Síndrome de NoonanSíndrome de Noonan

Nathalia Raposo ThompsonNathalia Raposo Thompson

HistóricoHistórico 1883: primeira descrição da doença foi feita 1883: primeira descrição da doença foi feita

por Kobylinskpor Kobylinsk 1963: Noonan e Ehmke definiram uma nova 1963: Noonan e Ehmke definiram uma nova

condição, diferente da síndrome de Turner, condição, diferente da síndrome de Turner, baseados em 9 pacientes de ambos os baseados em 9 pacientes de ambos os sexossexos

1981: Duncan e cols propuseram um 1981: Duncan e cols propuseram um sistema de score para o diagnósticosistema de score para o diagnóstico

1994: diagnóstico clínico, baseado nos 1994: diagnóstico clínico, baseado nos critérios propostos por Van der Burgt critérios propostos por Van der Burgt

GenéticaGenética Gene PTPN11 50% (codifica uma das Gene PTPN11 50% (codifica uma das

proteínas da família de proteínas proteínas da família de proteínas tirosina fosfatase, a SHP-2)tirosina fosfatase, a SHP-2)

Gene SOS1 20% 2p22-p21Gene SOS1 20% 2p22-p21 Gene RAF1 10-15% 3p25Gene RAF1 10-15% 3p25 Gene KRAS 5% 12p12.1Gene KRAS 5% 12p12.1 Desconhecido 10-15%Desconhecido 10-15%

GenéticaGenética Herança autossômica dominanteHerança autossômica dominante Mutações missense em heterozigoseMutações missense em heterozigose Fenótipo bastante variávelFenótipo bastante variável Penetrância completaPenetrância completa Mutação somática dos genes podem Mutação somática dos genes podem

ocorrer, no caso do PTPN11, ocorrer, no caso do PTPN11, aumentando a chance de desenvolver aumentando a chance de desenvolver leucemia mielocitogênicaleucemia mielocitogênica

Tirosinofosfatase SHP-2Tirosinofosfatase SHP-2 Importante na transdução do sinal da via Importante na transdução do sinal da via

MAPKMAPK As mutações ocorridas na SN conferem As mutações ocorridas na SN conferem

ganho de função a essas proteínas, ganho de função a essas proteínas, aumentando a transdução do sinal aumentando a transdução do sinal intracelularintracelular

Outros genes que codificam proteínas Outros genes que codificam proteínas envolvidas na via MAPK podem estar envolvidas na via MAPK podem estar envolvidos na patogênese: SOS1, RAF1, envolvidos na patogênese: SOS1, RAF1, MEK1MEK1

Via RAS-MAPKVia RAS-MAPK

EpidemiologiaEpidemiologia 1:100/ 1:25001:100/ 1:2500 Distribuição semelhante entre os Distribuição semelhante entre os

sexossexos “ “ a cada dia nasce uma criança com a cada dia nasce uma criança com

a síndrome” – alta prevalênciaa síndrome” – alta prevalência Subdiagnosticada Subdiagnosticada

Manifestações clínicasManifestações clínicas Alterações faciaisAlterações faciais Alterações cardíacasAlterações cardíacas Alterações no crecimentoAlterações no crecimento Alterações linfáticas Alterações linfáticas Alterações esqueléticasAlterações esqueléticas Alterações hematológicasAlterações hematológicas Alterações no desenvolvimento Alterações no desenvolvimento

neuropsicomotorneuropsicomotor

FaceFace Forma triangularForma triangular Hipertelorismo ocularHipertelorismo ocular Ptose palpebralPtose palpebral Fissura palpebral externa desviada para baixoFissura palpebral externa desviada para baixo Implantação baixa das orelhas e Implantação baixa das orelhas e

espessamento da hélice auricularespessamento da hélice auricular MicrognatiaMicrognatia Pescoço curto ou alado com excesso de pele Pescoço curto ou alado com excesso de pele

na nucana nuca

faceface Aspecto turricocéfalo com eminencia Aspecto turricocéfalo com eminencia

malar achatada e estreitamento malar achatada e estreitamento bitemporalbitemporal

Olhos proeminentes, arredondadosOlhos proeminentes, arredondados Nariz com aspecto de pêraNariz com aspecto de pêra

Adultos Adultos Pescoço alado mais evidentePescoço alado mais evidente Pregas nasolabiais proeminentesPregas nasolabiais proeminentes Implantação anterior do cabelo altaImplantação anterior do cabelo alta Rugas faciais, principalmente na Rugas faciais, principalmente na

nucanuca Adultos não possuem aspecto facial Adultos não possuem aspecto facial

típicotípico

Cardíacas Cardíacas Estenose da valva pulmonar (54%)Estenose da valva pulmonar (54%) Miocardiopatia hipertróficaMiocardiopatia hipertrófica Defeitos no septo atrialDefeitos no septo atrial Defeitos no septo ventricularDefeitos no septo ventricular Insuficiência mitralInsuficiência mitral Coarctação da aortaCoarctação da aorta Estenose aórtica Estenose aórtica PCA PCA

CrescimentoCrescimento Baixa estatura em cerca de 70% a Baixa estatura em cerca de 70% a

83% dos pacientes83% dos pacientes Idade óssea aproximadamente dois Idade óssea aproximadamente dois

anos inferior à normalanos inferior à normal Estudos apontam insensibilidade ao Estudos apontam insensibilidade ao

