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Simone Carvalho

TRATAMENTO DO DIABETES NA GRAVIDEZ

AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES

I Encontro Campinense de Consenso de Diabetes e Gravidez

2011

ParaQuem?

ComoUsar?

DROGAS ANTI-HIPERGLICEMIANTES

Insulina•Não cruza placenta•Mínima passagem

Tratamentoescolha

•Injeção SC •Armazenamento Vias Alternativas

TD, VO, bucal, nasal

Adesão?

Anti-hiperglicemiantesorais

PRINCÍPIOS DO MANUSEIO FAMACOLÓGICO

Custo?

Seguro Efetivo

DIRETRIZES DO TRATAMENTO NA GESTAÇÃO

Mãe Feto

DIRETRIZES DO TRATAMENTO NA GESTAÇÃO

CRUZA PLACENTA?

Não

Fetoprotegido

OK

Sim

Seguro?Eficaz?

Sim

OK

Coustan DR. Diabetes Care, 2007 - A


Classificação

SECRETORES DE INSULINA Sulfonilréias

- 1a geração: Clorpropamida, Tolazamida, Tolbutamida- 2a geração: Glibenclamida, Glipizida, Glicazida, Glimeprida

Meglitinida: Nateglinida, Repaglinida

SENSIBILIZADORES DE INSULINA Biguanidas: Metformina, Fenformina* Tiazolidinadiona: Pioglitazona, Rosiglitazona, Troglitazona*

INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE Absorção de glicose: Miglitol, Acarbose

GLUCAGON-LIKE PEPTÍDEO ( GLP1) Secreção insulina / Glucagon: Exenatide (SC)

Coustan DR. Diabetes Care, 2007 - A


Secretores de insulinaClorpropamida Sim CTolazamida ? C Tolbutamida Sim CGlibenclamida Mínima passagem B Glipizida Sim CGlicazida ? CGlimepirida ? CNateglinida ? CRepaglinida ? C

Sensibilizadores de insulinaMetformina Sim BPioglitazona ? CRosiglitazona Sim C

Inibidores da alfa-glicosidaseMiglitol ? BAcarbose Não B

Glucagon – Like PeptídeoExenatide Sim ?

Classe / Droga Passagem placentáriaFDA

www.fda.gov

Piacquadio K, et al., 1991 – BSmoak IW, 1993 – B

EFEITO

Garcia-Bournisssen F, 2003 - D

1a GERAÇÃO DE SULFONILUREIAS

TolbutamidaClorpropamida Associadas MF

(In vitro)

Prolongada hipoglicemia neonatal Zucher & Simon, 1968 – B

Anti-hiperglicemiante ?

DescontroleMetabólico ?

Hellmuth E, et al. 2000 - B

PEMPN

Metformina

Coorte 118 DMG – 3º trimestre

50 Metformina

68Tolbutamida

42Insulina

Morbidade neonatal - NS

Oral hypoglycaemic agents in 118 diabetic pregnancies

HGMO

?

SULFONILUREIAS – na gravidez ?

n = 404 / gestação únicaDMG – 11 e 33 semanas

Langer O, et al., 2000 - A

RCT

MG pré (mg/dL)

MG gest (mg/dL)

+ Insulina n(%)

114 ± 19,0

105 ± 16,0

8(4,0)

114 ± 19,0

105 ± 16,0

8(4,0)

GLIBURIDE201

116 ± 22,0

105 ± 18,0

116 ± 22,0

105 ± 18,0

INSULINA203

Gliburide x Insulina

Controle glicêmico comparável

Ausência complicações neonataisNão detectado no cordão

Langer O, et al, 2000 - ALanger O, et al, 2000 - A

RN

GIGSDRHIPOGUTIMF

Gliburide (%)

128962

Insulina (%)

136672

SULFONILUREIAS – RN ?

Langer O, et al., 2005 - A


201 = gliburide203 = insulina

Associação entre dose, grau de severidade DMG,nível controle glicêmico, e resultados perinatais

n=404 - gestação única GDM – 11 e 33 semanas

Id. Gestacional

GIG (%)

Macrossomia (%)

IP >2,85 (%)

Compl. metabólicas (%)

Compl. Neonatais (%)

Insulina – cordão (U/mL)

38,5 ± 1,9

7,7

2,0

11,7

18,8

25,3

16 ± 15

Insulina

38,8 ± 1,5

8,8

6,3

10,2

20,9

27,5

14 ± 09

Gliburide

38,2 ± 2,1

17,8

8,0

11,1

19,4

30,7

14 ± 18

Insulina

38,5 ± 16

18,4*

9,2

16,1

28,2

29,1

15 ± 15

Gliburide

GJ ≤95mg/dL GJ >95mg/dL

*(p=0.01)

Gliburide – promissor/DMG Controle glicemia semelhante insulina macrossomia hipoglicemia

Silva JC, et al., 2007 - ASilva JC, et al., 2007 - A

?

