s c i d imunodeficiência combinada grave

S C I DS C I D

Imunodeficiência Combinada Imunodeficiência Combinada GraveGrave

Dr.Fabrício Prado MonteiroDr.Fabrício Prado Monteiro

Hospital Regional da Asa Sul/SES/DFHospital Regional da Asa Sul/SES/DF

www.paulomargotto.com.br

15/4/2008

http://www.paulomargotto.com.br/

Caso de GabrielCaso de Gabriel

GSO, GSO, 8 meses8 meses, com história de , com história de quadro gripal há 3 mesesquadro gripal há 3 meses que evoluiu com que evoluiu com tosse produtiva e febre diagnosticado Pneumonia na cidade de origem e tosse produtiva e febre diagnosticado Pneumonia na cidade de origem e realizado tratamento em domicílio com Amoxicilina com melhora dos sintomas.realizado tratamento em domicílio com Amoxicilina com melhora dos sintomas.

Encaminhado para internação no HRGama permanecendo internado porEncaminhado para internação no HRGama permanecendo internado por 9 dias quando recebeu alta em bom estado geral. 9 dias quando recebeu alta em bom estado geral.

Após a alta iniciou quadro sugestivo de Após a alta iniciou quadro sugestivo de varicelavaricela (lesões de polimorfismo regional)(lesões de polimorfismo regional) que persiste até hoje, caracterizando um caso crônico e de difícil controle. que persiste até hoje, caracterizando um caso crônico e de difícil controle.

Após 7 dias da alta, Após 7 dias da alta, voltou a apresentar febre e tosse produtivavoltou a apresentar febre e tosse produtiva procurou serviço procurou serviço médico local por diversas vezes sendo prescrito várias medicações entre elasmédico local por diversas vezes sendo prescrito várias medicações entre elas Ceclor, Cefadroxila, Azitromicina e outros, sem melhora. Ceclor, Cefadroxila, Azitromicina e outros, sem melhora.

Estava em uso de Ceclor por 7 dias, porém, após 24h do término do tratamento, Estava em uso de Ceclor por 7 dias, porém, após 24h do término do tratamento, evoluiu com piora importante do estado geralevoluiu com piora importante do estado geral com tosse seca, vômitos esporádicos e com tosse seca, vômitos esporádicos e febre, sendo encaminhado ao HRAS para investigação. febre, sendo encaminhado ao HRAS para investigação.

1. Duas ou mais Pneumonias no último ano

2. Quatro ou mais novas Otites no último ano

3. Estomatites de repetição ou Monilíase por mais de dois meses

4. Abscessos de repetição ou ectima

5. Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite, osteoartrite,

septicemia)

6. Infecções intestinais de repetição / diarréia crônica

7. Asma grave, Doença do colágeno ou Doença auto-imune

8. Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por Micobactéria

9. Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada a Imunodeficiência

10. História familiar de imunodeficiência

Adaptado da FundaAdaptado da Fundaçção Jeffrey Modell e Cruz ão Jeffrey Modell e Cruz Vermelha AmericanaVermelha Americana

Imunodeficiência Combinada Imunodeficiência Combinada Grave Grave (SCID)(SCID)

E AGORA?

NA SUSPEITA: NA SUSPEITA: PRIMEIRA LINHA DE INVESTIGAÇÃO?PRIMEIRA LINHA DE INVESTIGAÇÃO?

• LinfopeniaLinfopenia: uma contagem absoluta de linfócitos periféricos : uma contagem absoluta de linfócitos periféricos menor que 2000 em lactentes menores de 6 meses de idade é menor que 2000 em lactentes menores de 6 meses de idade é patológico e indica SCID até que se prove o contrário. patológico e indica SCID até que se prove o contrário.

• Hemograma (27/02): Hm 4,54 Hb 9,9 Htc 32 Leuc 20300 Seg 89 Bast Hemograma (27/02): Hm 4,54 Hb 9,9 Htc 32 Leuc 20300 Seg 89 Bast 2 2 Linf 6Linf 6 Mono 1 Eos 2 . Mono 1 Eos 2 . Linfócitos absolutos 1218.Linfócitos absolutos 1218.

