sistema endócrino pablo

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Universidade Federal de Pelotas Faculdade de Medicina

Fisiologia II

Pablo Bastos Rodrigues

ATM 2016/2

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Sistema Endo crino

Formas de Sinalização Celular

1. Neurotransmissores: Liberados por terminais axônios e servem para controlar as funções das células nervosas.

2. Endócrino: Liberados por glândulas ou células especializadas no sangue circulante e agem em células-alvo em outro lugar do corpo.

3. Neuroendócrinos: Secretados por neurônios no sangue e agem em células alvo no corpo.

4. Parácrinos: Secretados no liquido extracelular e afetam células vizinhas de tipo diferente.

5. Autócrinos: A célula produz a molécula sinalizadora e age na própria célula produtora, ou seja, é autorreguladora.

Funções do Sistema Endócrino

Reprodução.

Desenvolvimento e crescimento.

Manutenção do meio interno.

Produção, armazenamento e utilização do substrato ou metabólitos energéticos.

Hormônios

Os hormônios são encontrados em pequenas concentrações plasmáticas, e possuem receptores específicos nos tecidos-alvos, além de possuírem multiplicidade de sua ação, ou seja, várias funções. Existe uma interação hormonal e uma sequencia temporal. Sua circulação pode ser restrita a um determinado território tecidual, e sua produção pode ser a partir de uma molécula precursora circulante.

Classificação Hormonal

a) Proteínas e Peptídeos: A biossíntese ocorre no REG, através dos ribossomos aderidos, que depois de formado pode sair na forma de pré-pró-hormônio, que ao sofrerem clivagem passam à pró-hormônio. O armazenamento ocorre no complexo de Golgi, onde ficam armazenados em vesículas secretoras, até serem excretados no líquido intersticial por exocitose, porém tem a necessidade da presença de Ca++. Os hormônios peptídicos são hidrossolúveis e podem ser excretados em algumas vezes pela ação do AMPc.

b) Esteróides: São sintetizados a partir do colesterol, são, portanto lipossolúveis. Os esteróides não são armazenados em vesículas porque este passaria pela membrana lipoprotéica. O colesterol é constituinte das membranas celulares, o qual 50% são produzidos e 50% é obtido pela alimentação. As fontes de colesterol são o LDL e os ésteres de colesterol, a síntese de uma nova molécula é a partir do acetato. As enzimas esteroidogênicas são encontradas na mitocôndria e no REL, elas são fundamentais para a modificação do colesterol para a formação dos esteróides. Os estrogênios possuem 18 carbonos, os androgênios 19 carbonos, e os glicocorticóides e progesterona tem 21 carbonos.

c) Derivados de aminoácidos: São as catecolaminas e os hormônios da tireóide, cuja grande maioria é derivada da tirosina. As catecolaminas são hidrossolúveis, enquanto as tireoidianas são lipossolúveis. Os hormônios da tireóide quando entram no sangue se ligam principalmente a uma molécula de globulina que libera os hormônios para os tecidos-alvos. As catecolaminas deixam a célula por exocitose, e no plasma elas podem estar na forma livre ou em conjugação com outras substâncias.

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Transporte de Hormônios no Plasma

a) Hormônios Hidrossolúveis: A maioria dos hormônios peptídicos e das catecolaminas

transita livremente no sangue, com exceção do HGH e do IGF, que necessitam de

transportadores o que faz com que sejam circulantes por mais tempo.

b) Hormônios Lipossolúveis: Necessitam de moléculas carreadoras, na maioria das vezes

proteínas, na qual se ligam para mover-se, sendo liberado conforme a necessidade,

ativando-se no momento da libertação. Quando ligados a uma proteína sua remoção do

plasma é muito mais lenta. As proteínas transportadoras podem ser:

Específicas: Necessita da afinidade com o hormônio.

SHBG (Globulina de ligação de esteróides sexuais)

CBG (Globulina de ligação do cortisol)

Inespecíficas: Liga-se a uma grande quantidade de hormônios.

Albumina

OBS: A Aldosterona é exceção, porque apresenta 50% livre e 50% ligada.

Receptores Hormonais

Necessitam de receptores específicos e possuem localização especifica.

Receptores de Membrana

São glicoproteínas e possuem três domínios:

a) Domínio Extracelular Específico: Porção N terminal do receptor + Ligação do hormônio

(que pode ser destrutivo ou reaproveitado).

b) Domínio Transmembrana.

c) Domínio Intracelular: Porção C terminal do receptor + Mecanismo gerador do sinal.

Os receptores de membrana podem ser de vários tipos:

a) Receptores ligados a canais iônicos: Quando o hormônio abre ou fecha esses canais, porém

geralmente eles estão acoplados a proteínas G ou ligados a enzimas. Acontece

principalmente em células pós-sinápticas. Ex: Acetilcolina.

b) Receptores ligados a Proteína G: Quando ligados a proteína G, causa sinais intracelulares

que abrem ou fecham os canais iônicos da membrana celular ou mudam a atividade de uma

enzima no citoplasma da célula. Quando a molécula da proteína G está inativa ela esta

ligada a uma GDP, que quando troca por uma GTP ela se torna ativa, ambos na subunidade

α. Quando ocorre a ativação a parte α se dissocia e realiza a função de receptor, ativando o

hormônio dentro da célula.

c) Receptores ligados a enzimas: Eles funcionam como enzimas ou estão associados

diretamente a elas. No exterior há ligação com o hormônio, enquanto no interior com a

enzima. Exemplos:

Adenililciclase / AMPc: Adrenalina, FSH, LH,ACTH

Fosfolipase C / IP3 / Ca++: Ocitocina, TSH, GnRH, Angiotensina II

Guanilatociclase / GMPc: PNA, NO

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d) Receptores com atividade intrínseca TIROSINA-QUINASE. Ex: Insulina

e) Receptores associados a uma enzima TIROSINA-QUINASE: O receptor é conectado ou tem

atividade tirosina-quinase, que quando ativada fosforila várias outras proteínas cinases,

fosfatases, fosfolipases e proteínas G. Essa fosforilação ativa ou inibe essas proteínas para

produzir as diversas ações metabólicas. Neste caso, a auto fosforilação é o sinal químico

para o efeito na célula alvo. Ex: HGH, prolactina, leptina.

OBS: Os hormônios que possuem diferentes receptores possuem uma forma de via diferente para

cada receptor.

Receptores Citoplasmáticos

Os receptores primários para os esteróides são encontrados principalmente no citoplasma;

Receptores Nucleares

Seus receptores são principalmente para os esteróides e tireoidianos, e possuem associação direta

com um ou mais cromossomos. Possuem cinco domínios:

A/B: Região N terminal

C: Ligação do DNA

D: Dobradiça

E: Ligação do hormônio

a) Mecanismo Genômico: É o mecanismo clássico de ação, através da transcrição de genes.

Primeiramente o hormônio se difunde dentro da célula, onde se liga a uma proteína receptora

específica. A proteína é então transmitida para o núcleo e acontece a transcrição de genes

específicos para formar o RNAm. Assim, acontece a tradução, formando novas proteínas.

b) Mecanismo Não Genômico: É mais rápido, de 1 a 2 minutos após a exposição do hormônio

tem-se o efeito, a ação não é bloqueada por inibidores da expressão gênica ou de síntese

proteica.

A regulação do sinal acontece a partir de uma mudança diária no número de receptores. O término

da ação pode ser realizado por três diferentes modos:

o Fosfodiesterases: Rápida terminação dos efeitos mediados pelo AMPc ou GMPc, através da

hidrólise em AMP e GMP.

o Dessensibilização: O tecido alvo não responde ao hormônio por internalização do complexo

hormônio-receptor, ou pela queda do número de receptores.

o Ubiquitinação: Ligação de uma proteína ubiquitina, que degrade a proteína que transmite o

sinal hormonal.

Metabolismo Hormonal

A digestão enzimática é realizada no fígado e rim e acontece com os hormônios peptídicos e

proteicos. A conjugação hepática é realizada no fígado para degradação dos hormônios esteróides. Após

isso, todos são excretados pelas fezes ou urina.

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Regulação da Secreção Hormonal

É realizado pelos sistemas de retroalimentação.

Feedback Negativo :Algum aspecto da ação hormonal inibe direta ou indiretamente

qualquer secreção adicional desse hormônio. O feedback de alça longa o hormônio vai atuar de

volta, pelo longo percurso, até o eixo hipotálamo-hipofisiario. O feedback de alça curta é a

volta do hormônio para atuação na hipófise anterior para atuar sobre o hipotálamo e inibir a

secreção do hormônio hipotalâmico de liberação.

Feedback Positivo : Algum aspecto da secreção hormonal provoca maior secreção e

produz um efeito explosivo. Ex: Ocitocina.

Os sistemas de retroalimentação podem ser de três tipos:

a) Hormônio-Hormônio: Os hormônios

produzidos pelo hipotálamo regulam os hormônios da

adenohipófise, que controla uma glândula. O exemplo ao

lado é uma regulação por feedback negativo do cortisol.

b) Substrato-Hormônio: É quando um substrato

que se torna fator determinante na ação do hormônio.

Ex: Aumento da glicemia -> Liberação de insulina

Diminuição da glicemia -> Liberação do glucagon

c) Mineral-Hormônio: É quando um íon é fator

estimulante para a liberação hormonal.

Ex: Queda da calcemia -> Liberação de

paratormônio

Elevação da calcemia -> Liberação da

calcitonina

Ritmo da Secreção Hormonal

Pode ser de duas formas: Secreção pulsátil ou a partir de ritmos biológicos.

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Hipota lamo e Hipo fise

Hipófise

Também chamada de glândula pituitária, tem cerca de 1 cm de diâmetro e liga-se ao

hipotálamo pelo pedúnculo hipofisiario, dividindo-se em hipófise anterior (adenohipófise) e

hipófise posterior (neurohipófise), entre essas duas partes está a parte intermediária. Todos os

hormônios produzidos ou armazenados na hipófise são de origem proteica.

Adenohipófise: De origem epitelial é uma invaginação do teto da cavidade oral e do

epitélio faríngeo, a chamada Bolsa de Rathke. Possui cinco diferentes tipos de

células em seu interior:

o Somatotrofos: Produtora da somatotropina (HGH), são células acidófilas,

tem cerca de 30% a 40%.

o Corticotrófos: Produzem a corticotropina (ACTH), cerca de 20% das células.

o Gonadotrófos: Produzem as gonadotrofinas (LH / FSH), compreende cerca

de 10% das células.

o Lactotrófos: Produzem a prolactina (PRL), cerca de 15% do total.

o Tireotrófos: Produzem o hormônio estimulante da tireóide (TSH), cerca de

5% das células.

Neurohipófise: De origem neural, sendo uma projeção do assoalho do 3º ventrículo,

formado por células da glia e axônios. Ela armazena hormônios produzidos no

hipotálamo, que são a ocitocina e o ADH. Os núcleos supra-ópticos e

paraventriculares do hipotálamo mandam informações para a neurohipófise, já que

ela é apenas reserva dos hormônios e não produtora.

Hipotálamo

Neurônios do Hipotálamo

o Neurônios Clássicos

o Neurônios Peptidérgicos = Neurônios do hipotálamo endócrino

Núcleos Hipotalâmicos: Secretam os peptídeos liberadores ou inibidores dos vários

hormônios da hipófise anterior, além de secretar o ADH e a ocitocina para a hipófise posterior.

o Núcleos Peri e Paraventriculares

o Núcleos Arqueados

o Núcleos Supra Ópticos

o Área Pré-Óptica Medial

Eminência Mediana: Elo entre a região neural e a região endócrina, ou seja, entre o

hipotálamo e a hipófise.

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Relação Hipotálamo-Adenohipófise: Sistema Parvicelular ou Sistema Porta Hipotálamo-

Hipofisiario. São neurônios curtos cujos corpos celulares encontram-se nos núcleos periventricular

e paraventricular, e os axônios convergem para a eminencia mediana do hipotálamo, onde os

hormônios liberadores ou inibidores são secretados. O sistema porta conecta a eminencia mediana

com a adenohipófise.

Relação Hipotálamo-Neurohipófise: Os peptídeos neurohipofisiários são sintetizados por

neurônios hipotalâmicos específicos cujos axônios projetam-se na hipófise posterior. Localizam-se

em dois núcleos bem definidos: Núcleo Supra-Óptico (ADH) e Núcleo Paraventricular (Ocitocina).

