SEQUELAS COGNITIVAS APÓS TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL DA

INFÂNCIA

Patricia Imperatriz Porto Rondinelli

PROBABILIDADE DE SOBREVIDA PROBABILIDADE DE SOBREVIDA ACUMULADA – NEOPLASIA SNC:ACUMULADA – NEOPLASIA SNC:

MESES

60483624120

SOB

RE

VID

A A

CU

MU

LAD

A

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

PERÍODO

1995-1999

1990-1994

1985-1989

1980-1984

1975-1979

50%

0%0%

Bleyer, 1998 Ries, 1997

MAIOR INCIDÊNCIADOS TUMORES CEREBRAIS

+ MAIOR TAXA DE CURA

MAIS SOBREVIVENTES

PROTOCOLOS DE TRATAMENTO

SEQUELAS MÍNIMAS SEM COMPROMETIMENTO DAS TAXAS DE CURA

VÁRIOS OS EFEITOS TARDIOS DO TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL:

DISFUNÇÃOREPRODUTIVA TOXICIDADE GONADAL

PELA AÇÃO DAQUIMIOTERAPIA E PELA RADIAÇÃO OVARIANA

ALTERAÇÕES TIREOIDEANAS: RADIAÇÃODIRETA DA GLÂNDULA E INIDRETAMENTE

PELA RADIAÇÃO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO

Deficiência do GH Deficiência do GH (radiação do eixo (radiação do eixo hipotálamo-hipofisário)hipotálamo-hipofisário)

Dano estrutural da coluna Dano estrutural da coluna vertebral (ação direta da vertebral (ação direta da radioterapia de neuroeixo)radioterapia de neuroeixo)

Alterações ósseas Alterações ósseas secundárias ao tratamento secundárias ao tratamento (ação da quimioterapia, (ação da quimioterapia, corticoterapia) corticoterapia)

PREJUÍZO NO CRESCIMENTO FINAL

CARDIOTOXICIDADE: AÇÃO DIRETA DE DROGAS EINDIRETAMENTE, PELA RADIOTERAPIA EM NEUROEIXO.

LESÕES CARDÍACAS, SINTOMAS ANGINA LIKE, DESORDENS LIPÍDICAS, HIPERTENSÃO ARTERIAL

INSUFICIÊNCIA ADRENAL:RADIOTERAPIAEIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO

OTOTOXICIDADE: EFEITO DIRETO DA CISPLATINA, ALÉM DA

RADIAÇÃO DO APARATO AUDITIVO

SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS

SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS

Localização da lesão no SNC.Localização da lesão no SNC. Idade do paciente ao diagnóstico Idade do paciente ao diagnóstico

na neoplasia.na neoplasia. Tipo de tratamento (cirurgia, Tipo de tratamento (cirurgia,

quimioterapia e/ou radioterapia)quimioterapia e/ou radioterapia) Status pré operatório (= dano Status pré operatório (= dano

exercido pelo tumor) exercido pelo tumor)

FATORES ASSOCIADOS AO RISCO DE FATORES ASSOCIADOS AO RISCO DE DÉFICIT COGNITIVO:DÉFICIT COGNITIVO:

• Tumor em fossa posterior• Idade jovem ao diagnóstico• Radioterapia crânio e/ou neuroeixo • Hidrocefalia tratada com derivação

ventrículo-peritoneal *

*Pascoalli, 2001 Reimers, 2003

SEQUELAS COGNITIVAS CONSEQUENTES À CIRURGIA

PAPEL DA NEUROCIRURGIA:

Estabelecer o diagnóstico Estabelecer o diagnóstico histológicohistológico

Diminuir o efeito de massaDiminuir o efeito de massa Restabelecer o fluxo liquóricoRestabelecer o fluxo liquórico Potencialmente promover a cura Potencialmente promover a cura

(gliomas de baixo grau)(gliomas de baixo grau)

CIRURGIA – SEQUELAS NEUROCOGNITIVASEstudo retrospectivo

65 pacientes: tumores cerebrais benignos

1970 - 1997 seguimento 10.7 anos

34 fossa posterior22 hemisféricos9 linha média

Conclusão: pacientes com tumores cerebrais submetidos Conclusão: pacientes com tumores cerebrais submetidos somente à cirurgia tem um bom prognóstico neurológico.somente à cirurgia tem um bom prognóstico neurológico.

Sonderkaer S. JCO 2003;21(7):1347-51.