GPP média(%)Macros.(%)HipoG (%)

105,1 (17,9)0

1 (2,8)

105,1 (17,9)0

1 (2,8)

Insulina

102,52 (24,9)

Gliburide

0,620,020,01

0,620,020,01

pGPP/RN

G1 – insulina (n=36)

G2 – gliburide (n=32)

72 mulheres /DMG


5 (15,6) 8 (25,0)

Langer O, et al., 2005

Não-aprovado pelo FDAMais estudos / maior número gestantes

ADA, 2004/06

GLIBURIDEDroga de escolha / DMGIndependente da gravidade da doença

Não-invasivoBaixo custoFavorece adesão


http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://100dogmas.blogs.sapo.pt/arquivo/bebe.jpg&imgrefurl=http://fadamutante.blogspot.com/2008_02_01_archive.html&h=360&w=321&sz=22&hl=pt-BR&start=76&usg=__G0jT1nVt_XMvt9qsAizBdzMN7ds=&tbnid=GdGX7Lb3mXCguM:&tbnh=121&tbnw=108&prev=/images?q=bebe+tchau&start=72&gbv=2&ndsp=18&hl=pt-BR&sa=N

Início controverso

Usado SOPInício gestação

Ho FLW, et al., 2007 - B

AÇÃO INSULINA METFORMINA

Melhora RI Insulina Andrógenos Obesidade

com SOP

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://bp1.blogger.com/_XGWCNDutXWc/R2mClJH2niI/AAAAAAAAAGQ/s0tcNhR7BKY/s320/gorda.jpg&imgrefurl=http://gengibrecomfumaca.blogspot.com/&h=320&w=320&sz=24&hl=pt-BR&start=8&usg=__wZTFnTEZSKeDn_ImaKPn2bx6iRM=&tbnid=Vckv20s9lVeleM:&tbnh=118&tbnw=118&prev=/images?q=gorda+feminino+sem+cintura&gbv=2&hl=pt-BR

METFORMINA Melhora RI

Glueck CJ, et al., 2004 - B


DMG em com SOP

PE em com SOP


Crescimento e desenvolvimento motorda criança – sem impacto

Necessidade Resistência Secreção

INSULINA


GP materno

DMG

Não-teratogênicoSEGURO

NA GESTAÇÃO

PREVENÇÃODMGDiabete tipo 2

METFORMINA – na gravidez ?

751 gestantes/metformina x insulina

Objetivos primários:- Comparar a ocorrência de hipoglicemia- SDR- Necessidade de foto- Tocotraumatismo- Apgar <7- Prematuridade

Objetivos segundários:- Controle glicêmico- Medidas RN- Complicações maternas- Aceitabilidade

METFORMINA – resultado fetal/neonatalMIG trial – metformin versus insulin for treatment of

gestational diabetes

Rowan, JA. et al., 2008 - A

MIG trial – metformin versus insulin for treatment ofgestational diabetes

METFORMINA – resultado fetal/neonatal

Aceitabilidade/Repetição do tratamento:

• Metformina – 76,6%

• Insulina – 27,2%

• p<0,001

Rowan, JA. et al., 2008 - A

Controle glicêmico (mg/dL)

2h antes do parto:

• Metformina – 119,8

• Insulina – 111,6

• p=0,19

Insulina adicional:

• Metformina – 46,3%

Metformina compared with glyburyde in gestational diabetes

Metformina = 75 / Gliburida = 74

METFORMINA x GLIBURIDA

Comparar a eficácia da metformina comGliburida no controle glicêmico

TAXA DE FALHA: - Metformina – 34,7% (RR-2,1)

- IC 95% (1,2-3,9)

- Gliburida – 16,2%

- p<0,01

Moore LE, et al., 2010 - A

Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestationaldiabetes: a sistematic review and metaanalysis

6 estudos: insulina x metformina ou gliburideCritérios diagnósticos diferentes

AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTESE GRAVIDEZ

Dhulkotia JS, et al., 2010 - A

Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestationaldiabetes: a sistematic review and metaanalysis

AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTESE GRAVIDEZ

Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A

Acarbose boa opção?

n estudos pequenointestino

absorção de carboidratos

Segurança?Eficácia?

Gliburide e Acarbose – promissores /DMGGliburide:

Controle glicemia maioria mulheres Mais eficiente Acarbose

Bertini AM, et al., 2005 - ABertini AM, et al., 2005 - A

Não – controle (%)GIG (%)HipoG (n)

-3,7-

-3,7-

Insulina

5 (20,8)25,0

6

Gliburide

8 (42,1)10,5

-

8 (42,1)10,5

-

AcarboseRN

G1 – insulina (n=27)G2 – gliburide (n=24)G3 – acarbose (n=19)

70 mulheres /DMG

ACARBOSE – na gravidez ?

Cruza placenta

NÃO USARDMG

Classe C FDA

Rosiglitazone

morte fetal RCIU animaisCausa

Ho FLW, et al., 2007 - B

ADA / ACOG / Consenso Brasileiro 2010 / MS / FDA

TRATAMENTO DE ESCOLHA NA GRAVIDEZ

INSULINA

GliburidaMetformina

Eficácia semelhante

Pesquisas nível 1

RECOMENDAÇÕES

DMG DM 2

COMO USAR ANTI-HIPERGLICEMIANTES ?

Tolbutamida

Tolazamida

Clorpropamida

Gliburidea

Metformin

Rosiglitazona

Acarbose

Miglitol

GLP1 / exenatide

0,5 – 2mg / 2 a 3x

0,1 – 1g / 1 ou 2x

0,1 – 0,5g / 1x

1,25 – 20mg / 1 ou 2x

1000 – 2500 mg / 2 a 3x

4 – 8mg / 1 ou 2x

75 – 300mg / 3x

75 – 300mg / 3x

via SC

6 – 12 horas

> 24 horas

24 – 72horas

>24horas

7 – 12horas

24 – 30horas

4horas

4horas

< interesse gravidez

Dose/dia t ação

SU

LFO

NIL

UR

BIG

UA

NID

IN

-GLIC

OS

Greenspan & Gardner, 2004

Gliburida pode aumentar o stress para o pâncreas e o diabetes pós gestação aparecer mais cedo?

DÚVIDAS NÃO RESPONDIDAS

Metformina atuando na resistência à insulina pode poupar o pâncreas?

Fármacos que passam a barreira placentária podem trazer efeitos a longo prazo?

[email protected]

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