sÍntese e reatividade de novos calcogenofenos via reaÇÕes de...

1

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA CENTRO DE CIÊNCIAS NATURAIS E EXATAS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

SÍNTESE E REATIVIDADE DE NOVOS CALCOGENOFENOS VIA REAÇÕES DE

CICLIZAÇÃO ___________________

Dissertação de Mestrado

ANDRÉ LUIZ AGNES STEIN

PPGQ

Santa Maria, RS, Brasil

2010

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SÍNTESE E REATIVIDADE DE NOVOS CALCOGENOFENOS VIA REAÇÕES DE CICLIZAÇÃO

Por

ANDRÉ LUIZ AGNES STEIN

Dissertação apresentada no Programa de Pós-Graduação em Química,

Área de Concentração em Química Orgânica, da Universidade Federal

de Santa Maria (RS), como requisito parcial para a obtenção do grau de

Mestre em Química

PPGQ

Santa Maria, RS, Brasil

2010

3

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA


A COMISSÃO EXAMINADORA ABAIXO ASSINADA, APROVA A DISSERTAÇÃO

SÍNTESE E REATIVIDADE DE NOVOS CALCOGENOFENOS VIA REAÇÕES DE

CICLIZAÇÃO

ELABORADA POR:

André Luiz Agnes Stein

COM REQUISITO PARCIAL PARA A OBTENÇÃO DO GRAU DE MESTRE EM

QUÍMICA

COMISSÃO EXAMINADORA

Prof. Dr. Gilson Zeni – Orientador – UFSM

Prof. Dr. Paulo Henrique Schneider – UFRGS

Prof. Dr. Luciano Dornelles – UFSM

Santa Maria, 23 de Fevereiro de 2010.

4

A minha família, pessoas fundamentais em minha vida

que tiveram paciência e jamais mediram esforços para

me proporcionar uma educação de qualidade. Este

trabalho é dedicado a vocês.

iv

5

Ao Prof. Gilson, meus sinceros agradecimentos

pela orientação desde a Iniciação Científica. Fica aqui expressado

o meu reconhecimento pelos conhecimentos transmitidos e pelo

companheirismo durante esses anos.

v

6

AGRADECIMENTOS

Aos antigos: Rodrigo Panatieri, Jesus, Angélica, Olga, Patrícia, Joel,

Elvis, Twana, Diego e atuais: Alisson, Anderson, Zé Neto, Juliano, Helton,

Ricardo Schumacher, Benhur, Flávia, Caroline, Daniela, Adriane, colegas,

amigos e irmãos de Laboratório, deixo o meu muito obrigado pela amizade,

paciência, parceria, conversa e apoio em todos os momentos.

Aos colegas do laboratório da Prof. Cristina, desde os primeiros tempos

de Iniciação Científica, pela amizade, companheirismo, cervejadas,

coloborações e convivência diária como “vizinhos de porta”.

Aos amigos do Laboratório do Prof. Braga, antigos e novos, pela

amizade e companheirismo. Aos Colegas e ex-colegas dos laboratórios dos

professores Cláudio, João Batista, Oscar e Luciano pela amizade e

convivência.

A Prof. Cristina Nogueira, um agradecimento especial, pela amizade,

paciência com todas as brincadeiras, caronas, e colaboração em todas as

etapas de realização deste trabalho.

A Juliana, minha namorada, amiga, professora de português,

companheira em todas as horas. Um agradecimento especial pelo carinho,

compreensão nos momentos difíceis e paciência. Essa conquista também é

sua.

Aos professores e funcionários do curso de Pós-graduação em Química

pela colaboração e atenção prontamente dispensadas durante a realização

deste trabalho.

Aos Cirilo e Cabelo, pessoas com quem morei durante a graduação,

pela amizade, ajuda, façanhas e consideração demonstradas durantes todos

estes anos de convivência.

vi

7

A todos meus demais amigos, pessoas fundamentais, pela amizade,

humildade, risadas, festas, conversas e incríveis composições nas “álvores”.

Papa Capim, Gordo, Marlão, Bóris, Cirilome, Cabelo, Gandus, Cléo, Willian,

Tiagão, Boliviano, Boss, Galetto, Faoro, Carminaire, Sika, Carlota, Adri, Cechin,

Tatu, Ander...a todos só digo uma coisa: “oooooohhhhhhhh manecoo, o bolivia

ta mal cara”.

Aos funcionários, Ademir e Valéria pela amizade e trabalho eficiente

frente à Coordenação do PPGQ.

Às agencias financiadoras FAPERGS, CNPq e CAPES, pelas bolsas e

auxílios concedidos.

vii

8

RESUMO

Título: Síntese e Reatividade de Novos Calcogenofenos via Reações de Ciclização

Autor: André Luiz Agnes Stein

Orientador: Prof. Dr. Gilson Zeni

Na primeira etapa desse trabalho, desenvolveu-se uma metodologia de

obtenção de derivados de calcogenofenos funcionalizados na posição 3 do

anel heteroaromático 2, via reações de ciclização de (Z)-calcogenoeninos 1,

catalisadas por cobre. Utilizando-se este protocolo, uma série de (Z)-seleno- e

teluroeninos 1 foi preparada através de reações de hidroselenação e

hidroteluração, sendo estes posteriormente ciclizados com dicalcogenetos de

diorganoíla, catalisados por CuI, fornecendo os respectivos produtos em

rendimentos de moderados a excelentes.

Em seguida, a reatividade dos calcogenofenos obtidos foi testada frente

as reações de acoplamento cruzado do tipo Suzuki, catalisadas por paládio,

com ácidos arilborônicos e ariltrifluoroboratos fornecendo os 3-

arilcalcogenofenos em bons rendimentos.

Na última etapa desse trabalho, são apresentados os resultados das

reações de ciclização eletrofílica dos 2-organocalcogeno-3-alquiniltiofenos 6

com diferentes eletrófilos, tais como I2, ICl, e PhSeBr. As reações de ciclização

procederam-se em condições brandas, resultando nos respectivos heterocíclos

fundidos 4-iodo-calcogenofeno[2,3-b]tiofenos 7 em bons rendimentos.

viii

9

.

Uma vez obtidos os calcogenofenos 7, a reatividade dos mesmos foi

testada frente as reações de acoplamento cruzado do tipo Suzuki e Negishi,

catalisadas por paládio, e acoplamento cruzado com tióis, catalisadas por

cobre.

.



Dissertação de Mestrado

Santa Maria, Fevereiro de 2010

ix

10

ABSTRACT

Title: Synthesis and Reactivity of New Chalcogenophenes by Cyclization Reactions

Author: André Luiz Agnes Stein

Academic Advisor: Prof. Dr. Gilson Zeni

In the first step of this study, we present our results on the efficient

copper-catalyzed cyclization reactions of chalcogenoenynes 1 and established

a route to obtain 3-substituted chalcogenophenes 2. A range of (Z)-seleno- and

telluroenines 1 were synthesized by hydroselenation and hydrotelluration

reactions, which in a second step were cyclized by reaction with diorganoyl

dichalcogenides catalyzed by CuI furnishing the corresponding products in

moderate to excellent yields. In addition, the obtained chalcogenophenes were

readily transformed to more complex products using the palladium-catalyzed

cross-coupling reactions with boronic acids and aryltrifluoroborates to give

Suzuki-type products in good yields.

In the last stage of this study, we present our results on the electrophilic

cyclization reaction of 2-organochalcogen-3-alkynylthiophenes 6 with different

electrophiles such as I2, ICl, and PhSeBr. The cyclization reaction proceeded

cleanly under mild reaction conditions giving the fused heterocycles 4-iodo-

selenophene[2,3-b]thiophenes 7 in good yields. The application of these

compounds in the palladium- or copper-catalyzed cross-coupling reactions with

thiols, boronic acids, and organozinc reagents was also presented.

x

11

S YR1E+, CH2Cl2, r.t.

R, R1 = alkyl, aryl; Y = Se, Te; E+ = I2, ICl, PhSeBr

YS

E

R

6 7

R

38-86%



Master degree dissertation in Chemistry

Santa Maria, February 2010

xi

12

ÍNDICE

Agradecimentos......................................................................................

Resumo..................................................................................................

Abstract..................................................................................................

Lista de Tabelas......................................................................................

vi

viii

x

xv

Lista de Figuras....................................................................................... xvi

Lista de Siglas, Abreviaturas e Símbolos................................................ xvii

Introdução e Objetivos............................................................................. 2

Capítulo 1: Revisão da Literatura........................................................

1.1 Compostos Heterocíclicos e heteroaromáticos.................................

1.2 Reações de Ciclização Eletrofílica....................................................

1.3 Síntese e Reatividade de selenofenos e telurofenos........................

1.4 Reações de Ciclização Catalisadas por Cobre.................................

Capítulo 2: Apresentação e Discussão dos Resultados...................

8

8

10

18

25

32

2.1 Reações de ciclização de (Z)-calcogenoeninos catalisadas por

Cobre.......................................................................................................

32

2.1.1 Síntese de 3-ariltelurofenos via reações de acoplamento

cruzado do tipo Suzuki............................................................................

43

2.2 Síntese de 4-iodoselenofenos[2,3-b]tiofenos, via reações de

ciclização eletrofílica de 2-organocalcogeno-3- alquiniltiofenos..............

45

2.2.1 Aplicações do composto 7a em reações de acoplamento

cruzado catalisadas por sais de paládio e cobre.....................................

55

2.2.1.1 Reação de acoplamento cruzado do composto 7a com p-

cloro-benzenotiol catalisada por CuI.......................................................

55

2.2.1.2 Reação de acoplamento cruzado do tipo Suzuki do

composto 7a com o ácido p-bromofenilborônico.....................................

56

2.2.1.3 Procedimento geral para a reação de acoplamento

cruzado do tipo Negishi do composto 7a com cloreto de p-toluilzinco...

57

Considerações Finais e Conclusões................................................... 60

xii

13

Capítulo 3: Parte Experimental............................................................ 63

3.1. Materiais e Métodos......................................................................... 63

3.1.1. Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear.......... 63

3.1.2. Espectrometria de Massas.................................................. 63

3.1.3. Análise Elementar............................................................... 63

3.1.4 Rota-evaporadores............................................................. 64

3.1.5 Solventes e Reagentes...................................................... 64

3.2 Procedimentos Experimentais........................................................... 65

3.2.1 Preparação do Pd(PPh3)4................................................... 65

3.2.2 Preparação do PdCl2(PPh3)2.............................................. 65

3.2.3 Procedimento geral para a preparação de disselenetos e

de diorganoila..........................................................................................

66

3.2.4 Procedimento geral para a preparação de disseleneto de

dipiridina..................................................................................................

66

3.2.5 Procedimento geral para a preparação de disseleneto e

ditelureto de dibutila................................................................................

67

3.2.6 Procedimento geral para preparação dos (Z)-teluroeninos

1a-d.........................................................................................................

67

3.2.7 Procedimento geral para preparação dos (Z)-

selenoeninos 3a e 3c..............................................................................

68

3.2.8 Obtenção do (Z)-1-(n-Butilseleno)-4-fenil-but-1-en-3-ino

(3b)..........................................................................................................

68

3.2.9 Procedimento geral para preparação dos telurofenos....... 69

3.2.10 Procedimento geral para preparação dos selenofenos..... 73

3.2.11 Procedimento geral para a reação de acoplamento

cruzado do telurofeno 2o com ácidos borônicos.....................................

78


cruzado do telurofeno 2o com ariltrifluoroboratos...................................

78

3.2.13 Procedimento geral para preparação dos 2-alquilselanil-

3-alquiniltiofenos 6a-l, 6p-q.....................................................................

79

3.2.14 Procedimento geral para preparação do 3-(feniletinil)-2-

(fenilselenil)tiofeno 6r..............................................................................

84

3.2.15 Procedimento geral para preparação do 2-(butiltelanil)-

3-(feniletinil)tiofeno 6o.............................................................................

85

xiii

14

3.2.16 Procedimento geral para as reações de ciclização

eletrofílica................................................................................................

85


cruzado do composto 7a com p-cloro-benzenotiol via catálise de CuI...

89


cruzado do tipo Suzuki do composto 7a com o ácido p-

bromofenilborônico..................................................................................

90


cruzado do tipo Negishi do composto 7a com cloreto de p-toluilzinco...

Referências Bibliográficas...................................................................

91

93

Capítulo 4: Espectros Selecionados................................................... 102

Anexos.................................................................................................... 154

xiv

15

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Influência do grupamento R ligado ao telúrio nas

reações de ciclização.....................................................

36

Tabela 2 - Reação de ciclização de (Z)-teluroeninos catalisadas

por CuI com diferentes dicalcogenetos de diorganoíla..

37

Tabela 3 - Reações de ciclização de (Z)-selenoeninos com

diferentes dicalcogentetos de diorganoíla......................

39

Tabela 4 - Estudo de solventes nas reações de ciclização do

composto 6a com I2.......................................................

48

Tabela 5 - Influência do grupamento R1 ligado as selênio nas

reações de ciclização.....................................................

49

Tabela 6 - Reações de ciclização com diferentes eletrófilos ou 2-

organocalcogeno-3-alquiniltiofenos...............................

51

xv

16

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 - Figura 2 - Figura 3 -

Fármacos contendo unidade heterocíclica.................. 8

Exemplos de calcogenofenos.................................... 9

Estrutura geral do calcogenofeno 2............................ 33

Figura 4 - Estrutura geral do calcogenofeno fundido 7................... 46

xvi

17

LISTA DE SIGLAS, ABREVIATURAS E SÍMBOLOS

acac – acetilacetonato

Ar – Arila

DMF – N,N-Dimetilformamida

NBS – N-bromosuccinimida

NIS – N-iodosuccinimida

LHMDS – Hexametildisililazida de lítio

m-CPBA – Ácido metacloroperbenzóico

TBAF – Fluoreto de tetrabutil amônio

DMAP – Dimetilaminopiridina

dba – Dibenzilideno acetona

DBN – Diazabiciclo[3.4.0]-noneno

TMEDA – N,N,N,N-Tetrametiletilenodiamina

RMN 13C –Ressonância Magnética Nuclear de Carbono Treze

RMN 1H – Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio

t. a. –Temperatura Ambiente

TMS – Tetrametilsilano

DBN – Diazabiciclo[3.4.0]-noneno

LHMDS – Hexametildisililazida de lítio

DME - 1,2-Dimetoxietano

xvii

18

Introdução e Objetivos

19

A síntese de compostos heterocíclicos altamente funcionalizados é um

importante alvo em Química Orgânica, sendo altamente explorada pelo fato de

muitos compostos biologicamente ativos que imitam produtos naturais serem

heterocíclicos. Esses compostos são de grande interesse em diversas áreas,

tais como biologia, farmacologia, óptica e eletrônica. De maneira geral, a

importância dos compostos heterocíclicos sintéticos vêm crescendo

exponencialmente, apresentando enormes aplicações farmacêuticas,

agroquímicas, entre outras. Um dado interessante é que 85% dos fármacos

disponíveis na medicina moderna são de origem sintética. Destes, 62% são

heterocíclicos, sendo que 91% contém nitrogênio, 24% enxofre e 16,5%

oxigênio em seu núcleo base.1

Assim, por ser uma fonte inesgotável de importantes compostos, fica

claro entender a necessidade do desenvolvimento de novas e eficientes

metodologias, bem como melhorias nos métodos já conhecidos para síntese de

compostos heterocíclicos.

Dentre essas, as reações de ciclização eletrofílica de compostos

insaturados tornaram-se uma metodologia versátil para a síntese de unidades

heterocíclicas.2 Importantes compostos heterocíclicos, tais como, indóis,2a-b

benzo[b]furanos,2c-d benzo[b]tiofenos,2e-f benzo[b]selenofenos,2g tiofenos,2h

furanos,2i pirróis,2j entre outros,2k-v podem ser sintetizados utilizando-se este

protocolo. 1 Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. F. Química Medicinal: As Bases Moleculares de ação de Fármacos, Artemed Editora, Porto Alegre, RS, 2001, 53. 2 (a) Barluenga, J.; Trincado, M.; Rubio, E.; Gonzalez, J. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 2406. (b) Yue, D.; Yao, T.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2006, 71, 62. (c) Yue, D.; Yao, T.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2005, 70, 10292. (d) Arcadi, A.; Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Marinelli, F.; Moro, L. Synlett 1999, 1432. (e) Yue, D.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2002, 67, 1905. (f) Hessian, K. O.; Flynn, B. L. Org. Lett. 2003, 5, 4377. (g) Kesharwani, T.; Worlikar, S. A.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2006, 71, 2307. (h) Flynn, B. L.; Flynn, G. P.; Hamel, E.; Jung, M. K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2341. (i) Sniady, A.; Wheeler, K. A.; Dembinski, R. Org. Lett. 2005, 7, 1769. (j) Knight, D. W.; Redfern, A. L.; Gilmore, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, 622. (k) Huang, Q.; Hunter, J. A.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2002, 67, 3437. (l) Yao, T.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2003, 68, 5936. (m) Yue, D.; Della Ca, N.; Larock, R. C. Org. Lett. 2004, 6, 1581. (n) Yao, T.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2005, 70, 1432. (o) Yao, T.; Campo, M. A.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2005, 70, 3511. (p) Zhou, C.; Dubrovsky, A. V.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2006, 71, 1626. (q) Waldo, J. P.; Larock, R. C. Org. Lett. 2005, 7, 5203. (r) Arcadi, A.; Cacchi, S.; Giuseppe, S. D.; Fabrizi, G.; Marinelli, F. Org. Lett. 2002, 4, 2409. (s) Dabdoub, M. J.; Dabdoub, V. B.; Pereira, M. A. J. Org. Chem. 1996, 61, 9503. (t) Bellina, F.; Biagetti, M.; Carpita, A.; Rossi, R. Tetrahedron 2001, 57, 2857. (u) Peng, A.; Ding, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15006. (v) Djuardi, E.; McNelis, E. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7193. (x) Alves, D.; Luchese, C.; Nogueira, C. W.; Zeni, G. J. Org. Chem. 2007, 72, 6726.

20

Dentre estas inúmeras classes de compostos heterocíclicos que vêm

sendo preparadas, os compostos contendo enxofre, selênio e telúrio surgem

como uma importante alternativa, o que estimula testes bioquímicos ou

farmacológicos. A incorporação do átomo de selênio em moléculas orgânicas

permite a preparação de inúmeros compostos com propriedades já

reconhecidas.3

Adicionalmente, compostos orgânicos de selênio têm atraído

considerável atenção em síntese orgânica devido a sua utilidade em um

extraordinário número de reações,4 incluindo a formação de novas ligações

carbono-carbono,5 bem como por apresentarem propriedades toxicológicas e

farmacológicas.3

Ainda sobre compostos orgânicos de selênio, os derivados de

selenofenos são de grande importância em química orgânica devido às suas

excelentes propriedades elétricas.6 Uma classe que vem sendo bastante

estudada para essas propriedades são os heterociclos fundidos fazendo com

que a síntese destes se tornem bastante atrativa.7,8

3 (a) Parnham, M. J.; Graf, E. Prog. Drug. Res. 1991, 36, 9. (b) Mugesh, G.; du Mont, W. W.; Sies, H. Chem. Rev. 2001, 101, 2125. (c) Nogueira, C. W.; Zeni, G.; Rocha, J. B. T. Chem. Rev. 2004, 104, 6255. 4 (a) Organoselenium Chemistry. Em Topics in Current Chemistry 208; Wirth, T., Ed.; Springer-Verlag: Heidelberg, 2000. (b) Krief, A. Em Comprehensive Organometallic Chemistry II; Abel, E. V.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G., Eds.; Pergamon Press: New York, 1995; Vol. 11, Chapter 13. (c) Paulmier, C. Selenium Reagents and Intermediates in Organic Synthesis; Em Organic Chemistry Series 4; Baldwin, J. E., Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1986. (d) Sharpless, K. B.; Young, M. W.; Lauer, R. F. Tetrahedron Lett. 1973, 22, 1979. (e) Reich, H. J. J. Org. Chem. 1975, 40, 2570. (f) Sharpless, K. B.; Lauer, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7154. (g) Sevrin, M.; Vanende, D.; Krief, A. Tetrahedron Lett. 1976, 30, 2643. (h) Sevrin, M.; Dumont, W.; Hevesi, L. D.; Krief, A. Tetrahedron Lett. 1976, 30, 2647. (i) Seebach, D.; Peleties, N. Chem. Ber. 1972, 105, 511. (j) Seebach, D.; Beck, A. K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1974, 13, 806. (k) Reich, H. J.; Shah, S. K. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 3250. (l) Perin, G.; Lenardão, E. J.; Jacob, R. G.; Panatiere, R. B. Chem. Rev. 2009, 109, 1277. (m) Freudendahl, D. M.; Shahzad, S. A.; Writh, T. Eur. J. Org. Chem. 2009, 1649. 5 Silveira, C. C.; Braga, A. L.; Vieira, A. S.; Zeni, G. J. Org. Chem. 2003, 68, 662. 6 (a) Nakayama, J.; Konishi, T. Heterocycles 1988, 27, 1731. (b) Kuroda, M.; Nakayama, J.; Hoshino, M.; Furusho, N.; Kawata, T.; Ohba,S. Tetrahedron 1993, 49, 3735. (b) Emiko, F.; Zhou, B.; Akiko, K.; Hayao, K.; Yuichi, F.; Eiji, N.; Makoto, S.; Hhoji, I.; Kiyoyuki, T. Eur. J. Inorg. Chem. 2009, 12, 1585. 7 (a) Skotheim T. A.; Elsenbaumer R. L.; Reynolds J. R. Handbook of Conducting Polymers, second ed., Dekker, New York, 1998; (b) Nalwa H. S. Handbook of Conductive Materials and Polymers, Wiley, New York, 1997; (c) Kraft A.; Grimsdale A.; Holmes A. B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 403.

21

Sendo assim, devido ao grande interesse de nosso grupo de pesquisa

na síntese, reatividade,9 avaliação toxicológica e farmacológica de

organocalcogênios,5c,10 planejou-se duas metodologias para síntese de

derivados calcogenofenos.

No primeiro trabalho, foi explorada uma nova metodologia para a síntese

de seleno- e telurofenos, funcionalizados na posição 3 do anel heteroaromático

2, via reação de (Z)-seleno- e teluroeninos 1 com dicalcogenetos de

diorganoíla, catalisadas por sais de cobre (Esquema 1).