• Hemograma (28/02): Hm 4,3 Hb 9,5 Htc 30,2 Leuc 15600 Seg 66 Bast Hemograma (28/02): Hm 4,3 Hb 9,5 Htc 30,2 Leuc 15600 Seg 66 Bast 3 3 Linf 20Linf 20 Mono 1 Eos 10 . Mono 1 Eos 10 . Linfócitos absolutos 3120.Linfócitos absolutos 3120.

• Hemograma (03/03): Hm 3,53 Hb 7,9 Htc 24,4 Leuc 10100 Seg 73 Hemograma (03/03): Hm 3,53 Hb 7,9 Htc 24,4 Leuc 10100 Seg 73 Bast 1 Bast 1 Linf 14Linf 14 Mono 2 Eos 10 . Mono 2 Eos 10 . Linfócitos absolutos 1414.Linfócitos absolutos 1414.


• Se SCID é suspeitado uma investigação torna-se Se SCID é suspeitado uma investigação torna-se URGENTEURGENTE e e deve-se contactar um deve-se contactar um imunologista pediátricoimunologista pediátrico..

• Solicita-se então subpopulação de linfócitos Solicita-se então subpopulação de linfócitos (T, B, NK, (T, B, NK, subpopulação de células T, com números absolutos)subpopulação de células T, com números absolutos) e; e;

• ImunoglobulinasImunoglobulinas séricas. séricas.


Disciplina de Infectologia Pediátrica

Tipo de célula Porcentagem Valores de normalidade Células/mm3 Valores de normalidade*

Linfócitos totais 13,0 990,0 5510 (3720-8426)

T CD3 4,5 59,1 (51,8-68,5) 44,6 3322,6 (2093,1-5054,5) T CD4 0,1 37,6 (26,4-47,5) 0,8 2065,2 (1360,9-3265,5) T CD8 3,4 19,6 (11,5-26,3) 33,7 1108 (559,5-1802,5) B 68,1 25,9 (16,4-35,7) 674,2 1381,5 (888,1-2720) NK 5,1 6,3 (3,8-14,4) 50,5 415,6 (163,7-800,6)

•Mediana (p10 a p90) de valores de 6 a 12 meses de idade de crianças brasileiras sadias.

OBS: paciente apresentou expressão de CD38 em linfócitos totais.


• Imunoglobulinas (03/03): Imunoglobulinas (03/03):

• oo Ig G < 146 Ig G < 146

• oo Ig A < 21,8 Ig A < 21,8

• oo IgM = 18,9 IgM = 18,9

• Ig E < 5,0 Ig E < 5,0 6 a 9m IgG IgA IgM IgG1 IgG2 IgG3 IgG46 a 9m IgG IgA IgM IgG1 IgG2 IgG3 IgG4Percentil 3 338 4 30 192 4 1 2Percentil 3 338 4 30 192 4 1 2P10 365 7 35 239 9 3 2P10 365 7 35 239 9 3 2P25 428 14 47 274 26 23 3P25 428 14 47 274 26 23 3P50 540 30 61 319 43 33 5P50 540 30 61 319 43 33 5P75 693 42 73 406 65 47 7P75 693 42 73 406 65 47 7P97 764 73 86 436 82 59 11P97 764 73 86 436 82 59 11

INVESTIGAÇÃO SECUNDÁRIA:INVESTIGAÇÃO SECUNDÁRIA:IMUNOLOGISTA PEDIÁTRICOIMUNOLOGISTA PEDIÁTRICO

• SCID:SCID: deficiência de RAG-1 / RAG-2 e S. de Omenn`s; deficiência de RAG-1 / RAG-2 e S. de Omenn`s;

• SCID:SCID: deficiência de Artemis; deficiência de Artemis;

• SCID:SCID: deficiência de Jak-3 Kinase, deficiência de Jak-3 Kinase, deficiência da cadeia gama comum da IL-2deficiência da cadeia gama comum da IL-2, , deficiência da IL-7Rα;deficiência da IL-7Rα;

• SCID:SCID: deficiência ZAP-70 Kinase; deficiência ZAP-70 Kinase;

• SCID:SCID: desordens metabólicas purínicos: Deficiência de ADA e / ou PNP; desordens metabólicas purínicos: Deficiência de ADA e / ou PNP;

• SCID:SCID: deficiência MHC I ou MHC II; deficiência MHC I ou MHC II;

• SCID:SCID: disgenesia Reticular e outras mais raras formas de SCID/CID... disgenesia Reticular e outras mais raras formas de SCID/CID...