ALTERAÇÕES EM PARES CRANIANOS 56%

CONVULSÕES 17%

Persistência

Persistência

ATAXIA 45% Recuperação completa

HEMIPARESIA 14% Recuperação completa

Pré operatório Pós operatório

LOCALIZAÇÃO DA NEOPLASIA

LOCALIZAÇÃO DA NEOPLASIA:

FOSSA POSTERIOR = MUTISMO CEREBELAR:

• Incapacidade de expressão pela fala. Incapacidade de expressão pela fala. • Etiologia não bem determinada. Etiologia não bem determinada. • Incidência desconhecida.Incidência desconhecida.• Recuperação completa ou parcial em Recuperação completa ou parcial em

tempo variável.tempo variável.

FOSSA POSTERIOR X IDADE

QI foi menor nas crianças tratadas abaixo de 6 anos de idade.

George AP. Pediatric Neurology 2002; 28(1):42-7.

RETROSPECTIVO15 CRIANÇAS

Fossa posteriorTestes de memória3.5 anos após

fim tratamentoMEDULOBLASTOMA

ASTROCITOMA CEREBELAR

FOSSA POSTERIOR:

Copeland DR. JCO 1999;17(11):3476-86.Copeland DR. JCO 1999;17(11):3476-86.

27 PACIENTES < 36 MESES DE VIDA

cirurgia e/ou quimioterapia BOM PROGNÓSTICO

NEUROLÓGICO

APRESENTARAM UMA DEFICIÊNCIANEUROCOGNITIVA E PSICOSSOCIAL

Alterações no QI verbal, habilidades motoras, linguagem e atenção.

radioterapia

LESÃO EM VIAS ÓPTICAS/HIPOTALÂMICAS:

25 pacientes: 45 a 60 Gy.25 pacientes: 45 a 60 Gy.

Grabenbauer. Radiotherapy and Oncology 2000;54:239-45

DEFICIÊNCIAHIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIA

< 10 ANOS: 69%

> 10 ANOS: 25%

DIMINUIÇÃO/PERDA DA ACUIDADE VISUAL 12%

TUMORES DE LOCALIZAÇÃO SUPRATENTORIAL:

A persistência de crises convulsivas está A persistência de crises convulsivas está na dependência da topografia do tumor, na dependência da topografia do tumor, da manipulação cirúrgica e da condição da manipulação cirúrgica e da condição neurológica pré operatória. neurológica pré operatória.

CRISES CONVULSIVAS

Conjunto de sinais e sintomas muito variados, dependendo do dano às estruturas.

Análise retrospectiva de 190 pacientes Análise retrospectiva de 190 pacientes tratados com gliomas:tratados com gliomas:

50 pacientescom crises

convulsivas neurocirurgia

manutenção (54%)

Pacientes previamentenão convulsivos

8% se tornaramconvulsivos

CALCULADO O RISCO DO PACIENTE APRESENTAR CRISES CONVULSIVAS:

Hwang SL. J Clin Neuroscience 2001;8(5):426-9

NO PRÉ OPERATÓRIO IDADE AO DIAGNÓSTICO (p=0,002)GRAU HISTOPATOLÓGICO

DO TUMOR (p=0,001)

NO PÓS OPERATÓRIO

CONVULSÕES NO PRE OPERATÓRIO (p=0,001)E NÍVEIS SÉRICOS DE ANTICONVULSIVANTES (p=0,001)

EFEITOS DA QUIMIOTERAPIA

Cirurgia(Radioterapia) Exame

neurológicoEEG, RNM crânio

QUIMIOTERAPIA: PCV

Na recaída:

Exame neurológicoEEG, RNM crânio

repetidos

26 pacientes adultos/gliomas

Postma TJ. J Neuro Oncol 1998;38:69-75

ALTERAÇÕES NEUROCOGNITIVAS

SINAIS DE ATROFIA (RNM)LENTIDÃO ATIVIDADE EEGDISTÚRBIOS COGNITIVOS

FORAM MAIS EVIDENTES APÓS A QUIMIOTERAPIAAPESAR UTILIZAÇÃO DE OUTRAS MODALIDADES DE

TRATAMENTO

REPRESENTADAS POR:

Packer RJ. 1996

ALTAS DOSESMETHOTREXATE

SISTÊMICO

QUADROS TRANSITÓRIOSSIMILARES À ACIDENTES VASCULARESCEREBRAIS E LEUCOENCEFALOPATIA

QUIMIOTERAPIA X ALTERAÇÕES COGNITIVASComparando 2 grupos de crianças com Comparando 2 grupos de crianças com

meduloblastoma e 1 grupo controle normal.meduloblastoma e 1 grupo controle normal.