Esquema 1

Estes derivados de calcogenofenos, uma vez obtidos, do ponto de vista

sintético, tornam-se compostos potenciais para a síntese de calcogenofenos

com outros substituintes.

8 (a) Arbizzani C.; Catellani M.; Mastragostino M.; Cerroni M. G. J. Electroanal. Chem. 1997, 423, 23. (b) Henssler, J. T.; Matzger, A. Org. Lett. 2009, 11, 3144. 9 (a) Zeni, G.; Nogueira, C. W.; Panatieri, R. B.; Silva, D. O.; Menezes, P. H.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A.; Rocha, J. B. T. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7921. (b) Zeni, G.; Ludtke, D. S.; Nogueira, C. W.; Panatieri, R. B.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A.; Rocha, J. B. T. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8927. (c) Zeni, G.; Nogueira, C. W.; Silva, D. O.; Menezes, P. H.; Stefani, H. A.; Rocha, J. B. T. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1387. (d) Zeni, G.; Silva, D. O.; Menezes, P. H.; Stefani, H. A.; Rocha, J. B. T. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 685. (e) Barros, O. S. R.; Favero, A.; Nogueira, C. W.; Menezes, P. H.; Zeni, G. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2179. (f) Panatieri, R. B.; Reis, J. S.; Borges, L. P.; Nogueira, C. W.; Zeni, G. Synlett 2006, 3161. (g) Prediger, P.; Moro, A. V.; Nogueira, C. W.; Savegnago, L.; Rocha, J. B. T.; Zeni, G. J. Org. Chem. 2006, 71, 3786. (h) Barros, O. S. R.; Nogueira, C. W.; Stangherlin, E. C.; Menezes, P. H.; Zeni, G. J. Org. Chem. 2006, 71, 1552. (i) Zeni, G. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2647 10 (a) Savegnago, L.; Jesse, C. R.; Pinto, L. G.; Rocha, J. B. T.; Nogueira, C. W. Brain Res. 2007, 1175, 54. (b) Luchese, C.; Brandão, R.; Oliveira, R.; Nogueira, C. W.; Santos, F. W. Toxicology Lett. 2007, 173, 181. (c) Savegnago, L.; Pinto, L. G.; Jesse, C. R.; Rocha, J. B. T.; Nogueira, C. W.; Zeni, G. Brain Res. 2007, 1162, 32. (d) Borges, V. C.; Dadalt, G.; Savegnago, L.; Moro, A. V.; Rocha, J. B. T.; Nogueira, C. W. Toxicology in Vitro 2007, 21, 387. (e) Luchese, C.; Stangherlin, E. C.; Ardais, A. P.; Nogueira, C. W.; Santos, F. W. Toxicology 2007, 230, 189. (f) Savegnago, L.; Pinto, L. G.; Jesse, C. R.; Alves, D.; Rocha, J. B. T.; Nogueira, C. W.; Zeni, G. Eur. J. Pharmacol 2007, 555, 129. (g) Savegnago, L.; Borges, V. C.; Alves, D.; Jesse, C. R.; Rocha, J. B. T.; Nogueira, C. W. Life Sci. 2006, 79, 1546. (h) Stangherlin, E. C.; Favero, A. M.; Zeni, G.; Rocha, J. B. T.; Nogueira, C. W. Brain Res. Bull. 2006, 69, 311.

22

Assim, o telurofeno 2o poderia ser particularmente útil como

intermediário sintético em muitas reações de acoplamento cruzado como

Sonogashira, Suzuki, Stille, Heck e Ullmann, catalisadas por metais de

transição.11

Sendo assim, o composto 2o foi submetido ao acoplamento cruzado

com ácidos arilborônicos12 e ariltrifluorboratos13 fornecendo os respectivos

produtos 3-ariltelurofenos 5a e 5b (Esquema 2).

Te PhPh

Te(n-Bu)

Te PhPhTe PhPh

Me OMe

Pd(PPh3)4, Ag2O

MeOH, Et3N

refluxop-MeC6H4BF3K

Pd(PPh3)4, Ag2O

MeOH, Et3Nrefluxo

p-OMeC6H4B(OH)25b 2o 5a

Esquema 2

No segundo trabalho realizado, planejou-se a síntese de 4-iodo-

selenofenos[2,3-b]tiofenos 7, via reações de ciclização eletrofílica de 3-

alquiniltiofenos 6 (Esquema 3).

Esquema 3

11 (a) Zeni, G.; Ludtke, D. S.; Panatieri, R. B.; Braga, A. L. Chem. Rev. 2006, 106, 1032. (b) Zeni, G.; Braga, A. L.; Stefani, H. A. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 731. 12 (a) Srivastava, P. C.; Robins, R. K. J. Med. Chem. 1983, 26, 445. (b) Streeter, D. G.; Robins, R. K. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983, 115, 544. (c) Kirsi, J. J.; North, J.; McKernan, P. A.; Murray, B. K.; Canonico, P. G.; Huggins, J. W.; Srivastava, P. C.; Robins, R. K. Antimicrob. Agents Chemother. 1983, 24, 353. (d) Goldstein, B. M.; Leary, J. F.; Farley, B. A.; Marquez, V. E.; Rowley, P. T. Blood 1991, 78, 593. (e) Jayaram, H. N.; Dion, R. L.; Glazer, R. I.; Johns, D. G.; Robins, R. K.; Srivastava, P. C.; Cooney, D. A. Biochem. Pharmacol. 1982, 31, 2371. 13 (a) Klapars, A.; Huang, X.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421. (b) Antilla, J. C.; Baskin, J. M.; Barder, T. E.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2004, 69, 5578. (c) Shafir, A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 8742. (d) Shafir, A.; Lichtor, P. A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3490. (e) Zhang, D.; Liu, Z.; Yum, E. K.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2007, 72, 251.

23

Similarmente aos iodetos arílicos, os 4-iodo-selenofenos[2,3-b]tiofenos,

devido ao fato de possuírem o átomo de iodo em sua estrutura ligado

diretamente a um carbono sp2, podem servir como substratos para reações de

acoplamento cruzado catalisadas por metais de transição, entre elas

Sonogashira,14 Suzuki,15 Stille,16 Heck17 e Ullmann.18

Assim, em uma última etapa do trabalho, foi testada a reatividade do

composto 6a frente as reações de acoplamento cruzado do tipo Suzuki e

Negishi, catalisadas por paládio, e acoplamento cruzado com tióis, catalisadas

por cobre (Esquema 4).

SeS

I

Ph

CuI (10 mol%), Et3Ndioxano, refluxo, 12 h

Pd(PPh3)4 (2 mol%)DMF/H2O, refluxo, 3 h

PdCl2(PPh3)2 (10 mol%)THF, 2 h, t.a.

SeS

S

Ph

SeSPh

SeSPh

7a9a

10a

Cl

Br

Cl SH

B(OH)2Br

ZnCl

K2CO3

8a

Esquema 4

14 Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467. 15 Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1985, 57, 1749. 16 Scott, W. J.; Peña, M. R.; Sward, K.; Stoessel, S. J.; Stille, J. K. J. Org. Chem. 1985, 50, 2302. 17 Dieck, H. A.; Heck, R. F. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259. 18 (a) Ullmann, F. Chem. Ber. 1901, 34, 2174. (b) Ullmann, F. Chem. Ber. 1904, 37, 853. (c) Ullmann, F.; Sponagel, P. Chem. Ber. 1905, 36, 2211. (d) Marcoux, J. F.; Doye, S.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10539.

24

Capítulo 1

Revisão da Literatura

25

REVISÃO DE LITERATURA

1.1 COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS E HETEROAROMÁTICOS

Vários compostos heterocíclicos são fármacos mundialmente

consumidos que apresentam atividades farmacológicas diversificadas, tais

como, inibidor do HIV (AZT 11),1 antitumoral (D-501036 12);19 antifúngica (5-(3-

buten-1-inil)-2,2’-bitienila 13);20 antinflamatória e analgésica (dipirona 14);1

antiprotozoária (metronidazol 15)1 e antiviral (ribavirina 16)1 (Figura 3).

Figura 1. Fármacos contendo unidade heterocíclica

Os compostos heterocíclicos apresentam uma nomenclatura bastante

complexa, devido a diversidade de características inerentes as suas estruturas.

A nomenclatura recomendada por Hantzsch-Widman, estabelece hierarquias

de prioridades: tais como tipo de heteroátomos, tamanho do anel, tipos de

19 (a) Shiah, H. S.; Lee, W. S.; Juang, S. H.; Hong, P. C.; Lung, C. C.; Chang, C. J.; Chou, K. M.; Chang, J. Y. Biochemical Pharmacology 2007, 73, 610. (b) Juang, S. H.; Lung, C. C.; Hsu, P. C.; Hsu, K. S.; Li, Y. C.; Hong, P. C.; Shiah, H. S.; Kuo, C. C.; Huang, C. W.; Wang, Y. C.; Huang, L.; Chen, T. S.; Chen, S. F.; Fu, K. C.; Hsu, C. L.; Lin, M. J.; Chang, C. J.; Ashendel, C. L.; Chan, T. C. K.; Chou, K. M. Chang, J. Y. Molecular Câncer Therapeutics 2007, 6, 193. (c) Shiah, H. S.; Lee, W. S.; Juang, S. H.; Chang, C. J.; Chang, J. Y. Clinical Cancer Research 2005, 11, 9101. 20 Chan, G. F. Q.; Towers, G. H. N.; Mitchell, J. C. Phytochemistry 1975, 14, 2295.

26

moléculas: monocíclica com um único tipo de heteroátomo, monocíclicas com

dois tipos de heteroátomos, bicíclicas com dois anéis, moléculas policíclicas,

entre outras peculiaridades estruturais.21

Sistemas heterocíclicos estão divididos em quatro grupos distintos,

sendo eles, heterocicloalcanos, heterocicloalquenos, heteroanulenos e

heteroaromáticos. Compostos heteroaromáticos seguem a regra de Hückel,

onde possuem (4n + 2) elétrons π deslocalizados ao longo do anel

heterocíclico. O mais importante grupo destes compostos possui aromaticidade

semelhante à do benzeno, sendo esta classe também chamada de

heteroarenos. Os compostos mais importantes desta classe são o furano,

tiofeno, pirrol, piridina e íons pirílio, sendo a reatividade e estabilidade desta

classe de compostos comparada à do benzeno.

Heterociclos aromáticos de cinco membros contendo átomos de

calcogênio pertencem à classe de substâncias denominada genericamente de

calcogenofenos, sendo que o mais simples deles é o furano. Também estão

inclusos nesta classe o tiofeno, selenofeno e telurofeno (Figura 4). Ainda estão

nesta classe os benzo derivados de calcogenofenos, sendo mais comumente

encontrados os benzo[b]furanos e benzo[b]tiofenos.

Figura 2. Exemplos de calcogenofenos

21 (a) Katritzky, A. R.; Pozharskii, A. F. Em Handbook of Heterocyclic Chemistry, Second Edition; Pergamon: Oxford 2000. (b) Eicher, T.; Hauptmann, S. Em The Chemistry of Heterocycles, Second Edition; Wiley-VCH 2003.

27

Furanos, tiofenos e seus derivados, têm despertado o interesse de

pesquisadores na química orgânica sintética, pois suas ocorrências em

produtos naturais que apresentam alguma atividade biológica é relativamente

frequente, incentivando a procura de metodologias para a síntese destes

compostos. Selenofenos, telurofenos e seus derivados vêm recebendo menos

atenção da comunidade científica por estes não apresentarem relatos de

ocorrência natural. Por outro lado, a síntese deste tipo de compostos

heteroaromáticos vem crescendo nos últimos anos devido ao fato dos

polímeros destes compostos apresentarem propriedades ópticas e

eletroquímicas.22

1.2 REAÇÕES DE CICLIZAÇÃO ELETROFÍLICA

Reações de ciclização eletrofílica de compostos insaturados, tornaram-

se uma metodologia versátil para a síntese de unidades heterocíclicas.

Importantes compostos heterocíclicos, tais como, indóis, benzofuranos,

benzotiofenos, benzo[b]selenofenos, benzopiranos, isocumarinas,

isoquinolinas, tiofenos, furanos, pirróis, telurofenos, entre outros, podem ser

sintetizados utilizando-se este protocolo.

Dentre as reações de ciclização eletrofílicas, ciclizações

intramoleculares de sistemas π-alquinílicos catalisadas por metais de transição,

são descritas como uma das principais metodologias de síntese de compostos

heterocíclicos.23 Estes processos normalmente envolvem complexação rápida

e reversível do alquino com um complexo de Pd (II). Os complexos π-

alquinílicos resultantes são relativamente estáveis e suscetíveis a ataques

nucleofílicos. Diferentes nucleófilos podem ser utilizados nestes tipos de

reações, destacando-se contendo átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre.

Após o ataque nucleofílico aos sistemas π-alquinílicos, ocorre uma etapa de

eliminação redutiva, acarretando na formação do composto ciclizado e também

em uma espécie de Pd (0), onde esta retorna ao ciclo catalítico da reação.

22 (a) Pu, S.; Hou, J.; Xu, J.; Nie, G.; Zhang, S.; Shen, L.; Xiao, Q. Materials Lett. 2005, 59, 1061. (b) Salzner, U.; Lagowski, J. B.; Pickup, P. G.; Poirier, R. A. Synthetic Metals 1998, 96, 177. (c) Otsubo, T.; Inoue, S.; Nozoe, H.; Jigami, T.; Ogura, F. Synthetic Metals 1995, 69, 537. 23 (a) Zeni, G.; Larock, R. C. Chem. Rev. 2004, 104, 2285. (b) Zeni, G.; Larock, R. C. Chem. Rev. 2006, 106, 4644.

28

Um exemplo desta metodologia de ciclização eletrofílica mediada por

metais de transição foi descrita por Cacchi e colaboradores.24 Este trabalho

relatou a síntese de benzo[b]furanos através da reação entre haletos de 2-

hidroxi-arila com alquinos terminais catalisadas por sais de paládio. Quando os

autores utilizaram quantidades catalíticas de Pd(OAc)2(PPh3)2 e CuI, as

reações entre os haletos de 2-hidroxi-arila 17 com os alquinos terminais

forneceram como produtos de ciclização os benzo[b]furanos 18 em bons

rendimentos (Esquema 4).

Esquema 5

Uma metodologia alternativa para as reações de ciclização eletrofílica de

alquinos contendo um nucleófilo (átomos de O, N, S, Se, Te) em proximidade a

ligação tripla é quando se utiliza uma fonte eletrofílica, sendo que as mais

utilizadas são de iodo (I2, ICl, NIS), bromo (Br2, NBS) e selênio (PhSeCl,

PhSeBr). Diversas metodologias de síntese de compostos heterocíclicos foram

descritas utilizando-se este método.

O mecanismo destas reações envolvendo espécies eletrofílicas de

halogênios e selênio segue as seguintes etapas, em concordância com

experimentos descritos na literatura. 2b, 2g, 2r, 2x

1 – Coordenação da molécula do eletrófilo a ligação tripla do alquino

formando o intermediário A;

2 – Um ataque nucleofílico anti do heteroátomo em proximidade ao

intermediário A, fornecendo o intermediário heterocíclico B;

3 – O ânion remanescente derivado do eletrófilo reage nucleofilicamente

com o grupamento R ligado ao heteroátomo, levando a formação do produto

desejado (Esquema 6). 24 (a) Arcadi, A.; Marinelli, F.; Cacchi, S. Synthesis 1986, 749. (b) Arcadi, A.; Cacchi, S.; Del Rosario, M.; Fabrizi, G.; Marinelli, F. J. Org. Chem. 1996, 61, 9280.

29

Y

ER

A B

E

YR

R1

YR

R1+E

E-

E = Eletrófilo de I, Br, SeY = O, N, S, Se, Te

E

R1

Y

E

R1

R

Esquema 6

Um exemplo que ilustra este tipo de reação é a síntese de 3-iodoindóis

via reação de acoplamento catalisada por paládio/cobre de 2-iodoanilinas com

alquinos terminais, seguido de ciclização eletrofílica.2b Os autores descreveram

que uma variedade de alquinos terminais reagem com 2-iodoanilinas 19, sob

condições de catálise de paládio/cobre, fornecendo como produtos as

respectivas 2-alquinil-anilinas 20 em excelentes rendimentos. Posterior

tratamento destas com iodo molecular em diclorometano, resultaram na

obtenção dos 3-iodoindóis 21 em rendimentos satisfatórios que variam entre 50

e 100% (Esquema 6).

Esquema 7

Dentre estas inúmeras classes de compostos heterocíclicos que vêm

sendo preparadas através de reações de ciclização eletrofílica, os compostos

30

contendo átomos de calcogênio em seu núcleo base surgem como uma

importante alternativa para síntese de compostos, que estimulam testes

bioquímicos ou farmacológicos.

Tendo isto em vista, furanos substituídos puderam ser sintetizados

através de ciclizações eletrofílicas de butinonas 1,4-dissubstituídas 22 com

eletrófilos de bromo e iodo. Eletrófilos como NBS, NIS e ICl foram usados,

sendo os 3-iodo ou 3-bromofuranos 23 obtidos em bons rendimentos tanto em

reações em acetona quanto em CH2Cl2 (Esquema 8).2i

Esquema 8

O mecanismo proposto pelos autores passa em um primeiro momento

pela formação de um intermediário catiônico na ligação tripla. A etapa posterior

pode ser tanto por abstração do hidrogênio alfa seguida de ciclização A, quanto

por ciclização seguida de desprotonação B, conforme equilíbrio mostrado no

esquema 9.2i

Esquema 9

Alternativamente a esta metodologia de síntese de furanos, Liu e

colaboradores descreveram a ciclização de cetonas α,β-insaturadas

alquinílicas 24, na presença de um nucleófilo, utilizando-se para isto iodo,

K3PO4 e CH2Cl2.25 Sob estas condições de reação foi possível a obtenção de 3-

25 Liu, Y.; Zhou, S. Org. Lett. 2005, 7, 4609.

31

iodofuranos 25 altamente substituídos, com a incorporação do nucleófilo na

molécula, onde os rendimentos variaram entre 47-99% (Esquema 10). Os

autores relataram que a reação se processa primeiramente com formação de

um intermediário iodônio. Após uma etapa de ciclização com o oxigênio da

carbonila, ocorre uma reação de adição 1,4 do nucleófilo a ligação dupla C-C,

fornecendo como produto os iodofuranos 25 desejados.

O

Nu

I

R1

I2, K3PO4

NuH, CH2Cl2t. a., 30 min.47-99%

R1 = Ph, 4-MeC6H4, TMSNu = MeO, PhO, HCCCH2O, H2C=CHCH2O

R1O

R1O

O+

I

R1

I+

NuH

I2

24 25

Esquema 10

Ainda sobre síntese de compostos heterocíclicos contendo o átomo de

oxigênio, benzo[b]furanos foram sintetizados através de ciclização de 2-

alquinilanisóis com diferentes fontes eletrofílicas.2c Partindo-se de 2-iodoanisóis

26, com acoplamento posterior do tipo Sonogashira catalisado por sais de

paládio e cobre com alquinos terminais, forneceram os respectivos 2-

alquinilanisóis 27 em excelentes rendimentos. Numa etapa subsequente,

diferentes eletrófilos foram utilizados para as reações de ciclização, fornecendo

os correspondentes benzo[b]furanos dissubstituídos 28 em excelentes

rendimentos. Através desta metodologia, furopiridinas biologicamente

importantes também puderam ser sintetizadas (Esquema 11).

32

Esquema 11

Devido ao grande interesse na síntese desses compostos, nosso grupo

de pesquisa relatou, recentemente, duas metodologias para síntese de

heterocíclos, contendo o átomo de oxigênio, altamente substituídos via reações

de ciclização eletrofílica com diferentes eletrófilos.

Assim, foi relatada uma eficiente metodologia para obtenção de

benzopiranos devido ao fato desses produtos serem encontrados em diversos

produtos naturais com importantes propriedades farmacêuticas e biológicas.26

Para isso, foi sintetizado uma grande variedade de éteres arílicos

organocalcogeno propargílicos 30, via um intermediário acetileto de lítio,

gerado pela reação de n-BuLi com os éteres arílicos 29, e com a subsequente

captura de espécies eletrofílicas de enxofre, selênio e telúrio. Tendo esses

éteres arílicos organocalcogeno propargílicos 30 em mãos, uma grande

variedade de 3-halo-4-calcogeno-2H-benzopiranos 31 foram preparados via

reações de ciclização eletrofílica usando-se espécies eletrofílicas de iodo e

telúrio. (Esquema 12).

Esquema 12

26 Godoi, B.; Sperança, A.; Back, D. F.; Brandão, R.; Nogueira, C. W.; Zeni, G. J. Org. Chem. 2009, 74, 3469.

33

Outra metodologia descrita pelo nosso grupo, envolveu a síntese de 2-

organocalcogeno-benzo[b]furanos 36 via reações de ciclização eletrofílica dos

2-organocalcogenoalquinil-anisóis 35.27 Para obtenção desses substratos 35,

foi necessário a introdução de um alquino terminal no anél aromático e,

posteriormente, a introdução de um grupo organocalcogeno nesse alquino

terminal 34. Para a introdução desse alquino terminal, o acoplamento cruzado

do tipo Sonogashira dos 2-haloanisóis 32 com o 2-metilbut-3-in-2-ol forneceram

os respectivos álcoois propargílicos 33 em excelentes rendimentos. Tendo em

mãos esses substratos, a reação de retro-Favorskii mostrou-se um método

efetivo para obtenção dos alquinos terminais 34. Assim, os 2-organocalcogeno-

3-substituídosbenzo[b]furanos 36 puderam ser sintetizados via reações de

ciclização eletrofílica usando-se diferentes fontes eletrofílicas, tais como I2, ICl,

Br2 e PhSeBr em bons rendimentos (Esquema 13).

Esquema 13

Utilizando metodologias semelhantes, benzo[b]tiofenos dissubstituídos

foram sintetizados através de acoplamento do tipo Sonogashira catalisado por

sais de paládio/cobre de alquinos terminais com 2-iodotioéter, seguido de

ciclização eletrofílica com eletrófilos de iodo, bromo, enxofre e selênio.2e A

reação de acoplamento forneceu os 2-alquinil-tioanisóis 37 com rendimentos

27 Manarin, F.; Roehrs, J. A.; Gay, R. M.; Brandão, R.; Menezes, P. H.; Nogueira, C. W.; Zeni, G. J. Org. Chem. 2009, 74, 2153.

