sistema renina angiotensina

Carolina Correia, Fernando Azevedo, Francisco Santos, Inês Gil Almeida,

Lorina Pestana, Luís Silva, Manuel Lax, Maria Maria Mendes, Sofia Brazão,

Telma Calado, Vânia Caldeira

FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE LISBOA

VII Seminário de Farmacologia

24 de Abril de 2009

Prof. Doutor Luz Rodrigues

TP 11

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-

ALDOSTERONASistema clássico

ANGIOTENSINA II

ANGIOTENSINA I

ANGIOTENSINOGÉNIO

RENINA

ECA

ANG. II

REMODELING

INOTROPISMO

RETENÇÃO

DE NA+

ALDOSTERONA

VASOCONSTRIÇÃO

AT1 R


ALDOSTERONASistema clássico – Acção iECA

ANGIOTENSINA II

ANGIOTENSINA I

ANGIOTENSINOGÉNIO

RENINA

ECA

AT1 R

ANG. II

IR

ARAs

IECAs

PRAReninaAng IIAng I

AT1 R


ALDOSTERONASistema clássico – Acção ARA II

ANGIOTENSINA II

ANGIOTENSINA I

ANGIOTENSINOGÉNIO

RENINA

ECA

ANG. II

IR

ARAs

IECAs



ALDOSTERONASistema clássico – Acção IR

ANGIOTENSINA II

ANGIOTENSINA I

ANGIOTENSINOGÉNIO

RENINA

ECA

AT1 R

ANG. II

IR

ARAs

IECAs



ALDOSTERONAVisão actual – Eixo Ang(1-

7)

ANG II

ANG I

ECA

Mas R

ANTI-FIBROSE

ANTI-PROLIFERAÇÃO

RENOPROTECTOR

↓ REMODELING

ANTIARRITMICO

ANG 1-7

ANG 1-9ECA 2

ECA

ECA 2VASODILATAÇÃO

ANTI-TROMBÓTICO


ALDOSTERONAVisão actual – Acção fármacos do

SRAA

Mas R AT4 RAT2 RAT1 R AT3 R

ANG II

ANG I

ECA

ANG 1-7

ANG 1-9ECA 2

ECA

ECA 2

ANG III ANG IVAP-A AP-N

Bradicinina

Fragmentos inactivos

?VASODILATAÇÃO

MEMÓRIA

VASODILATAÇÃO

ANTI-PROLIF.

ANTI-REMODEL.

PROLIFERAÇÃO

INFLAMAÇÃO

STRESS OXID

Efeitos

celulares

Gene ATP6AP2

locus Xp11.4

- ↑ actividade catalítica renina

- alteração conformacional e

↑ actividade da prorenina

- activação MAPK e ERK1/2


ALDOSTERONAVisão actual – SRAA Tecidual e (P)RR

SRAA Intravascular

Tecidual- CRESCIMENTO TECIDUAL

- “REMODELING”

- DESENVOLVIMENTO

- INFLAMAÇÃO

- HIPERTROFIA VASCULAR

- ESTIMULAÇÃO DA

EXPRESSÃO DE GENES

PRÓ-FIBRÓTICOS

(P)RR

Adaptado de Danser et. al. J Mol Med 2008; 86:655-658Ang I, angiotensina I; Aog, angiotensinogénio;

Proteolítica

Não-proteolítica

Prosegmento

Renina

Prorenina

Centro activo

AOG ANG I

AOGANG I


ALDOSTERONAVisão actual – Activação da Pró-renina

Receptor Prorenina

Ichihara et al. J Clin Invest 2004; 114:1128-1135; Ichihara et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:1950-1961

Ichihara et al. Hypertension 2006; 47:894-900; Saris et al. Hypertension 2002; 39:573-577;

Nguyen G. J Mol Med 2008; 86:643-646; Danser et. al. J Mol Med 2008; 86:655-658

Membrana celular

Receptor Prorenina

Ang II

Efeitos prejudiciais

Hipertrofia↑ níveis

PAI - 1↑ síntese

DNA

Activação

Fibrose

MAPKMAPK

MAPK, mitogen-activated protein kinase

PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1

TGF-β1, transforming growth factor β1

ActivaçãoERK 1/2ERK 1/2

↑TGF-β1

↑PAI-1

↑ Colagénio I

↑ Fibronectina

Fibrose


ALDOSTERONAVisão actual – Activação das vias intracelulares

AOG ANG I

(P)RR ECA AT1 R

ANG II

Prorenina


ALDOSTERONAPossíveis aplicações terapêuticas do

HRP

Inibe a via MAPK

↓glomeruloesclerose

Melhoria das complicações vasculares:

•Uveíte

•Retinopatia em prematuros

•Neovascularização da coroideia

Reduz as complicações vasculares

RIM

OLHO

DIABETES

AGRADECIMENTOS

Prof. Dr. Henrique Luz Rodrigues, FML

Dr. Lyle Olson, MD, Cardiologist, Mayo Clinic

Isabel Nazaré, Departamento Médico da

Novartis Farma Portugal

BIBLIOGRAFIA

Atlas, Steven, The Renin-Angiotensin Aldosterone System: Pathophysiological Role

and Pharmacologic Inhibition, J Manag Care Pharm. 2007;13(8)(suppl S-b):S9-S20

Ribeiro-Oliveira Jr, António, et al. The renin–angiotensin system and diabetes: An

update, Vascular Health and Risk Management 2008:4(4) 787–803

Buczo et al, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of aliskiren, an oral direct

rennin inhibitor, Pharmacol Rep. 2008 Sep-Oct;60(5):623-31.

Brown MJ, Aliskiren, Circulation. 2008 Aug 12;118(7):773-84.

Danser et al., Prorenin anno 2008, J Mol Med. 2008 Jun;86(6):655-8.

Nguyen G, Contrepas A., Physiology and pharmacology of the (pro)renin receptor, Curr

Opin Pharmacol. 2008 Apr;8(2):127-32

Batenburg et al., Prorenin and the (pro)renin receptor: binding kinetics, signaling and

interaction with aliskiren, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2008 Sep;9(3):181-4.

Ichihara et al., Drug discovery for overcoming chronic kidney disease: new therapy for

CDK by a (pro)rennin-receptor-blocking decoy peptide, J Pharmacol Sci. 2009

Jan;109(1):20-3.

Feldt et al., Prorenin and renin-induced extracellular signal-regulated kinase ½

activation in monocytes is not blocked by aliskiren or the handle-region peptide,

Hypertension. 2008 Mar;51(3):682-8.

AT4 RAT2 R


ALDOSTERONAVisão actual – Outros péptidos

ANG II

ANG I

AT1 R AT3 R

?VASODILATAÇÃO

MEMÓRIA

VASODILATAÇÃO

ANTI-PROLIF.

ANTI-REMODEL.

PROLIFERAÇÃO

INFLAMAÇÃO

STRESS OXID

ANG III ANG IVAP-A AP-NANG III

ECA

Bradicinina

Fragmentos inactivos

SRAA local com componentes na retina e coroideia

Reduziu a doença vascular na uveite, retinopatia em prematuros e

neovascularização da coroideia


ALDOSTERONAPatologia ocular

Inibidor do (P)RR

Monoterapia:

• retinopatia diabética,

• degeneração da mácula com a idade

• Combinação com iECA ou ARA II

sistema renina angiotensina

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