Hormônios Hipotalâmicos de Liberação ou Inibição

Os liberadores e inibidores são hormônios hipotalâmicos produzidos pelos neurônios

peptidérgicos no hipotálamo endócrino. São lançados na eminencia mediana. Os lactotrófos sofrem

inibição tônica realizada pela dopamina, essa inibição acontece através de descargas, mantendo os

lactotrófos com uma liberação basal.

Esses hormônios são produzidos diretamente nos núcleos hipotalâmicos:

o Núcleo Paraventricular: TRH e CRH

o Núcleo Arqueado: GnRH, GHRH e dopamina

o Núcleo Periventricular Anterior: Somatostatina

TRH TSH / PRL GHRH GH

Somatostatina GH / TSH

CRH ACTH / POMC GnRH LH / FSH

Sistema Porta Hipotálamo-

Hipofisiário

O sistema porta hipotálamo-

hipofisiário é uma rede vascular entre o

hipotálamo e a adenohipófise, conectado

pela eminência mediana. Os hormônios

hipotalâmicos atingem a adeno em

concentração alta, antes de se diluírem na

circulação sistêmica.

+ +

+ +

-

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Hormo nio Antidiure tico ou Vasopressina ADH

Estrutura Química

Hormônio peptídeo com 9 aminoácidos em sua estrutura.

É produzido principalmente no núcleo supra-óptico, mas também pode ser produzido no núcleo paraventricular, na forma de pré-pró-hormônio, é armazenado em grânulos e são transportados por fluxo axoplasmático em direção ao lobo neural da hipófise, onde permanece até que chegue a ação de proteínas que agem para sua liberação por exocitose.

Pró-Hormônio: ADH + Neurofisina II (proteína carreadora do hipotálamo à hipófise), permite que o hormônio circule por mais tempo e não seja degradado.

Mecanismos de Ação

São receptores de membrana associados a uma proteína G. Podem ser de três tipos:

V2: Acoplado ao AMPc, é encontrado nos rins, na superfície das células basolaterais das células epiteliais e nas células dos ductos coletores e no segmento espesso da alça de Henle.

V1: Via IP3/DAG/PKC, é encontrada na musculatura lisa, fígado e sistema nervoso central.

V3: Receptores direto na membrana, encontrados nos corticotrofos na hipófise, já que o ADH é estimulador da secreção de ACTH.

Metabolismo: Ocorre no fígado e rins.

Excreção: Via renal.

Efeitos Biológicos

a) Nos rins, como antidiurético.

O ADH aumenta a reabsorção de água do filtrado glomerular através da inserção de canais (aquaporinas) na membrana luminal das células dos ductos coletores. Isso torna a urina concentrada e hiperosmótica.

Transporte de NaCl, o ADH aumenta o número de co-transportadores Na/K/Cl no segmento espesso da alça de Henle, que faz com que forme uma urina concentrada.

Aumenta a reabsorção de uréia nos ductos coletores medulares internos (reciclagem da uréia).

Hiperosmolaridade da medula renal, com a deposição de solutos no interstício medular renal.

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b) Na musculatura lisa arteriolar: O ADH produz a contração do músculo liso vascular. Entretanto, esta ação só ocorre em quantidades plasmáticas de 10 a 100 vezes maiores que as necessárias para a ação antidiurética.

c) Outros efeitos.

Regulação da secreção de ACTH

ADH ACTH

Cortisol

Neurotransmissor: Envolvido nos processos de memória, comportamento e ritmos circadianos.

Regulação da temperatura corporal.

Regulação da pressão sanguínea.

Regulação da Secreção

a) Fatores Estimulatórios

Aumento da osmolaridade do LEC

Sistema Renina – Angiotensina – Aldosterona (SARA): A angiotensina II é um agente estimulante na liberação de ADH.

Hipovolemia: angiotensina II (devido há variações da pressão arterial) ADH

Hipóxia + Hipotensão

Estresse: Através do sistema límbico relacionado com o hipotálamo.

Ativação do centro do vômito: Pois a área possui conexão com os núcleos supra-ópticos e paraventriculares, além que quimiorreceptores bulbares.

b) Fatores Inibitórios

Hipervolemia: Através do estiramento atrial ou de barorreceptores aórticos ou carotídeos.

Ingestão de água: Fatores orofaríngeos ou relacionados à saciedade.

Álcool: Via opióceos endógenos, como a endorfina.

Diminuição da osmolaridade sérica.

Glicocorticóides: Efeito inibitório direto sobre a expressão gênica do hormônio.

Obs: Síndrome do ADH Inapropriado

Nesta síndrome o ADH em excesso é secretado por um sítio autônomo. Os altos níveis de ADH promovem reabsorção excessiva de água pelos ductos coletores, o que dilui os líquidos corporais (diminui a osmolaridade do plasma) e a urina fica inapropriadamente concentrada. A secreção de ADH pelo tumor não está sujeita à regulação por feedback negativo, mantendo a secreção inalterada.

Obs: Diabetes Insipidus

Caracteriza pela urina diluída, sede excessiva, causada pela deficiência do ADH.

Obs: Diabetes Insipidus Nefrogênica

Caracterizada também por urina diluída, sede excessiva, causada pela deficiência de receptores para o ADH no néfron (rim).

-

+

+

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Ocitocina

Estrutura Química

Hormônio peptídeo formado por 9 aminoácidos.

É produzido principalmente nos núcleos paraventriculares do hipotálamo, assim como nos núcleos supra-ópticos, ovários, testículos e próstata.

Pró-Hormônio: Ocitocina + Neurofisina II (proteína carreadora), que é transportado em grânulos pelo fluxo axoplasmático até a hipófise posterior, onde permanecerá armazenado até o estímulo pelas proteínas de ação para a sua liberação.

Mecanismo de Ação

São receptores de membrana associados à proteína G, e acoplados a fosfolipase C / IP3 / Ca++.

Efeitos Biológicos

a) Ação sobre o útero-miométrio.

Participação no mecanismo do parto, pois aumenta a frequência, a força e a duração das contrações do miométrio, atuando por feedback positivo. Entretanto, não é função da ocitocina o inicio das contrações uterinas, ela apenas mantém esta ação.

Estimula a síntese de prostaglandinas (PGF2α e PGE2), que estimulam as contrações uterinas. As prostaglandinas são moléculas derivadas do ácido araquidônico.

Diminui o sangramento pós-parto.

Facilita a expulsão da placenta.

b) Ação sobre a glândula mamária.

Contração das células mioepiteliais que circundam os alvéolos e os galactotrófos menores, culminando na ejeção do leite.

É ainda mais estimulada pela sucção do bebê no seio, devido aos mecanorreceptores.

c) Ação nos homens.

Auxilia na propulsão dos espermatozoides durante o ato sexual pela contração da musculatura lisa do epidídimo.

Aumenta a espermiação e transporte de espermatozoides.

Indução da ereção peniana.

Regulação da proliferação celular prostática.

d) Outras ações.

Aumento da sensação do orgasmo.

Comportamento maternal nas mulheres.

Vasodilatador, pelo estímulo do NO na região endotelial, que é um vasodilatador.

É natriurético, ou seja, diminui a reabsorção de sódio nos túbulos proximais.

Aumenta a liberação do peptídeo natriurético atrial (PNA), que consequentemente aumenta a natriurese e a diurese.

Diminui a ingestão de sal.



Sucção da mama, via neurônios ocitocinérgicos.

Visão, audição e cheiro do bebê.

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Estímulo de mecanoceptores da cérvice uterina, canal vaginal e mamilos, via acetilcolina.

Orgasmo.

Estrogênios.

Aumento da osmolaridade plasmática.


Estresse: Via Catecolaminas (adrenalina e noradrenalina).

Progesterona.

Opióides: Via Endorfina

Classificaça o dos Hormo nios da

Adenohipo fise

São classificados de acordo com a constituição química.

a) Glicoproteícos: Duas cadeias polipeptídicas (α e β). Ex: TSH, LH e FSH. Obs.: A placenta também expressa um hormônio glicoproteico, a gonadotrofina coriônica (HCG), que é semelhante ao LH.

b) Somatomatotróficos: Única cadeia de aminoácidos. Ex: GH e PRL. Obs.: A placenta expressa a somatotrofina coriônica ou o lactogênio placentário.

c) Peptídeos relacionados à POMC (Pró Ópio Melanocortina): O gene transcrito para formar a molécula de RNA (que provoca a síntese de ACTH, MSH,...) causa inicialmente a formação de uma proteína maior, o POMC que é precursor desses hormônios. Ex: ACTH, MSH (Hormônio Melanócito Estimulante), Lipotrofinas, Endorfinas.

Hormo nio do Crescimento ou Somatotrofina - HGH

Estrutura Química: Cadeia peptídica com 191 aminoácidos com duas pontes de sulfeto internas.

Síntese: Adenohipófise nas células somatotrópicas. É estimulada pela ação de hormônios da

tireóide, pelo cortisol e pelo GHRH.

O GHRH é formado no núcleo ventromedial do hipotálamo (área sensível a concentração de glicose no sangue, através da saciedade na hiperglicemia e da fome na hipoglicemia). Ele atua via AMPc e possui efeitos a curto prazo como o aumento do transporte de cálcio para dentro das células, o que causa fusão das vesículas secretoras do GH com a membrana celular da adenohipófise. E também efeitos em longo prazo como o aumento da transcrição de genes responsáveis pela estimulação da síntese de GH.

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Transporte Plasmático: GH + GHBP (fragmento extracelular do receptor de GH). O GHBP

impede a degradação rápida do GH, tornando um reservatório circular de 12 à 20 horas, isto porque, quando acoplado a proteína carreadora, cerca de 50% do GH aumenta a sua meia vida. Além disso, compensa as flutuações da secreção pulsátil de GH e reduz a depuração renal/hepática.

Metabolização: Renal / Hepática, cuja meia vida livre do GH é em torno de 6 a 20 minutos.

Mecanismo de Ação: O receptor do GH é um receptor de membrana da superfamília dos

receptores das citocinas. Como evento pós-receptor tem-se a ativação de proteínas tirosinas-cinases (JAK / STAT).

Somatostatina: Também secretada pelo hipotálamo e atua nas células somatotróficas. Inibe a

secreção de GH por bloquear a ação do GHRH nas células somatotróficas. A somatostatina liga-se ao seu próprio receptor de membrana que é acoplado a adenililciclase por uma proteína Gi, inibindo a geração do AMPc e diminuindo a secreção do GH.

Somatomedinas ou IGF’s: O GH faz com que o fígado forme pequenas proteínas chamadas somatomedinas, que têm efeito potente de acentuar todos os aspectos do crescimento ósseo. Por seus efeitos serem semelhantes aos da insulina sobre o crescimento, as somatomedinas são chamadas de IGF’s (fatores de crescimento semelhantes à insulina).

IGF 1: Somatomedina C: Meia vida de 20 horas. Ela liga-se fortemente a uma proteína transportadora (que é sintetizada pelo aumento do GH), ela é liberada lentamente do sangue para os tecidos, prolongando os efeitos promotores do crescimento dos picos de secreção do GH.

IGFBP: Proteínas de ligação que mantém as IGF’s circulantes por mais tempo: Meia vida de 20 horas. Sua regulação pode ser sistêmica ou local.

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Efeitos Biológicos

a) Crescimento Estimulação do crescimento linear via cartilagem epifisiária

o Proliferação e atividade dos condrócitos o Conversão de condrócitos em células osteogênicas o Incorporação de prolina ao colágeno o Conversão de prolina em hidroxiprolina o Incorporação de sulfato de proteoglicana condroitina

Aumenta a atividade e o número de unidades de remodelação óssea o Formação óssea via osteoblastos

Aumenta o crescimento aposicional (espessura) de ossos por toda a vida o Espessura dos ossos da mão e dos pés, e dos ossos membranosos

(mandíbula, ossos do crânio, arcos supraorbitários, nariz,...) Hipertrofia e Hiperplasia de vísceras, glândulas e tecidos.

o Fígado, rim, pâncreas, intestino, suprarrenais, paratireoides, ilhotas pancreáticas, músculos esqueléticos, coração, pele, tecido conjuntivo.