34

elevados. Os bons rendimentos foram atribuídos pela complexação do átomo

de enxofre com o intermediário σ-arilpaládio (II) formado na reação após a

etapa de adição oxidativa. Os correspondentes 2-alquinil-tioanisóis 37 obtidos

reagiram com diferentes fontes eletrofílicas, utilizando-se CH2Cl2 como solvente

a temperatura ambiente. Sob estas condições benzo[b]tiofenos 38 foram

obtidos em rendimentos satisfatórios de 52-100% (Esquema 11).

Esquema 14

Recentemente, Larock e colaboradores descreveram a síntese de

benzo[b]selenofenos 40 substituídos nas posições 2 e 3 do anel heterocíclico

através de reação de ciclização eletrofílica de 1-alquinil-2-metilseleno-arenos

39. Estas reações de ciclização toleraram uma grande variedade de grupos

funcionais, incluindo, álcool, éster, nitrila, nitro e grupos silanos, fornecendo os

produtos ciclizados em bons rendimentos e em condições de reação suaves

(Esquema 15).2g

Esquema 15

Telurofenos, também puderam ser sintetizados através da metodologia

de iodociclização. Teluroenínos de estereoquímica Z 41 diferentemente

substituídos, quando tratados com 2 equivalentes de iodo em éter de petróleo,

35

forneceram como produtos de reação 3-iodo-telurofenos 42 substituídos nas

posições 2 e 5 do anel heterocíclico em altos rendimentos. Experimentos de

raios-X ajudaram a elucidar a estrutura do produto de iodociclização 2,5-difenil-

3-iodotelurofeno (Esquema 16).2s

Esquema 16

Similarmente a essa metodologia, nosso grupo de pesquisa relatou a

eficiente síntese de 3-iodoselenofenos 44, substituídos nas posições 2 e 5 do

anel heterocíclico, a partir dos selenoeninos de estereoquímica Z 43

diferentemente substituídos.2x A reação procedeu-se em condições brandas

fornecendo os respectivos selenofenos 44 em bons rendimentos com

diferentes eletrófilos, tais como I2, ICl, PhSeBr e PhSeCl (Esquema 17).

Esquema 17

1.3 SÍNTESE E REATIVIDADE DE SELENOFENOS E TELUROFENOS

Quando comparado com seus análogos tiofenos e furanos, os

telurofenos e selenofenos são escassamente relatados na literatura tanto na

área biológica, quanto na área de síntese e reatividade destes compostos. Este

fato incentiva estudos que busquem demonstrar possibilidades de síntese e

uso dos mesmos em diferentes metodologias de síntese orgânica, bem como a

busca de compostos com possíveis atividades biológicas. Curiosamente,

36

apesar do selenofeno e telurofeno serem conhecidos a mais de cinquenta

anos, poucos são os estudos que os utilizam como matérias primas para a

preparação de compostos de interesse biológico.

Sendo assim, uma das primeiras metodologias de síntese de

selenofenos foi desenvolvida por Gronowits e colaboradores. O selenofeno 46

foi obtido em rendimentos de 40-60%, passando-se um fluxo de acetileno em

um tubo de vidro contendo sílica gel e selênio elementar, sendo este sistema

aquecido a 450 °C. Os autores acreditam que a altas temperaturas ocorreu a

formação e posterior reação entre H2Se e butadiíno, formando o intermediário

selenoenínico 45. Subsequente etapa de ciclização intramolecular forneceu

como produto uma molécula de selenofeno 46 (Esquema 18).28

Esquema 18

Por sua vez, telurofenos 47 podem ser preparados através da reação

entre uma espécie bivalente negativa de telúrio e compostos diacetilênicos.

Através destas metodologias, diínos, diinóis e também sililbutadiínos reagiram

com Na2Te em MeOH fornecendo como produto de ciclização os telurofenos

47 em rendimentos entre 25-99% (Esquema 19).29

Esquema 19

28 Gronowits, S.; Fredj, T.; Moberg-Ogard, A.; Trege, L. J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 1319. 29 (a) Mack, W. Angew. Chem. 1966, 78, 940; (b) Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1966, 5, 896. (c) Barton, T. J.; Roth, R. W. J. Organomet. Chem. 1972, 39, 66.

37

Recentemente foi descrita a síntese de selenofenos altamente

funcionalizados com grupamentos organofosfonatos em suas moléculas.

Reagindo-se hidrosselenolato de sódio com duas moléculas do bis-fosfonato

de alquinila 48, seguido de ciclização intramolecular, resultou no composto 2,3-

dihidro-selenofeno 49 contendo quatro grupamentos fosfonato em 36% de

rendimento. A oxidação do composto 49 com m-CPBA forneceu como produto

o selenofeno 50 em rendimento satisfatório. A formação do selenofeno 50 pôde

ser explicada devido à oxidação do composto 49 ao seu correspondente

selenóxido, seguido de desidratação (Esquema 20).30

Esquema 20

Benzo[b]dicalcogenofenos foram sintetizados através da metodologia

desenvolvida por Takimiya. Nesta metodologia de síntese, o composto

dibromado 51 sofreu reação de de-halometalação com t-BuLi. O intermediário

dilitiado formado, reagiu com selênio ou telúrio elementar, com posterior reação

de ciclização em etanol, fornecendo como produtos os respectivos

benzo[b]disselenofenos 52 e benzo[b]ditelurofenos 53 em 65 e 55% de

rendimento. Uma etapa posterior de desproteção do alquino com TBAF,

forneceu os produtos desejados 54 e 55 em excelentes rendimentos (Esquema

21).31

30 Sasaki, S.; Adachi, K.; Yoshifuji, M. Org Lett. 2007, 9, 1729. 31 Takimiya, K.; Konda, Y.; Ebata, H.; Niihara, N.; Otsubo, T. J. Org. Chem. 2005, 70, 10569.

38

Esquema 21

Uma metodologia de síntese de benzo[c]selenofenos foi descrita por

Cava e colaboradores. Partindo-se do 1,3-dihidrobenzo[c]selenofeno 56, sendo

este submetido a etapas de bromação e de-hidrobromação, seguida por uma

reação de oxidação, obtiveram-se os benzo[c]selenofenos 58 em rendimentos

satisfatórios. Entretanto, estes compostos eram extremamente instáveis em

solução aquosa e decompunham com o passar do tempo (Esquema 22).32

Esquema 22

Anos mais tarde o mesmo grupo de pesquisa modificou esta

metodologia de síntese. Tratando-se o composto dibromado 57 com bases em

soluções não aquosas, tais como, DBN e LHMDS, utilizando-se THF como

solvente, obtêve-se como produto benzo[c]selenofenos 58 em bons

rendimentos. Através desta metodologia, foi possível a obtenção de

benzo[c]selenofenos em solução de THF, onde este permaneceu relativamente

estável nesta solução a frio. Os autores também relataram a síntese de

diésteres derivados de benzo[c]selenofenos 59 através da reação do

32 Saris, L. E.; Cava, M. P. J. Am. Chem. Soc. 1976, 78, 867.

39

benzo[c]selenofeno 58 com excesso de n-BuLi e posterior captura do

intermediário dilitiado com cloroformiato de etila (Esquema 23).33

Esquema 23

Derivados halogenados de selenofenos e telurofenos são de grande

interesse em síntese orgânica, sendo esses aplicados em diferentes reações,

mais precisamente na formação de novas ligações carbono-carbono e carbono-

heteroátomo.

Um exemplo de síntese de derivados halogenados de selenofenos foi

descrito em 1996 por Takahashi, onde 2-Iodo-selenofenos 60 foram obtidos

através da reação de metalação do selenofeno com n-BuLi em éter etílico a 0

°C. Após esta reação, o intermediário litiado reagiu com iodo molecular,

fornecendo o produto em 70% de rendimento.34 Esta metodologia foi estendida

também para a síntese de 2,5-diiodo-selenofenos 61, onde para esta síntese

utilizou-se TMEDA juntamente com n-BuLi para gerar o ânion dilitiado, hexano

como solvente, obtendo-se o produto desejado em 50% de rendimento

(Esquema 24).

Esquema 24

Analogamente a iodo-selenofenos, iodotelurofenos foram sintetizados

por nosso grupo de pesquisa, através de reação de metalação de telurofenos

substituídos na posição 2 do anel heterocíclico, onde o intermediário litiado

33 Aqad, E.; Lakshmikantham, M. V.; Cava, M. P.; Broker, G. A.; Rogers, R. D. Org. Lett. 2003, 5, 2519. 34 Takahashi, K.; Tarutani, S. Heterocycles 1996, 43, 1927.

40

formado reagiu com I2 resultando nos 2-iodo-5-organoiltelurofenos 63 em bons

rendimentos (Esquema 25).7f

Esquema 25

A estabilidade de telurofenos frente a reagentes organometálicos foi

estudada por Müller e colaboradores. Neste estudo, os autores realizaram a

troca Te/Li do composto 2,5-difeniltelurofeno 64 utilizando n-BuLi em TMEDA,

levando ao intermediário 1,4-dilítio-1,4-difenilbuta-1,3-dieno 65. Este foi

capturado in situ com diferentes eletrófilos, levando aos dienos conjugados 66

substituídos com retenção de configuração (Esquema 26).35

Esquema 26

Recentemente, 2-iodo-selenofenos foram utilizados por nosso grupo de

pesquisa em reações de formação de ligação carbono-nitrogênio com amidas,

catalisada por sais de cobre.7h Verificou-se que esta reação apresenta os

melhores rendimentos das N-selenofenoamidas 67 utilizando-se K3PO4 como

base, na presença de etilenodiamina como ligante, sob refluxo de dioxano por

24 horas, suportando como fonte de nitrogênio uma série de amidas, tais como,

oxazolidinonas, lactamas, amidas alifáticas e aromáticas (Esquema 27).

Esquema 27

35 Luppold, E.; Müller, E.; Winter, W. J. Chem. Sci. 1976, 31, 1654.

41

Outro método descrito para a formação de uma nova ligação carbono-

heteroátomo utilizando-se 2-halocalcogenofenos foi publicado em 2005.9i Neste

artigo foi descrito o uso de 2-halo-selenofenos ou telurofenos como substratos

no acoplamento com organotióis sob catálise de CuI. Esta rota mostrou-se

pouco sensível ao efeito eletrônico, pois tolera organotióis substituídos tanto

por grupamentos retiradores como por doadores de elétrons, onde os produtos

de acoplamento 68 foram obtidos em bons rendimentos (Esquema 28).

Esquema 28

Um outro exemplo da utilização de selenofenos em reações de

acoplamento pôde ser observado quando se promoveu a reação de 2-halo-

selenofenos com ácidos borônicos sob catálise de sais de paládio.9g A reação

de obtenção dos selenofenos mono 69 ou di-arilados 70, partindo-se de 2-iodo-

selenofenos, ocorreu na presença de Pd(OAc)2, K2CO3/H2O em DME, podendo

ser realizada com ácidos borônicos arílicos contendo grupamentos elétrons

retiradores, doadores ou neutros. Adicionalmente, este procedimento permitiu a

obtenção de cetonas não simétricas contendo selenofeno 71 pelo tratamento

de 2-iodoselenofeno e ácido borônico em um processo de carbonilação

catalisado por Pd(PPh3)4 (Esquema 29).

Esquema 29

42

Compostos 2-halo-selenofenos também se mostraram úteis em reações

de acoplamento do tipo Sonogashira. Neste trabalho foi mostrado os resultados

do acoplamento entre 2-iodo e 2-bromo-selenofenos com alquinos terminais

em reação catalisada por Pd(PPh3)2Cl2 na presença de Et3N como base, DMF

como solvente e na ausência de sal de cobre, estabelecendo um novo

procedimento para a preparação de 2- e 2,5-alquinil-selenofenos 72 e 73

respectivamente, em bons rendimentos. Este procedimento mostrou-se

tolerante a uma série de alquinos terminais, incluindo álcoois, aminas e éteres

propargílicos, bem como alquinos alquílicos e arílicos (Esquema 30).9e

Esquema 30

1.4 REAÇÕES DE CICLIZAÇÃO CATALISADAS POR COBRE

A obtenção de diferentes heterocíclos vem sendo estudada a mais de

um século e uma grande variedade de metodologias para sua síntese são

encontradas na literatura. O desenvolvimento de novas metodologias,

eficientes e com economia de átomos, são atraentes e vem sendo bastante

exploradas. Dentre as inúmeras metodologias descritas, as reações catalisadas

por metais de transição vem se destacando, uma vez que essas reações

podem fornecer moléculas complexas e em condições brandas Reações de

ciclização catalisadas por metais de transição de alcinos contendo um átomo

43

nucleofílico em suas proximidades é um dos processos mais importantes na

química orgânica para obtenção de heterociclos.36

Um exemplo que ilustra esse tipo de reação, é a síntese de furanos

substituídos 76 via um sistema catalítico de Cu(I) em DMF de 2-(1-alquinil)-2-

alquen-1-onas 74 na presenção de um álcool 75 (Esquema 31).37 O uso de 1,5

equivalentes do álcool 75 e 10 mol% do catalisador mostrou-se a

estequiometria ideal para obtenção dos furanos substituídos 75.

Esquema 31

Os autores relataram que a reação se processa por dois caminhos

possíveis: (i) o ataque nucleofílico da carbonila no alcino complexado com o

cobre, resultando na formação do íon oxônium I estabilizado por ressonância

(parte A), seguido do ataque do álcool com subsequente protonação

regenerando a espécie de Cu(I) e formando o respectivos furanos 76. (ii) a

ativação do grupo carbonila com a coordenação do cobre com o oxigênio da

carbonila e a ligação π do alcino, o que aumenta a eletrofilicidade da posição β

facilitando a adição de Michael do álcool (parte B) resultando no intermediário

II. O intermediário cetona alquinílica II formada reage então in situ na presença

de Cu(I) para formar os furanos 76 (Esquema 32).

36 Patil, N. T.; Yamamoto, Y. Chem. Rev. 2008, 108, 3395. 37 Patil, N. T.; Wu, H.; Yamamoto, Y. J. Org. Chem. 2005, 70, 4531.

44

Esquema 32

Ainda sobre síntese de compostos heterocíclicos contendo o átomo de

oxigênio, benzofuranos polifuncionalizados foram sintetizados através de uma

reação de acoplamento de 3 componentes envolvendo um alquinilsilano, um o-

hidroxibenzaldeído e uma amina secundária, com a subsequente reação de

ciclização intramolecular com um sistema catalítico cooperativo de Cu(I)-

Cu(II).38 Reagindo-se então, um alquinilsilano 77 (1,5 eq), um aldeído 78 (1,5

eq) com uma amina secundária 79 (1 eq), na presença de ambas as espécies

de cobre, Cu(OTf)2 (5 mol%) e CuCl (5 mol%), e 1 equivalente de DMAP como

base em CH3CN, resultou nos respectivos benzofuranos 80 em moderados a

excelentes rendimentos (Esquema 33).

Esquema 33

Um mecanismo plausível para a reação catalisada por cobre que produz

os derivados benzofuranos é mostrado no esquema 34. Inicialmente, o CuCl

gera um intermediário acetileto de cobre dos alquinilsilanos 77 e o Cu(OTf)2 38 Sakai, N.; Uchida, N.; Konakahara, T. Tetrahedron Letters 2008, 49, 3437.

R1 SiMe3 +

R2CHO

OH+ N

H

RR5% Cu(OTf)25% CuClDMAP (1 eq)CH3CN, Refluxo, 6h

O

N

R1

R2

RR

77 78 79 80

22-99%R = Alquila, benzila, alila; R1 = Alquila, fenila; R2 = Me, NO2, Br

45

assume duas funções: (i) primeiro, ele se comporta como um ácido de Lewis na

geração in situ do intermediário imínio, que é proveniente dos substratos

aldeídos 78 e das aminas 79, e (ii) ativa a molécula do alcino para facilitar o

ataque nucleofílico intramolecular do grupo hidroxila na 5-exo-dig ciclização

(Esquema 34).

Esquema 34

Uma metodologia para a síntese de fosfaisocumarinas foi relatado por

Ding e colaboradores. Nesse trabalho, relataram a eficiente ciclização

intramolecular, catalisadas por sais cobre, dos ácidos o-etinilfenilfosfônicos

monoésteres 84, levando à formação dos respectivos fosfaisocumarinas 85. Os

materiais de partida foram preparados a partir da hidrólise básica dos

compostos 83, que foram sintetizados pelo acoplamento cruzado catalisados

por paládio dos correspondentes fenilperfluoralcanesulfonatos 82 com alquinos

terminais. Tendo-se os substratos 84 preparados, a ciclização intramolecular

usando-se CuI (10 mol%) em DMF resultou nos respectivos fosfaisocumarinas

85 em bons rendimentos (Esquema 35).39

39 Peng, A-Y.; Ding, Y-X. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15006.

N

R1O

R2RR

H

Cu(OTf)2

X

X = DMAP ou OH

OH

NR

RCu(OTf)2

R1

R2

O

NR

RR2

R1

Ar

NR

R

OH

Cu(OTf)2

R2

OHAr = Ar

NRR

OH

Cu(OTf)2

78 + 79

Cu-Cl

Cu R1 Me3Si-Cl

Me3 Si R1

77

46

Esquema 35

Um mecanismo plausível para reação de ciclização foi proposto pelos

autores. Em primeiro lugar, ocorre a complexação da espécie de cobre com a

tripla ligação formando um π-complexo A. Nesta etapa, o DMF, uma base de

Lewis, desprotona a ligação P-O-H do composto 84, resultando numa maior

nucleofilicidade do grupo fosfonila. A coordenação do Cu(I) com o substrato 84

ativa a ligação tripla, e o ataque regiosseletivo endo do grupo fosfonila leva à

espécie de vinilcobre B, que, posteriormente, sofre in situ a protonação

regenerando a espécie de Cu(I) e levando a formação dos fosfaisocumarinas

85.

PR1

R2

R1 PO

O OEt

R2

PR1

O

R2

OEtOH

83

Cu(I)

O

EtO O H B

Cu(I)

B(Base de Lewis)

R1 PO

O OEt

R2

84

Cu (I)

-Cu(I)

+BH+

-BH+6-endo-digciclização

A

B Esquema 36

47

Recentemente, foi descrita uma eficiente metodologia para a síntese de

3-haloindóis 87 via halociclização intramolecular catalisadas por cobre de N-

grupos retiradores de elétrons 2-alquinilanilinas 86. Para obtenção dos 3-

cloroindóis, a melhor condição foi usando-se CuCl2 (2,5 eq), K2CO3 (1 eq) em

DMSO (1,1 mL) a temperatura de 50 ºC. Já para obtenção dos 3-bromoindóis,

a melhor condição foi usando-se CuBr2 (2,5 eq), Et3N como base (1 eq) em

DMSO a temperatura ambiente. Os respectivos produtos 3-haloindóis foram

obtidos de moderados excelentes rendimentos (Esquema 37).40

Esquema 37

A proposta de mecanismo para formação dos 3-haloindóis envolve,

primeiramente, a interação do substrato 86 com a espécie CuX2 solvatada

resultando no complexo de coordenação A. Com a assistência da base, o

átomo de nitrogênio ataca nucleofílicamente a ligação tripla coordenada com a

espécie de cobre, levando a formação do indól ligado ao cobre B. A

eleminação redutiva da espécie de cobre leva a formação do 3-haloindóis 87 e

a formação de Cu(0). O Cu(0) formado, pode então, ser oxidado pelo CuX2

para produzir CuX comprovando que 2 equivalentes de CuX2 são necessário

para esta reação (Esquema 38).

Esquema 38

40 Shen, Z.; Lu, X. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 3107.

48

Capítulo 2

Apresentação e Discussão dos Resultados

49

2 APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS

A seguir, serão apresentados e discutidos os resultados obtidos durante

a realização do presente trabalho. Na primeira parte do nosso trabalho, será

discutida a síntese de derivados de calcogenofenos, via reação de ciclização

de (Z)-seleno- e teluroeninos com dicalcogenetos de diorganoíla, catalisadas

por CuI. Em seguida, discutir-se-á a aplicação dos mesmos, em reações de

acoplamento cruzado do tipo Suzuki, catalisada por sais de paládio. Na

segunda parte, será discutida a síntese de 4-iodo-selenofenos[2,3-b]tiofenos,

via reações de ciclização eletrofílica de 2-butilselenil-3-alquiniltiofenos e o

estudo da reatividade destes compostos frente as reações de acoplamento

cruzado do tipo Suzuki, Negishi e com tióis catalisadas por sais de paládio e

cobre.

2.1 REAÇÃO DE CICLIZAÇÃO DE (Z)-CALCOGENOENINOS CATALISADAS POR COBRE

Nos últimos anos, nosso grupo de pesquisa vem atuando

primordialmente na área de síntese e reatividade de compostos

organocalcogenos. O foco dos trabalhos que vem sendo desenvolvidos está

centrado, principalmente, na síntese de novas moléculas contendo átomos de

selênio e telúrio suscetíveis a reações de acoplamento catalisadas por metais

de transição. Estes compostos desenvolvidos vêm sendo aplicados com

sucesso em diferentes classes de reações de acoplamento cruzado catalisadas

por sais de paládio, destacando-se, Sonogashira,9a-f, 41Suzuki,9g Negishi42 e,

mais recentemente, reações de acoplamento catalisadas por sais de cobre.9h-i

41 (a) Zeni, G.; Alves, D.; Pena, J. M.; Braga, A. L.; Stefani, H. A.; Nogueira, C. W. Org. Biom. Chem. 2004, 2, 803. (b) Zeni, G.; Menezes, P. H.; Moro, A. V.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A. Synlett 2001, 1473. (c) Braga, A. L.; Andrade, L. H.; Silveira, C. C.; Moro, A. V.; Zeni, G. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8563. (d) Zeni, G.; Perin, G.; Cella, R.; Jacob, R. G.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A. Synlett 2002, 975. (e) Zeni, G.; Nogueira, C. W.; Pena, J. M.; Pilissão, C.; Menezes, P. H.; Braga, A. L.; Rocha, J. B. T. Synlett 2003, 579. (f) Braga, A. L.; Vargas, F.; Zeni, G.; Silveira, C. C.; Andrade, L. H. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4399. 42 (a) Zeni, G.; Alves, D.; Braga, A. L.; Stefani, H. A.; Nogueira, C. W. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4823. (b) Alves, D.; Schumacher, R. F.; Brandão, R.; Nogueira, C. W.; Zeni, G. Synlett 2006, 7, 1035.