Grupo que utilizou methotrexate apresentou uma performance pior em todos os testes de função executiva, atenção, percepção visual e memória.

Grupo sem methotrexate intratecal

Grupo tratado com methotrexate intratecal

Riva D. Neurology 2002;59:48-53.

x

ALTAS DOSES DE QUIMIOTERAPIA: TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA

Recentemente, altas doses de Recentemente, altas doses de quimioterapia e resgate com células quimioterapia e resgate com células tronco.tronco.

Ainda sem tempo suficiente de seguimento Ainda sem tempo suficiente de seguimento para determinar o efeito neurocognitivo para determinar o efeito neurocognitivo desta modalidade de tratamento.desta modalidade de tratamento.

LACTENTES – MEDULOBLASTOMA – PRIMEIRA RECAÍDA

QUIMIOTERAPIA – FUNÇÃO COGNITIVAS Pacientes com tumores de mama Pacientes com tumores de mama

comparadas em 2 grupos:comparadas em 2 grupos:

Após 2 anos do fim do tratamento: EEG e Após 2 anos do fim do tratamento: EEG e testes cognitivos.testes cognitivos.

Dose padrão de quimioterapia

Altas doses de quimioterapia

x

Altas doses de quimioterapia aumentaram em 8 vezes o risco de uma deficiência cognitiva.

Schagen SB. J Neuro Oncol 2001;51:159-65.

EFEITOS DA RADIOTERAPIA

Grave retardo mental

Efeitos adversos na memória e na cognição

133 sobreviventestumor cerebral na infância

QI médio 97.1Não irradiados

QI médio 78.8irradiados

p<0,001

Guiney et al. 1999

COMO QUANTIFICAR O DANO DA RADIOTERAPIA NO TECIDO CEREBRAL?

33 PACIENTESDose média de 54 Gy (45 – 59.4Gy)todo o crânio 10 pacientes(+ campo ipislateral)

Todos os pacientes: alterações da substância branca com um aumento de intensidade de sinal em T2 e flair na RNM. Quantificada em graus.

Piora neurocognitiva e da qualidade de vida: encontrada nos pacientes com alterações da substância branca grau 3 ou atrofia.

Johannesen TB. Radiotherapy and Oncology 2003;69:169-76.

ALTERAÇÕES DA SUBSTÂNCIA BRANCA:

GRAU I:discretas (8)

GRAU II: lesõesiniciando confluência (8)

GRAU III: áreas grandes, confluentes (17)

RADIOTERAPIA: Avaliados com RNM pacientes Avaliados com RNM pacientes

portadores de gliomas de baixo grau portadores de gliomas de baixo grau submetidos à radioterapia de crânio.submetidos à radioterapia de crânio.

Submetidos à radioterapia

Não irradiados

ATROFIA CEREBRAL

61% 6%

ATROFIA CEREBRAL = ALTERAÇÕES COGNITIVAS

Postma TJ. Neurology 2002;59:121-3.

RADIOTERAPIA DE CRÂNIO EM ADULTOS:

Maiores alterações encontradas após a 1a. Maiores alterações encontradas após a 1a. dose de radioterapia: declíniodose de radioterapia: declínio transitório na memória (edema peritumoral?).na memória (edema peritumoral?).

CONCLUSÃO:CONCLUSÃO: Probabilidade de Probabilidade de desenvolvimento de disfunções desenvolvimento de disfunções cognitivas permanentes nos adultos após cognitivas permanentes nos adultos após radioterapia é baixa. radioterapia é baixa.

Steinvorth S. Radiotherapy and Oncology 2003;69:177-82.

40 pacientes adultosmeningioma

avaliados Antes, durante e após o término da radioterapia

A DOSE DE RADIOTERAPIA INFLUI NO DÉFICIT COGNITIVO?

Folstein Mini-mental Escore (MMSE) e escore de Folstein Mini-mental Escore (MMSE) e escore de função neurológica (NFS).função neurológica (NFS).

203 pacientes adultos

Gliomas supratentorial debaixo grau

´´baixas doses``50.4Gy

´´Altas doses`` 64.8 Gy

101 sobreviventes com seguimento médio de 7.4 anos

Randomizados prospectivamente

DETERIORAÇÃO NEUROLÓGICA foi acompanhada por mais de 5 anos e ocorreu principalmente no primeiro ano após o término do tratamento, e foi independente da dose de da dose de radioterapia.radioterapia.

Brown PD. JCO 2003;21(13):2519-24

PORQUE O PACIENTE IRRADIADO APRESENTA SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS?