Depois que o crescimento longitudinal (acontece quando a cartilagem epifisiária se ossifica) estaciona na vida adulta, o GH passa a agir no crescimento em espessura. O GH pode atuar diretamente no seu receptor, ou pode atuar para a produção de IGF’s sem receptores específicos, porém ambos promovem o crescimento.

b) Metabolismo de Proteínas – “Poupador de Proteínas” Aumenta a síntese proteica, portanto é anabólico, inibindo assim o catabolismo

proteico. Aumenta a captação periférica de aminoácidos. Aumenta a transcrição de DNA e a tradução de RNAm. Mantém um balanço positivo do nitrogênio e do fósforo, diminuindo a concentração

plasmática do N2 da uréia. Suas funções proteicas são semelhantes a insulina e a IGF-1.

c) Metabolismo de Carboidratos

Aumenta a liberação de glicose hepática. É hiperglicemiante, pois ele reserva a glicose para uso cerebral. Diminui a utilização periférica de glicose (tecido adiposo e musculo esquelético) Aumenta a liberação de insulina É diabetogênico, pois ele impede a utilização da glicose e tem resistência a insulina. Suas funções glicídicas são contrárias à insulina e a IGF-1.

d) Metabolismo de Lipídeos

É lipolítico, pois estimula a quebra do TAG, através da ação da lipase que é uma enzima hormônio-sensível, no tecido adiposo para a obtenção de energia.

Aumenta a neoglicogênese, que é a formação de glicose a partir de um substrato não glicídico, nesse caso a partir do glicerol que é obtido pela quebra do TAG.

O ácido graxo livre liberado pela quebra do TAG vai para a β oxidação, para fornecer energia, sendo, portanto cetogênico.

Diminui a adiposidade. Aumento da massa corporal magra. A mobilização excessiva de TAG do tecido adiposo pode levar a um fígado gorduroso. A mobilização de gorduras pelo GH pode levar horas para que ocorra, enquanto a

síntese proteica pode levar alguns minutos para ser estimulada. Suas funções lipídicas são contrárias à insulina e a IGF-1.

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e) Resistência à insulina Como as células já captaram um excesso de glicose e estão tendo dificuldades para

utilizá-la a concentração sanguínea de glicose sobe muito (diabetes hipofisiário). E quando este diabetes é tratado com insulina mostra-se insensível a insulina, necessitando de quantidades excessivas para uma diminuição modéstia da glicemia. Com isso leva a um aumento da lipólise, aumento da concentração de ácidos graxos livres e aumento na capacidade das células β de responder à glicose e a arginina.

Inicialmente: Down regulation de receptores de insulina. Atualmente: Eventos pós-receptores, ou seja, interferem na via de sinalização da

insulina.

f) Outros efeitos No SNC: Possui funções cognitivas como humor, memória e sono, além do GH

atravessar a barreira hematoencefálica. No Sistema Imunológico: Aumenta a resposta de macrófagos e linfócitos a antígenos.

Insulina x GH

A insulina e os carboidratos são necessários para o GH promover o crescimento, já que a insulina também é capaz de aumentar o transporte de aminoácidos para dentro das células. O GH estimula a expressão do gene da insulina.

Com a ingestão de proteínas acontece o aumento tanto do GH quanto da insulina, acontece também o aumento das somatomedinas, aumentando a massa magra. Com a ingestão de carboidratos acontece o aumento da secreção de insulina, e a queda da secreção do GH. No jejum acontece a queda da secreção de insulina e o aumento da secreção de GH (estimula a lipólise), diminui também a ação da somatomedina.

Secreção do GH

Período: 5 a 20 anos – 6ng/dl, 20 a 40 anos – 3ng/dl, 40 a 70 anos – 1,6ng/dl

Padrão Pulsátil: Maior pico nas primeiras duas horas do sono profundo (fases III e IV do sono não-REM) e na realização de atividade física intensa.

Regulação da Secreção do GH


Deficiência proteica: Pode ocorrer principalmente no período de jejum.

Hipoglicemia: Diminui a somatostatina e aumenta o GHRH via noradrenalina.

Aumento de aminoácidos no sangue como a Arginina/Leucina: Diminui a somatostatina.

Queda de ácidos graxos livre no plasma.

Sono profundo: Fases III e IV do sono não-REM.

Esteróides sexuais: Testosterona e estrogênio.

Grelina: Hormônio secretado pelo estômago antes das refeições.

Estresse, Excitação, Traumatismo.

Exercício Intenso.

Queda de IGF-1.

Através do estímulo de GHRH: Endorfinas, glucagon, neurotensina, dopamina, serotonina, noradrenalina, estresse e exercício intenso.


Hiperglicemia.

IGF-1 e somatostatina.

Aumento da concentração de ácidos graxos livres.

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Obesidade e envelhecimento.

Glicocorticóides.

O próprio GH em altas concentrações.

Patologias do GH

Pigmeus Africanos: Incapacidade congênita de sintetizar quantidades significativas de somatomedina C, mesmo tendo os níveis séricos normais de GH. Portanto, possuem baixa estatura.

Anões de Laron: Alterações nos receptores de GH, sua secreção hormonal é normal, porém possui resistência a ele. As proteínas GHBPs também estão ausentes.

Gigantismo: As células acidófilas produtoras de GH (somatotrófos) tornam-se excessivamente ativas, e às vezes ocorrem tumores na glândula. Se o aumento da secreção ocorrer antes da adolescência, isto é, antes das epífises dos ossos longos terem se fundido com as hastes, a altura aumenta significativamente, podendo chegar a 2,40 metros. O gigante tem geralmente hiperglicemia e podem desenvolver diabetes mellitus (células β do pâncreas estão sujeitas à degeneração).

Acromegalia: Se um tumor acidófilo na hipófise ocorrer após a adolescência, a pessoa não pode ficar mais alta, mas os tecidos moles continuam a crescer e os ossos podem aumentar demasiadamente em espessura. O aumento é acentuado nos ossos das mãos e dos pés, e nos ossos membranosos (incluindo o crânio, o nariz, a testa, entre outros).

Nanismo: Maioria ocorre por pan-hipopituitarismo, acontecendo falência do crescimento devido a pequena produção de GH, a estatura se torna pequena, uma obesidade moderada e a puberdade é retardada, não secretando os hormônios gonadotróficos para desenvolver as funções sexuais adultas.

Pan-Hipopituitarismo: Diminuição da secreção de todos os hormônios da adenohipófise, que pode acontecer por tumores que comprimem a hipófise e tromboses dos vasos sanguíneos hipofisiários. No adulto, resulta em hipotireoidismo, diminuição da produção de glicocorticóides e gonadotróficos, obesidade.

Prolactina – PRL

Estrutura Química: Cadeia polipeptídica com 198 aminoácidos, muito semelhante ao GH.

Síntese: Adenohipófise, nos lactotrófos. Pode ter uma pequena quantidade de prolactina sendo

produzida nos linfócitos.

Função: Participa no processo de lactação, preparando e mantendo a glândula mamária para a

secreção do leite; participa no desenvolvimento das mamas, além de possuir ações em comum com o GH.

Concentração Plasmática: Mulheres (8 ng/dl) e homens (5 ng/dl)

Mecanismo de Ação: Receptor de Membrana da superfamília dos receptores das citocinas,

associado a uma tirosina-quinase.

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Efeitos Biológicos

a) Prolactina x Desenvolvimento das mamas: O seu efeito mamogênico na puberdade (PRL + E2 +

Progesterona) estimula a proliferação e a ramificação dos ductos mamários. O efeito

mamogênico durante a gravidez (PRL + E2 + Progesterona) estimula o crescimento e o

desenvolvimento dos alvéolos mamários (sistema lóbulo alveolar).

b) Prolactina x Lactação: Estimula a produção e secreção do leite em respostas a amamentação. A

prolactina também induz a síntese de lactose, caseína, lactalbumina, ácidos graxos e

fosfolípideos, devido a relação com o leite materno.

c) Prolactina x Inibição da Ovulação e da Espermatogênese: A prolactina em mulheres inibe a

ovulação por inibir a liberação do GnRH, ou seja, a fertilidade é diminuída durante a

amamentação. Em homens, com níveis altos de prolactina também há inibição de GnRH

levando a inibição da espermatogênese, podendo levar a infertilidade.

d) Prolactina x Gestação: Embora os níveis de prolactina sejam muito altos durante a gravidez, a

lactação só ocorre, pois os níveis elevados de estrogênio e progesterona dessensibilizam os

receptores para a prolactina na mama e bloqueiam a ação desse hormônio. Ao parto, os

níveis de estrogênio e progesterona caem abruptamente e cessam as suas ações inibidoras.

e) Prolactina x Reprodução: Pode causar infertilidade porque a prolactina inibe a ação do GnRH,

FSH e LH. Além disso, causa inibição da expressão de receptores de FSH e LH nas gônadas. A

prolactina pode causar ciclos anovulatórios (sem gerar ovulação) em mulheres em fase inicial

de amamentação.

f) Prolactina x Metabolismo Intermediário: A prolactina aumenta a síntese proteica, aumenta o

crescimento e proliferação celular (através da sinlactina, que é análoga aos IGF’s). Aumenta o

condroitina-sulfato na cartilagem. Também possui um efeito diabetogênico (aumenta a

liberação de glicose para as células).

g) Prolactina x Sistema Imunológico: Possui uma ação imuno-moduladora, diminuindo a

proliferação de linfócitos. Causa aceitação dos tecidos fetais pela mãe e realiza a proteção dos

tecidos maternos contra a invasão fetal.

Deficiência de Prolactina

Pode ser vista pela destruição da adenohipófise ou destruição seletiva dos lactotrófos, causando

uma falência na lactação.

Excesso de Prolactina

Causado por destruição do hipotálamo, interrupção do eixo hipotálamo-hipofisiário ou por

prolactinomas (tumores secretores de prolactina). No caso de destruição do hipotálamo ocorre aumento da

prolactina devido à perda da inibição pela dopamina, porém diminui a secreção dos demais hormônios da

hipófise anterior. Os sintomas desse hormônio em excesso são galactorréia e infertilidade.

Em caso da perda da dopamina pode ser usado a bromocriptina (agonista dopaminérgico) que

também inibe a secreção de prolactina.

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Regulação da Secreção de Prolactina

O efeito inibidor da dopamina sobre a prolactina predomina e sobrepuja o efeito estimulador do

TRH. Outros estimuladores importantes da prolactina são o VIP (peptídeo intestinal vasoativo) e HIP

(peptídeo histidil isoleucina). São sintetizados a partir de uma proteína precursora comum e coexistem com

o CRH nos neurônios parvicelulares dos núcleos paraventriculares.

Obs.: O reflexo neuroendócrino da sucção da mama realiza a regulação da secreção de ocitocina e

prolactina.


Gravidez e sucção do mamilo.

Estrogênios e ocitocina.

Sono e estresse.

TRH.

Angiotensina II e ADH.

Serotonina, VIP e HIP.


Dopamina

Somatostatina

GAP (peptídeo associado ao GnRH)

Prolactina

GABA

Observação: Somatotropina Coriônica Humana: Hormônio produzido pela placenta que

provavelmente tem propriedades lactogênicas, assim como a prolactina.

Hormo nios da Tireo ide

Glândula Tireóide

Posicionada na região cervical anterior na altura da cartilagem cricóide, possui dois lobos e um

istmo, sendo altamente vascularizada. Sua estrutura histológica é constituída de folículos, e o grupo desses

folículos formam os lóbulos tireoidianos.

Existem em sua estrutura as células foliculares que são as produtoras de T3 e T4 e as células

parafoliculares (Células C) que produzem a calcitonina. Os folículos são cordões acinares revestidos por

células epiteliais cubóides que secretam seus produtos para o interior do folículo, além disso, são

preenchidos por uma substância secretora: o colóide, que é uma glicoproteína (tireoglobulina) cuja

molécula é precursora dos hormônios tireoidianos.

As células foliculares possuem uma membrana basal que faceia o sangue e uma membrana apical

que faceia a luz folicular. O material na luz dos folículos é o colóide composto por hormônios mais

tireoglobulina.

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Para que a tireóide possa realizar a formação dos hormônios de maneira adequada é necessário

uma ingestão de iodo de 50mg ao ano, uma quantidade muito pequena, mas de extrema importância. O

iodo é adicionado no sal de cozinha na forma de iodeto de sódio.

Hormônios da Tireóide

3, 5, 3’, 5’ Tetraiodotironina = Tiroxina ou T4: Cerca de 90% do total da produção dos

hormônios iodados. Considerado um pró-hormônio inativo, ou hormônio ativo de ação não

genômica.

3, 5, 3’ Triiodotironina = T3: Cerca de 10% do produzido, é o hormônio ativo.

3, 3’, 5’ Triiodotironina = T3 Reverso: Menos de 1% da produção, é considerado um

hormônio sem atividade biológica.