50

Neste contexto, grandes avanços foram feitos na formação de novas

ligações carbono-heteroátomo em reações de acoplamento cruzado, usando-

se sais de cobre como catalisador.13 Além disso, reações de compostos

orgânicos catalisadas por metais de transição foram ganhando destaque, e

transformações altamente seletivas de organocalcogênios têm sido

desenvolvidas usando-se catalisadores de paládio ou cobre.43

De acordo com nosso interesse no desenvolvimento de novos

compostos contendo átomos de selênio e telúrio em sua estrutura e em

concordância com os objetivos traçados, propôs-se a preparação de derivados

de calcogenofenos substituídos na posição 3 do anel heterocíclico 2, com a

estrutura geral mostrada na Figura 1.

Figura 3

Dessa forma, através de uma análise retrossintética do calcogenofeno 2

ilustrado na figura 3 (Esquema 39), acreditou-se que o anel heteroaromático

poderia ser formado através de uma reação de ciclização, utilizando-se para

isso, como substrato, um calcogenoenino de estereoquímica Z 1. Esta seria a

etapa chave do processo de obtenção dos selenofenos e dos telurofenos

desejados. Estes selenoeninos e teluroeninos de estereoquímica Z 1, poderiam

ser obtidos através de uma reação de hidrosselenação e hidroteluração de

diínos conjugados, onde estes, por sua vez seriam obtidos através de reações

de dimerização de alquinos (diínos simétricos)44 ou reações de acoplamento de

espécies alquinílicas catalisadas por sais de cobre (diínos não-simétricos)45. Os

alquinos utilizados para a obtenção dos correspondentes diínos, foram obtidos

através de fontes comerciais e disponíveis em nosso laboratório.

43 (a) Beletskaya, I. P.; Sigeev, A. S.; Peregudov, A. S.; Petrovskii, P. V. J. Organomet. Chem. 2000, 605, 96. (b) Beletskaya, I. P.; Ananikov, V. P. Pure Appl. Chem. 2007, 79, 1041. 44 Hay, A. S. J. Org. Chem. 1962, 27, 3320. 45 Alami, M.; Ferri, F. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2763.

51

Esquema 39

Inicialmente, planejou-se a síntese dos calcogenoeninos46 de

estereoquímica Z, estes considerados substratos chave para a síntese dos

derivados de calcogenofenos desejados. Reagindo-se o composto 1,4-

difenilbutadiíno com o ânion butiltelurolato, gerado da reação entre ditelureto de

dibutila com NaBH4 em etanol, sob refluxo por 8 horas, obteve-se o

correspondente (Z)-teluroenino 1a como único estereoisômero, em 75% de

rendimento. Da mesma maneira, o (Z)-selenoenino 3a foi obtido em 70% de

rendimento, sob refluxo por 5h (Esquema 40).

Esquema 40

A partir da síntese do composto 1a, estudamos as melhores condições

para as reações de ciclização, para a síntese dos derivados de telurofenos.

Para isto, o (Z)-teluroenino 1a e disseleneto de difenila foram escolhidos como

substratos padrões para estas reações. Reagindo-se o composto 1a (0,25

mmol) com disseleneto de difenila (1,1 eq), utilizando-se DMSO como solvente

(3mL), temperatura de 110 ºC e usando-se CuI como catalisador (10 mol%),

obteve-se o produto de ciclização 2,5-difenil-3-(fenilseleno)-telurofeno 2a em

79% de rendimento após 10 horas de reação (Esquema 41).

46 (a) Dabdoub, M. J.; Baroni, A. C. M.; Lenardão, E. J.; Gianeti, T. R.; Hurtado, G. R. Tetrahedron 2001, 57, 4271. (b) Zeni, G.; Stracke, M. P.; Nogueira, C. W.; Braga, A. L.; Menezes, P. H.; Stefani, H. A. Org. Lett. 2004, 6, 1135. (c) Zeni,G.; Formiga, H. B.; Comasseto, J.V. Tetrahedron Lett. 1999, 41, 1311.

52

Esquema 41

Outros sais de cobre, como CuCl, CuBr, CuCN, Cu(OTf)2, Cu(OAc)2,

CuCl2 e CuBr2, foram menos eficazes nestas condições. Em relação a

quantidade do catalisador, 5 mol % foi insuficiente para o consumo total do

substrato 1a e o produto foi isolado em 62% após 36 horas de reação.

Aumentando-se a quantidade de CuI para 15 e 20 mol%, não houve nenhuma

melhora quanto ao rendimento do produto 2a. Quando a reação foi realizada na

ausência do catalisador, apenas os materiais de partidas foram recuperados.

Em comparação, quando CuI foi usado, na ausência de disseleneto de difenila,

apenas os substratos foram recuperandos. Estas observações sugerem a

necessidade de um complexo PhSe/CuI47 para a conversão catalítica do

substrato 1a ao 2a.

A quantidade do disseleneto de difenila também foi estudada.

Observamos que, aumentando-se a quantidade para 2 equivalentes, o

rendimento e o tempo da reação não foi alterado. No entando, quando

diminuída para 0.5 equivalentes, o rendimento da obtenção do 2a diminuiu para

40% de rendimento.

Quanto a influência do solvente nessa reação, os melhores resultados

obtidos foram usando-se DMSO. Outros solventes como THF, CH2Cl2 e MeCN

apresentaram resultados insatisfatórios, com rendimentos abaixo de 20%.

Solventes, como tolueno, dioxano e DMF exigiram um tempo de reação

superior (48 h) ao DMSO além de apresentarem rendimentos inferiores. Assim,

concluímos que manter a temperaturada reação entre 110 a 120 ºC é um fator

determinante para o bom desenvolvimento da mesma. Para comprovar esse

fato, a reação foi realizada em DMSO a 100 ºC e a reação exigiu 48 horas para

conversão do 1a em 2a.

Sendo assim, em uma etapa posterior a determinação da melhor

condição da reação, analisou-se a influência do grupamento R ligado ao átomo 47 (a) Taniguchi, N. J. Org. Chem. 2007, 72, 1241. (b) Taniguchi, N.; Onami, T. J. Org. Chem. 2004, 69, 915.

53

de telúrio nas reações de ciclização. Acreditando que esses grupos estejam

diretamente ligados ao desenvolvimento da reação, decidimos explorar essa

influência com diferentes grupos alquila e arila, e os resultados são mostrados

na tabela 1.

Tabela 1. Influência do grupamento R ligado ao telúrio nas reações de

ciclização.a

# (Z)-Teluroenino 1a-d Tempo (h) Rendimento 2a (%)

1 1a (R = Bu) 24 79

2 1b (R = Et) 24 44

3 1c (R = Me) 24 47

4 1d (R = Ph) 48b - a Reações realizadas com (Z)-Teluroeninos (0,25 mmol), PhSeSePh (1,1 eq), CuI (10 mol%) em DMSO (3 mL). b (Z)-teluroenino 1d foi recuperado quantitativamente. Uma análise mais detalhada desses resultados reveleram que a reação

com teluroeninos contendo um grupo alquila ligado ao átomo calcogênio

resultou no telurofeno 2a em rendimentos satisfatórios, apesar de ter sido

menor para teluroeninos contendo um grupo metílico ou etílico (Tabela 1;

exemplos 2-3). No entanto, a reação com o teluroenino 1d, o qual tem um

grupo fenila ligado ao átomo de telúrio, o produto desejado não foi obtido

mesmo em 48 horas de reação (Tabela 1; exemplo 4). Estes resultados

demonstram que a formação do produto 2a depende significantemente de

teluroeninos que contenham um C-sp3 ligado diretamente ao átomo de telúrio.

Após uma análise detalhada dos experimentos realizados até então,

considerou-se como condição ideal para as reações de ciclização a utilização

do (Z)-teluroenino 1a (0,25 mmol), CuI como catalisador (10 mol%), 1,1

equivalentes do dicalcogeneto de diorganoíla em DMSO (3 mL) a temperatura

de 110 ºC. Assim, estendeu-se essa condição para diferentes dicalcogenetos

de diorganoíla e os resultados são mostrados na tabela 2.

54

Tabela 2. Reação de ciclização de (Z)-teluroeninos com diferentes

dicalcogenetos de diorganoíla.a

# Produto

Rendimento

#

Produto Rendimento

#

Produto Rendimento

1

6

11

Te PhPh

Te

2

7

12

3

8

Te PhPh

Se

13

4

9

14

5

10

15

a Reações realizadas com 1a (0,25 mmol), RYYR (1,1 eq), CuI (10 mol%) em DMSO (3 mL).

55

Analisando-se a Tabela 2, pode-se perceber que estas condições de

reação promoveram com eficiência a reação de ciclização do (Z)-teluroenino 1a

com diferentes dicalcogenetos de diorganoíla. Ambos disselenetos impedidos e

desimpedidos estericamente levaram aos derivados telurofenos em bons

rendimentos (Tabela 2, exemplos 1, 7-8). Uma análise mais detalhada dos

resultados revelou que a reação também não é sensível aos efeitos eletrônicos

dos substituíntes do anel aromático. Por exemplo, disselenetos de diarila

contendo substituíntes retiradores de elétrons forneceram os produtos

desejados em rendimentos semelhantes aos substituíntes doadores de elétrons

(Tabela 2, exemplos 2-6).

Através dessa metodologia, foi possível preparar telurofenos altamente

funcionalizados, não só usando disselenetos de diarila como substratos

(Tabela 2, exemplos 1-9), mas também diteluretos de diarila (Tabela 2,

exemplos 10-12). Percebe-se que para todos os dicalcogenetos de diorganoíla,

os telurofenos foram obtidos em bons rendimentos. Na prepararação do

telurofeno 2m, o dissulfeto de difenila não comportou-se como os demais

dicalcogenetos e o telurofeno 2m foi obtido em apenas 32% de rendimento.

Então, quando foi usado 2 equivalentes de benzenotiól no lugar do dissulfeto

de difenila, o produto foi obtido em 52% de rendimento (Tabela 2, exemplo 13).

Observa-se na tabela que o disseleneto de dialquila e o ditelureto de dialquila

resultaram nos respectivos produtos 2n e 2o em rendimentos moderados

(Tabela 2, exemplos 14-15).

É válido ressaltar que na preparação do telurofeno 2a, o produto

BuSePh foi quantificado em 65% de rendimento. Devido a dificuldade de

separação dos demais dicalcogenetos de diorganoíla, apenas foi observado

por cromatografia em plaquinha delgada a formação dos produtos BuYAr.

No intuito de aumentar o escopo da reação, aplicamos essa metodologia

de preparação dos telurofenos na preparação de derivados de selenofenos a

partir dos (Z)-selenoeninos 3. Os resultados são mostrados na tabela 3.

56

Tabela 3. Reações de ciclização de (Z)-selenoeninos com diferentes

dicalcogenetos de diorganoíla.a

# (Z)-Selenoenino (RY)2 Produto Rendimento (%)

1 R1 e R2 = Ph

3a

86

2

3a

80

3

3a

74

4 3a

89

5 3a

89

6 3a

82

57

7 3a

65

8 3a

56

9

R1 = H

R2 = Ph

3b

4i

91

10

R1 e R2 = C6H4p-Me

3c

77

11 3a

77

12 3a

4l

73

13 3a

78

a Reações realizadas com (Z)-selenoenino (0,25 mmol), RYYR (1,1eq), CuI (10 mol%) em

DMSO (3 mL).

58

Analisando-se a tabela 3, percebe-se que estas condições puderam ser

estendidas à síntese de selenofenos com uma grande variedade de

substituíntes na posição 3 do anel heterocíclico. Tanto grupos doadores quanto

retiradores de elétrons no anel aromático dos disselenetos de diarila, levaram

aos derivados selenofenos em bons rendimentos, mostrando que a reação não

é sensível aos efeitos eletrônicos (Tabela 3, exemplos 2-6). Quando usados

disselenetos impedidos, as reações também não mostraram-se sensíveis aos

efeitos estéricos (Tabela 3, exemplos 7 e 8). Excelente rendimento foi obtido

usando o selenoenino 3b que resultou no selenofeno 4i em 91%, com

hidrogênio como substituinte na posição 5 do anel heterocíclico (Tabela 3,

exemplo 9). O uso de grupos doadores nos anéis aromáticos do selenoenino

não levou a melhores resultados para obtenção do produto (Tabela 3, exemplo

10). Vale mencionar que na tentativa de aumentarmos a classe de selenofenos

funcionalizados, estendemos a metodologia para uso de diteluretos de diarila e

assim, bons resultados também puderam ser obtidos (Tabela 3, exemplos 11-

13).

Para elucidar o mecanismo da reação de ciclização dos

calcogenoeninos nos derivados de calcogenofenos, baseamo-nos em alguns

aspectos experimentais obtidos: (1) em todos os casos foi observado a

formação de BuYAr como subproduto das reações; (2) não foi obtido o produto

de ciclização quando havia um carbono sp2 ligado ao átomo de calcogênio; (3)

nenhum produto foi obtido na ausência do sal de cobre ou do dicalcogeneto de

diorganoila. Estes aspectos nos levam acreditar que:

(a) O CuI pode estar se inserindo na ligação Y-Y do dicalcogeneto

formando uma espécie de selenolato quadrado planar tetracoordenado de

Cu(III);48

(b) Ocorre, então, a coordenação do metal central com a ligação tripla

levando a uma espécie organocatiônica de Cu(III);

(c) Após, o ataque anti do átomo calcogênio a ligação tripla ativada

produz um sal de calcogênio;

48 Vicente, J.; Herrero, P. G.; Sánchez, Y. G.; Jones, P. G.; Bautista, D. Eur. J. Inorg. Chem. 2006, 115.

59

(d) Por fim, um ataque nucleofílico do calcogenolato remanescente ao

grupo alquila ligado ao calcogênio leva a formação do produto BuYAr

(Esquema 42).

n-BuY

Ar

Ar

ArYYAr

Y ArAr

Cu

[CuI]

n-BuY

Ar

Ar

[Cu]

n-Bu

YAr

I

Y ArAr

YAr

n-Bu

+

+

+

Y ArAr

YAr

n-BuYAr+

CuArY

ArY

I

ICu

YAr

YArIII III

ArY

[CuI(YAr)]¯

III

(a)

(b)

(c)

(d)

Esquema 42

60

2.1.1 SÍNTESE DE 3-ARILTELUROFENOS VIA REAÇÕES DE ACOPLAMENTO CRUZADO DO TIPO SUZUKI.

Os derivados calcogenofenos, uma vez obtidos, do ponto de vista


altamente substituídos. Acreditamos que as reações de acoplamento cruzado

catalisadas por metais de transição seriam úteis para transformar a

funcionalidade da posição 3 do anel calcogenofeno em outros substituintes.

Nesse contexto, as reações de acoplamento cruzado do tipo Suzuki

catalisadas por paládio, de haletos de arila com ácidos ou ésteres borônicos,

tornou-se um método comum e conveniente na química orgânica sintética.49

Recentemente, avanços significativos têm sido realizados na utilização de

reagentes organoboro na formação de novas ligações carbono-carbono em um

grande número de reações catalisadas por sais de paládio. Entre eles, o uso de

organotrifluoroboratos de potássio apresentam algumas vantagens em

comparação aos ácidos e ésteres borônicos, como por exemplo, ser mais

nucleofílico, estáveis ao ar e por serem sólidos cristalinos.50

Na última década, a química de compostos organotelúrio foi

extensivamente explorada e muitos métodos que empregam compostos de

telúrio foram reportados.51 Dentre esses métodos, reagentes de organotelúrio

foram utilizadas com sucesso como espécie eletrofílica11b em muitas reações

de acoplamento cruzado catalisadas por metais de transição como,

Sonogashira,19b,19d Negishi,20a Heck,52 e Suzuki-Miyaura.53

49 (a) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. (b) Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 213. (c) Suzuki, A. In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; Wiley-VHC: Weinheim, 1998. (d) Lloyd-Williams, P.; Giralt, E. Chem. Soc. Rev. 2001, 30, 145. 50 (a) Molander, G. A.; Ellis, N. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 275. (b) Molander, G. A.; Petrillo, D. E.; Landzberg, N. R.; Rohanna, J. C.; Biolatto, B. Synlett 2005, 1763. (c) Molander, G. A.; Figueroa, R. Aldrichimica Acta 2005, 38, 49. (d) Molander, G. A.; Felix, L. A. J. Org. Chem. 2005, 70, 3950. (e) Molander, G. A.; Yun, C. S.; Ribagorda, M.; Biolatto, B. J. Org. Chem. 2003, 68, 5534. (f) Molander, G. A.; Biolatto, B. J. Org. Chem. 2003, 68, 4302. (g) Molander, G. A.; Katona, B. W.; Machrouhi, F. J. Org. Chem. 2002, 67, 8416. (h) Molander, G. A.; Reviro, M. R. Org. Lett. 2002, 4, 107. 51 Para revisão: (a) Petragnani, N.; Stefani, H. A. Tetrahedron 2005, 61, 1613. (b) Petragnani, N.; Comasseto, J. V. Synthesis 1986, 1. (c) Petragnani, N.; Comasseto, J. V. Synthesis 1991, 793, 897. (d) Comasseto, J. V.; Ling, L. W.; Petragnani, N.; Stefani, H. A. Synthesis 1997, 373. 52 (a) Braga, A. L.; Rhoden, C. R. B.; Zeni, G.; Silveira, C. C.; Andrade, L. H. J. Organomet. Chem. 2003, 682, 35. (b) Nishibayashi, Y.; Cho, C.-S.; Ohe, K.; Uemura, S. J. Organomet. Chem. 1996, 507, 197. (c) Nishibayashi, Y.; Cho, C.-S.; Ohe, K.; Uemura, S. J. Organomet. Chem. 1996, 526, 335.

61

Desde que a reação de Suzuki tem se mostrado bem sucedida para o

arilação seletiva de heterociclos,54 decidimos explorar o potencial sintético do

telurofeno 2o frente as reações de acoplamento cruzado do tipo Suzuki usando

ácidos borônicos e organotrifluorboratos de potássio como reagentes. Assim, o

telurofeno 2o (0,25 mmol), MeOH (2 mL), Pd(PPh3)4 (5 mol%), a respectiva

espécie de boro (1,2 eq), Ag2O (2 eq) e Et3N (3 eq) reagiram por 90 minutos

para levar aos correspondentes 3-ariltelurofenos 5a e 5b em bons rendimentos

(Esquema 43).

Esquema 43

53 (a) Stefani, H. A.; Cella, R.; Dorr, F. A.; Pereira, C. M. P.; Zeni, G., Jr.; Gomes, M. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 563. (b) Kang, S. K.; Hong, Y. T.; Kim, D. H.; Lee, S. H. J. Chem. Res. 2001, 283. 54 (a) Tung, D. T.; Tuan, D. T.; Rasool, N.; Villinger, A.; Reinke, H.; Fischer, C.; Langer, P. Adv. Synth. Cat. 2009, 351, 1595. (b) Ullah, I.; Khera, R. A.; Hussain, M.; Villinger, A.; Langer, P. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4651. (c) Dang, T. T.; Rasool, N.; Dang, T. T.; Reinke, H.; Langer, P. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 845. (d) Tuan, D. T.; Tung, D. T.; Langer, P. Synlett 2006, 2812. (e) Bellur, E.; Langer, P. Eur. J. Org. Chem. 2005, 22, 4815.

62

2.2 SÍNTESE DE 4-IODOSELENOS[2,3-b]TIOFENOS VIA REAÇÕES DE CICLIZAÇÃO ELETROFÍLICA DE 2-ORGANOCALCOGENO-

3-ALQUINILTIOFENOS

Os derivados de heterocíclos fundidos são de grande importância devido

a grande aplicação em química orgânica e, pricipalmente, pelas suas

importantes propriedades biológicas.55 A síntese de heterocíclos fundidos

também têm atraído considerável atenção devido suas aplicações na síntese

de materiais com propriedades eletrônicas.7,8 Entretanto, pouco se sabe sobre

heterocíclos fundidos de selênio e enxofre com diferentes características e

aplicações na literatura. Desta forma, o desenvolvimento de novas

metodologias para a síntese desses compostos, vem a ser útil devido ao

interesse de explorar seu potencial biológico ou farmacêutico.56

Neste contexto, reações de ciclização eletrofílica de alquinos, contendo

um nucleófilo em proximidade a ligação tripla é uma eficiente via de preparação

de uma grande variedade de carbociclos e heterociclos, destacando-se,

benzofuranos, benzotiofenos, indóis, tiofenos, furanos, entre outros, como

também compostos heterocíclicos contendo selênio, por exemplo,

benzo[b]selenofenos.2

De acordo com nosso interesse no desenvolvimento de novos

compostos contendo átomos de selênio em sua estrutura e em concordância

com os objetivos traçados, foi proposto a preparação de derivados de

selenofenos[2,3-b]tiofenos fundidos funcionalizados na posição 4 do anel

heterocíclico 7, com a estrutura geral mostrada na Figura 4.

55 (a) Manetti, F.; Santucci, A.; Locatelli, G. A.; Maga, G.; Spreafico, A.; Serchi, T.; Orlandini, M.; Bernardini, G.; Caradonna, N. P.; Spallarossa, A.; Brullo, C.; Schenone, S.; Bruno, O.; Ranise, A.; Bondavalli, F.; Hoffmann, O.; Bologna, M.; Angelucci, A.; Botta, M. J. Med. Chem. 2007, 50, 5579. (b) Naya, S.; Ohtoshi, H.; Nitta, M. J. Org. Chem. 2006, 71, 176. (c) Wendt, J. A.; Deeter, S. D.; Bove, S. E.; Knauer, C. S.; Brooker, R. M.; Augelli-Szafran, C. E.; Schwarz, R. E.; Kinsora, J. J.; Kilgore, K. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5396. 56 (a) Sommen, G. Comel, A.; Kirsch, G. Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. 2005, 180, 939. (b) Sommen, G.; Comel, A.; Kirsch, G. Synthesis. 2004, 451. (c) Yasuike, S.; Kurita, J.; Tsuchiya, T. Heterocycles 1997, 45, 1891. (d) Kazuo Takimiya, K.; Konda, Y.; Ebata, H.; Niihara, N.; Otsubo, T. J. Org. Chem. 2005, 70, 10569.