GHGH

LinfáticasLinfáticas Linfedema generalizado ou periféricoLinfedema generalizado ou periférico Linfangiectasia pulmonar ou Linfangiectasia pulmonar ou

intestinalintestinal Hidropsia fetal Hidropsia fetal Higroma císticoHigroma cístico Edema linfático ---- migração Edema linfático ---- migração

anormal dos tecidosanormal dos tecidos

Esqueléticas Esqueléticas Deformidades torácicas: pectus Deformidades torácicas: pectus

excavatum e/ou pectus carinatum excavatum e/ou pectus carinatum Tórax largoTórax largo ClinobraquidactiliaClinobraquidactilia Escoliose/cifoseEscoliose/cifose má oclusão dentáriamá oclusão dentária

DesenvolvimentoDesenvolvimento Atraso no desenvolvimento Atraso no desenvolvimento

neuropsicomotorneuropsicomotor Retardo incapacitante é incomumRetardo incapacitante é incomum Dificuldade no aprendizadoDificuldade no aprendizado Problemas motores e com de Problemas motores e com de

linguagemlinguagem

Outras Outras Criptorquidia uni ou bilateralCriptorquidia uni ou bilateral Atraso da puberdade Atraso da puberdade Fertilidade feminina preservadaFertilidade feminina preservada A fertilidade masculina geralmente se A fertilidade masculina geralmente se

associa com a criptorquidiaassocia com a criptorquidia Alterações hematológicas como a Alterações hematológicas como a

deficiência de fatores VIII, XI, XII, deficiência de fatores VIII, XI, XII, trombocitopenia trombocitopenia

Defeitos na função plaquetáriaDefeitos na função plaquetária

Inflamação auto-imune da tireóideInflamação auto-imune da tireóide Manifestações renaisManifestações renais Aumento do fígado e do baço sem Aumento do fígado e do baço sem

causa aparentecausa aparente Distúrbios oftalmológicosDistúrbios oftalmológicos

DiagnósticoDiagnóstico ClínicoClínico

– Face típica + estenose pulmonarFace típica + estenose pulmonar– Difícil na fase adultaDifícil na fase adulta– Critérios de Van der Burgt e cols. Critérios de Van der Burgt e cols.

(Critérios maiores e menores)(Critérios maiores e menores) Teste genético molecularTeste genético molecular

Critérios de Van der BurgtCritérios de Van der Burgt MaioresMaiores- Face típicaFace típica- Estenose valvar pulmonarEstenose valvar pulmonar- Miocardiopatia Miocardiopatia

hipertróficahipertrófica- Altura < percentil 30Altura < percentil 30- Pectus carinatum e/ou Pectus carinatum e/ou

excavatumexcavatum- Parente de 1º grau com Parente de 1º grau com

SNSN- Criptorquidia+RM+displaCriptorquidia+RM+displa

sia linfáticasia linfática

Menores Menores - Face sugestiva- Face sugestiva- Outras alterações Outras alterações

cardíacas cardíacas - Altura < percentil 10Altura < percentil 10- Tórax alargadoTórax alargado- Parente de 1° grau Parente de 1° grau

sugestivo de SNsugestivo de SN- Criptorquidia ou RM Criptorquidia ou RM

ou displasia linfáticaou displasia linfática

Diagnóstico DiferencialDiagnóstico Diferencial Síndrome de TurnerSíndrome de Turner Síndrome de CostelloSíndrome de Costello Síndrome cardiofacecutãneaSíndrome cardiofacecutãnea Síndrome de LeopardSíndrome de Leopard Noonan like – fomações císticasNoonan like – fomações císticas

Tratamento Tratamento GH recombinante humanoGH recombinante humano Contra-indicado nos casos de Contra-indicado nos casos de

cardiomiopatia hipertróficacardiomiopatia hipertrófica Acompanhamento oftalmológico, Acompanhamento oftalmológico,

otorrinolaringológico, urológico, otorrinolaringológico, urológico, cardiológicocardiológico

Alimentação por sonda em crianças Alimentação por sonda em crianças incapazes de se alimentaremincapazes de se alimentarem

Cirurgias Cirurgias

Aconselhamento genéticoAconselhamento genético Se um dos pais do probando tiver a Se um dos pais do probando tiver a

síndrome a probabilidade de que ele síndrome a probabilidade de que ele tenha a doença é de 50%, assim como tenha a doença é de 50%, assim como a de seus irmãos e seus filhosa de seus irmãos e seus filhos

Ricos de transmissão de 5% para uma Ricos de transmissão de 5% para uma forma atípica- mutação espontâneaforma atípica- mutação espontânea

Mulheres geralmente transmitem mais Mulheres geralmente transmitem mais que os homens ( de 2 a 3 X )que os homens ( de 2 a 3 X )

Resumindo...Resumindo... Autossômica dominanteAutossômica dominante Principais características: dismorfismos Principais características: dismorfismos

faciais, cardiopatia congênita e baixa faciais, cardiopatia congênita e baixa estaturaestatura

Diagnóstico clínico Diagnóstico clínico Mutações em genes envolvidos na Mutações em genes envolvidos na

sinalização intracelularsinalização intracelular Tratamento com hormônio do Tratamento com hormônio do

crescimentocrescimento

Bibliografia On-lineBibliografia On-line www.noonansyndrome.orgwww.noonansyndrome.org www.pediatriasaopaulo.usp.br/uploawww.pediatriasaopaulo.usp.br/uploa

d/pdf/133.pdfd/pdf/133.pdf www.scielo.br/pdf/abo/v67n4/21418.www.scielo.br/pdf/abo/v67n4/21418.

pdfpdf

http://www.chc.min-saude.pt/http://www.chc.min-saude.pt/servicos/genetica/noonan.htmservicos/genetica/noonan.htm

http://www.ghr.nlm.nih.gov/http://www.ghr.nlm.nih.gov/condition/noonan-syndromecondition/noonan-syndrome

Obrigada!Obrigada!