• Investigação em centro de referência especializado para imunologia:Investigação em centro de referência especializado para imunologia:

• Proliferação de células T;Proliferação de células T;

• Amostras e ensaios para estudo de citocinas;Amostras e ensaios para estudo de citocinas;

• Função células NK;Função células NK;

• Estudo de proteínas;Estudo de proteínas;

• Anticorpos específicos;Anticorpos específicos;

• Estudos genéticos e bioquímicos (exclusão de deficiência de ADA);Estudos genéticos e bioquímicos (exclusão de deficiência de ADA);

• Tipagem de HLA,como parte do Tipagem de HLA,como parte do work-upwork-up para TMO. para TMO.


SCIDSCID

IMUNOLOGISTA PEDIÁTRICOIMUNOLOGISTA PEDIÁTRICO

EMERGENCIA PEDIATRIA HMIBEMERGENCIA PEDIATRIA HMIB

DIP HRASDIP HRAS

ASSIST. SOCIAL DO HRASASSIST. SOCIAL DO HRAS

SCIDSCID

• Deficiência da cadeia gama comum ( Deficiência da cadeia gama comum ( X linked T - / B + SCIDX linked T - / B + SCID););

• Corresponde a 50 – 60 % dos SCID;Corresponde a 50 – 60 % dos SCID;

• Mutação no receptor gama da cadeia comum e assim são bloqueados os Mutação no receptor gama da cadeia comum e assim são bloqueados os sinais da IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21;sinais da IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21;

• Gene localizado no Xq13.1-13.3;Gene localizado no Xq13.1-13.3;

• Diagnóstico clínico principalmente por infecções, células T baixas ou Diagnóstico clínico principalmente por infecções, células T baixas ou ausentes, idem NK e células B normais ou aumentadas;ausentes, idem NK e células B normais ou aumentadas;

• Imunologia: demonstração da ausência da cadeia gama comum ou Imunologia: demonstração da ausência da cadeia gama comum ou mutação genética.mutação genética.

SCIDSCID

• O manejo para o tratamento é comum para todos tipos de SCID:O manejo para o tratamento é comum para todos tipos de SCID:

• Isolamento para prevenir infecções oportunistas;Isolamento para prevenir infecções oportunistas;

• Não oferecer vacinas de vírus ou bactérias vivas ou atenuadas;Não oferecer vacinas de vírus ou bactérias vivas ou atenuadas;

• Irradiação de todos produtos hemoderivados, para prevenir DECH ou Irradiação de todos produtos hemoderivados, para prevenir DECH ou qualquer linfócito do doador;qualquer linfócito do doador;

• Todos produtos hemoderivados devem ser de doadores CMV-negativos;Todos produtos hemoderivados devem ser de doadores CMV-negativos;

• Identificar e tratar todas infecções: usar culturas diretas ou técnicas Identificar e tratar todas infecções: usar culturas diretas ou técnicas PCR;PCR;

• Imunoglobulina humana profilática;Imunoglobulina humana profilática;

• TMO.TMO.

ImunologiaImunologia na na Imunodeficiência Imunodeficiência Combinada Grave Combinada Grave

ligada ao Xligada ao X

Sistema Imune InatoSistema Imune Inato

Barreira físicas e químicasBarreira físicas e químicas

FagócitosFagócitos

Sistema ComplementoSistema Complemento

Células Natural Killer.Células Natural Killer.