Biossíntese dos Hormônios da Tireóide – Etapas da Biossíntese

1 – Síntese da Tireoglobulina e da Tireoperoxidase: A tireoglobulina é uma glicoproteína contendo

grandes quantidades de TIROSINA é sintetizada no REG e no complexo de Golgi nas células foliculares,

controlada pelo TSH. É incorporada a vesículas secretoras e eliminada na luz folicular. Depois as tirosinas

da tireoglobulina serão iodadas formando os precursores dos hormônios tireoidianos. A tireoperoxidase é

formada pela oxidação do radical tirosil da tireoglobulina, ela se localiza na membrana apical da célula ou

ligada a ela, oxida o iodeto a iodo no ponto da célula em que a tireoglobulina surge do complexo de Golgi.

2 – Bomba de Iodeto (I-): O iodeto é transportado por co-transporte (2Na+/1I-), realizado de forma

ativa do sangue para as células foliculares contra um gradiente eletroquímico. Influência da ingestão

dietética de iodo (auto-regulação) e da expressão do gene transportador. O iodo é absorvido

principalmente na região do íleo no intestino delgado. Observação: Os inibidores competitivos da bomba

de iodeto são o tiocianato, nitrato e o perclorato. O transportador de iodeto para dentro da luz folicular é

a pendrina que realiza um canal de ânions, o mesmo que pode ser utilizado pelo cloreto.

3 – Oxidação do I- em I2: Uma vez que o iodeto sendo bombeado para dentro da célula, ele

atravessa a mesma em direção a membrana apical onde é oxidado a iodo por um peroxidase

(Tireoperoxidase). Essa reação pode ser inibida pela presença do propiltiouracil (PTU) e metimazol. A não

realização da reação pode levar um aumento da secreção de TSH, causando um aumento da massa da

glândula tireóide, o chamado bócio.

4 – Organificação do I2: Na membrana apical, exatamente dentro da luz folicular o iodo se combina

com as tirosinas da tireoglobulina, reação catalisada pela tireoperoxidase, formando a monoiodotirosina

(MIT) e diiodotirosina (DIT). O MIT e o DIT permanecem unidos à tireoglobulina na luz folicular até que a

tireóide seja estimulada a secretar seus hormônios. O iodo quando oxidado está associado à iodinase, uma

enzima que aumenta a velocidade da ligação do iodo com a tirosina, aumentando a velocidade de

organificação do iodo.

5 – Reação de Acoplamento: a) 2 moléculas de DIT se combinam e formam o T4, b) 1 molécula de

DIT se combina com uma molécula de MIT e forma o T3. A primeira reação é rápida e por isso forma-se

muito mais T4 do que T3. Porções do DIT e MIT não se acoplam e permanecem unidas a tireoglobulina.

Após ocorrerem as reações de acoplamento a tireoglobulina contém T4, T3 e sobras de MIT e DIT. Essa

tireoglobulina iodada é armazenada na luz folicular como colóide. Ao final da síntese dos hormônios

tireoidianos, cada molécula de tireoglobulina tem em média 30 moléculas de tiroxina e algumas de T3.

19

6 – Endocitose da Tireoglobulina: Quando a tireóide é estimulada a tireoglobulina iodada (T4, T3,

MIT e DIT) é endocitada pelas células foliculares e transportadas em direção à membrana basal pela ação

dos microtúbulos. Observação: PTN = Megalinas (similar ao receptor de LDL, faz captação de tireoglobulina

na luz do folículo).

7 – Hidrólise do T4 e T3 da Tireoglobulina por Enzimas Lisossomais: As gotículas de tireoglobulina se

fundem com as membranas lisossomais. Proteases lisossomais hidrolisam as ligações peptídicas liberando

T4, T3, MIT e DIT da tireoglobulina. T4 e T3 são transportados pela membrana basal para os capilares para

serem entregues a circulação sanguínea sistêmica. O MIT e o DIT permanecem na célula folicular e são

reciclados na síntese de nova tireoglobulina.

8 – Desiodação do MIT e do DIT: O MIT e o DIT são desiodados dentro da célula folicular por uma

desiodase. O I- gerado nessa etapa é reciclado para dentro do polo intracelular e adicionado ao iodeto

transportado pela bomba. As moléculas de tirosina são incorporadas na síntese de nova tireoglobulina

começando outro ciclo hormonal.

Transporte Plasmático de T3 / T4

T4: 99,96% ligado / 0,04% livre

T3: 99,6% ligado / 0,4% livre

O transporte pode ser realizado por proteínas específicas e inespecíficas:

a) Específicas: TBG (70-80%) e a Transtiretina (20% de T4).

b) Inespecíficas: Albumina (10%) e o HDL.

20

Após entrarem na célula, elas se ligam novamente com proteínas, sendo armazenadas

intracelularmente e utilizadas apenas quando necessárias, evitando um colapso de T3 e T4. A ligação

intracelular com a T4 é muito mais forte do que com a T3, o que verifica uma ação mais rápida por parte da

molécula de triiodotironina.

Somente os hormônios livres são ativos, o papel da TBG (globulina ligadora da tiroxina) é fornecer

reservatório circulante de hormônios. O controle da produção hepática de TBG aumenta com os

estrogênios e diminui na presença de androgênios e glicocorticóides.

Com a diminuição de TBG, aumento o transitório de hormônios livres, e por feedback negativo

ocorre a inibição da síntese. Com o aumento da TBG, ocorre diminuição de hormônios livres, e por

feedback negativo aumenta a síntese e secreção dos hormônios via TSH.

O nível de TBG circulante pode ser calculado pelo teste de captação de T3 pela resina, que avalia a

ligação do T3 radioativo a uma resina sintética. Se os níveis de captação estão altos significa que há pouca

TBG circulante, como numa falência hepática. Se os níveis de captação estão baixos, há muita TBG

circulante, como numa gravidez.

Em indivíduos eutireoideos o aumento ou diminuição da TBG acontece, mesmo com essa

desregulação, a tireóide mantem a sua função normal com a TBG.

Metabolismo Extratireoidiano das Iodotironinas

O hormônio tireoidiano intracelular predominante é o T3, o qual se liga de 10-15 vezes mais

avidamente ao receptor nuclear do que o T4.

A 5’ desiodase converte o T4 em T3 por um processo de redução, no qual o iodo da posição 5’ no

anel fenólico é substituído por H2. O T3 é formado principalmente por esta conversão, pois ele é o

hormônio ativo, e possui uma meia vida menor, pois é metabolizado mais rápido. Pode ser de vários tipos

as desiodases:

5’ desiodase tipo I: D1: Encontrada no fígado e rins. É inibida pelo propiltiouracil.

5’ desiodase tipo II: D2: Encontrada na adenohipófise, músculo, tecido adiposo marrom,

coração e SNC. É a que tem a maior afinidade pelo T4, suprindo locais de extrema

importância devido a sua capacidade rápida. Tem a sua atividade mais aumentada em

estado de hipotireoidismo e frio. Ela evita o cretinismo pelo SNC e a hipotermia pelo tecido

adiposo marrom.

5’ desiodase tipo III: D3: Encontrada no SNC, placenta e pele.

Este mecanismo promove um controle mais adequado do impacto tecidual do T3, de acordo com as

necessidades do organismo. A atividade dessas enzimas é controlada por fatores metabólicos e ambientais

(estado nutricional, estresse, doenças sistêmicas, temperatura ambiente, etc.)

Porém pode ocorrer uma transformação de T4 em T3 reverso, um hormônio sem atividade

biológico devido a diversos fatores como: estresse crônico, jejum de mais de 12 horas, queimaduras,

choque, grandes cirurgias, câncer avançado, infarto, febre, glicocorticóide sintético.

Mecanismo de Ação

É realizado por um receptor nuclear do tipo genômico, que inicia com o transporte de T3 pela

membrana plasmática, realizando um transporte de aminoácidos e de ânions orgânicos para o citoplasma

e posteriormente para o núcleo. No núcleo o hormônio chega e se liga ao TRE (elemento responsivo da

tireóide) e provoca os efeitos do hormônio na transcrição gênica.

21

Entretanto, alguns órgãos possuem um receptor nuclear não genômico, estes não mexem

diretamente com a transcrição do DNA. Quando passam pelo receptor de membrana ativam mecanismo

que depois vão para o núcleo da célula.

Efeitos Biológicos

a) Crescimento

T3 estimula a expressão do gene do GH e do receptor tecidual do GH.

Aumenta a produção local e ação das IGF’s.

Atua de forma sinérgica com o GH e as somatomedinas para promover a formação do

osso.

Influência na formação e remodelação óssea via paratormônio.

Estimula a ossificação endocondral, o crescimento linear do osso e o amadurecimento

dos centros ósseos hipofisiários.

Estimula a síntese do colágeno (interação com as IGF’s no nível de placa de

ossificação).

b) Sistema Nervoso Central

Importante no período neonatal, pois o número de receptores nucleares do T3 dobra,

retornando a normalidade na vida adulta. No período perinatal acontece o crescimento

e a maturação do SNC.

As regiões de maturação mais tardia são o cerebelo, o hipocampo e o bulbo olfatório,

que são as áreas mais atingidas pela falta deste hormônio. A falta pode causar

cretinismo, surdez-mutismo, rigidez motora.

A ausência de T3 e T4 diminui o número de neurônios e sinapses, além da falta de

ramificações nos axônios e dendritos.

c) Pulmão

O T3 e os glicocorticóides estimulam o desenvolvimento e maturação pulmonar.

Estimula a síntese de surfactante pelos alvéolos, que são fosfolípideos e proteínas que

impedem a colabação dos alvéolos.

Aumenta o metabolismo pulmonar.

Aumenta a frequência e a profundidade da respiração.

d) Sistema Cardiovascular

Vasodilatação capilar por aumento do metabolismo, que faz a produção de

substâncias vasodilatadoras por células próximas aos vasos.

Diminui a resistência vascular periférica, devido a dilatação dos vasos.

Aumenta o débito cardíaco (volume de sangue que o coração bombeia por minuto)

para manutenção da pressão arterial média.

Aumenta a frequência cardíaca e a força de contração do coração, via catecolaminas.

Aumento do volume sistólico via sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Aumenta a volemia e do fluxo sanguíneo.

Realiza uma retroalimentação negativa entre T3/T4 e o PNA.

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e) Músculo

Ajuda na diferenciação do tecido muscular esquelético e cardíaco.

O músculo rico em fibras do tipo I (contração lenta e metabolismo aeróbio) estimula a

diferenciação em fibras do tipo II (contração rápida e metabolismo anaeróbico), e

diminuição de fibras tipo I.

Reduz o consumo energético.

Aumenta a expressão da cadeia pesada de miosina e do transportador do cálcio.

f) Tecido Adiposo Marrom

Estimula a termogênese facultativa, ativando proteínas desacopladores da cadeia

respiratória as UCP’s, a UCP1 do tecido adiposo marrom, UCP2 no fígado e no tecido

adiposo branco e a UCP3 do músculo esquelético, coração e tecido adiposo marrom.

Estimula o desacoplamento da cadeia respiratória.

Ativa a proteína mitocondrial que impede o funcionamento da ATP Sintetase.

g) Hematopoese

Estimula a expressão gênica da EPO, aumentando o número de eritrócitos.

Aumenta a disponibilidade de O2 nos tecidos.

h) Metabolismo Energético

Ação calorigênica.

Aumenta a taxa metabólica basal, ou seja, aumenta a termogênese obrigatória, que é

a produção de calor via respiração celular.

Aumenta a atividade mitocondrial.

Aumenta o consumo de oxigênio, com exceção do cérebro, baço e testículos.

Aumenta o turnover de ATP, ou seja, aumenta a degradação do ATP, aumenta a

produção do ATP na cadeia respiratória, e diminui o ATP/ADP.

Ativação dos transportadores iônicos de Na+/K+ e Ca++, resultando em maior gasto

energético.

Estimula os ciclos metabólicos, fazendo com que quantidades substanciais de energia

sejam gastas na síntese e oxidação cíclica de certos substratos energéticos.

i) Metabolismo de Carboidratos

Aumenta a absorção intestinal de glicose, aumentando a disponibilidade de GLUT na

superfície celular intestinal.

Aumenta a gliconeogênese hepática e a glicogenólise.

Aumenta a secreção de insulina, aumentando a glicólise.

Aumenta a utilização periférica de glicose.

j) Metabolismo de Lipídeos

Aumenta a lipogênese no fígado, tecido adiposo marrom e branco e na glândula

mamária, estimulando enzimas chaves como a ácido graxo Sintetase e a acetil CoA

carboxilase.

Aumenta a lipólise.

Aumenta a síntese e aumenta muito mais a degradação do colesterol nos sais biliares.

Aumenta a utilização de ácido graxo livre como fonte de energia.