63

Figura 4

Dessa forma, através de uma análise retrossintética do selenofeno 7,

pode-se inferir que o anel heteroaromático poderia ser formado através de uma

reação de ciclização eletrofílica, utilizando-se para isso, como substratos, os 2-

organoseleno-3-alquinilltiofenos 6 (Esquema 44). Estes, poderiam ser obtidos a

partir dos 3-alquiniltiofenos através da introdução do grupo organocalcogeno.

Esta seria a etapa chave do processo de obtenção dos produtos desejados.

Esquema 44

Para a preparação desses 2-organoseleno-3-alquiniltiofenos, utilizamos

o acoplamento do tipo Sonogashira de 3-bromotiofenos, obtido por fontes

comerciais, com diferentes alquinos terminais catalisados por sais de paládio.57

Depois disso, para a introdução do grupo organoseleno, gerou-se o

intermediário 2-lítio-3-alquiniltiofeno via reação do 3-alquiniltiofeno com n-BuLi

(1 eq), em THF a -78 ºC por 1 hora, seguido da adição do selênio elementar e

da alquilação usando-se o adequado brometo de alquila (Esquema 45).11

Na obtenção dos substratos 6, os rendimentos variaram entre 60 e 80%.

Em todos os casos foram observados a litiação da posição 5 do anel tiofeno

resultando nos 5-organoseleno-3-alquiniltiofenos como subprodutos da reação.

57 Alves, D.; Reis, J. S.; Luchese, C.; Nogueira, C. W.; Zeni,G. Eur. J. Org. Chem. 2008, 377

64

Esquema 45

A partir da síntese do composto 6a (R = Ph e R1 = n-Bu), estudamos as

melhores condições para as reações de ciclização eletrofílica, para a tentativa

de síntese dos derivados heterocíclos fundidos. Para isto, o 2-(butilselenil)-3-

(feniletinil)-tiofeno 6a e iodo molecular (I2) foram escolhidos como substratos

padrões para estas reações. Adicionando-se lentamente uma solução de I2 (1,1

eq em 3 mL de CH2Cl2) numa solução do composto 6a (0,25 mmol em 2 mL de

CH2Cl2), obteve-se o produto de ciclização eletrofílica 4-iodo-5-

fenilselenofeno[2,3-b]tiofeno 7a em 81% de rendimento após 5 minutos de

reação (Esquema 46).

Esquema 46

Após este resultado preliminar, um estudo relativo à influência do

solvente nesta reação de ciclização foi realizado. Diferentes solventes foram

testados em reações do substrato 6a com I2, sendo os resultados obtidos

mostrados na Tabela 4.

65

Tabela 4. Estudo de solventes nas reações de ciclização do composto 6a com

I2.a

# Solvente Tempo (min.) Rendimento (%)

1 CH2Cl2 5 81 2 THF 120 87 3 Et2O 90 66 4 MeOH 45 80 5 Hexano 45 77

6 MeCN 10 76 a Reações utilizando-se o composto 6a (0,25 mmol), I2 (1,1 eq) em 5 mL de solvente.

Analisando-se a Tabela 4, bons rendimentos do produto de ciclização 7a

foram obtidos em todos solventes testados (Tabela 4, exemplos 1-6), enquanto

o CH2Cl2 resultou no bom rendimento de 81% num curto espaço de tempo

(Tabela 4, exemplo 1). Quando THF, Et2O, MeOH, MeCN e hexano foram

empregados como solventes, bons rendimentos do produto 7a foram obtidos,

porém requerendo maiores tempos de reação.

Adicionalmente, a quantidade do eletrófilo também foi estudada.

Observamos que, aumentando-se a quantidade de iodo para 1,5 ou 2

equivalentes, o rendimento da reação não foi alterado.

Numa etapa posterior do estudo, analisou-se a influência do grupamento

R ligado ao átomo de selênio, tais como, alquila, arila e benzila nas reações de

ciclização. Assim, os 2-organoseleno-3-alquiniltiofeno 6a, 6p-r sintetizados

foram submetidos a reações de ciclização com iodo utilizando-se CH2Cl2 como

solvente, e os resultados destas reações estão expressos na Tabela 5.

66

Tabela 5. Influência do grupamento R1 ligado as selênio nas reações de

ciclização.a

# Substrato 6a-f Tempo (min) Rendimento 7a (%)

1 6a - nBu 5 81

2 6p - nEt 15 84

3 6q - Bz 120 46

4 6r - Ph 120 - a Reações realizadas com os substratos 6 (0,25 mmol), I2 (1,1 eq) em CH2Cl2 (5 mL).

Uma análise dos resultados demonstrados na Tabela 5 mostram que os

substratos contendo grupos R n-Butila e etila ligados diretamente ao átomo de

selênio, fornecem o respectivo produto de ciclização 7a rapidamente em bons

rendimentos (Tabela 5; exemplos 1-2). O 2-benzilseleno-3-feniletiniltiofeno,

também levou a obtenção do produto 7a, porém, o rendimento foi moderado e

com maior tempo de reação (Tabela 5, exemplo 3). Nota-se que quando o

grupamento R ligado ao átomo de selênio é fenila a reação não ocorre e,

consequentemente, o substrato 6r foi recuperado. Estes resultados

demonstram que a eficiência na formação do produto 7a depende

significantemente de efeitos estéricos e esta reação de ciclização ocorre

apenas em compostos que contenham um C-sp3 ligado diretamente ao átomo

de selênio (Tabela 5, exemplo 4).

De acordo com os trabalhos descritos na literatura para moléculas

análogas,2g acredita-se que esta reação de ciclização eletrofílica de 2-

organoseleno-3-alquiniltiofenos, segue as seguintes etapas de reação:

1 – Coordenação da molécula de I2 na ligação tripla do substrato 6

formando o intermediário iodônio A;

2 – Um ataque nucleofílico anti do átomo de selênio ao intermediário

iodônio A, fornecendo o intermediário heterocíclico B;

67

3 – Por fim, o ânion iodeto remanescente reage nucleofilicamente com o

grupamento R ligado ao átomo de selênio, levando a formação do produto

desejado e a formação de um iodeto orgânico. É relevante destacar que para a

reação acontecer, o grupamento R necessita ter um carbono sp3 ligado

diretamente ao átomo de selênio (Esquema 47).

Esquema 47

Após uma análise detalhada dos experimentos realizados até então,

considerou-se como condição ideal para as reações de ciclização eletrofílica a

utilização de 2-butilseleno-3-alquiniltiofenos (0,25 mmol), I2 (1,1 eq), CH2Cl2

como solvente a temperatura ambiente.

Tendo-se determinado esta condição e considerando-a satisfatória,

estendeu-se a mesma para a reação de ciclização eletrofílica com diferentes

eletrófilos, bem como, a série de 2-butilseleno-3-alquiniltiofenos previamente

preparados, e os resultados são mostrados na Tabela 6.

68

Tabela 6. Reações de ciclização com diferentes eletrófilos ou 2-butlicalcogeno-

3-alquiniltiofenos.a

# Substrato E tempo (min)

Produto rendimento

1

I2 5

2 ICl 5

3 PhSeBr 10

4

I2

5

5 ICl 5

6

I2

7

7

I2

5

69

8

I2

7

9 ICl 7

10

I2

5 SeS

I

C5H11

11 ICl 5

12

I2

30

13 ICl 7

14

I2 15

15 ICl 60

16

I2 15

17

I2

30

70

18

I2

15

19

I2

20

20

S

C5H11

SenBu

I2

120

_

21

I2 120

_

22 ICl 120 _

23

I2

15

a Reações realizadas com substrato (0,25 mmol), E (1.1 eq) em CH2Cl2 (5 mL).

Analisando-se a Tabela 6, pode-se perceber que estas condições de

reação promoveram com eficiência a reação de ciclização do substrato 6a com

diferentes fontes eletrofílicas. Rendimentos satisfatórios foram obtidos

utilizando-se tanto eletrófilos de iodo (Tabela 6; exemplos 1 e 2), quanto um

eletrófilo de selênio (Tabela 6; exemplo 3).

Uma análise detalhada da tabela 6 revelou que o anel aromático ligado

ao alquino sem qualquer substituínte (Tabela 6, exemplos 1-3), com grupos

71

doadores de elétrons (Tabela 6, exemplos 4-6) e grupos retiradores de elétrons

(Tabela 6, exemplos 8-9) resultaram nos respectivos produtos em rendimentos

semelhantes. Estes resultados mostram que a reação não depende de efeitos

eletrônicos dos substituíntes ligados ao anel aromático da ligação tripla. A

utilização de um grupo volumoso, como naftaleno (Tabela 6, exemplo 7), levou

ao produto desejado em apenas 5 minutos de reação, com o rendimento de

78%.

Além dos anéis aromáticos, a reação procedeu-se bem com grupos

alquila (Tabela 6, exemplos 10-11) e alquila volumoso (tabela 6, exemplos 12-

13) diretamente ligados ao grupamento alquino, tanto com I2 quanto com ICl

como fonte eletrofílica. Bons rendimentos foram obtidos quando foram

utilizados derivados de benzotiofenos 6h-6l como substratos, porém um maior

tempo de reação foi exigido (Tabela 6, exemplos 14-19). Em relação a

seletividade da ciclização quanto a competição do átomo de selênio e oxigênio,

é importante ressaltar que não foi obtido qualquer derivado de benzofurano e o

único produto obtido foram os derivados de selenofenos (Tabela 6, exemplos

18 e 19). Esta alta seletividade pode ser atribuída ao efeito eletrônico:

nucleofilicidade relativa do átomo de selênio, a natureza catiônica do

intermediário formado e ao fato de que o grupo metóxila parece ser mais

resistente a desmetilação e fechamento do anel.58

Quando usados benzotiofenos contendo um grupo alquila ou um álcool

propargila, encontramos algumas limitações dessa metodologia. Por exemplo,

não foram observadas a formação dos respectivos produtos de ciclização

usando-se os substratos 6m-6n e apenas foi identificado a presença do

produto de redução da ligação tripla (Tabela 6, exemplos 20-22).

A fim de aumentar o escopo da presente metodologia, foram usadas as

mesmas condições para teluretos. Assim, o 2-butilteluro-3-feniletiniltiofeno 6o

pôde reagir também para formar 4-iodotelurofeno[2,3-b]tiofeno 7n, em

rendimento moderado (Tabela 6, exemplo 23).

58 Para outras reatividades relativas de vários grupos funcionais nas reações de ciclização eletrofílica de alcinos ver: (a) Mehta, S.; Waldo, J. P.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2009, 74, 1141. (b) Arcadi, A.; Marinelli, F.; Cacchi, S. Synthesis 1986, 749. (c) G. Kirsch, S. Hesse, A. Comel, Curr. Org. Chem. 2004, 1, 47.

72

2.2.1 APLICAÇÃO DO COMPOSTO 7a EM REAÇÕES DE ACOPLAMENTO CATALISADAS POR SAIS DE PALÁDIO E COBRE

No intuito de demonstrar o potencial sintético dos derivados selenofenos

como precursores para o aumento da complexidade molecular, foi testada a

reatividade do 4-iodoselenofeno[2,3-b]tiofeno 7a em reações de acoplamento

cruzado, como Negishi, Suzuki e com tióis, catalisadas por paládio e cobre.

2.2.1.1 Reações de Acoplamento Cruzado do Composto 7a com p-cloro-benzenotiól Catalisada por CuI

O interesse na síntese de compostos organosulfurados aumentou

significativamente na química orgânica sintética devido suas importantes

propriedades de auxiliar sequências sintéticas.59 Ao longo dos últimos anos,

grandes progressos foram feitos na formação de novas ligações carbono-

heteroátomo através do acoplamento cruzado de espécies nucleofílicas com

haletos utilizando-se sistemas catalisados por cobre.21 No entanto, há poucos

relatos sobre selenofenos ou telurofenos halogenados, como substratos, para a

formação de novas ligações carbono-enxofre, via reações de acoplamento

cruzado catalisados por paládio ou cobre.60 Considerando-se as vantagens do

uso de catalisadores de cobre, menos caros e tóxicos do que sais de paládio, o

uso de uma metodologia para formação de uma nova ligação carbono-enxofre,

sem o uso de ligante ou co-catalisador, seria de grande interesse na química

sintética.9i Assim, o intermediário 7a (0,5 mmol) reagiu de modo eficaz frente ao

acoplamento com 4-cloro-benzenotiol (0,6 mmol) via catálise de CuI (10 mol%),

Et3N (1 mmol) como base em dioxano (3 mL). Nessas condições, o produto 4-

(p-clorofeniltio)-5-fenilselenofeno[2,3-b]tiofeno 8a foi obtido em 66% de

rendimento em 12 horas de reação (Esquema 48).

59 a) Takeda, T.; Furukawa, H.; Fujimori, M.; Suzuki, K.; Fujiwara, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984, 57, 1863. b) Trost, B. M.; Lavoie, A. C. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5075. 60 Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. Chem. Rev. 2004, 248, 2337.

73

SeS

I

Ph

CuI (10 mol %), Et3N

dioxano, refluxo, 12 h

SeS

S

Ph7a

8a(66%)

Cl

Cl SH

Esquema 48

2.2.1.2 Reações de Acoplamento Cruzado do tipo Suzuki do Composto 7a com o Ácido p-bromofenilborônico

Os derivados calcogenofenos, uma vez obtidos, do ponto de vista


com outros substituintes. Nesse contexto, as reações de acoplamento cruzado

do tipo Suzuki catalisadas por paládio, de haletos de arila com ácidos ou

ésteres borônicos, tornou-se um método comum e conveniente na química

orgânica sintética para formação de novas ligações carbono-carbono.28 Desde

que a reação de Suzuki tem se mostrado bem sucedida para a arilação seletiva

de heterociclos36, decidimos explorar o intermediário 4-iodoselenofeno[2,3-

b]tiofeno 7a frente a reação de Suzuki afim de demonstrar seu potencial como

intermediário sintético. Assim, quando o substrato 7a (0.5 mmol) reagiu com o

ácido p-bromo-fenilborônico (1,5 eq) usando-se Pd(PPh3)4 (2 mol%) como

catalisador, em 5 mL de DMF/H2O (5:1) na presença de base (2 eq), o produto

4-(4-bromofenil)-5-fenilselenofeno[2,3-b]tiofeno 9a pôde ser obtido em 63% de

rendimento (Esquema 49).

Esquema 49

74

2.2.1.3 Reações de Acoplamento Cruzado do tipo Negishi do Composto 7a com Cloreto de p-toluilzinco

Reações de acoplamento cruzado catalisadas por metais de transição

entre centros de Csp2 têm sido amplamente utilizadas na preparação de

produtos farmacêuticos e agroquímicos.61 Nesse contexto, têm-se desenvolvido

novos sistemas de acoplamento catalisados por paládio, os quais são mais

econômicos e mais facilmente acessíveis e reativos, mesmo sob condições

brandas. Neste sentido, o acoplamento cruzado de eletrófilos de organozinco

com compostos orgânicos, catalisados por paládio, conhecida como reação de

Negishi, tornou-se uma eficiente ferramenta para formação de novas ligações

carbono-carbono.62 Os compostos de calcogênios encontraram uma ampla

utilidade em um grande número de reações diferentes para formação de novas

ligações carbono-carbono sob condições muito suaves,11a e para a síntese de

compostos com atividades biológicas.5c Entre esses compostos de calcogênio,

os calcogenofenos desempenham um papel importante em síntese orgânica

pois muitos deles mostram atividade biológica.63 Assim, halocalcogenofenos

são derivados importantes e tendem a fornecer oportunidades para

tranformações posteriores.47 Portanto, decidimos explorar a reatividade do 4-

iodoselenofeno[2,3-b]tiofeno 7a frente a reação de Negishi catalisada por

paládio (Esquema 50).

61 (a) Miyaura, N. Cross-Coupling Reactions. A Practical Guide; Springer: Berlin, 2002; (b) Diederich, F.; Stang, P. J. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Wiley-VCH: Weinheim, 1998. 62 (a) Negishi, E.; Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979; (b) Negishi, E. In Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Wiley and Sons: New York, 2002; Vols. 1 and 2; (c) Li, J. J.; Gribble, G. W. Palladium in Heterocyclic Chemistry. In Tetrahedron Organic Chemistry Series; Pergamon: Amsterdam, 2000; Vol. 20; (d) Negishi, E.; Hu, Q.; Huang, Z.; Qian, M.; Wang, G. Aldrichim. Acta 2005, 38, 71. 63 Chemistry and Biology of Naturally-occurring Acetylenes and Related Compounds; Lain, J., Breteler, H., Arnason, T., Hansen, L., Eds.; Elsevier: Amsterdam, 1988.

75

SeS

I

Ph PdCl2(PPh3)2 (10 mol %)THF, 2 h, t. a. SeS

Ph7a

10a(69%)

ZnCl

Esquema 50

Uma análise mais detalhada do esquema 15 revela que quando o

substrato 7a (0,5 mmol) reage com 3 equivalentes do cloreto de p-toluilzinco

(gerado pela adição de n-BuLi ao p-bromotolueno em THF a -78ºC, seguido da

adição ZnCl2) por 2 horas, na presença de PdCl2(PPh3)2 (10 mol%) em THF, a

temperatura ambiente, formou o 5-fenil-4-p-toluilselenofeno[2,3-b]tiofeno 10a,

com 69% de rendimento.

76

Considerações Finais e Conclusões

77

Considerando-se os objetivos propostos para o presente trabalho e

analisando-se os resultados obtidos, é possível fazer algumas considerações

pertinentes frente às reações estudadas.

Na primeira parte do nosso trabalho, desenvolveu-se uma metodologia

de obtenção de derivados de selenofenos 2, funcionalizados na posição 3 do

anel heteroaromático, via reações de ciclização de (Z)-seleno- e teluroeninos 1

com dicalcogenetos de diorganoíla, catalisadas por sais de cobre. A natureza

do solvente (DMSO), bem como dos grupamentos ligados diretamente ao

átomo de calcogênio (Csp3-calcogênio), foram fatores primordiais para a

formação dos produtos desejados em bons rendimentos. Através deste

protocolo, uma série de telurofenos e selenofenos, contendo diferentes

substituíntes na posição 3 do anel heterocícliclo, puderam ser preparados em

rendimentos de moderados a excelentes.

Após o êxito das reações de ciclização, decidimos explorar o potencial

sintético do telurofeno 2o frente as reações de acoplamento cruzado do tipo

Suzuki. Observou-se que tanto usando ácidos borônicos, quanto

organotrifluoroboratos de potássio como reagentes, os correspondentes 3-

ariltelurofenos 5a e 5b foram obtidos em bons rendimentos.

Na segunda parte do nosso trabalho, planejou-se a síntese de 4-iodo-

selenofenos[2,3-b]tiofenos 7, via reações de ciclização eletrofílica de 3-

alquiniltiofenos 6. A natureza do solvente (CH2Cl2), bem como dos

grupamentos ligados diretamente ao átomo de selênio (Csp3-Se), foram fatores

determinantes para a formação dos produtos desejados em bons rendimentos

e em tempos de reação curtos. Através deste protocolo, uma série de

derivados de selenofenos fundidos puderam ser preparados usando-se tanto

eletrófilos de iodo quanto de selênio em rendimentos de moderados a

excelentes.

Assim, em uma última etapa do trabalho, foi testada a reatividade do

composto 7a frente as reações de acoplamento cruzado do tipo Negishi e

Suzuki, catalisadas por paládio, e acoplamento cruzado com tióis, catalisadas

por cobre. Os respectivos produtos 8a, 9a e 10a puderam ser obtidos em bons

rendimentos.

78

Por fim, convém destacar que de um modo geral, as metodologias

descritas mostraram-se satisfatórias para a síntese de uma variedades de

derivados de calcogenofenos funcionalizados em bons rendimentos e sob

condições reacionais relativamente brandas.

Cabe salientar que os resultados aqui apresentados para a defesa desta

dissertação resultaram na produção de dois artigos, publicados em periódicos

de nível internacional (ver Anexos).

79

Capítulo 3

Parte Experimental

80

PARTE EXPERIMENTAL

2.1 MATERIAIS E MÉTODOS 2.1.1 Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear.

Os espectros de RMN 1H, RMN 13C, foram obtidos em espectrômetros

Bruker DPX, que operam na freqüência de 200 MHz e 400 MHz,

(Departamento de Química – UFSM). Os deslocamentos químicos (δ) estão

relacionados em parte por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS,

utilizado como padrão interno para os espectros de RMN 1H) e CDCl3 (para os

espectros de RMN 13C), colocando-se entre parênteses a multiplicidade (s =

singleto, d = dupleto, t = tripleto, quart = quarteto, quint = quinteto, sex =

sexteto, m = multipleto, dd = duplo dupleto, ddd = duplo duplo dubleto dt =

duplo tripleto, td = triplo dupleto), o número de hidrogênios deduzidos da

integral relativa e a constante de acoplamento (J) expressa em Hertz (Hz).

2.1.2 Espectrometria de Massas.

Os espectros de massas de baixa resolução (MS) foram obtidos a partir

de um aparelho Shimatzu QP2010PLUS 70 eV (Universidade Federal de Santa

Maria).

Os espectros de massas de alta resolução (HRMS) foram obtidos a

partir de um aparelho Kratos-MS50TC-70 eV da Iowa State University – Ames,

EUA. Os valores calculados foram baseados no isótopo de 80Se.

2.1.3 Análise Elementar

As análises elementares foram realizadas através do analisador

elementar Carlo Erba EA 1110 (Departamento de Química Fundamental da

Universidade Federal de Pernambuco).

81

2.1.4 Rota-evaporadores.

Para remoção dos solventes das soluções orgânicas, foram utilizados:

- Rota-evaporador Heidolph VV 60;

- Rota-evaporador Heidolph 4011 - Digital;

- Rota-evaporador Fisatom – Modelo 558;

- Linha de vácuo equipada com uma bomba de alto-vácuo Boc Edwards

modelo RV8 Rotary Vane.

2.1.5 Solventes e Reagentes.

Os solventes foram purificados e secos antes de serem utilizados,

conforme técnicas usuais.64 Os reagentes restantes foram obtidos de fontes

comerciais e utilizados sem prévia purificação.

O THF foi refluxado sobre sódio metálico, utilizando como indicador a

benzofenona e destilado imediatamente antes do uso. Diclorometano e

acetonitrila foram destilados sobre pentóxido de fósforo e armazenados sob

peneira molecular. O metanol foi destilado de magnésio metálico. Pirrolidina e

trietilamina foram destiladas sobre KOH; o tolueno foi destilado sobre sódio

metálico e o etanol foi seco com óxido de cálcio.

