS

Belmaker R. N Engl J Med 2004;351:476-486

Doença bipolar

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DESORDEM BIPOLAR ou DOENÇA MANÍACO-DEPRESSIVA

Caracteriza-se por depressão associada a episódios cíclicos de mania;

Representam 10-15% de todas as depressões;

O carbonato de lítio estabiliza o humor; mas a mani a pode necessitar antipsicóticos também; a depressão contr ola-se com antidepressores.

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SINTOMAS DE MANIA

Exuberância excessivaEntusiasmoAuto-confiança

Inapropriadas para as circunstâncias

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Belmaker R. N Engl J Med 2004;351:476-486

Neurochemical and Imaging Findings in Bipolar Disor der

Belmaker R. N Engl J Med 2004;351:476-486

Trata/ da mania e

dªbipolar

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LÍTIO E OUTROS ESTABILIZADORES DO HUMOR(ou Antimaníacos)

A acção principal é prevenir as mudanças de humor em indivíduos com doença bipolar da afectividade (maní aco-depressiva)

Os acessos cíclicos de mania têm sintomas de esquiz ofrenia paranoide (grandiosidade, belicismo, ideias de pers eguição e hiperactividade)

A alteração biológica não foi definida, mas admite- se estar relacionada com uma preponderância das catecolamina s (os fármacos que reduzem a actividade da dopamina ou 5- HT aliviam a mania)

A doença bipolar tem um forte componente familiar.

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FARMACOCINÉTICA DO LÍTIO

ABSORÇÃO

DISTRIBUIÇÃO

METABOLISMOEXCREÇÃOCONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA ÚTIL

Virtualmente completa em 6-8 h; pico plasmático entre 30 min e 2 h;

Na água total do organismo; entra para o compartimento intracelular. V Dinicial: 0,5 L/kg; aumenta para 0,7-0,9 L/Kg. Não há ligação proteica;

Não sofre;Inteiramente pela urina; t1/2 β β β β = 20 h;0,6 – 1,4 mEq/L.

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1. MECANISMO DE ACÇÃO DO LÍTIO

1. Desconhecido

2. Efeitos nos electrólitos e transporte iónico?

3. Efeitos nos neurotransmissores e sua libertação?

4. Efeitos nos 2 os mensageiros e enzimas intracelulares que medeiam a acção do neurotransmissor?

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2. EFEITOS DO LÍTIO NOS ELECTRÓLITOS E TRANSPORTE I ÓNICO3. EFEITOS DO LÍTIO NOS NEUROTRANSMISSORES

O Li+ com propriedades semelhantes às do Na+, pode substituir o Na+ na geração de potenciais de acção e na troca Na+ / Ca2+ através da membrana;

Inibe a troca de Li+ - Na+;

Em concentrações terapêuticas (cerca de 1 mmol/L) n ão afecta significativamente a troca Na+/Ca 2+ ou a ATPase Na+ / K+

O Li+ parece potenciar algumas acções da 5-HT;

Reduz o “turnover” da noradrenalina e da dopamina;

Pode elevar a síntese de acetilcolina ,por aumentar a recaptação da colina para as terminações nervosas.

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4. EFEITOS DO LÍTIO SOBRE OS SEGUNDOS MENSAGEIROS

O Li+ inibe a reciclagem dos substractos do inosito l;

Causa deplecção do 2º mensageiro, fosfatidilinositol -4-5, bifosfato (P1P2), um precursor de IP3 e DAG;

Reduz a libertação de trifosfato de inositol-1,4,5 (IP3) e de diacilglicerol (DAG), deprimindo de modo selectivo estes circuitos hiperactivos;

Altera a sinalização mediada pela PKC que medeia a expressão génica e a produção de proteínas implicadas nas alt erações neuroplásticas subjacentes à estabilização do humor.

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CARBONATO DE LÍTIO- Acções Farmacológicas

Substância com maior eficácia e especificidade para o tratamento da mania e prevenção das recorrências da s crises maníaco-depressivas (doença bipolar) e na profilaxi a da depressão recorrente (doença unipolar)

Não produz sedação nem lentidão das funções cerebra is;

Rompe a conduta que se caracteriza por aconteciment os cíclicos ou periódicos (crise maníaco-depressiva) amortiza os parâmetros de amplitude e frequência de uma funç ão periódica.

