simpósio de enfermagem

Simpósio de Enfermagem

1st Baxter Hemophilia UniversityBrazil

Nurse Training Program

15 e 16 de maio de 2010São Paulo

UNIVERSIDADE DA

HEMOFILIA

Simpósio de Enfermagem

15 e 16 de maio de 2010São Paulo

INIBIDORES Conceito, sinais e sintomas,

diagnóstico e tratamento -agentes bypass

Carmen C M Rodrigues

enfermeira

[email protected]

• Anticorpos inibidores do FVIII são aquelas

imunoglobulinas dirigidas contra a atividade

procoagulante do FVIII, que determinam uma resposta

imunitária contra o FVIII e que podem interferir com sua

estabilidade.

Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidoresdos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000

DEFINIÇÃO

• O desenvolvimento de aloanticorpos inibidores do FVIII

é comprovadamente uma das mais graves complicações

da exposição ao concentrado de FVIII na hemofilia A.

• Compromete a habilidade para manejar eficientemente

uma hemorragia, resultando em uma taxa maior de

sequelas, complicações e custos da terapia.

Acharya SS; DiMichele DM. Management of factor VIII Inhibitors.Best Practice % Research Clinical Haematology; v.19,n.1;2006

• O FVIII é uma glicoproteína solúvel. Sua administração em um

indivíduo imunocompetente é geralmente seguida por uma resposta

imune.

• Desta forma, é natural que todos os pacientes com hemofilia A

produzam anticorpos ao FVIII, mesmo embora a administração EV

de FVIII induza mais à tolerância do que à imunização.

• A razão para que “apenas” 30% dos pacientes com hemofilia A

tenham anticorpos inibidores está relacionada a várias causas:

COMO O INIBIDOR SE DESENVOLVE?

Saint-Remy JMR et al. Inhibitors in haemophilia: pathophysiology.Haemophilia (2004), 10. 146-151

Relacionado ao paciente Severidade da hemofiliaTipo de mutação genética causando a hemofiliaRaça, etinicidadeHistória familiar de inibidoresIdade, e idade do primeiro tratamento

Relacionado ao tratamento Transfusão sanguínea prévia à reposição de fatorAtivação do sistema imune (ex:infecções, imunização)Tipo de FVIIIOutra medicação (ex: Interferon)

Relacionado ao método Método, sensibilidade e especificidade da dosagem de inibidorFrequência da dosagem de inibidorDefinição de alto respondedor, baixo respondedor e inibidor transitórioPresença de auto-anticorpos ou anticorpos antifosfolipídeos

FATORES DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO DO INIBIDOR

Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors inhaemophilia A:A systematic review. Haemophilia,9;2003


Fatores Genéticos

Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos - MINISTERIO DA SAUDE -Secretaria de Atencao a SaudeDepartamento de Atenção Especializada – Brasília – DF - 2009

• A severidade da doença parece ser o fator de risco mais

importante: 90% dos inibidores ocorrem entre os 50% de

pessoas com hemofilia A severa.

• Entretanto, embora irmãos com inibidor tenham um alto risco, a

concordância não é 100%, e outros fatores constitucionais

podem também estar presentes.

• Vários fatores moleculares dentro do gene do Fator VIII têm sido

associados a um risco de incidência de inibidor de 7-10 vezes

mais alto.

Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors inhaemophilia A:A systematic review. Haemophilia,9;2003


EPIDEMIOLOGIA


• Clinicamente, a presença de inibidores manifesta-se pela má resposta ao tratamento habitual ou pelo aumento da frequência e/ou gravidade dos episódios hemorrágicos.

• O inibidor deve ser imediatamente suspeitado no momento em que o tratamento substitutivo com o fator deficiente torna-se menos eficaz do que o previsto ou ineficaz.

• Todos os pacientes devem ser considerados de alto risco, principalmente os hemofílicos graves expostos ao FVIII há relativamente pouco tempo (considerando o número de dias de exposição)

MANIFESTAÇÃO CLÍNICA DO INIBIDOR

Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias.Brasília DF; 2005


• Teste de mistura: o TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativada)

de uma mistura 1:1 do plasma do paciente e de um pool de plasmas

normais permanecerá prolongado, sobretudo em presença de altos

títulos de inibidor.

COMO COMPROVAR


• Uma correta execução da dosagem do inibidor segundo o

método Bethesda fornece não só a confirmação da presença de

anticorpos inibidores, mas também permite quantificá-los.

• Uma unidade Bethesda (U.B.) é definida como a quantidade de

anticorpos circulantes capaz de inativar 50% do FVIII/IX existente

em 1ml de plasma normal.