Diminui os níveis séricos de fosfolípideos e triglicerídeos.

Aumenta a maturação do pré-adipócito.

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k) Metabolismo de Proteínas

Aumenta a síntese e aumenta a degradação das proteínas, causando uma proteólise.

O anabolismo supera o catabolismo, realizando um balanço nitrogenado normal.

l) Metabolismo de Vitaminas

Estimula a conversão hepática de caroteno em vitamina A.

m) Trato Gastrointestinal

Aumenta a liberação de secreções gástricas e da motilidade do bolo fecal pelo trato

gastrointestinal.

n) Ação sobre outras glândulas endócrinas

Aumenta a secreção de várias outras glândulas endócrinas, e consequentemente o

aumento da necessidade tecidual pelo hormônio.

Inativa os glicocorticóides adrenais no fígado, estimulando a produção do ACTH.

Regulação da Secreção Tireoidiana

Fatores Estimulatórios

Sobre a secreção

de TRH: Frio (via noradrenalina, porque

aumenta o metabolismo) e o ADH (porque

possui os mesmos neurônios secretores do

CRH e do TRH).

Sobre a secreção

de TSH (tireotropina): Estrogênios, pois

aumentam os receptores de TRH nos

tireotrófos e o TRH.

Sobre a secreção

de T3 e T4: TSH (pois aumenta a síntese e

secreção através do sistema AMPc),

aumento da concentração de TBG e

imunoglobulinas estimulantes da tireóide

(IGg que são anticorpos contra os

receptores do TSH na tireóide, eles se

ligam aos receptores do TSH e o estimulam

na tireóide).

Fatores Inibitórios

Sobre a secreção de TRH: Somatostatina, dopamina, glicocorticóides, opiáceos endógenos

e T3 (pois diminui o número de receptores de TRH nas células da adenohipófise, impedindo

a secreção do TSH).

Sobre a secreção do TSH: Somatostatina e dopamina.

Sobre a secreção de T3 e T4: Ingestão excessiva de iodo, deficiência de iodo, deficiência

da deiodinase, tiouréias e inibição da peroxidase.

- Mecanismo Auto Regulatório: É independente do eixo, realizado através do iodo. A síntese do

hormônio é regulada pela disponibilidade de iodo nas células da tireóide. Isso mantém um equilíbrio fino

de estoque de hormônios na glândula.

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- Efeito de Wolff-Chaikoff: Como resultado de uma ingestão excessiva (aguda) de iodo, ocorre

diminuição na produção dos hormônios da tireóide (diminuição na organificação do iodo). O iodo reduz

todas as fases da atividade tireoidiana, causando uma diminuição na glândula e das regiões vasculares.

Patologias dos Hormônios Tireoidianos

a) Hipertireoidismo: Acontece quando os níveis de T3 e T4 estão altos.

Sintomas: Taxa metabólica basal aumentada, perda de peso, balanço nitrogenada

negativo, produção aumentada de calor, sudorese, débito cardíaco aumentado,

dispneia, tremor, fraqueza muscular, exoftalmia, bócio endêmico, miopatia tireotrópica

(catabolismo proteíco), dificuldade de sono, irritabilidade, hiperexcitabilidade, no

homem causa impotência, e na mulher causa oligomenorréia (pouca quantidade de

menstruação).

Causas: Doenças graves como aumento da imunoglobulina estimulante da tireóide,

neoplasia da tireóide, excesso da secreção de TSH, T3 e T4 exógenos.

Tratamento: Propiltiouracil que inibe a tireoperoxidase e a síntese dos hormônios

tireoidianos, tireoidectomia, o iodo 131 que destrói a tireóide e os agentes

bloqueadores β adrenérgicos.

b) Hipotireoidismo: Acontece quando os níveis de T3 e T4 estão baixos.

Sintomas: Taxa metabólica basal diminuída, ganho de peso, balanço nitrogenado

positivo, produção diminuída de calor, sensibilidade ao frio, débito cardíaco diminuído,

hipoventilação, letargia, lentidão mental, ptose palpebral, mixedema, retardo do

crescimento, retardo mental (perinatal), bócio, sonolência, cãibra, fraqueza muscular,

rigidez muscular, apatia, diminuição da libido, e nas mulheres sangramento menstrual

excessivo.

Causas: Tireoidite, cirurgia para o hipertireoidismo, deficiência de iodo, problemas

congênitos, TRH ou TSH diminuídos.

Tratamento: Terapia de reposição hormonal.

c) Cretinismo: É um hipotireoidismo no período perinatal, causando um retardo mental e um

decrescimento, devido a não maturação do SNC.

Gla ndulas Supra-Renais

Glândulas Supra Renais

A glândula supra renal se localiza na região retro peritoneal. É vascularizada por sangue arterial de

ramos da aorta, pelas artérias renais e artérias frênicas. Da parte venosa estão a veia adrenal direita que

drena para a veia cava inferior e a veia adrenal esquerda que drena para a veia renal esquerda. Os capilares

sinusóides encontrados no córtex da glândula drenam para as vênulas medulares.

É dividida em medula e córtex. A medula que é cerca de 10-20% da adrenal é de origem

neuroectodérmica, produz as catecolaminas (adrenalina e noradrenalina, além da dopamina), tem relação

direta com o sistema nervoso simpático.

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O córtex, de origem mesodérmica, que é cerca de 80-90% produzem os hormônios esteróides e os

glicocorticóides. É dividido em três zonas:

a) Zona Reticular: É a região mais

interna, cerca de 10% do córtex.

Produz os androgênios adrenais:

DHEA (desidroepiandrosterona) e a

androstenediona. A secreção é

regulada pelo ACTH, e outros como o

hormônio estimulante do androgênio

cortical.

b) Zona Fasciculada: É a zona

intermediária, cerca de 75% do

córtex, produtora de glicocorticóides:

cortisol, corticosterona e cortisona.

Essa zona também tem capacidade

de secretar pequena quantidade de

androgênios sexuais. A secreção

dessas células é controlada pelo eixo

hipotálamo-hipofisiário, através do

ACTH.

c) Zona Glomerulosa: É a camada mais

externa, cerca de 15% do total do córtex, é a produtora dos mineralocorticoides: aldosterona.

Suas células são estimuladas a secretar pela concentração no LEC de angiotensina II e potássio.

Suas células possuem a enzima aldosterona sintase.

Cortisol

É considerado o principal glicocorticóide, produzido na zona fasciculada do córtex adrenal. Também

pode ser chamado de hidrocortisona.

Precursor: COLESTEROL que circula ligado as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e há

receptores para essas lipoproteínas nas membranas das células adrenocorticais. Dentro das células da

adrenal, o colesterol é esterificado e armazenado.

As enzimas do citocromo P450 são oxigenases mistas encontradas nas mitocôndrias e REL. A

adrenoxina redutase realiza a transferência do H do NADPH para as enzimas do citocromo P450.

O ACTH aumenta a utilização do colesterol esterificado, a síntese de receptores de LDL e as

enzimas que metabolizam o LDL.

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A enzima que catalisa a passagem de colesterol para pregnelona é a 20,22 desmolase P450scc,

enquanto a que catalisa a passagem de pregnelona para 17OH pregnelona é a P450 c17.

Transporte Plasmático

A maior parte do cortisol está ligado a proteínas específicas como a CBG (proteína de ligação do

cortisol), também chamada de transcortina, que liga cerca de 75-80% do hormônio, 15% na albumina e de

5-10% são livres.

A sua meia vida é de cerca de 60 à 90 minutos, e sua metabolização ocorre a nível hepático, e a

secreção é biliar ou renal com a formação de glicuronatos, tetrahidroderivados, cortóis e cortilonas. Os

esteróides formados são degradados no fígado e conjugados tornando-se inativos.

Mecanismo de Ação

Seu receptor é do tipo nuclear. O hormônio livre na circulação sanguínea se liga a um receptor no

citosol que está ligado a uma proteína HSP (proteína de proteção ao receptor do hormônio). A ligação do

hormônio com o receptor realiza o desligamento da HSP, realizando a migração do complexo hormônio-

receptor para o núcleo. A interação com o DNA através da GRE (elemento responsivo aos glicocorticóides)

ativa a transcrição gênica, que realiza a síntese proteíca e a alteração da função celular.

Regulação da Secreção de Cortisol

ACTH: Ativa todos os passos da síntese hormonal,

ativa a transcrição de genes P450scc, P450c17 e P450c11,

aumenta o tamanho e o número das células do córtex da

adrenal. Tem sua secreção pulsátil, com pico próximo a

vigília.

CRH: Secretado pelo hipotálamo e atua nos

corticotrófos da hipófise anterior provocando a secreção

de ACTH. É formado no núcleo paraventricular do

hipotálamo, e recebe muitas conexões do sistema límbico

e do tronco cerebral inferior.

O cortisol é geralmente secretado em níveis mais

altos pelas 8 horas da manhã.

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a) Fatores Estimulatórios: Ritmos circadianos, estresse, noradrenalina, acetilcolina, ADH (que

aumenta a secreção de ACTH), angiotensina II, estrogênios (ocitocina e prolactina), serotonina

e adrenalina.

b) Fatores Inibitórios: GABA e o próprio cortisol.

Efeitos Biológicos

a) Sistema Muscular

Tem efeito inotrópico positivo, pois aumenta a síntese de acetilcolina, a intensidade da

bomba de sódio e potássio e dos receptores β adrenérgicos.

Aumenta a força de contração.

b) Sistema Ósseo

Diminui a formação óssea.

Diminui a diferenciação e atividade osteoblástica.

Diminui o colágeno tipo I e a matriz óssea.

Diminui a absorção intestinal de cálcio, inibindo a vitamina D, que age nos enterócitos

aumentando a absorção intestinal de cálcio, logo vai diminuir a calcemia.

Aumenta a reabsorção óssea, causa uma perda de massa óssea se acontecer excesso

de cortisol.

c) Sistema Cardiovascular

Manutenção da pressão sanguínea normal.

Ação permissiva (ativa hormônios e enzimas mais potentes) vasoconstritora via

angiotensina II e catecolaminas.

Manutenção da volemia, pois diminui a permeabilidade do endotélio vascular e

diminui a produção de prostaglandinas vasodilatadoras.

O excesso de glicocorticóides pode promover a hipertensão através da retenção de

água e sódio, mineralocorticoides e corticoesteróides.

d) Sistema Renal

Aumenta a taxa de filtração renal.

Aumenta a eliminação rápida de sobrecarga hídrica.

Aumenta a produção do íon amônio a partir do glutamato.

e) Desenvolvimento Fetal

Realiza a formação do sistema nervoso, retina, pele, aparelho digestivo (maturação da

capacidade enzimática permitindo a utilização de dissacarídeos presentes no leite) e

aparelho respiratório (aumenta o desenvolvimento dos alvéolos, provoca o

achatamento das células de revestimento, diminui a espessura do septo pulmonar e

aumenta a síntese de surfactante).

f) Sistema Nervoso Central

Através de receptores específicos no hipocampo, substância reticular e núcleos

autonômicos do tronco cerebral, modulam a função de percepção e emoção.

28

g) Metabolismo de Carboidratos

Estimula a gliconeogênese pelo fígado, devido ao maior aporte de enzimas necessárias.

Esse aumento de glicogênio no fígado disponibiliza a realização da glicogenólise via

adrenalina ou glucagon, tendo a utilização de glicose sempre disponível.

Diminuição da utilização periférica de glicose, diminuindo a glicólise.

O cortisol é hiperglicemiante, podendo causar uma diabetes adrenal que é

moderadamente resistente à insulina, mesmo com a liberação desse hormônio.

h) Metabolismo de Lipídeos

Realiza a lipólise de forma permissiva via catecolaminas, glucagon, adrenalina,

noradrenalina e GH.

Diminui o transporte de glicose para o adipócito, diminuindo a sensibilidade do

adipócito à insulina.

Utilização do ácido graxo livre como fonte de energia, indo para a β oxidação, sendo

então cetogênico.

Em longo prazo: Realiza a lipogênese, aumentando o apetite e a ingestão calórica via

NPY, estimula a diferenciação de pré-adipócito em adipócitos e induz a síntese

proteíca da leptina (limita o ganho de massa gorda).

i) Metabolismo de Proteínas

Mobilização de proteínas no músculo e no osso, realizando o catabolismo, e levando os

aminoácidos para a gliconeogênese hepática.

Inibe a síntese proteíca, com exceção do fígado o qual permite o anabolismo proteico.

Acelera a proteólise extra-hepática.