A concentração do reagente de alquil-lítio foi determinada através de

titulação do mesmo com isopropanol, utilizando-se 1,10-fenantrolina como

indicador.65 O selênio e telúrio elementar utilizados (~200 mesh – ALDRICH)

foram secos em estufa a 80 °C durante 12 horas.

As placas de cromatografia em camada delgada foram obtidas de fontes

comerciais; Sílica G/UV254 (0,20 mm). Utilizou-se, como método de revelação,

cuba de iodo, luz ultravioleta e solução ácida de vanilina.

Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna, o

material usado foi uma coluna de vidro, gel de sílica 60 (230-400 mesh –

MERCK) e, como eluente, um solvente ou mistura de solventes adequados.

64 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. Em Purification of Laboratory Chemicals, 4th ed. Pergamon Press, New York, 1997. 65 Watson, S. C.; Eastham, J. F. J. Organomet. Chem. 1967, 9, 165.

82

3.2 PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS

3.2.1 Preparação do Pd(PPh3)4

66

A uma suspensão de PdCl2 (0,301g; 1,7 mmol) em água (2,5 mL),

adicionou-se NaCl (0,198g; 3,4 mmol). A mistura foi aquecida de forma lenta e

cuidadosa, em chapa de aquecimento, sob agitação, até quase a secura.

Resfriou-se a reação e adicionou-se água (2,5 mL) e repetiu-se a evaporação

até a secura total da reação. Em seguida, adicionou-se etanol (50 mL),

aqueceu-se a 60 °C e adicionou-se PPh3 (2,67g; 10,2 mmol). Retirou-se o

aquecimento e adicionou-se N2H4.H2O (0,25 mL). Após 2-3 minutos de

agitação, o sólido levemente esverdeado foi separado por filtração em funil de

Büchner, lavado com éter etílico (2x 10 mL), e seco sob pressão reduzida, em

bomba de alto vácuo. Rendimento: 1,61g (80%).

3.2.2 Preparação do PdCl2(PPh3)2 67

A uma suspensão de PdCl2 (0,301g; 1,7 mmol) em água (2,5 mL),

adicionou-se NaCl (0,198g; 3,4 mmol). A mistura foi aquecida de forma lenta e

cuidadosa, em chapa de aquecimento, sob agitação, até quase a secura.

Resfriou-se a reação e adicionou-se água (2,5 mL) e repetiu-se a evaporação

até a secura total da reação. Em seguida, adicionou-se etanol (50 mL),

aqueceu-se a 60 °C e adicionou-se PPh3 (1,78g; 6,8 mmol). Depois de 1-2

minutos, formou-se um precipitado amarelo. Retirou-se o aquecimento e

manteve-se a agitação por mais 2-3 minutos. Filtrou-se a suspensão em funil

de Büchner, lavou-se o sólido com éter etílico (2x 10 mL) e secou-se em

bomba de alto vácuo. Rendimento: 1,15g (97%).

66 Coulson, R. D. Inorg. Synth. 1972, 13, 121. 67 Hartely, F. R. Organometal. Chem. Rev. A. 1970, 6, 119.

83

3.2.3 Procedimento geral para a preparação de disselenetos de diorganoila68

Em um balão equipado com condensador de refluxo e agitação

magnética, sob argônio, contendo magnésio elementar (50 mmol; 1,2 g) e

flambou-se o sistema. Alguns cristais de iodo e THF (30 mL) foram adicionados

ao balão. Em seguida, iniciou-se lentamente a adição do haleto desejado (50

mmol) diluido em THF. Após todo o magnésio ser consumido, adicionou-se

selênio elementar (50 mmol; 6,7 g), em pequenas porções utilizando-se funil de

adição de sólidos. A reação foi colocada em refluxo por 1 hora e depois a

temperatura ambiente por 8 horas. O balão foi envolto em um banho de gelo e

adicionou-se, cuidadosamente, solução saturada de cloreto de amônio. Deixou-

se a mistura reacional sob oxidação ao ar por 4 horas. Extraiu-se 5 vezes com

acetato, secou-se com MgSO4, filtrou-se e evaporou-se o solvente sob pressão

reduzida. O produto foi purificado por recristalização em etanol. Rend.: 65-80%

3.2.4 Procedimento geral para a preparação de disseleneto de dipiridina69

Em um balão equipado com condensador de refluxo e agitação

magnética, sob argônio, contendo magnésio elementar (55 mmol; 1,27 g)

flambou-se o sistema. Alguns cristais de iodo e THF (50 mL) foram adicionados

ao balão. Em seguida, iniciou-se lentamente a adição do cloreto de isopropila

(55 mmol) diluido em THF (20 mL). Após todo o magnésio ser consumido,

adicionou-se gota a gota a 2-bromopiridina (50 mmol; 1,3 g) diluído em THF (10

mL), a 0 ºC, utilizando-se funil de adição de líquidos. Após, remove-se o banho

de gelo e deixa-se reagir a temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida,

baixou-se novamente a temperatura para 0ºC e adicionou-se selênio elementar

(50 mmol; 6,7 g), em pequenas porções utilizando-se funil de adição de sólidos.

Após 15 minutos, remove-se o banho de gelo e deixa-se consumir todo o Seº.

O balão foi envolto em um banho de gelo e adicionou-se, cuidadosamente,

solução saturada de cloreto de amônio. Deixou-se a mistura reacional sob

oxidação ao ar por 4 horas. Extraiu-se 5 vezes com acetato de etila, secou-se

68 Reich, H. J.; Renga, J. M.; Reich, I. L. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 5435. 69 Bhasin, K. K.; Arora, V. Appl. Organometal. Chem. 2004. 18. 359.

84

com MgSO4, filtrou-se e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. O

produto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando-se

um gradiente de hexano e acetato de etila (5:1) como eluentes. Rend.: 80%

3.2.5 Procedimento geral para a preparação de disseleneto e ditelureto de dibutila70

Em uma suspensão do calcogênio elementar requerido (50 mmol)

[previamente seco em estufa à 85 ºC] e THF (50 mL), foi adicionado

lentamente a 0ºC n-BuLi (1.1 eq). A mistura foi agitada durante 1 hora a

temperatura ambiente. Após este período, foi adicionado lentamente uma

solução saturada de NH4Cl (25 mL) e a mistura foi agitada por 2 horas

em contato com o ar. Passado esse tempo, dilui-se com acetato de etila

(30 mL) e a fase orgânica foi separada e lavada sucessivamente com

água (3 x 20 mL) e solução saturada de NaCl. A fase orgânica foi seca

com MgSO4 e o solvente evaporado. Rend.: 90%

3.2.6 Procedimento geral para preparação dos (Z)-teluroeninos 1a-d.

Em um balão de 2 bocas, munido de condensador de refluxo e agitação

magnética, à temperatura ambiente, sob atmosfera de argônio, adicionou-se

NaBH4 (0,472g; 12,5 mmol) a uma solução do ditelureto de diorganoíla

apropriado (2,5 mmol) em etanol (50 mL). Em seguida, adicionou-se 1,4-difenil-

1,3-butadiíno (1,010g; 5 mmol). A reação foi mantida sob refluxo, por 5 horas.

Após este tempo, a reação foi diluída em acetato de etila (60 mL) e lavada com

solução saturada de NaCl (3x 30 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 e

concentrada sob vácuo. Os (Z)-selenoeninos obtidos foram purificados por

cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando-se hexano como eluente.

70 Engman, L.; Cava, M. P. Synth. Commun. 1982, 12, 163.

85

3.2.7 Procedimento geral para preparação dos (Z)-selenoeninos 3a e 3c.25b

A uma suspensão de selênio elementar (0,395 g; 5 mmol) em THF seco

(25 mL) sob atmosfera de argônio e provido de agitação magnética, foi

adicionado n-BuLi (2,0 mL de uma solução 2,5 M; 5 mmol). Uma solução

amarela foi formada. A esta solução foi adicionado o diíno apropriado (5 mmol)

juntamente com etanol desoxigenado (25 mL). A reação foi mantida sob refluxo

por 24 h. Após este tempo, a reação foi diluída em acetato de etila (60 mL) e

lavada com solução saturada de NH4Cl (30 mL) e solução saturada de NaCl

(2x 30 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada sob vácuo. Os

(Z)-selenoeninos obtidos foram purificados por cromatografia em coluna de gel

de sílica utilizando-se um gradiente de hexano e acetato de etila como

eluentes.

3.2.8 Obtenção do (Z)-1-(n-Butilseleno)-4-fenil-but-1-en-3-ino (3b).

Em um balão de duas bocas, sob atmosfera de argônio e munido de

condensador de refluxo, contendo uma solução de 2-hidroxi-2-metill-6-fenil-3,5-

hexadiíno (0,830g; 5,0 mmol) em tolueno seco (10 mL), adicionou-se NaOH

(0,220g; 5,5 mmol) e refluxou-se por 2 horas. A solução do 1-fenil-1,3-butadiíno

obtida foi resfriada a temperatura ambiente, onde se adicionou solução de

disseleneto de dibutila (0,680g; 2,5 mmol) em etanol 95% (50 mL). NaBH4

(0,472g; 12,5 mmol) foi adicionado sob forte agitação. A reação foi refluxada

por 4 horas. Após este tempo, a reação foi diluída em acetato de etila (60 mL) e

lavada com solução saturada de NaCl (3x 30 mL) e H2O (3x 30 mL). A fase

orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada sob vácuo. Os (Z)-selenoenino

obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando-se

hexano como eluente. Rend.: 0,841g (64%).

86

3.2.9 Procedimento geral para preparação dos telurofenos.

A uma solução de DMSO (3 mL), CuI (10 mol%), sob atmosfera de

argônio, foi adicionado a temperatura ambiente o teluroenino (0,25 mmol) e o

apropriado dicalcogeneto de diorganoíla (1,1 eq). A mistura da reação foi

agitada sob temperatura de 110 ºC durante 10 horas. Após, resfriou-se o meio

reacional a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila (30 mL) e

lavou-se com NH4Cl (3 x 20 mL). Em seguida separou-se a fase orgânica e

secou-se com Mg2SO4 e retirou-se o solvente no rota-evaporador a pressão

reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, usando-se

hexano como eluente.

2,5-difenil-3-(fenilseleno)-telurofeno (2a). Rendimento:

0,192 g (79%). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,82 (s, 1H); 7,49-7,18 (m, 15H);

RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 147,86; 146,22; 139,82; 139,69; 139,11; 132,91;

131,26; 129,19; 129,16; 128,92; 128,26; 127,88; 127,74; 126,72; 126,64;

126,02. MS (intensidade relativa) m/z: 488 (24); 360 (13); 279 (10); 202 (100);

77 (10); 51 (6). Anal. Calculado para C22H16SeTe: C: 54,27; H: 3,88.

Encontrado: C: 54,58; H: 3,72.

2,5-difenil-3-(p-toluilseleno)-telurofeno (2b).

Rendimento: 0,180 g (72%). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,65-7,57 (m, 3H);

7,42-7,16 (m, 10H); 7,00 (d, J = 7,82 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H). RMN 13C (CDCl3,

100 MHz): δ 148,36; 146,99; 140,36; 140,23; 139,62; 138,81; 134,28; 131,92;

130,56; 129,61; 129,43; 129,09; 128,76; 128,23; 127,32; 127,22; 22,45; MS

(intensidade relativa) m/z: 502 (23); 293 (17); 202 (100); 91 (16); 77 (6). HRMS

calculado para C23H18SeTe: 503,9636. Encontrado: 503,9651.

2,5-difenil-3-(o-toluillseleno)-telurofeno (2c). Rendimento:

0,155 g (62%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,75 (s, 1H); 7,47-7,45 (m, 2H);

87

7,34-7,22 (m, 10H); 7,13-7,08 (m, 2H); 2,30 (s, 3H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz):

δ 147,87; 146,55; 139,83; 139,67; 139,04; 138,31; 133,78; 131,29; 130,03;

129,08; 128,90; 128,49; 128,23; 127,85; 127,71; 126,76; 126,70; 126,68; 21,93;

MS (intensidade relativa) m/z: 502 (21); 293 (17); 202 (100); 91 (21); 77 (9); 51

(6). Anal. Calculado para C23H18SeTe: C: 55,14; H: 3,62. Encontrado: C: 55,39;

H: 3,82.

2,5-difenil-3-(p-clorofenilseleno)-telurofeno (2d).

Rendimento: 0,222 g (85%). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,76 (s, 1H); 7,48-

7,00 (m, 14H); 2,29 (s, 3H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 148,36; 147,02;

139,46; 138,88; 132,64; 132,32; 131,16; 129,20; 129,10; 128,92; 128,31;

128,30; 128,24; 127,94; 127,79; 126,65. MS (intensidade relativa) m/z: 522

(19); 394 (10); 202 (100); 77 (12); 51 (6). Anal. Calculado para C22H15ClSeTe:

C: 50,68; H: 2,90. Encontrado: C: 50,81; H: 3,17.

2,5-difenil-3-(p-fluorofenilseleno)-telurofeno (2e).


7,21 (m, 12H); 6,96-6,88 (d, J = 8,80 Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ

150,85; 147,90; 142,66; 141,60; 139,09; 134,20; 129,57; 128,97; 128,86;

128,76; 128,40; 127,93; 127,88; 126,89; 115,29; 113,48. MS (intensidade

relativa) m/z: 506 (23); 378 (12); 297 (7); 202 (100); 77 (6). Anal. Calculado

para C22H15FSeTe: C: 52,33; H: 2,99. Encontrado: C: 52,55; H: 3,21.

2,5-difenil-3-(m-trifluorometilfenilseleno)-telurofeno

(2f). Rendimento: 0,180 g (65%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,86 (s, 1H);

7,56 (s, 1H); 7,46-7,22 (m, 13H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 148,78; 148,47;

139,61; 139,39; 138,89; 134,40; 133,81; 131,22 (q, J = 32,20 Hz); 129,36;

129,11; 128,98; 128,27; 128,05; 127,91; 127,54; 127,15 (q, J = 3,66 Hz);

126,71; 123,66 (q, J = 272,97 Hz); 123,13 (q, J = 3,66 Hz). MS (intensidade

88

relativa) m/z: 554 (22); 479 (5); 407 (5); 347 (7); 202 (100); 134 (8); 77 (10).

Anal. Calculado para C23H15F3SeTe: C: 49,78; H: 2,72. Encontrado: C: 50,02;

H: 2,91.

2,5-difenil-3-(2,4,6-trimetilfenilseleno)-telurofeno (2g).


7,41-7,38 (m, 2H); 7,26-7,21 (m, 6H); 7,25 (s, 1H); 6,92 (s, 2H); 2,40 (s, 6H);

2,28 (s, 3H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 146,80; 142,59; 140,00; 139,33;

138,56; 137,70; 136,47; 131,39; 129,03; 128,86; 128,79; 128,69; 128,35;

127,44; 126,83; 126,67; 24,31; 20,95. MS (intensidade relativa) m/z: 530 (25);

321 (24); 202 (100); 119 (22); 105 (12); 91 (16); 77 (16); 51 (7). Anal. Calculado

para C25H22SeTe: C: 56,76; H: 4,19. Encontrado: C: 56,42; H: 3,81.

2,5-difenil-3-naftilseleno-telurofeno (2h). Rendimento:

0,156 g (58%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,85-7,84 (m, 2H); 7,75-7,73 (m,

1H); 7,68-7,65 (m, 2H); 7,50-7,48 (m, 2H); 7,43-7,39 (m, 3H); 7,35-7,19 (m,

8H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 146,25; 139,72; 139,67; 139,03; 133,92;

132,05; 130,36; 129,80; 129,19; 129,04; 128,90; 128,87; 128,55; 128,29;

127,87; 127,77; 127,70; 127,28; 126,83; 126,70; 126,39; 125,83. MS

(intensidade relativa) m/z: 538 (23); 410 (17); 329 (21); 202 (100); 128 (14); 77

(8). Anal. Calculado para C26H18SeTe: C: 58,15; H: 3,38. Encontrado: C: 57,89;

H: 3,01.

2,5-difenil-3-(2-piridilseleno)-telurofeno (2i). Rendimento:

0,144 g (59%). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 8,40 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz,

1H); 8,06 (s, 1H); 7,49-7,27 (m, 11H); 7,08 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H); 6,99 (ddd, J

= 7,6, 4,8, 1,1 Hz, 1H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 159,37; 150,50; 149,79;

148,60; 140,97; 139,47; 138,98; 136,69; 129,19; 129,01; 128,25; 128,02;


89

(28); 360 (51); 280 (20); 202 (100); 181 (17); 77 (23); 51 (18). HRMS calculado

para C21H15NSeTe: 490,9432. Encontrado: 490,9445.

2,5-difenil-3-(fenilteluro)-telurofeno (2j). Rendimento: 0,204

g (76%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,70-7,67 (m, 3H); 7,42-7,18 (m, 13H).

RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 150,31; 146,93; 142,80; 141,77; 139,31; 138,04;

129,39; 128,92; 128,79; 128,38; 127,84; 127,82; 127,75; 126,90; 115,76;

115,61. MS (intensidade relativa) m/z: 536 (17); 330 (5); 202 (100); 176 (6); 77

(22); 51 (11). Anal. calculado C22H16Te2: C: 49,34; H: 3,01. Encontrado: C:

49,62; H: 3.31.

2,5-difenil-3-(p-toluilteluro)-telurofeno (2k). Rendimento:

0,203 g (74%). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,65-7,57 (m, 3H); 7,42-7,16 (m,

10H); 7,00 (d, J = 7,82 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ

150,03; 145,75; 142,35; 141,71; 139,27; 138,57; 137,87; 130,25; 128,80;

128,68; 128,31; 127,70; 127,60; 126,83; 115,91; 111,38; 21,17. MS

((intensidade relativa) m/z: 457 (52); 330 (30); 266 (12); 202 (100); 150 (11); 77

(10). Anal. Calculado para C23H18Te2: C: 50,26; H: 3,30. Encontrado: C: 50,58;

H: 3,61.

2,5-difenil-3-(p-clorofenilteluro)-telurofeno (2l).

Rendimento: 0,225 g (79%). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,70 (s, 1H); 7,51 (d,

J = 8,38 Hz, 2H); 7,36-7,23 (m, 10H); 7,11 (d, J = 8,38 Hz, 2H). RMN 13C

(CDCl3, 50 MHz): δ 150,85; 147,90; 142,66; 141,60; 139,09; 134,20; 129,57;

128,97, 128,86; 128,76; 128,40; 127,93; 127,88; 126,89; 115,29; 113,48. MS

(intensidade relativa) m/z: 572 (10); 333 (12); 202 (100); 77 (22); 51 (9). Anal.

Calculado para C22H15ClTe2: C: 46,36; H: 2,65. Encontrado: C: 46,59; H: 2,87.

90

2,5-difenil-3-(fenilteluro)-telurofeno (2m). Rendimento:

0,114 g (52%). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,89 (s, 1H); 7,42-7,19 (m, 15H).

RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 150,31; 146,93; 142,80; 141,77; 139,31; 138,04;

129,39; 128,92; 128,79; 128,38; 127,84; 127,82; 127,75; 126,90; 115,76;


(100); 77 (11); 51 (7). HRMS calculado para C22H16STe: 442,0035. Encontrado:

442,0061.

2,5-difenil-3-(butilseleno)-telurofeno (2n). Rendimento: 0,098 g

(42%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,96 (s, 1H); 7,52-7,27 (m, 10H); 2,79 (t, J

= 7,50 Hz, 2H); 1,56 (quint, J = 7,50 Hz, 2H); 1,29 (sex, J = 7,50 Hz, 2H); 0,82

(t, J = 7,50 Hz, 3H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 147,44; 143,86; 140,02;

139,35; 139,06; 129,31; 129,15; 128,94; 128,17; 127,79; 127,45; 126,76; 32,20;

28,66; 22,71; 13,49. MS (intensidade relativa) m/z: 468 (24); 412 (9); 284 (23);

202 (100); 126 (3); 77 (6); 57 (3); 51 (4). Anal. Calculado para C20H20SeTe: C:

51,45; H: 4,32. Encontrado: C: 51,03; H: 3,92.

2,5-difenil-3-(butilteluro)-telurofeno (2o).2s Rendimento: 0,144 g

(56%). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,88 (s, 1H); 7,20-7,60 (m, 10H); 2,78 (t, J

= 7,00 Hz, 2H); 1,64 (quint, J = 7,00 Hz, 2H); 1,26 (sex, J = 7,00 Hz, 2H); 0,81

(t, J = 7,00 Hz, 3H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 150,10; 142,70; 141,70;

139,30; 128,80; 128,10; 127,60; 126,80; 112,50; 33,60; 24,80; 13,30; 8,90. MS

(intensidade relativa) m/z: 518 (8); 460 (5); 332 (13); 202 (100). Anal. Calculado

para C20H20Te2: C: 46,16; H: 3,88. Encontrado: C: 45,95; H: 3,56.

3.2.10 Procedimento geral para preparação dos selenofenos.

A uma solução de DMSO (3 mL), CuI (10 mol%), sob atmosfera de

argônio, foi adicionado a temperatura ambiente o apropriado selenoenino (0,25

mmol) e o apropriado dicalcogeneto de diorganoíla(1,1 eq). A mistura da

91

reação foi agitada sob temperatura de 110 ºC durante 10 horas. Após, resfriou-

se o meio reacional a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etila (30

mL) e lavou-se com NH4Cl (3 x 20 mL). Em seguida separou-se a fase orgânica

e secou-se com Mg2SO4 e retirou-se o solvente no rota-evaporador a pressão

reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, usando-se

hexano como eluente.

2,5-difenil-3-(fenilseleno)-selenofeno (4a). Rendimento:

0,188 g (86%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,56-7,54 (m, 2H); 7,49-7,47 (m,

2H); 7,40-7,19 (m, 12H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 149,44; 135,90; 135,52;

132,43; 131,03; 129,32; 129,24; 128,95; 128,33; 128,24; 128,13; 127,94;

127,86; 126,67; 126,05; 122,16. MS (intensidade relativa) m/z: 439 (100); 284

(46); 207 (58); 156 (75); 129 (37); 77 (21). HRMS calculado para C22H16Se2:

439,9582. Encontrado: 439,9585.