• O teste é considerado positivo para a presença de inibidores, no

caso de se encontrarem valores superiores a 0,5 U.B./ml

Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidoresdos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000Manual de tratamento das coagulopatias hereditárias.

Brasília DF; 2005

QUANDO REALIZAR A DOSAGEM DE INIBIDOR

QUANDO REALIZAR A DOSAGEM DE INIBIDOR


• Crianças: a cada 3 meses• Adultos: a cada 6 meses• Antes de intervenções cirúrgicas• Em pacientes que tenham inibidor: a cada 3 meses, a fim de que em situações

de emergência se possa dispor de uma titulação recente para orientar a escolha terapêutica.

• Os inibidores podem ser classificados segundo o título de anticorpos circulantes e a resposta antigência (anamnéstica).

• Resposta Anamnéstica: aumento dos níveis de anticorpos inibidores em resposta à exposição ao FVIII/FIX.

• A classificação tem valor clínico, além de epidemiológico = orientar opções terapêuticas.

• Baixos respondedores: inibidores < 5U.B./ml

• Altos respondedores: inibidores > 5 U.B./ml

• Transitórios: os inibidores desaparecem espontaneamente com continuação do tratamento.

CLASSIFICAÇÃO DOS INIBIDORES



• Baixos respondedores têm títulos de anticorpos <5UB,

demonstram falta de resposta amanméstica à exposição

ao FVIII e podem ser tratados com reposição do fator

específico.

• Altos respondedores têm títulos de anticorpos >5UB,

demonstram resposta anamnéstica ativa ao FVIII e não

são tratáveis com reposição do fator específico.


• Para efetuar um diagnóstico correto entre inibidor

transitório e inibidor com baixa resposta anamnéstica, é

necessário realizar monitoração cuidadosa dos níveis de

anticorpos que são atingidos após as últimas infusões

de FVIII/FIX.

• Portanto, é necessário que o título de inibidor seja

determinado 7-15 dias após a última infusão de qualquer

ciclo terapêutico.Gringeri A.Normas para o tratamento dos pacientes com inibidoresdos fatores de coagulação. Assoc Ital dos Centros de Hemof, A,.C.E.Sicília.2000


• Baixa resposta: podem ser tratados com FVIII em altas doses –

pode induzir imunotolerância espontânea com desaparecimento do

inibidor. A dosagem recomendada é uma dose neutralizante dos

níveis de inibidor e de uma dose incrementante, seguida da dose

de manutenção repetida a intervalos mais ou menos breves, ou

então por infusão contínua.

• Alta resposta: a escolha do tratamento é baseada na gravidade da

hemorragia a ser tratada, necessitando avaliar o altíssimo risco de

induzir uma resposta anamnéstica elevada, além de considerar a

relação custo-benefício da terapia a empregar

• Fator VII recombinante (rFVIIa) (NovoSeven) é outro agente

bypassing usado no manejo de pacientes com inibidor – produto

recombinante que demonstrou elevada eficácia (70-90%) sobretudo

se infundido precocemente, que não induz resposta anamnéstica.

• A dose recomendada é 90 ug/kg cada 3 horas.

Optimum Therapy for Hemophilia patients - 3rd Latin America Hemophilia SymposiumSponsored by Baxter

Management of acute bleedsManagement of acute bleeds

Inhibidor

Low responding

large dosesFVIII / FIX

High responding

Mayor bleed

Minorbleed

- rFVIIa- aPCC

<5 BU/ml

large dosesFVIII / FIX

>5 BU/ml

-rFVIIa / aPCC

• A erradicação efetiva do inibidor e a prevenção poderá envolver

modificar a sequência dos eventos inmunomodulatórios que

culminam na ativa produção anamnéstica de altos títulos de

anticorpos anti-FVIII neutralizantes.

• Os princípios da terapia inibitória incluem:

1) tratamento/prevenção de hemorragias com opções terapêuticas

que dependem da severidade do sangramento, do título de inibidor

e do padrão anamnéstico.

2) Erradicação do inibidor usando terapia de imunotolerância.

3) Estratégias de prevenção de inibidor (sob investigação)


• Dada a morbidade associada ao inibidor resultante de limitadas opções de

tratamento, a erradicação do anticorpo é o objetivo último do manejo do

inibidor.

• Atualmente, a única estratégia provada para alcançar a tolerância antígeno-

específica ao FVIII é a Terapia de Imunotolerância (IT).

• O tratamento é baseado em uma exposição ininterrupta a longo prazo a

FVIII em um esforço para “tolerizar” suficientemente o sistema imune e

reintroduzir o fator de reposição específico.

• O sucesso da IT é atualmente definido por alcance de um inibidor

indetectável.