Aumenta a síntese de proteínas hepáticas.

j) Resistência ao estresse e efeitos anti-inflamatórios

Induz a síntese de lipocortina, uma proteína inibidora da fosfolipase A2, que é uma

enzima liberadora do araquidonato dos fosfolípideos de membrana fornecendo o

precursor de prostaglandinas e leucotrienos.

Inibe a síntese dos mediadores de respostas inflamatórias como as prostaglandinas,

tromboxanes e leucotrienos.

Diminui a liberação de fatores quimiotáticos e vasoativos como a histamina e a

bradicinina.

Estabiliza as membranas dos lisossomos.

Diminui a aderência ao endotélio e a migração de leucócitos.

Diminui a interleucina 1 (IL-1) pelos macrófagos, causando a febre.

Antes do processo inflamatório, inibem a proliferação de fibroblastos e a síntese do

colágeno.

Em processo inflamatório em andamento, o cortisol acelera a resolução e a

regeneração do tecido lesado.

Inibem a resposta imune mediada por linfócitos T.

Provocam neutrofilia (aumento do número de neutrófilos), eosinopenia (queda de

eosinófilos), linfocitopenia (queda de linfócitos) e policitemia (aumento do número de

hemácias).

Inibem indiretamente a proliferação e a diferenciação de linfócitos B e a produção de

anticorpos.

Inibem a produção de interleucinas e interferons pelos linfócitos T auxiliares.

29

Patologias do Cortisol

Doença de Addison: Causada pela diminuição do cortisol, é uma insuficiência

adrenocortical primária, pois a diminuição é apenas no cortisol, já que os níveis de ACTH

estão altos. Causada pela destruição autoimune de todas as zonas do córtex adrenal.

Fazendo com que diminua todos os níveis dos hormônios ali produzidos. O tratamento é

realizado pela introdução de glicocorticóides e mineralocorticoides. Alguns sintomas são:

o Aumento do ADH, diminuindo a depuração de água.

o Diminuição da acuidade auditiva, olfativa e gustativa.

o Apatia, depressão, insônia, incapacidade de concentração.

o Diminuição da contratilidade esquelética e cardíaca.

o Anemia e linfocitose.

o Hipoglicemia, hipercalemia, acidose metabólica e hipotensão.

o Anorexia, perda de peso, náuseas, vômitos e fraqueza.

o Diminuição do pelos pubianos e axilares, e da libido.

o Hiperpigmentação da pele, devido ao grande nível de ACTH, porque ele causa a

formação de melanina.

Doença ou Síndrome de Cushing: Causada pelo alto nível de cortisol no organismo,

causado por um excesso crônico de glicocorticóides. A síndrome é caracterizada pela

produção excessiva e espontânea de cortisol pelo córtex adrenal ou pela administração

de doses farmacológicas de glicocorticóides. A doença de Cushing é caracterizada pela

hipersecreção de ACTH por um adenoma hipofisiário, o que induz ao córtex a secreção

alto nível de cortisol. Alguns sintomas são:

o Hiperglicemia, proteólise, perda muscular.

o Obesidade central, face, tronco e abdome.

o Face arredondada.

o Má cicatrização de feridas.

o Osteoporose e miopatia esteróide.

o Euforia, agitação, hipertensão.

o Estrias devido à inibição da síntese do colágeno e por hemorragias intercutâneas.

o Policitemia e Linfocitopenia.

o Visualização de distúrbios menstruais em mulheres.

Teste de supressão pela Dexametasona

Dose baixa de dexametasona a uma pessoa saudável realiza a queda do ACTH e do cortisol

momentaneamente. Indivíduos com hipercortidismo (Cushing) são testados para determinar se a causa se

deve a um tumor secretante de ACTH ou a um tumor secretante de cortisol no córtex adrenal.

Se for um tumor secretante de ACTH, uma dose baixa de dexametasona não suprime a secreção de

cortisol, e sim uma dose alta. Se for um tumor de córtex adrenal, nem doses altas nem baixas suprimirão a

secreção do cortisol.

30

Aldosterona

É um mineralocorticoide produzido na zona glomerulosa do córtex adrenal. É obtida da mesma

forma que os outros hormônios que tem como precursor o colesterol. Entretanto, para sua produção é

necessário à enzima aldosterona sintetase que realiza a conversão de corticosterona em aldosterona.

Realiza 90% de toda a atividade mineralocorticoide do organismo.

Transporte Plasmático: 50% ligada a CBG e albumina e 50% encontra-se livre no plasma, sendo

uma exceção devido ao alto número de hormônio livre.

Meia Vida: 20 minutos.

Metabolização: Hepática, formando-se glicuronatos e tetrahidroaldosterona.

Mecanismo de Ação: Através de um receptor nuclear parecido com o do cortisol, por isso é

possível os glicocorticóides agirem em receptores de mineralocorticoides e vice-versa. Também há

informações de ações realizadas pela aldosterona por um receptor nuclear não genômico.

Efeitos Biológicos da Aldosterona

a) Função Absortiva e Secretória

Mantém o volume do LEC, conservando o sódio corporal.

Aumenta a reabsorção renal de Na+, pelas células principais dos túbulos renais.

Aumenta a reabsorção renal de Cl-.

Aumenta a secreção renal de K+.

Aumenta a secreção renal de H+, nas células intercalas dos túbulos renais, provocando

uma alcalose sanguínea, quando há aldosterona em excesso.

Mantém a concentração sódica, devido à reabsorção de água também, quase que na

mesma proporção.

Aumenta o transporte de sódio/potássio nas glândulas sudoríparas e nas glândulas

salivares.

Aumenta a absorção de Na+ no cólon, impedindo a sua perda pelas fezes.

b) Função Cardiovascular

Aumenta a sensibilidade às catecolaminas e a angiotensina II.

Estimula a fibrose perivascular e cardíaca, tornando o coração menos distendível.

Causa hipertrofia cardíaca.

Aumenta o volume sanguíneo, aumenta a pressão arterial quando em excesso.

c) Função Nervosa

Aumenta o tônus simpático para o coração, vasos e rins, fazendo a regulação da

pressão arterial.

Estimula o apetite por sódio.

d) Outras Funções

Regulação do balanço energético.

Resistência insulínica, porque ela diminui a concentração de potássio, que é o principal

ativador das células β do pâncreas, que são produtoras da insulina.

31


É independente da estimulação do cortisol. O principal mecanismo de regulação é as variações no

volume do LEC por meio do SRRA e por variações séricas de potássio.

a) Fatores Estimulatórios: Angiotensina II, aumento da concentração de potássio, diminuição da

concentração de sódio e o ACTH (que estimula a colesterol desmolase, a enzima inicial da

biossíntese dos hormônios adrenais e esteróides).

b) Fatores Inibitórios: PNA (liberado no aumento da pressão arterial) e a dopamina.

Patologias da Aldosterona

a) Síndrome de Conn: Hiperaldosteronismo primário causado por um tumor secretante de

aldosterona, causando um volume aumentado do LEC, hipertensão, hipocalemia, alcalose

metabólica e aumento da pressão arterial.

b) Síndrome do Excesso Aparente de Mineralocorticóide: É quando a enzima que transforma o

cortisol em cortisona nos rins é inibida, fazendo com que o cortisol possa atuar de forma

semelhante à ação da aldosterona, causando uma maior ação mineralocortidiana.

Androge nios Adrenais

São produzidos na zona reticular do córtex medular e são eles a androstenediona, a DHEA

(desidroepiandrosterona) e a DHEAS (Sulfato de desidroepiandrosterona). Servem principalmente para

serem transformados em androgênios na periferia.

O DHEAS é o hormônio androgênio adrenal mais abundante no adulto-jovem, e tem maior

afinidade de ligação à albumina que a DHEA.

Adrenarca: Corresponde ao início de produção de androgênios pelas adrenais, que ocorre por

volta dos seis anos. Geralmente ocorre antes da maturação do eixo gonadal, ou seja, da gonadarca.

Efeitos Biológicos

o Em mulheres, correspondem cerca de 50-60%

dos androgênios do organismo.

o Responsável pelo crescimento dos pêlos

pubianos e axilares, principalmente nas

mulheres.

o Nos homens, possuem uma menor importância

em decorrência dos androgênios produzidos pela

gônada masculina, entretanto eles estimulam o

desenvolvimento precoce do pênis e dos

testículos.

o Nas mulheres ainda tem grande importância

durante a menopausa.

Regulação da Secreção: ACTH.

32

Diferenciaça o Sexual

Até a 5ª semana de gestação a gônada indiferenciada (caracterizada por uma massa de células).

Contém três tipos básicos de células:

a) Células Germinativas: Espermatogônias e oogônias.

b) Células Mesenquimais: Células de Leydig e células Tecainterna.

c) Células Derivadas do Epitélio Celômico: Células de Sertoli e células da granulosa.

Determinação Sexual

Sexo Fenotípico: Baseado nos cromossomos XX / XY.

XY: Cromossomo Y que possui o gene SRY é o fator determinante da presença dos

testículos. O cromossomo X possui genes que codificam para o receptor de androgênios e

de genes relacionados aos autossomos.

XX: O cromossomo X é ativo nas células germinativas e genes autossômicos, que quando 1X

é inativo, representa a presença de ovário.

Sexo Gonádico: Baseado nas gônadas.

Masculino: A medula predomina em relação à regressão do córtex. Entre a 6ª e a 7ª

semanas acontece à diferenciação dos túbulos seminíferos. Entre a 8ª e a 9ª semanas

acontece o inicio da secreção de testosterona.

Feminino: O córtex predomina em relação à regressão da medula. Durante a 9ª semana de

gestação acontece a ativação dos cromossomos XX, e acontece a diferenciação em ovário,

já que não há o fator estimulante da presença dos testículos.

Sexo Fenotípico: Baseadas nas diferenças anatômicas dos sexos.

Sobre a genitália interna por volta das 7ª e 8ª semana de gestação.

o As células de Sertoli secretam os hormônios de inibição Mullerianos (MIH).

o Os ductos de Wolff se diferenciam em epidídimo, canal deferente e vesícula

seminal, pela ação da testosterona.

o Na ausência de MIH, os ductos de Muller se diferenciam em trompas uterinas,

útero e vagina superior.

Sobre a genitália externa por volta da 9ª e 10ª semana de gestação.

o O desenvolvimento da masculina depende da DHT (di-hidrotestosterona), que é a

forma ativa da testosterona.

o O desenvolvimento da feminina depende da ausência de andrógenos.

o O tubérculo genital dá origem à glande peniana (H) e ao clitóris (M).

o O seio urogenital dá origem à próstata (H) e a vagina inferior (M).

o As pregas uretrais dão origem à uretra peniana e corpos esponjosos (H) e aos

pequenos lábios (M).

o A proeminência genital dá origem à bolsa escrotal (H) e aos grandes lábios (M).

33

Eixo Hipotálamo-Hipófise-Gonadal

Padrão Intrauterino

o GnRH: Hipotálamo fetal a partir da 4ª semana de gestação.

o LH / FSH: Hipófise a partir da 10ª-12ª semana, tendo seu pico na metade da

gravidez.

o HCG: O hormônio gonadotropina coriônica é um forte estimulador gonadal

durante este período.

o Esteróides sexuais: Formado pelas gônadas a partir da 9ª semana de gestação.

Padrão Infantil

o LH / FSH: Os esteróides sexuais possuem um pico aos dois meses de idade, e

possuem uma queda dos níveis a seguir.

Padrão na Puberdade

o Maturação gradual dos neurônios hipotalâmicos secretores do GnRH.

o Programação genética.

o Diminuição da secreção noturna de melatonina.

o Aumento da DHEA.

o Aumento da massa de tecido adiposo pela leptina.

o Aumento da secreção de LH/FSH, especialmente pelo pico noturno de LH.


Pré-Puberdade

a) Efeitos Estimulatórios: GnRH, LH, FSH, neurônios glutamatérgicos.

b) Efeitos Inibitórios: Melatonina, testosterona, E2, NPY, endorfinas, neurônios

gabaérgicos.

Mudanças do metabolismo na puberdade

o Diminui o tônus de GABA.

o Aumenta o tônus de glutamato.

o Diminui os níveis de melatonina.

o Aumenta os níveis de leptina.

o Diminui o NPY.

o Aumenta a secreção pulsátil de GnRH.

o Aumenta a secreção de LH / FSH.

Eventos da Puberdade

Sexo Feminino: Dos 9 aos 16 anos, acontece vários processos como a telarca

(desenvolvimento das mamas), pubarca (crescimento de pêlos pubianos e axilares),

menarca (primeira menstruação) e o crescimento ósseo em surto.