2,5-difenil-3-(p-metilfenilseleno)-selenofeno (4b).


7,38-7,22 (m, 9H); 7,15-7,09 (m, 2H); 2,33 (s, 3H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz):

δ 149,46; 138,07; 135,91; 135,50; 133,49; 132,49; 131,44; 130,98; 130,08;

129,21; 128,91; 128,31; 127,91; 126,74; 126,01; 121,73; 21.83. MS


(18); 77 (7). HRMS calculado para C23H18Se2: 453,9739. Encontrado: 453,9743.

2,5-difenyil-3-(m-metilfenilseleno)-selenofeno (4c).

Rendimento: 0,167 g (74%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,54-7,08 (m, 15H;

2,32 (s, 3H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 149,66; 149,45; 138,02; 135,88;

135,47; 133,49; 132,47; 130,94; 130,06; 129,18; 128,92; 128,90; 128,29;

128,07; 127,87; 126,73; 125,99; 121,70; 21,82. MS (intensidade relativa) m/z:

92

454 (54); 282 (56); 202 (100); 126 (7); 91 (22); 77 (8). HRMS calculado para

C23H18Se2: 453,9739. Encontrado: 453,9741.

2,5-difenil-3-(p-clorofenilseleno)-selenofeno (4d).


7,38-7,24 (m, 9H); 7,16 (d, J = 8,53 Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ

149,88; 149,78; 135,68; 135,34; 132,74; 132,17; 132,15; 130,86; 129,30;

129,26; 128,95; 128,34; 128,21; 128,03; 126,01; 121,65. MS (intensidade

relativa) m/z: 474 (47); 394 (51); 358 (15); 282 (20); 202 (100); 77 (8). HRMS

calculado para C22H15ClSe2: 473,9193. Encontrado: 473,9196

2,5-difenil-3-(p-fluorofenilseleno)-selenofeno (4e).


6,93 (t, J = 8,80 Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 162,16 (d, J = 246,63

Hz), 149,56; 148,47; 135,62 (d, J = 38,05 Hz); 133,70 (d, J = 7,32 Hz); 131,75;

131,39; 129,26; 128,95; 128,36; 128,14; 127,99; 126,57; 126,02; 122,72;

116,39 (d, J = 21,95). MS (intensidade relativa) m/z: 458 (48); 378 (50); 282

(26); 220 (15); 202 (100); 176 (5); 96 (6); 77 (7). HRMS calculado para

C22H15FSe2: 457,9488. Encontrado: 457,9490.

2,5-difenil-3-(m-trifluorometilfenilseleno)-selenofeno

(4f). Rendimento: 0,207 g (82%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,57 (s, 1H);

7,52-7,25 (m, 14H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 151,06; 150,11; 135,58;

135,32; 134,10; 133,60; 132,27; 131,33 (q, J = 32,20 Hz); 129,45; 129,30;

128,99; 128,35; 128,32; 128,11; 126,97 (q, J = 3,66 Hz); 126,05; 123,66 (q, J =

272,97 Hz); 123,20 (q, J = 3,66 Hz); 120,76. MS (intensidade relativa) m/z: 508

(51); 428 (43); 347 (8); 282 (23); 202 (100); 126 (7); 89 (11); 77 (6). HRMS

calculado para C23H15F3Se2: 507,9456. Encontrado: 507,9459.

93

2,5-difenil-3-(2,4,6-trimetilfenilseleno)-selenofeno (4g).


6,91 (s, 2H); 2,40 (s, 6H); 2,56 (s, 3H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 148,69;

142,78; 141,85; 138,70; 136,37; 135,72; 129,38; 128,83; 128,81; 128,78;

128,43; 128,28; 128,26; 127,69; 126,03; 125,26; 24,31; 20,98. MS (intensidade

relativa) m/z: 482 (45); 401 (6); 284 (100); 202 (71); 119 (19); 105 (10); 91 (21);

77 (12). HRMS calculado para C25H22Se2: 482,0052. Encontrado: 482,0057.

2,5-difenil-3-(2-naftilseleno)-selenofeno (4h).


7,66 (m, 2H); 7,58-7,56 (m, 2H); 7,46-7,23 (m, 13H). RMN 13C (CDCl3, 100

MHz): δ 149,53; 149,27; 135,87; 135,44; 133,96; 132,32; 132,08; 130,02;

129,60; 129,29; 128,90; 128,82; 128,63; 128,34; 128,12; 127,91; 127,72;


(49); 410 (55); 329 (36); 282 (18); 202 (100); 126 (20); 77 (9); 51 (9). HRMS

calculado para C26H18Se2: 489,9739. Encontrado: 489,9743.

2-fenil-3-(fenilseleno)-selenofeno (4i). Rendimento: 0,165 g

(91%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,88 (d, J = 5,87 Hz, 1H); 7,51-7,49 (m,

2H), 7,36-7,16 (m, 9H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 149,85; 136,89; 135,94;

132,52; 131,19; 130,02; 129,38; 129,13; 128,25; 127,98; 126,63; 121,40. MS


(33); 51 (18). HRMS calculado para C16H12Se2: 363,9269. Encontrado:

363,9271.

2,5-bis(p-metilfenil)-3-(fenilseleno)-selenofeno (4j).


94

7,37-7,34 (m, 3H); 7,25-7,08 (m, 9H); 2,35-2,32 (m, 6H). RMN 13C (CDCl3, 100

MHz): δ 149,18; 149,16; 138,01; 137,82; 133,09; 132,82; 131,88; 130,83;

129,56; 129,35; 129,17; 129,01; 128,79; 126,50; 125,88; 121,56; 21,23; 21,13.

MS (intensidade relativa) m/z: 468 (100); 388 (87); 310 (8); 293 (24); 229 (26);

215 (92); 91 (14); 77 (18); 51 (6). HRMS calculado para C24H20Se2: 467,9895.

Encontrado: 467,9898.

2,5-difenil-3-(fenilteluro)-selenofeno (4k). Rendimento:

0,187 g (77%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,65-7,63 (m, 2H); 7,48-7,17 (m,

14H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 151,22; 150,87; 137,48; 135,56; 135,34;

129,43; 129,12; 129,01; 128,89; 128,36; 128,16; 127,79; 127,74; 126,15;

115,44; 107,58. MS (intensidade relativa) m/z: 488 (29); 360 (31); 282 (15); 202

(100); 77 (22); 51 (9). HRMS calculado para C22H16SeTe: 489,9479.

Encontrado: 489,9481.

2,5-difenil-3-(p-metilfenilteluro)-selenofeno (4l).

Rendimento: 0,183 g (73%). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,58 (d, J = 7,94 Hz,

2H); 7,50-7,24 (m, 11H); 7,02 (d, J = 7,94 Hz, 2H); 2,32 (s, 3H). RMN 13C

(CDCl3, 100 MHz): δ 151,02; 149,88; 138,22; 137,95; 137,61; 135,68; 134,97;

130,38; 129,09; 128,86; 128,38; 128,10; 127,74; 126,20; 110,98; 107,98; 21,20.

MS (intensidade relativa) m/z: 502 (30); 374 (40), 282 (14), 202 (100), 91 (24),

77 (5). HRMS calculado para C23H18SeTe: 503,9636. Encontrado: 503,9639.

2,5-difenil-3-(p-clorofenilteluro)-selenofeno (4m).


7,14 (d, J = 8,23 Hz, 2H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 151,61; 151,59;

138,64; 137,38; 135,47; 135,25; 134,17; 129,62; 129,15; 128,95; 128,38;


95

(30); 394 (37); 282 (17); 202 (100); 126 (6); 77 (8). HRMS calculado para

C22H15ClSeTe: 523,9090. Encontrado: 523,9094.

3.2.11 Procedimento geral para a reação de acoplamento cruzado do telurofeno 2o com ácidos borônicos.

Em uma solução do telurofeno 2o (0,25 mmol) em MeOH (2 mL) foi

adicionado Pd(PPh3)4 (5 mol%), o ácido borônico (1,2 eq), Ag2O (2 eq) e Et3N

(3 eq). A solução resultante foi agitada por 90 minutos sob refluxo, resfriado a

temperatura ambiente, diluído com acetato de etila (30 mL) e lavado com

NH4Cl (3 x 30 mL). Após, secou-se a fase orgânica com MgSO4 anidro, o

solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por

cromatografia em coluna, usando-se hexano como eluente. 5a: Rendimento:

0,088 g (81 %). RMN 1H: CDCl3, 200 MHz, δ(ppm): 8,08 (s, 1H); 7,50-7,46 (d,

J = 8,8 Hz, 2H); 7,40-7,18 (m, 10H); 6,82-6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 3,79 (s, 3H).

RMN 13C: CDCl3, 100 MHz, δ(ppm): 158, 45; 137,95; 131,74; 130,56; 129,27;

128,94; 128,37; 127,63; 126,74; 113,63; 55,19.

3.2.12 Procedimento geral para a reação de acoplamento cruzado do telurofeno 2o com ariltrifluoroboratos.

Em uma solução do telurofeno 2o (0,25 mmol) em MeOH (2 mL) foi

adicionado Pd(PPh3)4 (5 mol%), o ariltrifluoroborato (1,2 eq), Ag2O (2 eq) e

Et3N (3 eq). A solução resultante foi agitada por 90 minutos em refluxo,

resfriado a temperatura ambiente, diluído com acetato de etila (30 mL) e lavado

com NH4Cl (3 x 30 mL). Após, secou-se a fase orgânica com MgSO4 anidro, o

solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por

cromatografia em coluna, usando-se hexano como eluente. 5b: Rend: 0,09 g

(86%). RMN 1H: CDCl3, 400 MHz, δ(ppm): 7,59-7,57 (m, 3H); 7,39-7,35 (m,

2H); 7,30-7,19 (m, 8H); 7,10-7,08 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); RMN 13C: CDCl3, 100

MHz, δ(ppm): 148,25; 140,84; 136,57; 136,32; 136,17; 134,71; 129,58; 129,25;

129,21; 129,05; 129,01; 128,92; 128,38; 127,64; 127,19; 126,02; 21,19; MS m/z

96

(%) 373 (100); 281 (65); 296 (45); 220 (42); 128 (72); 91 (65). HRMS

Calculado. C23H18Se: 374,0574. Encontrado: 374,0580.

3.2.13 Procedimento geral para preparação dos 2-alquilselanil-3-alquiniltiofenos 6a-l, 6p-q.

Em um balão de duas bocas, sob atmosfera de argônio e agitação

magnética, foi adicionado n-BuLi (20 mmol, 1,5 M em hexano) gota a gota a

uma solução do adequado 3-alquiniltiofeno (20 mmol) em THF seco (100 mL) a

-78 ºC. A mistura da reação foi agitada por 30 minutos nesta temperatura e

então, elevou-se a -40 ºC e adicionou-se numa só porção o selênio elementar

(20 mmol, 1.58 g) e deixou-se reagir por uma hora nessa temperatura. Após, o

adequado brometo de alquila (25 mmol) foi adicionado a -10 ºC e a mistura foi

agitada por duas horas a temperatura ambiente. Após este tempo, foi

adicionado uma solução concentrada de NH4Cl (50 mL) e extraída com acetato

de etila (3 x 50 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada sob

vácuo. Os produtos obtidos foram purificados por cromatografia em coluna de

gel de sílica utilizando-se hexano como eluente.

2-(butilselenil)-3-(feniletinil)-tiofeno (6a). RMN 1H (CDCl3, 400

MHz): δ 7,55-7,53 (m, 2H); 7,37-7,32 (m, 3H); 7,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H); 7,12 (d,

J = 5,1 Hz, 1H); 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 1,71 (quint, J = 7,3 Hz, 2H), 1,44(sex, J

= 7,3 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (intensidade relativa) m/z: = 316

(100); 261 (91); 182 (29); 137 (31); 76 (1).

2-(etilselenil)-3-(feniletinil)tiofeno (6p). RMN 1H (CDCl3, 200

MHz): δ 7,57-7,52 (m, 2H); 7,38-7,34 (m, 3H); 7,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,14 (d,

J = 5,3 Hz, 1H); 2,98 (q, J = 7,3 Hz, 2H); 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C

97

(CDCl3, 100 MHz): δ 131,5; 130,6; 128,5; 128,3; 128,2; 99,9; 92,5; 84,6; 24,3;

15,6. MS (intensidade relativa) m/z: = 289 (100); 274 (34); 259 (59); 216 (21);

182 (16); 137 (41); 112 (15); 87 (8).

2-(benzilselenil)-3-(feniletinil)tiofeno (6q). RMN 1H (CDCl3, 200

MHz): δ 7,57-7,47 (m, 2H); 7,37-7,11(m, 10H); 1,56 (s, 2H). RMN 13C (CDCl3,

100 MHz): δ 138,3; 137,9; 134,1; 131,6; 131,5; 130,6; 129,2; 128,9; 128,8;

128,5; 128,4; 128,3; 127,1; 127,0; 123,2; 35,5. MS (intensidade relativa) m/z:

349 (14); 270 (21); 259 (7); 137 (11); 90 (100); 64 (11); 50 (2).

2-(butilselenil)-3-(hept-1-inil)tiofeno (6f). RMN 1H (CDCl3, 200

MHz): δ 7,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 6,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 2,92 (t, J = 7,3 Hz,

2H); 2,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 1,75-1,27 (m, 10H); 0,96-0,86 (m, 6H). RMN 13C

(CDCl3, 50 MHz): δ MS (intensidade relativa) m/z: 139,9; 124,6; 122,6; 121,5;

97,1; 74,2; 32,4; 31,1; 29,6; 28,5; 22,8; 22,2; 19,7; 14,1; 13.5.

2-(butilselenil)-3-(3,3-dimetilbut-1-inil)tiofeno (6g). RMN 1H

(CDCl3, 400 MHz): δ 7,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 2,93 (t, J

= 7;3 Hz, 2H); 1,67 (quint, J = 7,3 Hz, 2H); 1,43 (sex, J = 7.3 Hz, 2H); 1,33 (s,

9H); 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 130,6; 128,5; 127,8;

127,4; 101,9; 99,9; 74,2; 32,2; 31,0; 29,9; 28,2; 22,7; 13,5. MS (intensidade

relativa) m/z: 297 (43); 226 (74); 161 (31); 146 (92); 56 (29); 50 (3).

98

2-(butilselenil)-3-(p-toliletinil)tiofeno (6b). RMN 1H (CDCl3, 400

MHz): δ 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,1 Hz,

2H); 7,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 2,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,36 (s, 3H); 1,7 (quint, J

= 7,3 Hz, 2H); 1,44 (sex, J = 7,3 Hz, 2H); 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C

(CDCl3, 50 MHz): δ 134,2; 132,7; 130,5; 128,7; 128,5; 127,5; 121,8; 91,3; 82,0;

49,0; 32,2; 30,7; 22,6; 13,5. MS (intensidade relativa) m/z: 330 (100); 275 (33);

196 (10); 151 (37); 76 (3).

2-(butilselenil)-3-[(4-metoxifenil)etinil]tiofeno (6c). RMN 1H

(CDCl3, 200 MHz): δ 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,1 (d, J

= 5,3 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 3,83 (s, 3H); 2,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 1,7

(quint, J = 7,3 Hz, 2H); 1,44 (sex, J = 7.3 Hz, 2H); 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 159,5; 137,4; 132,9; 132,8; 130,5; 128,3; 123,7; 113,9;

92,5; 78,2; 55,3; 32,1; 30,5; 22,6; 13,5. MS (intensidade relativa) m/z: 346

(100); 303 (34); 290 (28); 276 (76); 169 (25); 125 (14); 73 (5); 56 (4).

2-(butilselenil)3-(naftaleno-2-iletinil)tiofeno (6d). RMN 1H

(CDCl3, 200 MHz): δ 8,1 (s, 1H); 7,75-7,70 (m, 3H); 7,62-7,47 (m, 3H); 7,32 (d,

J = 5,3 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 3,01 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 1,73 (quint, J

= 7,3 Hz, 2H); 1,45 (sex, J = 7,3 Hz, 2H); 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C

(CDCl3, 50 MHz): δ 133,4; 133,0; 132,8; 131,3; 130,6; 129,2; 128,3; 127,9;

127,9; 127,7; 126,6; 126,5; 120,6; 92,9; 84,9; 32,2; 30,7; 22,7; 13,5. MS

99


(30); 151 (5); 57 (8).

2-(butilselenil)-3-[(4-clorofenil)etinil]tiofeno (6e). RMN 1H

(CDCl3, 400 MHz): δ 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33.7.30 (m, 3H), 7.11 (d, J =

5.3 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71 (quint, J = 7.3 Hz, 2H), 1.45 (sex, J =

7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 134.2, 132.7,

130.5, 128.7, 128.5, 121.8, 91.3, 82.5, 32.1, 30.7, 22.7, 13.5. MS (intensidade

relativa) m/z: 350 (81), 295 (46), 259 (25), 215 (58), 136 (25), 97 (7), 57 (20).

2-(butilselenil)-3-(feniletinil)benzo[b]tiofeno (6h). RMN 1H

(CDCl3, 200 MHz): δ 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,66-

7,61 (m, 2H); 7,46-7,30 (m, 5H); 3,12 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 1,79 (quint, J = 7,3 Hz,

2H); 1,47 (sex, J = 7,3 Hz, 2H); 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (CDCl3, 100

MHz): δ 131,6; 128,38; 124,8; 124,7; 122,6; 121,6; 95,7; 83,1; 32,4; 29,9; 22,8;


(9); 109 (2); 86 (2); 57 (5).

2-(butilselenil)-3-(o-toluiletinil)benzo[b]tiofeno (6i). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,60

(d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,44-7,16 (m, 5H); 3,1 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,6 (s, 3H); 1,77

(quint, J = 7,3 Hz, 2H); 1,49 (sex, J = 7,3 Hz, 2H); 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 140,7; 139,9; 132,8; 131,9; 129,5; 128,4; 125,6; 124,8;

124,6; 123,0; 122,5; 121,6; 94,6; 86,9; 32,4; 29,8; 22,7; 21,1; 13,5. MS

100


(1).

4-[(2-butilselenil)benzo[b]tiofen-3-il)etinil]-N,N-dimetilanilina (6j). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H);

7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,52-7,31 (m, 4H); 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 3,2 (t, J =

7,3 Hz, 2H); 2,9 (s, 6H); 1,78 (quint, J = 7,3 Hz, 2H); 1,49 (sex, J = 7,3 Hz, 2H);

0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 150,2; 140,5; 132,8;

124,9; 124,6; 124,5; 122,7; 121,6; 111,8; 109,9; 99,9; 81,1; 40,2; 40,2; 32,4;

29,8; 22,7; 13,5. MS (intensidade relativa) m/z: 413 (100); 370 (37); 356 (66);

341 (13); 312 (17); 232 (19); 156 (5); 41 (13).

2-(butilselenil)-3-[(2-metoxifenil)etinil]benzo[b]tiofen (6k).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H);

7,59-7,57 (m, 1H); 7,43- 7,39 (m, 1H); 7,35-7,31 (m, 2H); 6,99-6,33 (m, 2H);

3,96 (s, 3H); 3,15 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 1,78 (quint, J = 7,3 Hz, 2H); 1,48 (sex, J =

7,3 Hz, 2H); 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 160,1; 140,7;

140,3; 133,3; 132,2; 129,8; 124,8; 124,7; 122,8; 122,7; 121,5; 120,5; 112,6;

110,8; 92,3; 87,2; 55,8; 32,4; 29,7; 22,7; 13,5. MS (intensidade relativa) m/z:

470 (15); 328 (19); 262 (17); 164 (10); 131 (26); 73 (12); 44 (8).

2-(butilselenil)-3-[(2-metoxi-5-metilfenil)etinil]benzo[b]tiofeno (6l). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,99 (d, J

101

= 7,9 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,43-7,49 (m, 2H); 7,36-7,31 (m, 1H);

7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,15 (t, J = 7,3

Hz, 2H); 2,31 (s, 3H); 1,78 (quint, J = 7,3 Hz, 2H); 1,48 (sex, J = 7,3 Hz, 2H);

0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 158,1; 140,3; 133,7;

132,0; 130,3; 129,7; 124,7; 124,6; 122,8; 122,8; 121,5; 112,3; 110,8; 99,9; 92,5;

86,8; 56,0; 32,4; 29,7; 22,8; 20,3; 13,5. MS (intensidade relativa) m/z: 478 (84);

475 (44); 338 (100); 335 (43); 273 (15); 169 (6); 137 (17); 72 (1).

3.2.14 Procedimento geral para preparação do 3-(feniletinil)-2-

(fenilselenil)tiofeno 6r.



uma solução do 3-feniletiniltiofeno (20 mmol, 3,68 g) em THF seco (100 mL) a

-78 ºC. A mistura da reação foi agitada por 30 minutos nesta temperatura e

então, elevou-se a -40 ºC e adicionou-se numa só porção o PhSeBr (25 mmol,

5,9 g) e deixou-se reagir por duas horas a temperatura ambiente. Após este

tempo, foi adicionado uma solução concentrada de NH4Cl (50 mL) e extraída

com acetato de etila (3 x 50 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 e

concentrada sob vácuo. Os produtos obtidos foram purificados por


3-(feniletinil)-2-(fenilselenil)tiofeno (6r). RMN 1H (CDCl3, 200

MHz): δ 7,52-7,43 (m, 4H); 7,36-7,22 (m, 7H); 7,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 131,9; 131,6; 130,9; 130,6; 129,7; 129,4; 129,3; 129,2;

128,9; 128,8; 128,3; 128,2; 127,8; 127,3; 123,0; 92,9; 84,2. MS (intensidade

relativa) m/z: 340 (17); 260 (100); 215 (31); 129 (26); 77 (1); 51 (9).