IMUNOTOLERÂNCIA


• A indução da imunotolerância ao FVIII infundido constitui hoje o

único método conhecido capaz de reduzir ou mesmo de eliminar a

atividade inibitória de anticorpos anti-FVIII nas pessoas com

hemofilia.

• Ela baseia-se na administração repetida de altas doses de FVIII por

um longo período de tempo.

• Vários regimes de indução já foram propostos e adotados.

• Muitos problemas permanecem abertos: quando iniciar, com qual

dose, com qual frequência de infusões, até quando continuar.


IMUNOTOLERÂNCIA

Protocolos de IT – regimes de dosagem e taxas de sucesso

Protocolo Dosagem Sucesso (%) Def. de Sucesso

Bonn 200-300 UI/kg/d 73 FVIII nl

Malmo FVIII > 30% 80 FVIII nl

Smith 200 UI/kg/d 100 FVIII nl

Rocino 100 UI/kg/d 80 FVIII nl

Dutch 25 UI/kg/d 83 Inib <2UB

Gruppo 100 UI/kg/sem 63 Inib neg


• Fatores de bom prognóstico:

• 1) inibidor no início do tratamento < 10 U.B./ml;

• 2) pico histórico máximo inferior a 500 U.B./ml

• 3) início do tratamento dentro de dois anos do

diagnóstico.


Case 1

A 18-month-old boy with hemophilia A and a recent poor response

to treatment with FVIII

History

• A 18-month-old boy without family history of hemophilia

• Diagnosed with severe hemophilia A two months after an IM DTP

immunization

• Successful FVIII treatment of 6 previous bleeding episodes. Recently,

he experienced another bleeding, but this time adequate FVIII

replacement did not control the bleeding.

A 18-month-old boy with hemophilia A and a recent poor response to treatment with FVIII

What do you suggest is happing and what laboratory tests would you recommend?He is developing an inhibitor to exogenous FVIII. The doctor needs to classify inhibitor titre using Bethesda assay What treatment options are appropriate for this patient?Increased exogenous FVIII doseBypassing agentsCombination therapyEradication of inhibitors Which factors influenced your choice of bypassing agent therapy?

Safety / Efficacy / Cost and Access

Case 1

A 2-year-old boy with severe hemophilia A and inhibitors

History• A 2-year-old boy was diagnosed with severe hemophilia A

and has been treated with exogenous recombinant FVIII to manage his spontaneous bleedings.

• His last two bleeding events have slowly responded to treatment. Further investigation reveled high titre inhibitors and that he was a high responder patient. He is now waiting for ITI treatment and his bleedings must be managed with other product than FVIII. Which are the available treatment options? What is the best option?

Case 2

A 50-year-old man undergoing a knee arthroplasty - History

• Active, employed, 50-year-old man with severe hemophilia A and high

titre inhibitors. The patient was elected to undergo a knee arthroplasty

for functional improvement.

• Although his bleedings have been managed with FEIBA his doctor is

considering using rFVIIa during the surgery.

• Why might his doctor be considering using rFVIIa during surgery

instead of FEIBA?

Is it possible to use FEIBA in this situation? Which are the doses that

can be employed in this situation?

Case 3

Case 3

.

Why might his doctor be considering using rFVIIa during surgery instead of FEIBA?

Thrombogenicity

Lack of personal experience with surgery and inhibitors

Is it possible to use FEIBA in this situation? Which are the doses that can be employed in this situation?

Yes. Several studies with good / excellent results in surgery

Low risk of thrombosis

Dosage 100 UI/Kg 12/12 h

• Melhorar o diagnóstico para permitir adequado tratamento de

pacientes com inibidores e evitar uso irracional de recursos.

• Atualizar e melhorar o Registro Nacional de desordens sanguíneas

hereditárias.

• Disponibilidade de tratamento de imunotolerância

• Disponibilidade de agentes bypass em quantidades suficientes para

fornecer tratamento adequado para os pacientes com inibidores.

• A disponibilidade desses agentes é limitada comparada ao pdFVIII

e pdFIX, frequentemente resultando em tratamento sub-ótimo em

doses e esquemas.

DESAFIOS

[email protected]

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.aben-pr.org.br/images/enfermeira.gif&imgrefurl=http://www.aben-pr.org.br/boletinsaben/segundoboletim0305.htm&h=419&w=300&sz=38&hl=pt-BR&start=7&um=1&tbnid=_aOhDRYtLBNlkM:&tbnh=125&tbnw=89&prev=/images%3Fq%3Denfermeira%26svnum%3D10%26um%3D1%26hl%3Dpt-BR%26sa%3DN

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