Sexo Masculino: Dos 9 aos 16 anos, acontece a formação de pêlos pubianos, o

crescimento da genitália externa, e o surto do crescimento ósseo.

34

Go nada Masculina - Testí culos

Os testículos ficam localizados na bolsa escrotal, são vascularizados pelas artérias e veias

espermáticas, e sua estrutura é composta por 80% de

túbulos seminíferos e 20% de ductos intersticiais.

A estrutura dos túbulos seminíferos é da

seguinte forma:

Células de Leydig: As mais próximas

do LEC, é uma camada de células peritubulares

(mióides) na membrana basal.

Elas são estimuladas pela presença de LH, GH (IGF-1 /

Star) e PRL. Sintetizam a testosterona que possui

efeitos parácrinos (sustentando o 1º estágio da

espermatogênese) e por efeitos endócrinos (agindo

nos órgãos alvos). A testosterona é considerada o

maior androide masculino, por ser o mais produzido.

Espermatogônias e Espermatócitos:

Encontram-se no compartimento basal proximal.

Células de Sertoli: Encontrada espalhada no meio dos túbulos seminíferos. São células

grandes que formam a barreira hemato-testicular. São estimuladas pelo FSH (sem esse

hormônio não haveria espermiogênese). Sintetizam uma grande quantidade de compostos

entre eles:

o Inibinas: Responsáveis pela inibição da secreção de FSH pelos gonadotrófos na

adenohipófise e estimula a célula de Leydig a secretar testosterona.

o Ativinas: Estimulam a secreção de FSH e inibem as células de Leydig a secretarem

testosterona.

o ABP (proteína de ligação de androgênios): Se ligam a testosterona, realizando um

reservatório.

o Hormônio Anti-Mulleriano: Realiza a

diferenciação da gônada masculina.

o Receptores de Androgênios:

Estimulam as células de Sertoli na

maturação das células espermáticas.

o AROMATASE: Converte a

testosterona em estradiol, que é

importante para a espermatogênese.

Portanto, as células de Sertoli têm as

seguintes funções:

Barreira Hemato-Testicular:

Impedindo que o sangue dos

capilares entre em contato com o

conteúdo dos túbulos.

Proteção Imunológica

35

Nutrição: Nutrindo os espermatozóides que estão se diferenciando.

Secreção: Líquido com KCl, inositol, glutamato, que ajudam a transportar os

espermatozóides dos túbulos para o epidídimo.

Função Fagocítica.

A aromatase realiza as seguintes reações:

a) Transformação da testosterona em 18β estradiol (E2)

b) Transformação da androstenediona em estrona (E1)

Espermatócitos e Espermatozóides: Encontrados no compartimento adluminal, mais

próximo do LIC, voltado para a luz do túbulo.

Espermatogênese

Realizada nos túbulos seminíferos, é um mecanismo

termossensível, e é dada na seguinte ordem:

Espermatogônias (célula precursora)

Espermatócitos I (meiose) Espermatócitos II (meiose)

Espermátide (Espermiogênese) Espermatozóide

Os espermatozóides não possuem citoplasma. E é

dividido em três partes:

a) Cabeça: Contem um núcleo condensado e o

acrossoma.

b) Peça Intermediária: Contendo várias

mitocôndrias.

c) Cauda: Axonema recoberto por uma

membrana muito fina.

A maturação dos espermatozóides se dá entre 18-24horas no epidídimo, ganhando sua

capacidade de motilidade, porém ainda não se move, pois as proteínas inibitórias impedem

essa locomoção.

Os espermatozóides são

posteriormente

armazenados na ampola do

canal deferente, e ali eles

mantêm a sua fertilidade por

até um mês armazenado.

A capacidade de fertilização

de um espermatozóide é em

torno de 4-6horas depois da

introdução no trato genital

feminino, acontecendo a

eliminação de fatores

inibitórios, através de

vesículas de colesterol

(adicionado a membrana que

recobre o acrossoma,

36

fortalecendo e impedindo a liberação de suas enzimas) e aumento do cálcio (libera enzimas do

acrossoma e aumenta a motilidade do flagelo).

Glândulas Anexas: Realizam a composição do sêmen.

Vesícula Seminal: Seu conteúdo é mais ácido. Secreta o material mucoide (mucina),

seminogelinas I e II, fibronectina e fibrinogênio (as três garantem a coagulação do esperma

na forma de gel), frutose, ácido cítrico e prostaglandinas (reage com o muco cervical

tornando mais receptivo ao movimento do espermatozóide e induz as contrações

peristálticas reversas no útero e nas trompas para impulsionar os espermatozóides).

Próstata: Gera um líquido leitoso alcalino que neutraliza as secreções ácidas do canal

deferente e da vagina, composto por PSA (antígeno prostático específico, composto por

serina e protease), cálcio, íon citrato, fosfato, fosfatase ácida, enzima de coagulação (faz

com que o fibrinogênio, secretado pelas vesículas seminais, forme um coágulo fraco de

fibrina que segura o sêmen nas regiões profundas da vagina, colo uterino, esse coágulo é

dissolvido em 15-30 minutos pela fibrinolisina) e pró-fibrinolisina (aumento da alcalinidade

do sêmen).

Sêmen: Líquido com espermatozóides do canal deferente (10%), líquido das vesículas seminais

(60%) e líquido prostático (30%), além do produto mucoso das glândulas bulbouretrais. Possui um

pH em torno de 7,5, o que aumenta a motilidade dos espermatozóides. O volume de ejaculação

gira em torno de 3,5mL a cada ejaculação, com uma quantidade de cerca de 120 milhões de

espermatozóides por mL.


As inibinas e as ativinas também realizam um mecanismo de feedback no eixo dos hormônios

androgênios. Andropausa: Declínio dos níveis de testosterona, com a falência fisiológica do eixo gonadal.

37

Ato Sexual Masculino

Realizado pela glande do pênis (que é o órgão sensorial terminal), vias aferentes (através dos

nervos pudendos) e centro integrador (medula sacral, lombar e áreas cerebrais).

Estágios do Ato Sexual

a) Ereção: Através de um controle parassimpático, com neurotransmissores como o óxido nítrico,

peptídeo intestinal vasoativo (PIV) ou a acetilcolina. Acontece com o relaxamento das artérias

do pênis e da rede trabecular de fibras musculares lisas no tecido erétil dos corpos cavernosos e

do corpo esponjoso.

b) Lubrificação: Através de controle parassimpático, causando a secreção de muco pelas glândulas

bulbouretrais e uretrais.

c) Emissão: Via sistema nervoso autônomo simpático, que é a contração do canal deferente e da

ampola, da camada muscular da próstata e vesículas seminais, deslocando os espermatozóides

e o sêmen para a uretra interna.

d) Ejaculação: Através de controle simpático, causa o enchimento da uretra interna, que com

contrações rítmicas dos órgãos genitais, do músculo isquiocavernoso, do musculo

bulbocavernoso e dos músculos pélvicos.

e) Resolução: Finalização da ereção.

Androge nios Gona dicos Testosterona

Degradação e Excreção

Acontece conversão hepática em 17_cetoesteróides, como a androsterona, epiandrosterona,

etiocolonolona e epietiocolanolona. Sua conjugação ocorre com ácido glicurônico ou sulfato. E a excreção

é na bile ou na urina.

Formas Plasmáticas

65% da testosterona está ligada a SHBG (globulina ligadora de hormônio sexual), 33% ligada a

albumina e 2% do hormônio estão na forma livre. A síntese de SHBG é estimulada por estrogênios e

inibida por androgênios.

38

Biossíntese

Ainda através da enzima 5α Redutase o testosterona passa a di-hidrotestosterona, um hormônio

muito mais potente que o seu precursor. Não esquecendo que a aromatase também tem grande função

na produção de estrogênios masculinos a partir da testosterona.

Mecanismo de Ação

Testosterona ou a DHT livres atingem a célula alvo, e em um receptor nuclear ativa a transcrição de

genes que produzirá o mecanismo de síntese de proteínas envolvidas nas ações androgênicas. Vale

ressaltar também que a DHT tem maior afinidade pelo receptor do que a testosterona.

Efeitos Biológicos

a) Aparelho Reprodutor e Genitália Externa

Manutenção do aparelho reprodutor na fase adulta.

Diferenciação dos ductos de Wolff em epidídimo, canal deferente e vesículas

seminais.

Descida dos testículos para a bolsa escrotal durante os três últimos meses da gestação.

Aumento do pênis e das vesículas seminais

b) Desenvolvimento de Caracteres Sexuais Secundários

Crescimento de pêlos no púbis, axilas, tórax e membros.

Aumento da laringe e espessamento das cordas vocais, causando uma voz grave.

Anabolismo, devido a retenção de nitrogênio.

Aumento da massa magra e da musculatura.

Aumento da síntese proteíca nos músculos, pele e nos ossos, o que pode ser causado

também via estradiol.

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c) Capacidade Reprodutiva

Estimulação da espermatogênese via DHT e estradiol.

Iniciação do impulso sexual, ou seja, aumento da libido.

Ereção potente via DHT e estradiol.

Inibição das gonadotropinas.

d) Outros efeitos

Aumento do metabolismo basal.

Estimula o crescimento ósseo, pois aumento os receptores de androgênios em

osteoblastos via estradiol.

Deposição de gordura na porção superior do tronco, abdome e vísceras.

Elevação dos níveis de VLDL e LDL, e queda do HDL.

Estimulação da síntese de EPO e da maturação de precursores da linhagem de

eritrócitos.

Estimulação na reabsorção de sódio.

Supressão da síntese hepática de SHBG, CBG e TBG.

Supressão do crescimento das glândulas mamárias.

Estimulação do comportamento agressivo.

Androge nios Gona dicos Di-Hidrotestosterona (DHT)

É um metabólito mais ativo que a testosterona, produzida através da reação com a enzima 5α

redutase que transforma a testosterona em DHT.

Os inibidores da 5α redutase, como a finasteride, bloqueiam a conversão de testo em DHT, e são

usados no tratamento de hipertrofia prostática benigna e na perda de cabelos em homens.

Efeitos Biológicos

a) Diferenciação de estruturas embrionárias

Tubérculo genital Pênis

Protuberâncias genitais Bolsas Escrotais

Pregas genitais Uretra Peniana

Seio Urogenital Próstata

b) Estimula a proliferação das células prostáticas

Através do PSA (antígeno prostático especifico).

c) Outros efeitos

Estimula o crescimento da barba.

Determina a recessão frontal de implantação dos cabelos.

Determina a miniaturização dos folículos pilosos do escalpo de indivíduos

geneticamente predispostos (alopecia androgênica).

Estimula a seborreia.

40

Go nada Feminina - Ova rios

Estrutura do Ovário

- Córtex: É a zona mais externa, formada por epitélio germinativo e contem todos os ovócitos, cada

um dentro de um folículo. Possui o estroma, um tecido conectivo de apoio às células intersticiais entre o s

folículos.

- Medula: Grupo heterogênico de célula, que compreende a zona intermediaria.

- Hilo: É a zona mais interna, por onde passam os vasos sanguíneos e linfáticos.

A unidade fundamental reprodutiva na mulher é o folículo ovariano, ele mantem e nutre o oócito

residente, amadurece o oócito e o libera na hora certa, prepara a vagina e as trompas uterinas para

auxiliar na fertilização, prepara o revestimento do útero para aceitar e implantar o zigoto e mantem o

apoio hormonal para o feto até que a placenta possa assumir essa função.

Hormo nios Gona dicos Femininos

São de dois tipos:

a) Esteróides: É a progesterona e os estrogênios que podem ser o estradiol (E2), a estrona (E1) e

o estriol (E3).

b) Peptídeos: São eles: Inibina A, Inibina B, Ativina, Relaxina e Folistatina.

Inibinas / Ativinas

São glicoproteínas da família dos fatores de regulação do crescimento. Elas possuem ações

parácrinas regulando a produção de androgênios, e regulação sistêmica regulando a secreção hipofisiária

de FSH. A inibina ativa a parácrina e inibe a sistêmica, enquanto a ativina é o contrário.

Biossíntese dos Esteróides Gonadais Ovarianos

41

A ação de E2 > E1 > E3. A progesterona também tem um hormônio semelhante menos ativo, a

17OH progesterona. A DHT não é passível de aromatização.

Degradação e Excreção dos Esteróides

São derivados sulfatados e conjugados com o ácido glicurônico. A degradação dos estrogênios é

dada em hidroxiestradiol, metoxiestradiol, hidroxiestrona e estriol (na gravidez corresponde a 1/3 dos

estrogênios livres). A degradação das progestinas dá como resultado as pregnanediol. A excreção é

realizada 1/5 na bile e o restante pela urina.