44 pacientes pediátricos com 44 pacientes pediátricos com meduloblastoma, submetidos à cirurgia, meduloblastoma, submetidos à cirurgia, radioterapia, (quimioterapia).radioterapia, (quimioterapia).

Avaliados para inteligência global pela Avaliados para inteligência global pela escala de Wechsler (WISC).escala de Wechsler (WISC).

Média de 83.5 pontos no WISC(+ de 1 desvio padrão abaixo da população normal)Declínio da função cognitiva de 2.55 pontos WISC/ano.

Estes achados sugerem uma inabilidade Estes achados sugerem uma inabilidade em adquirir novos conhecimentos se em adquirir novos conhecimentos se comparado com crianças da mesma comparado com crianças da mesma idade não tratadas.idade não tratadas.

Palmer SL. Jco 2001;19(8):2302-8Palmer SL. Jco 2001;19(8):2302-8

Criança não perde habilidades já adquiridasIncapaz de adquirir novas habilidades.

ATÉ QUANDO HÁ DECLÍNIO DAS FUNÇÕES COGNITIVAS APÓS O TRATAMENTO?

Prospectivo.Prospectivo. 26 pacientes adultos com gliomas 26 pacientes adultos com gliomas

supratentoriais de baixo grau.supratentoriais de baixo grau. Alterações na RNM crânio: moderadas.Alterações na RNM crânio: moderadas. ½ dos pacientes demonstraram declínio ½ dos pacientes demonstraram declínio

cognitivo em período de 3 anos. Após cognitivo em período de 3 anos. Após este período pareceu haver uma este período pareceu haver uma estabilização.estabilização.

Armstrong CL. Neurology 2002;59:40-8.

Na criança, há estabilização do declínio cognitivo????

Leucoencefalopatia.Leucoencefalopatia.Outros pacientes??Outros pacientes??

29 crianças portadoras de meduloblastoma diagnosticado antes do 3o. ano de vida: período de 1984 – 1995.

CIRURGIA, RADIOTERAPIA E QUIMIOTERAPIA

23/29 progressão da doençadurante a quimioterapia

6 pacientes avaliados

Todos os pacientes apresentaram Todos os pacientes apresentaram uma deficiência neuropsicológica uma deficiência neuropsicológica durante e após o tratamento durante e após o tratamento

- 3.9 pontos no QI/ano (p=0,002).- 3.9 pontos no QI/ano (p=0,002). As funções sensoriais também As funções sensoriais também

declinaram significantemente após declinaram significantemente após o tratamento. (p=0,007)o tratamento. (p=0,007)

Walter AW. JCO 1999;17(12):3720-8.

OUTRAS COMPLICAÇÕES DA RADIOTERAPIA

RADIONECROSE:RADIONECROSE: Diferencial com recidiva tumoral.Diferencial com recidiva tumoral. Exerce efeito de massa similar ao tumor Exerce efeito de massa similar ao tumor

original.original.

OUTRAS COMPLICAÇÕES DA RADIOTERAPIA:

Acidentes vasculares cerebraisAcidentes vasculares cerebrais Síndrome de Moya – Moya (hipóxia Síndrome de Moya – Moya (hipóxia

cerebral por estreitamento das cerebral por estreitamento das artérias carótidas pela ação da artérias carótidas pela ação da radioterapia)radioterapia)

Leucoencefalopatia (degeneração da Leucoencefalopatia (degeneração da substância branca com deterioração substância branca com deterioração neurológica progressiva)neurológica progressiva)

RISCO DE SEGUNDA NEOPLASIA

RISCO DE SEGUNDO TUMOR:

Pode não estar associado somente com a Pode não estar associado somente com a terapia antineoplásica: predisposição terapia antineoplásica: predisposição genética para a malignidade. genética para a malignidade.

Ao Ao diagnóstico: síndrome não identificada. Seguimento desta criança Seguimento desta criança com avaliação periódica da história com avaliação periódica da história familiar.familiar.Síndrome de Gorlim: MB + carcinoma de células basais

Síndrome deTurcot: MB + pólipos colorretais

SEGUNDO TUMOR:

QUIMIOINDUZIDO

RADIOINDUZIDO

SÍNDROME FAMILIAL

ETOPOSIDEALQUILANTES

SARCOMAS, GLIOMAS, MENINGIOMAS, TIREÓIDE

RISCO DE SEGUNDO TUMOR NOS PACIENTES TRATADOS DE TUMOR CEREBRAL:

Estimado com base em estudos epidemiológicos.Estimado com base em estudos epidemiológicos.