Proteínas fase agudaProteínas fase aguda

CitocinasCitocinas

Sistema Imune AdaptativoSistema Imune Adaptativo

Linfócitos T imunidade celularLinfócitos T imunidade celular

Linfócitos B anticorposLinfócitos B anticorpos

• Sem as células T a vida não pode ser mantida;Sem as células T a vida não pode ser mantida;

• Uma ausência das células T funcionais causa a imunodeficiência Uma ausência das células T funcionais causa a imunodeficiência combinada severa (grave);combinada severa (grave);

• GraveGrave porque é fatal e porque é fatal e combinadacombinada porque, no homem, as células B não porque, no homem, as células B não podem exercer sua função sem o auxílio das células T, de modo que podem exercer sua função sem o auxílio das células T, de modo que mesmo que as células B não sejam diretamente afetadas pelo defeito, mesmo que as células B não sejam diretamente afetadas pelo defeito, tanto a imunidade humoral quanto a celular são perdidas;tanto a imunidade humoral quanto a celular são perdidas;

• A SCID é um A SCID é um fenótipo que pode resultar de qualquer um dentre vários fenótipo que pode resultar de qualquer um dentre vários defeitos genéticos diferentesdefeitos genéticos diferentes e afeta mais homens que mulheres na e afeta mais homens que mulheres na proporção de 3:1proporção de 3:1

Notas:Notas: SCID SCID

• É apresentada aos médicos como uma condição de EMERGÊNCIA;

• As crianças com SCID, na maioria das vezes, chegam aos cuidados médicos após terem sido infectadas com sérias infecções oportunistas;

• Como essas crianças morrem rapidamente dessas infecções, mesmo quando tratadas adequadamente com antibióticos e agentes antivirais, as medidas para reconstituir seu sistema imunológico devem ser tomadas rapidamente.

NotasNotas: SCID: SCID

• Na maioria dos casos de SCID, os primeiros sintomas são de pontos brancos na boca e região de fraldas;

• Uma tosse persistente normalmente revela uma infecção por Pneumocystis carinii;

• O terceiro sintoma mais comum de SCID é uma diarréia não tratável, normalmente causada por bacilos coliformes enteropáticos;


• Como mencionado anteriormente, a SCID tem muitas causas genéticas conhecidas;

• A forma autossômica recessiva da SCID á a mais comum, causada por uma mutação na enzima de degradação das purinas, a adenosina desaminase (ADA), e mais raramente por mutações em outras enzimas, tais como a fosforilase de nucleotídeos da purina (PNP);

• A forma da SCID ligada ao X difere das formas autossômicas recessivas, pois os machos (XY) apresentam um número normal de células B, mas essas falham em suas funções na ausência de células T.


• Outros casos de SCID autossômica recessiva assemelham-se ao fenótipo da SCID ligada ao X e tem sido atribuídos a um defeito na proteína Jak-3 e a um defeito na cadeia α do receptor da IL-7;

• A SCID também pode ser causada por defeitos nos componentes δ e ε do receptor das células T, ou em moléculas que transduzem os sinais dos receptores de células T, como a tirosina quinase ZAP-70 e a proteína ligadora de DNA NFAT, bem como mutações no próprio gene da IL-2.

• Nestes casos, as células B são normais e pelo menos uma das células T está presente, mas falham na ativação da imunidade adaptativa.


• A descoberta de que mutações na cadeia γ do receptor de IL-2 (IL-2R γ) causam SCID ligada ao X no homem parece contraditória à observação de que o nocaute do gene da IL-2 ou dos componentes do receptor da IL-2 não causam SCID em camundongos;

• Essa aparente contradição levou a procura de outro receptor de IL. Descobriu-se que esta cadeia também forma parte dos receptores para IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15 e então foi nomeada cadeia γ comum;

• A Jak-3 transduz o sinal de todos estes receptores pela ligação à cadeia γc.


• A maioria das crianças SCID pode ser recuperada por um TMO bem-sucedido;

• A terapia continuada com gamaglobulina é normalmente necessária, mas com isso, e com enxertos de células T bem-sucedidos, as crianças com SCID sobrevivem e levam uma vida relativamente normal;

• A terapia gênica também tem sido bem-sucedida em alguns pacientes com SCID ligada ao X.

ChemotherapyRadiotherapy

GVHD Prophylaxis

Hematopoietic Stem Cell Transplantation

Day Zero: infusion

Stem cell source

• Bone Marrow

• Cord Blood

• Peripheral Blood

D-9 ................................D- 1

D- 1 ...........................................................D+ 180 to + 270

Donor

• Related

• Unrelated

Before transplant:

Central line

Patient Evaluation

Long Term Follow-up

-Transplant

- Diseases

Coleta da medula óssea e do sangue periférico

s c i d imunodeficiência combinada grave

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