Mecanismo de Ação

Através de um receptor nuclear de ação genômica, que realiza a codificação de genes, e também

possui o modelo não genômico que é localmente.

Formas Plasmáticas

Estradiol: 60% ligada à albumina, 38% à SHBG e 2% livre.

Progesterona: 80% ligada à albumina, 18% à CBG e 2% livre.

Ooge nese e Foliculoge nese

Estágio I

Este estágio ocorre paralelamente com a prófase do oócito. Nesta fase é encontrado o grau

máximo de desenvolvimento no ovário pré-púbere. O folículo primordial se transforma em folículo

secundário, este fenômeno é local não tendo nenhum envolvimento das gonadotrofinas (LH/FSH). Dura em

torno de 13 a 50 anos.

Quando o oócito primário cresce, as células da granulosa proliferam e nutrem o oócito com

nutrientes e hormônios esteróides. Durante esse estagio o folículo primário e as células da teca interna se

desenvolvem e as células da granulosa começam a secretar líquido.

Estágio II

Dura em torno de 70-85 dias normalmente observado após a menarca. Ocorre no inicio de cada

fase lútea de um ciclo menstrual e termina em dois ciclos seguintes. Acontece com um recrutamento de

um pequeno grupo de folículos secundários até o desenvolvimento em folículos de Graaf.

Acontece então o desenvolvimento do antro: Composto por mucopolissacarídeos, proteínas

plasmáticas, eletrólitos, glicosaminoglicanos, proteoglicanos, hormônios esteróides gonadais, FSH, LH,

inibina, ativina, folistatina, fatores de crescimento, entre outros. Aparece, portanto, o cumulus oophorus e

culmina com a organização da teca interna. Durante esse estágio vários hormônios regulam os diversos

acontecimentos ali realizados:

FSH: Estimula a proliferação das células da granulosa e o aumento do diâmetro do folículo.

Estradiol: Aumenta seus receptores, receptores dos fatores de crescimento e receptores de

FSH nas células da granulosa, condiciona o eixo hipotálamo-hipofisiário-ovário aumentando

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os níveis de LH e diminuindo os níveis de FSH. Aumenta os estoques de LH na hipófise e

aumenta o numero de receptores de LH nas células da teca.

LH: Estimula as células tecais a produzirem androgênios (androstenediona em maior

quantidade que testosterona) e estimula as células da granulosa a produzirem

progesterona que se difunde para as células da teca.

FSH + E2: Induzem a expressão de receptores de LH nas células da granulosa.

Androgênios: Aumentam a atividade da aromatase.

Inibina, IGF-1 (GH), IGF-2 e insulina: Aumentam a produção de androgênios pelas células

da teca interna.

Ativina: Inibem a produção de androgênios pelas células da teca interna e estimula a

liberação de FSH pelos gonadotrófos.

Folistatina: Liga-se a ativina inibindo sua ação sobre o FSH e estimula a síntese de

progesterona.

Estágio III

Dura em cerca de sete dias, gerando um ovário reprodutivo pós-puberal, apenas um folículo de

Graaf se torna um folículo dominante, e este sofrerá o processo de ovulação. O desenvolvimento do

folículo dominante é gerado pelo alto índice mitótico das células da granulosa, pelo aumento da

produção de liquido antral e pelo aumento da vascularização da teca, com isso o folículo de Graaf

completa a 1ª divisão meiótica se tornando um folículo dominante.

Durante esse processo ocorre uma maior atividade da aromatase, formando uma maior

quantidade de estrogênios a partir de androgênios, uma maior síntese de estradiol e inibina e um maior

número de receptores FSH/LH.

Com a formação do folículo dominante ele causa a inibição do crescimento dos demais folículos,

prepara o principal eixo para o pico de LH e altera os tecidos do trato genital para favorecer a

fecundação.

Formação do Corpo Lúteo

É formado após a ovulação, ele sintetiza e secreta esteróides necessários para a implantação e

manutenção do zigoto. Os remanescentes do folículo rompido que formam o corpo lúteo são de 80% das

células granulosas e 20% das células tecais capilares tecais e fibroblastos.

A luteólise acontece em torno de 12 dias após a formação do corpo lúteo, caso não ocorra a

fertilização. Resulta, então, no apoptose e necrose do corpo lúteo, e a invasão por leucócitos, macrófagos

e fibroblastos. Isto deixa a formação de uma cicatriz avascular, o corpus albicans.

Ciclo Sexual Mensal

Duração em torno de 28 dias, podendo oscilar entre 21 e 35 dias.

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Ciclo Ovariano

Definido através de três diferentes fases:

Fase Folicular

Duração variável entre 9 e 23 dias, é marcada pelo inicio do sangramento

endometrial uterino, no máximo 1 ou 2 dias antes da menstruação.

Nesta fase começam a subir os níveis de FSH e depois de LH, também aumenta os

níveis de estradiol e estrona. Caracterizada por níveis mais baixos e constantes de

progesterona e de 17OH progesterona, comparada à fase lútea.

Na segunda metade da fase folicular começa a haver mudanças no quadro hormonal,

caracterizado pela queda de FSH e a elevação do LH, tendo quase o dobro em relação ao

primeiro hormônio. O aumento do estradiol e da estrona também é visível, ocorrendo um

pico maior antes da ovulação. A inibina B também aumenta nesse período. O estradiol aqui

aumentado promove a inibição da secreção de LH, mas aumenta a produção e o

armazenamento.

Fase Ovulatória

Duração que gira em torno de 1-3 dias. Nesta fase começam a subir nos níveis de LH ainda mais

que os de FSH, tendo cerca de cinco vezes mais que o folículo estimulante. O pico de LH leva 14 horas

para ser atingido e o platô também dura este tempo. Têm-se as quedas de E2, E1, 17OH progesterona e

androgênios. Nessa fase há o aumento dos níveis de histamina, bradicinina, fator ativador de plaquetas e

do fluxo sanguíneo.

O LH é o principal indutor desta fase, nas células da granulosa ele inibe a ação do inibidor de

maturação do oócito, completando-se assim a meiose, também neutraliza o fator inibidor de

luteinização. Ainda induz a enzima que converte cortisona em cortisol, para causar efeito supressor de

inflamação após a ovulação.

Outro efeito do LH é a indução da enzima prostaglandina endoperoxidase sintase, aumentando

uma resposta pseudo-inflamatória que leva a ruptura do folículo. Esse efeito possui uma ajuda da

progesterona.

A progesterona aumenta a atividade proteolítica levando a uma maior distensibilidade do

folículo.

O FSH estimula o ativador do plasminogênio que gera a plasmina, a qual catalisa a ruptura da

parede folicular, ainda estimula o complexo oócito-cumulus a se tornar livre.

A ocitocina provoca a mucificação do cumulus oophorus e a contração da parede folicular,

contribuindo para a extrusão do oócito.

Após o pico de LH diminui os receptores de LH desestabilizando as células da granulosa e da teca.

Há queda na produção de androgênios e estradiol, com a perda da integridade do folículo. O

rompimento do folículo é a ovulação.

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Fase Lútea

Tem uma duração constante de 13 a 14 dias. É caracterizada pelo aumento de 10 vezes no nível

de progesterona induzido pelo LH. A produção hormonal pelo corpo lúteo também é regulada pelo GH,

IGF-1, PGE2, PGI2 e PRL. Tem-se também um aumento nos níveis de inibina A.

Começam, portanto, cair os níveis de LH e FSH, sendo os mais baixos próximos a menstruação.

Acontece a luteólise.

O processo endócrino-parácrino inicia do 8º dia após a ovulação na mulher não grávida. A

ocitocina induz a síntese de prostaglandinas que inibe as ações do LH nas células lúteas, acontecendo a

queda dos receptores de LH.

Nesta fase ocorre uma menor atividade das enzimas esteroidogênicas, causando num aumento

sérico de colesterol, acontece assim a redução do numero de esteróides.

A prolactina estimula leucócitos que induzem a apoptose das células lúteas.

Por volta do 12º dia, diminuem os níveis de progesterona, estradiol e inibina A, o que culmina

com apoptose e necrose do corpo lúteo, causando invasão por leucócitos, macrófagos e fibroblastos.

Com isso forma o corpus albicans, uma formação de cicatriz avascular.

Sem gravidez os níveis de progesterona e estradiol caem, e inicia-se um novo ciclo.

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Ciclo Endometrial

Menstruação

Caracterizada pela queda das taxas de progesterona e estradiol, causando a descamação de cerca

de 2 mm de endométrio. As glândulas da região se tornam esparsas, retas e com luz estreita e as células

com baixo índice mitótico.

Fase Proliferativa

Controlada pelo ESTRADIOL, causa um aumento na espessura do endométrio de cerca de 10 mm,

aumenta o índice mitótico nas células glandulares e estromais, as glândulas tornam tortuosas e as artérias

espiraladas se alongam.

Fase Secretora

Controlada pela PROGESTERONA, que causa uma diminuição do índice mitótico das células

glandulares e estromais, a proliferação torna-se lenta, e as glândulas se tornam ainda mais tortuosas e

com acumulo de glicogênio. Aumenta a secreção mucosa das glândulas (glicogênio, glicoproteínas e

glicolipideos), o estroma torna-se edemaciado e as artérias espiraladas se tornam bastante sinuosas.

Outros efeitos do Ciclo Menstrual

Muco Cervical

Durante a fase proliferativa o muco torna-se mais aquoso e elástico, com a formação de canais na

abertura da cérvice uterina, direcionando o movimento dos espermatozóides para a cavidade uterina.

Durante a fase secretora o muco é mais espesso e viscoso.

Trompas Uterinas

Na fase proliferativa aumenta a proliferação do tecido glandular, estimula a secreção de muco

para facilitar o deslocamento dos espermatozóides, aumenta o número de cílios e sua velocidade de

movimento, as fimbrias se tornam mais vascularizadas e aumenta as contrações do miométrio.

Na fase secretora, maximiza o movimento ciliar, aumenta o movimento do oócito fertilizado ao

útero, aumenta a secreção de materiais nutritivos para o zigoto e diminui as contrações do miométrio.

Vagina

O epitélio vaginal é escamoso estratificado altamente sensível ao estradiol. No início da fase

folicular o epitélio é muito fino. Na fase ovulatória, aumenta o número de camadas do epitélio através de

células grande cornificadas, aumentando a secreção vaginal. Na fase secretora, devido a progesterona,

reduz o numero de células cornificadas.

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Glândula Mamária

Os estrogênios aceleram o crescimento do epitélio dos ductos mamários, estimulam o

crescimento do tecido conjuntivo dos ductos lobulares e da área ao redor do mamilo (aréola), além de

aumentar o tecido adiposo na mama.

A progesterona estimula a diferenciação dos alvéolos secretores. O cortisol, GH, PRL, EGF,

insulina, IGF-1, transferrina também contribuem para o crescimento e diferenciação das mamas.

Outros efeitos biolo gicos do Estroge nio

a) Ações no fenótipo adulto normal.

Crescimento e manutenção dos órgãos reprodutores e genitália externa (pequenos e

grandes lábios).

b) Crescimento Linear Ósseo

Aumenta a atividade osteoblástica.

Realiza o fechamento precoce em relação aos efeitos da testosterona.

c) Mudanças corporais.

Aumento dos quadris.

Alargamento da cintura pélvica.

Deposição especifica de gordura, duas vezes mais que os homens.

Mulheres apresentam 2/3 daquela massa óssea e muscular observada nos homens.

Inibem a reabsorção óssea agindo diretamente via osteoclastos e indiretamente via

citocinas.

Aumenta a reabsorção renal de sódio.

Aumenta a síntese hepática de proteínas transportadoras: SHBG, CBG e TBG.

Aumenta s síntese hepática de VLDL, HDL e angiotensinogênio.

Diminui a síntese hepática de LDL.

Efeito vasodilatador via NO, PGE2 e PGI2.

Aumentam a quantidade de receptores de TRH nos tireotrófos, fazendo com que as

mulheres tenham uma maior resposta ao TSH e TRH.

Efeito anti-vasoconstritor inibindo a endotelina-1.

Outros efeitos biolo gicos da Progesterona

Aumenta a temperatura corporal.

Aumenta o catabolismo na gravidez.

Aumenta o apetite via SNC.

Aumenta a sonolência.

Aumenta sensibilidade do centro respiratório ao CO2.

Por ser antagonista a aldosterona, pode produzir natriurese.

sistema endócrino pablo

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