É inadequado para uso em crianças

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USO DO LÍTIO

A decisão de dar Lítio como profiláctico requer o recurso ao especialista. Muitas vezes é necessário saber a liti émia.

Como o início é lento associa-se um fármaco antipsi cótico nos doentes gravemente afectados e em fase maníaca; apó s controle da mania suspende-se o antipsicótico

O sucesso na desordem bipolar é 60 a 80%, mas menor nos doentes gravemente afectados;

Se a mania é ligeira o Lítio isolado pode ser eficaz

Em caso de fracasso (ou intolerância ao lítio) pode r-se-á recorrer à Carbamazepina ou ao Valproato de sódio

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REACÇÕES ADVERSAS DO CARBONATO DE LÍTIO

NEUROLÓGICAS E PSIQUIÁTRICAS

TIROIDEOS

RENAIS

DIGESTIVOS

CARDÍACOS

GRAVIDEZ E LACTAÇÃO

Tremor, coreoatetose, hiperactividade motora, sintomas pseudo-parkinsónicos, ataxia, nistagmo, disartria, afasia; confusão mental…

Por vezes, aumento de volume e sintomas de hipotiroidismo (medir os níveis de TSH cada 6-12 meses)

Polidipsia e poliúria (diabetes insípida nefrogénica); nefrite intersticial crónica e glomerulopatia mínima com sinal nefrótico; edema.

Epigastralgias, vómitos, diarreia

Sindroma de bradicardia-taquicardia (“nódulo sinusal doente”); anomalias da repolarização no ECG

Risco de dismorfogenese e aumento de anomalias cardíacas (D. de Ebstein). Atinge no leite 1/3 a 1/2 da concentração no soro – letargia, cianose, redu ção dos reflexos de Moro e de suc ção.

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OUTROS FÁRMACOS COM EFEITOS ANTIMANÍACOS (prevenção )

Valproato de sódio

Carbamazepina

Lamotrigina

Fenitoína

Questões para estudo

Como se pode tratar a ansiedade aguda generalizada?

Como se pode tratar a ansiedade crónica generalizada?Os medicamentos da ansiedade generalizada são os mesmos das neuroses de pânico e obsessiva-compulsiva? Justifique.Refira as reacções adversas mais frequentes das benzodiazepinas.

Quais são os mecanismos de acção dos fármacos ansiolíticos?

Que ansiolíticos não benzodiazepínicos conhece?

Os hipnóticos melhoram o hipnograma duma pessoa saudável, sem insónias? E de uma pessoa com insónias persistentes? Como alteram o hipnograma?

Refira quatro reacções adversas dos hipnóticos de curta e longa duração de acção.Como pode evitar a tolerância e a dependência a um hipnótico?

Os neurolépticos atípicos têm o mesmo mecanismo de acção dos neurolépticos típicos ou de primeira geração?

As indicações clínicas dos neurolépticos de primeira geração são as mesmas dos de segunda geração? Quais são?

Refira o mecanismo de acção para haver uma síndroma parkinsónica, acatísia, discinésia tardia, galactorreia, hipotensão arterial, sedação e taquicardia com os neurolépticos.

Os neurolépticos de segunda geração apresentam novas reacções adversas em relação aos neurolépticos típicos? Quais?Cite os neurolépticos de primeira e segunda geração?

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Questões para estudo

Os antidepressores inibidores selectivos da recaptação de 5-HT (SSRI) são mais potentes que a amitriptilina? São mais seguros? Justifique.

Qual é a importância da síndroma anticolinérgica nas diversas gerações de antidepressores? O efeito antidepressor é sinónimo de efeito excitante do SNC?

Quais são as possíveis indicações clínicas dos antidepressores?

O “cheese effect” surge com o moclobemide? Justifique.Cite antidepressores de cada geração.

Refira adjuvantes dos antidepressores no tratamento da depressão.

Como se trata uma depressão resistente à monoterapia com um antidepressor?

Refira as reacções adversas mais comuns com os antidepressores de 3ª geração?

Quais são as xantinas que conhece?

Ordene as xantinas por ordem de potência quanto ao relaxamento do músculo liso e àcapacidade de excitação cerebral.

Os chamados analépticos cardio-respiratórios são clinicamente úteis e seguros?

Como se trata a doença bipolar?

A doença bipolar previne-se com o uso de um antidepressor? E de um neuroléptico?

Cite quatro das reacções adversas mais frequentes e graves com o carbonato de lítio?

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