102

3.2.15 Procedimento geral para preparação do 2-(butiltelanil)-3-(feniletinil)tiofeno 6o.



uma solução do adequado 3-feniletiniltiofeno (20 mmol, 3,68 g) em THF seco

(100 mL) a -78 ºC. A mistura da reação foi agitada por 30 minutos nesta

temperatura e então, elevou-se a -40 ºC e adicionou-se numa só porção o

telúrio elementar (20 mmol, 2,56 g) e deixou-se reagir por uma hora nessa

temperatura. Após, o bromobutano (25 mmol, 3,43 g) foi adicionado a -10 ºC e

a mistura foi agitada por duas horas a temperatura ambiente. Após este tempo,

foi adicionado uma solução concentrada de NH4Cl (50 mL) e extraída com

acetato de etila (3 x 50 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 e

concentrada sob vácuo. Os produtos obtidos foram purificados por


2-(butiltelanil)-3-(feniletinil)tiofeno (6o). RMN 1H (CDCl3, 200

MHz): δ 7,58-7,52 (m, 2H); 7,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,38- 7,32 (m, 3H), 7,12 (d,

J = 5,3 Hz, 1H); 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 1,79 (quint, J = 7,3 Hz, 2H); 1,39 (sex,

J = 7,3 Hz, 2H); 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 143,5;

132,5; 131,5; 130,4; 128,4; 128,3; 128,2; 123,2; 104,2; 91,9; 86,2; 33,6; 25,9;

13,3; 10,9. MS (intensidade relativa) m/z: 370 (35); 312 (10); 184 (100); 139

(49); 57 (9).

3.2.16 Procedimento geral para as reações de ciclização eletrofílica.

A uma solução do 2-alquilcalcogênio-3-alquiniltiofeno apropriado (0,25

mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foram adicionados gradativamente 1,1 equivalentes

do eletrófilo dissolvido em 3 mL de CH2Cl2. Manteve-se a reação a temperatura

ambiente sob agitação pelos tempos indicados na Tabela 3. O excesso do

eletrófilo foi removido lavando-se a reação com solução saturada de Na2S2O3

(20 mL). Extraiu-se a reação com CH2Cl2 (3x 20 mL). A fase orgânica foi seca

103

com MgSO4 e concentrada sob vácuo. Os produtos obtidos foram purificados

por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando-se um gradiente de

hexano e acetato de etila como eluentes.

4-iodo-5-fenilselenofeno[2,3-b]tiofeno (7a). Rendimento: 0,074

g; 76%. RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,61-7,57 (m, 2H); 7,48-7,41 (m, 4H);

7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 151,8; 136,5; 129,7;

128,5; 128,5; 127,9; 124,2; 73,6. MS (intensidade relativa) m/z: 385 (100); 260

(69); 216 (20); 169 (31); 137 (36); 86 (19); 50 (6). Anal. (%) Calculado para

C12H7ISSe: C: 37,04, H: 1,81. Encontrado: C: 37,29, H: 2,12.

5-fenil-4-(fenilselenil)selenofeno[2,3-b]tiofeno (7b).

Rendimento: 0,071 g; 68%. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,54-7,52 (m, 4H);

7,40-7,36 (m, 6H); 7,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H). MS


(24); 50 (11). ). Anal. (%) Calculado para C18H12SSe2: C: 61,59, H: 2,89.

Encontrado: C: 61,72, H: 3,11.

4-iodo-5-pentilselenofeno[2,3-b]tiofeno (7g). Rendimento:

0,06798 g; 71%. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,37 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,21 (d,

J = 5,3 Hz, 1H); 2,90 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 1,70 (quint, J = 7,3 Hz, 2H); 1,45-1,34

(m, 4H); 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 150,7; 149,9;

130,8; 127,6; 123,3; 102,3; 78,2; 74,4; 35,4; 31,2; 31,2; 22,4; 13,9. MS


(19); 120 (20); 74 (9); 50 (3). Anal. (%) Calculado para C11H13ISSe: C: 34,48, H:

3,42. Encontrado: C: 34,62, H: 3,70.

5-tert-butil-4-iodoselenofeno[2,3-b]tiofeno (7h). Rendimento:

0,0618 g; 67%. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,28 (d,

J = 5,3 Hz, 1H); 1,58 (s, 9H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 158,1; 153,3;

104

129,2; 127,1; 124,3; 68,5; 37,8; 30,6. MS (intensidade relativa) m/z: 366 (24);

351 (100); 225 (15); 146 (63); 120 (18); 50 (4). Anal. (%) Calculado para

C10H11ISSe: C; 32,54, H: 3,00. Encontrado: C: 32,71, H: 3,27.

4-iodo-5-p-toluilselenofeno[2,3-b]tiofeno (7c).

Rendimento: 0,0866 g; 86%. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,47 (d, J = 8,1 Hz,

2H); 7,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 5,3 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H);

2,39 (s, 3H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 151,7; 146,8; 138,5; 133,5; 132,9;



C13H9ISSe: C: 38,73, H: 2,25. Encontrado: C: 39,01, H: 2,47.

4-iodo-5-(4-metoxifenil)selenofeno[2,3-b]tiofeno (7d).


2H); 7,44 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H);

3,86 (s, 3H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 159,9; 151,7; 146,7; 132,7; 131,0;

128,9; 127,8; 124,1; 113,9; 99,9; 73,4; 55,3. MS (intensidade relativa) m/z: 415

(100); 290 (19); 275 (25); 167 (17); 124 (14); 74 (8). Anal. (%) Calculado para

C13H9IOSSe: C: 37,25, H: 2,16. Encontrado: C: 37,50, H: 2,35.

4-iodo-5-(naftalen-2-il)selenofeno[2,3-b]tiofeno (7e).

Rendimento: 0,09 g; 78%. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 8,03 (s, 1H); 7,88-7,83

(m, 3H); 7,69 (dd, J = 8,8 Hz, 1H); 7,52-7,49 (m, 2H), 7,44 (d, J = 5,3 Hz, 1H);

7,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H). Anal. (%) Calculado para C20H11ISSe: C: 49,10, H:

2,27. Encontrado: C: 49,25, H: 2,41.

5-(p-clorofenil)-4-iodoselenofeno[2,3-b]tiofeno (7f).

Rendimento: 0,0773 g; 73%. RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,54- 7,39 (m, 5H);

7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 151,8; 134,9; 134,7;


105


C12H6ClISSe: C: 34,03, H: 1,43. Encontrado: C: 34,33, H: 1,71.

3-iodo-2-fenilbenzo[d]selenofeno[2,3-b]tiofeno (7i).

Rendimento: 0,0659g; 60%. RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 9,05 (d, J = 7,9 Hz,

1H); 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,61-7,56 (m, 2H); 7,52-7,36 (m, 5H). MS


(18); 50 (30). Anal. (%) Calculado para C16H9ISSe: C: 43,76, H: 2,07.


3-iodo-2-o-toluilbenzo[d]selenofeno[2,3-b]tiofeno (7j).


1H); 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,49-7,36 (m, 5H); 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 2,28

(s, 3H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 146,5; 144,6; 137,8; 136,5; 134,3; 131,0;

130,3; 129,5; 129,3; 125,7; 124,4; 123,8; 122,7; 121,6; 68,7; 20,4. MS


(47); 51 (2). Anal. (%) Calculado para C17H11ISSe: C: 45,05, H: 2,45.


4-(3-iodobenzo[d]selenofeno[2,3-b]tiofen-2-il)-

N,N-dimetilanilina (7k). Rendimento: 0,0819 g; 68%. RMN 1H (CDCl3, 200

MHz): δ 9,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 8,1 Hz,

2H); 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 6,79-6,64 (m, 2H); 3,06 (s, 6H). RMN 13C (CDCl3,

100 MHz): δ 155,4; 149,8; 132,8; 131,0; 128,2; 124,9; 124,5; 124,2; 123,6;


327 (17); 277 (100); 207 (73); 138 (28); 73 (36); 40 (5).

3-iodo-2-(2-metoxifenil)benzo[b]selenofeno[2,3-d]tiofeno (7l). Rendimento: 0,076 g; 65%. RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 9,02

(d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,49-7,35 (m, 4H); 7,09-6,98 (m,

2H); 3,84 (s, 3H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 156,9; 144,6; 134,4; 132,6;

106

130,6; 125,7; 124,2; 123,6; 122,6; 121,7; 120,4; 111,4; 99,4; 60,3; 55,6. MS

((intensidade relativa) m/z: 470 (79); 328 (100); 262 (20); 234 (20); 164 (29);

131 (26); 44 (8). Anal. (%) Calculado para C17H13IOSSe: C: 43,52, H: 2,36.


3-iodo-2-(metoxi-5-metilfenil)benzo[d]selenofeno[2,3-b]tiofene (7m). Rendimento: 0,0749 g; 62%. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ

9,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,47-7,35 (m, 2H); 7,22-7,19

(m, 2H); 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 3,81 (s, 3H); 2,35 (s, 3H). RMN 13C (CDCl3,

50 MHz): δ 154,8; 144,6; 134,4; 132,9; 130,9; 129,6; 125,3; 124,2; 123,6;


338 (100); 273 (15); 169 (6); 137 (17); 116 (3); 72 (1).

4-iodo-5-feniltelurofeno[2,3-b]tiofeno (7n). Rendimento: 0,053-

25 g; 48%. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 7,51-7,49 (m,

3H); 7,40-7,38 (m, 3H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 140,3; 137,6; 131,6;

129,7; 129,5; 128,5; 128,4; 128,1; 127,9; 80,4. MS (intensidade relativa) m/z:

440 (36); 341 (54); 281 (65); 207 (100); 139 (62); 73 (73); 41 (23).

3.2.17 Procedimento geral para a reação de acoplamento cruzado do composto 7a com p-cloro-benzenotiol via catálise de CuI.

Em um tudo de Schlenck, sob atmosfera de argônio, contendo o 4-iodo-

5-fenilselenofeno[2,3-b]tiofeno 7a (0,5 mmol) em dioxano seco (3 mL) foi

adicionado o p-cloro-benzenotiol (0,6 mmol). Após, a Et3N (1 mmol) é

adicionado gota a gota, seguido da adição do CuI (0,0095 g, 10 mol %). A

mistura da reação foi refluxada por 12 horas. Após, a solução foi diluída em

diclorometano (20 mL) e lavada com uma solução concentrada de NH4Cl (3 ×

20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada sob vácuo. Os

produtos obtidos foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica

utilizando-se hexano como eluente.

107

SeS

S

Ph

Cl

4-(p-clorofeniltio)-5-fenilselenofeno[2,3-b]tiofeno (8a).

Rendimento: 0,134 g; 66%. RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,57-7,52 (m, 3H);

7,41-7,32 (m, 4H); 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H). RMN 13C

(CDCl3, 50 MHz): δ 135,8; 135,1; 133,4; 131,2; 129,4; 129,0; 128,8; 128,6;

128,5; 127,9; 122,4. MS (relative intensity) m/z: 408 (11); 406 (100); 326 (57);

290 (58); 171 (43); 145 (44); 89 (8); 45 (3).

3.2.18 Procedimento geral para a reação de acoplamento cruzado do tipo Suzuki do 7a com o ácido p-bromofenilborônico.

A uma solução de 4-iodo-5-fenilselenofeno[2,3-b]tiofeno 7a (0,5 mmol)

em DMF/ H2O (5:1; 5mL) foi adicionado o Pd(PPh3)4 (2 mol %) e K2CO3 (2 eq).

Após, o ácido borônico (1,5 eq em DMF 0,5 mL) foi adicionado gota a gota, e a

mistura da reação foi refluxada por 8 horas. Após, a solução foi diluída em

acetato de etila (20 mL) e lavada com uma solução concentrada de NH4Cl (3 ×

20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada sob vácuo. Os

produtos obtidos foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica

utilizando-se hexano como eluente.

SeSPh

Br

4-(p-bromofenil)-5-fenilselenofeno[2,3-b]tiofeno (9a).


2H); 7,39 (d, J = 5,3 Hz, 1 H); 7,27-7,17 (m, 7H); 7,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 149,7; 146,4; 135,9; 131,7; 131,3; 129,4; 128,5; 128,5;

127,6; 122,1; 121,3. MS (relative intensity) m/z: 421 (15); 418 (100); 338 (24);

258 (70); 169 (30); 129 (58); 51 (2).

108

3.2.19 Procedimento geral para a reação de acoplamento cruzado do tipo Negishi do 7a com cloreto de p-toluilzinco.

Em um tubo de Schlenk, munido de agitação magnética e atmosfera de

argônio, contendo o cloreto de p-toluilzinco previamente preparado (1,5 mmol),

foi adicionado 4-iodo-5-fenilselenofeno[2,3-b]tiofeno 7a (0,5 mmol) e Pd(PPh3)4

(10 mol %, 0,057 g). Deixou-se reagir a mistura amarela por 3 horas a

temperatura ambiente. Após, a solução foi diluída em diclorometano (20 mL) e

lavada com uma solução concentrada de NH4Cl (3 × 20 mL). A fase orgânica

foi seca com MgSO4 e concentrada sob vácuo. Os produtos obtidos foram

purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando-se hexano

como eluente.

5-fenil-4-p-toluilselenofeno[2,3-b]tiofeno (10a). Rendimento:

0,121 g; 69%. RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,62-7,11 (m, 11H); 2,39 (s, 3H).

RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 149,1; 138,3; 136,6; 129,4; 128,9; 128,6; 127,8;

126,8; 126,1; 121,7; 118,3; 21,1; Anal. (%) Calculado para C19H14SSe: C:

64,58; H: 3,99. Encontrado: C: 64.71, H: 4.20.

109

Referências Bibliográficas

110

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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118

Capítulo 4

Espectros Selecionados

119

Espectro de RMN 1H do composto 2a em CDCl3 a 200 MHZ.

Espectro de RMN 13C do composto 2a em CDCl3 a 50 MHZ.

Te PhPh

Se

Te PhPh

Se

120

Espectro de RMN 1H do composto 2b em CDCl3 a 200 MHZ.

Espectro de RMN 13C do composto 2b em CDCl3 a 100 MHZ.

Te PhPh

Se

Te PhPh

Se

121

Espectro de RMN 1H do composto 2c em CDCl3 a 400 MHZ.

Espectro de RMN 13C do composto 2c em CDCl3 a 50 MHZ.

Te PhPh

Se

Te PhPh

Se

122

Espectro de RMN 1H do composto 2d em CDCl3 a 200 MHZ.

Espectro de RMN 13C do composto 2d em CDCl3 a 100 MHZ.

Te PhPh

Se Cl

Te PhPh

Se Cl

123

Espectro de RMN 1H do composto 2e em CDCl3 a 200 MHZ.

Te PhPh

Se F

124

Espectro de RMN 1H do composto 2f em CDCl3 a 400 MHZ.

Espectro de RMN 13C do composto 2f em CDCl3 a 100 MHZ.

Te PhPh

Se

CF3

Te PhPh

Se

CF3

125

Espectro de RMN 1H do composto 2g em CDCl3 a 400 MHZ.

Espectro de RMN 13C do composto 2g em CDCl3 a 100 MHZ.

TePh

Se

Ph

TePh

Se

Ph

126

Espectro de RMN 1H do composto 2h em CDCl3 a 400 MHZ.

Espectro de RMN 13C do composto 2h em CDCl3 a 100 MHZ.

Te PhPh

Se

Te PhPh

Se

127

Espectro de RMN 1H do composto 2i em CDCl3 a 200 MHZ.

Espectro de RMN 13C do composto 2i em CDCl3 a 100 MHZ.

Te PhPh

SeN

Te PhPh

SeN

128

Espectro de RMN 1H do composto 2j em CDCl3 a 400 MHZ.

Espectro de RMN 13C do composto 2j em CDCl3 a 100 MHZ.

Te PhPh

Te

Te PhPh

Te

129

Espectro de RMN 1H do composto 2k em CDCl3 a 200 MHZ.

Espectro de RMN 13C do composto 2k em CDCl3 a 100 MHZ

Te PhPh

Te

Te PhPh

Te

130

Espectro de RMN 1H do composto 2l em CDCl3 a 200 MHZ.

Espectro de RMN 13C do composto 2l em CDCl3 a 50 MHZ.

Te PhPh

Te Cl

Te PhPh

Te Cl

131

Espectro de RMN 1H do composto 2m em CDCl3 a 200 MHZ.

Te PhPh

S

132

Espectro de RMN 1H do composto 2n em CDCl3 a 400 MHZ.

Espectro de RMN 13C do composto 2n em CDCl3 a 100 MHZ.

Te PhPh

SeBu

Te PhPh

SeBu

133



Se PhPh

Se

Se PhPh

Se

134

Espectro de RMN 1H do composto 4b em CDCl3 a 400 MHZ.

Espectro de RMN 13C do composto 4b em CDCl3 a 100 MHZ.

Se PhPh

Se

Se PhPh

Se

135



Se PhPh

Se

Se PhPh

Se

136


Espectro de RMN 13C do composto 4d em CDCl3 a 100 MHZ.

Se PhPh

Se Cl

Se PhPh

Se Cl

137


Espectro de RMN 13C do composto 4e em CDCl3 a 100 MHZ.

Se PhPh

Se F

Se PhPh

Se F

138



Se PhPh

Se

CF3

Se PhPh

Se

CF3

139



SePh

Se

Ph

SePh

Se

Ph

140



Se PhPh

Se

Se PhPh

Se

141


Espectro de RMN 13C do composto 4i em CDCl3 a 100 MHZ.

Se Ph

Se

Se Ph

Se

142


Espectro de RMN 13C do composto 4k em CDCl3 a 50 MHZ.

Se PhPh

Te

Se PhPh

Te

143



Se PhPh

Te

Se PhPh

Te

144


Espectro de RMN 13C do composto 4m em CDCl3 a 100 MHZ

Se PhPh

Te Cl

Se PhPh

Te Cl

145

0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.59.09.09.59.5

2.8 1.8 0.9 2.4 10.0


101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160

Espectro de RMN 13C do composto 5a em CDCl3 a 100 MHZ

Te PhPh

OMe

Te PhPh

OMe

146

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

1.9 2.1 2.3 3.2

7.107.207.307.407.507.60

2.1 3.6 1.1 1.0


S

Ph

SenBu

147

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5

1.6 3.0

7.107.207.307.407.507.60

0.8 2.1 3.3 1.0

Espectro de RMN 1H do composto 6p em CDCl3 a 200 MHZ.

20203030404050506060707080809090100100110110120120130130

S

Ph

SeEt

S

Ph

SeEt

148

Espectro de RMN 13C do composto 6p em CDCl3 a 100 MHZ

0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.5

2.0 2.2 9.8

Espectro de RMN 1H do composto 6q em CDCl3 a 200 MHZ.

S

Ph

SeBz

149

20203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150

Espectro de RMN 13C do composto 6q em CDCl3 a 100 MHZ

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

7.107.207.307.407.507.60

0.9 3.7 7.8

S

Ph

SeBz

S

Ph

SePh

150

Espectro de RMN 1H do composto 6r em CDCl3 a 200 MHZ.

50506060707080809090100100110110120120130130140140

Espectro de RMN 13C do composto 6r em CDCl3 a 100 MHZ.

-0.5-0.50.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.0

1.6 1.8 10.6 0.8 0.8 6.3


S

Ph

SePh

S

C5H11

SenBu

151

101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140


S

C5H11

SenBu

152

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

1.0 1.0 2.8 2.1 4.2

1.001.101.201.301.401.50

9.0 2.5


00101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140


S SenBu

S SenBu

153

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

2.1 2.2 2.2 3.3

7.007.107.207.307.407.50

1.0 3.2 2.1


00101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150

Espectro de RMN 13C do composto 6e em CDCl3 a 50 MHZ

S SenBu

Cl

S SenBu

Cl

154

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

2.0 2.1 3.0 2.7

7.207.407.607.808.00

0.9 0.9 1.9 5.3


101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140


S

Ph

SenBu

S

Ph

SenBu

155

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5

3.0 1.8 1.9 1.9 2.9

7.107.157.207.257.307.357.407.45

1.0 2.1 1.0 2.0


00101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140

S SenBu

OMe

S SenBu

OMe

156


0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

3.0 1.7 3.0 1.7 1.8 2.6

6.807.007.207.407.607.808.00

1.0 0.9 1.0 2.1 1.2


101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160170170

S SenBu

MeO

S SenBu

MeO

157


0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5

3.0 2.0 2.2 2.6 2.9 2.2

7.207.307.407.507.607.707.807.908.008.10

0.9 1.0 1.0 1.2 2.4


101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160

Espectro de RMN 13C do composto 6k em CDCl3 a 50 MHZ

S SenBu

MeO

S SenBu

MeO

158

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5

2.1 2.9 2.2 2.4 3.1

7.207.407.607.808.00

0.8 0.8 0.9 5.3


S SenBu

S SenBu

159

101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150

Espectro de RMN 13C do composto 6i em CDCl3 a 50 MHZ

0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.5

1.7 2.4 2.7 3.3 0.7 0.9 1.0 3.2 3.3


S SenBu

S SenBu

160

101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140

Espectro de RMN 13C do composto 6d em CDCl3 a 50 MHZ

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

7.257.307.357.407.457.507.557.607.65

1.0 2.1 4.2


SeS

I

Ph

161

20203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160


0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.0

0.7 0.7 1.9 2.0 4.2 3.0


SeS

I

Ph

SeS

I

C5H11

162

00101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160


0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

9.0

7.257.307.357.40

1.0 1.0


SeS

I

C5H11

SeS

I

163

20203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160170170

Espectro de RMN 13C do composto 7h em CDCl3 a 100 MHZ

0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.59.09.0

0.7 1.0 2.1 4.8


SeS

I

SeS

I

Ph

164

0123456789

3.0

7.157.207.257.307.357.407.457.50

2.0 0.9 0.9 1.9


SeS

I

165

101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160

Espectro de RMN 13C do composto 7c em CDCl3 a 50 MHZ

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

3.0

6.806.907.007.107.207.307.407.507.60

1.0 1.1 2.2 2.2


SeS

I

SeS

I

OMe

166

101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160170170180180

Espectro de RMN 13C do composto 7d em CDCl3 a 100 MHZ

001122334455667788991010

3.0 0.9 1.1 2.3 4.4


SeS

I

OMe

SeS

I MeO

167

101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160

Espectro de RMN 13C do composto 7l em CDCl3 a 50 MHZ

SeS

I MeO

168

00112233445566778899

2.7 0.9 1.0 1.0 2.3 1.9 2.6


00101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160170170

Espectro de RMN 13C do composto 7m em CDCl3 a 50 MHZ

SeS

I MeO

SeS

I MeO

169

0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.0

2.3 2.5 2.6 4.7


3030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150


SeS

S

Ph

Cl

SeS

S

Ph

Cl

170

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5

7.107.207.307.407.50

2.0 1.1 7.0 0.9


20203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160


SeSPh

Br

SeSPh

Br

171

-0.5-0.50.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.0

11.5 3.1


20203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160


SeSPh

SeSPh

172

Anexos

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