RR 5.4 [CI95% (3.3 - 8.4)]. Latência entre diagnóstico de MB/PNET e segundo tumor: 73m (8 - 36 meses).

Goldstein, 1997

1262 MB/PNET SEGUNDO TUMOR20 pacientes

1,6%

SEGUNDO TUMOR:

88 SOBREVIVENTESMEDULOBLASTOMA

1969 - 1997

GBM (1)8 anos após

Meningioma (1)10 anos

Múltiplos carcinomas de células basais (2)

SÍNDROME

Stravou T. J Ped Hematol Oncol 2001;23(7):431-6

4 e 6 anos

SEGUNDO TUMOR:

Carcinoma de tireóide: Risco 0.6 a 14.9 (crianças) Risco 0.1 a 1.1 (adultos)

Mazonakis M. International Journal of Oncology 2003;22:221-5.

A ANÁLISE DA TIREÓIDE NOS PACIENTES IRRADIADOSATRAVÉS DE DOSÍMETROS DE TERMOLUMINESCÊNCIA,

CONTATARAM QUE A GLÂNDULA RECEBE 8 A 194cGy

ANÁLISE DOS SOBREVIVENTES DE DIVERSAS NEOPLASIAS:

Sobreviventes de tumor SNC

RR 9.2 [CI95%(3.2-26.2)] morrer de outras causas que não o tumor primário

Nicholson et al, 1994

Em período de 20 a 30 anos do término do tratamento. Risco maior que em outras neoplasias (exceção Hodgkin)

TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL NA INFÂNCIA:

GRUPOS COOPERATIVOSGRUPOS COOPERATIVOS MELHORIA DAS TÉCNICAS CIRÚRGICASMELHORIA DAS TÉCNICAS CIRÚRGICAS MELHORIA DAS TÉCNICAS RADIOTERÁPICASMELHORIA DAS TÉCNICAS RADIOTERÁPICAS MAIOR CONHECIMENTO SOBRE A PENETRAÇÃO MAIOR CONHECIMENTO SOBRE A PENETRAÇÃO

DE DROGAS NA BARREIRA DE DROGAS NA BARREIRA HEMATOENCEFÁLICAHEMATOENCEFÁLICA

MELHOR COMBINAÇÃO DE AGENTES QUIMIOTERÁPICOS

MAIOR MONITORAÇÃO DA TOXICIDADE ATRAVÉS DE EXAMES COMPLEMENTARES

CURA

MIN IMIZAR SEQUELAS?SOLUÇÕES????

ESTUDOS EM ANDAMENTO...ESTUDOS EM ANDAMENTO...

É POSSÍVEL MELHORAR O DÉFICIT COGNITIVO DOS PACIENTES IRRADIADOS?

Testes neuropsicológicos para avaliação da Testes neuropsicológicos para avaliação da função cognitiva (habilidade global, atenção, função cognitiva (habilidade global, atenção, memória, linguagem e função executiva)memória, linguagem e função executiva)

29 pacientescom linfoepitelioma

Radionecrose do lobotemporal

Altas doses de vitamina E2000UI/dia por 1 ano. NADA

randomizados

Significante melhora na habilidade global Significante melhora na habilidade global cognitiva (p=0,003), memória verbal cognitiva (p=0,003), memória verbal (p=0,003) e na memória visual (p=0,007) (p=0,003) e na memória visual (p=0,007) no grupo tratado com vitamina E.no grupo tratado com vitamina E.

Chang AS. Cancer 2004;100:398-404

NEUROGÊNESE:

DECLÍNIO DAFUNÇÃO COGNITIVA

É CARACTERIZADO PELADISFUNÇÃO DO HIPOCAMPO:

REGIÃO CEREBRALEM QUE OCORRE ATIVA

NEUROGÊNESE

Precursores neurogênicosnascem normalmente

próximos a microvasculaturahipocampo

RADIOTERAPIA

DANIFICA ESTA REGIÃO

Em teste fatores angiogênicos capazes de Em teste fatores angiogênicos capazes de recriar este ambienterecriar este ambiente..

Bradbury. The Lancet 2002;3:251.

SUBSTITUIÇÃO DA RADIOTERAPIA?

OTOPROTETORES D-methionina: (Korver et al, 2002)

CARDIOPROTETORES?amifostinaNEFROPROTETORES?amifostina

NOVOS QUIMIOTERÁPICOS?

PERSPECTIVAS: LABORATÓRIO?PERSPECTIVAS: LABORATÓRIO?BIOLOGIA MOLECULAR?TERAPIA GÊNICA ?