rweinlich tese doc 080922 - nunca perdi isto de perspectiva e espero ... muita hora extra, muitos...

Ricardo Weinlich

REGULAÇÃO DO CD95L POR PGE2 E SEU

IMPACTO NA MORTE DE LINFÓCITOS T

Tese apresentada ao Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo, para obtenção do Título de Doutor em Imunologia.

São Paulo

2008

Ricardo Weinlich

REGULAÇÃO DO CD95L POR PGE2 E SEU

IMPACTO NA MORTE DE LINFÓCITOS T

Tese apresentada ao Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo, para obtenção do Título de Doutor em Imunologia.

Área de Concentração: Imunologia

Orientador: Prof. Dr. João Gustavo Pessini Amarante-Mendes

São Paulo

2008

À Renata, Maria Lucia,

Maximiliano e Cecília,

meus grandes amores.

AGRADECIMENTOS

Primeiramente, gostaria de agradecer a você, que por uma falha imperdoável minha,

não está vendo seu nome aqui. Não fique chateado(a) comigo, pois saiba que, apesar de não

ter colocado no papel seu nome, carrego-o em meu coração.

Agradeço também ao povo do Estado, que através da FAPESP e do CNPq, financiou as

pesquisas e pagou meu salário. Nunca perdi isto de perspectiva e espero que meu trabalho

esteja à altura do investimento.

Agradeço à Universidade de São Paulo, especialmente ao Departamento de

Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas, por ter fornecido a estrutura e as condições

para a realização do meu doutorado.

Muito obrigado a todos os funcionários envolvidos com o Departamento de

Imunologia, que transformam diariamente nosso local de trabalho em um ambiente muito

agradável de conviver. Obrigado pessoal da portaria: Milton, Otacílio, Roberto, Nelson,

Aírton! Valeu, pessoal do audiovisual: Andres, Moisés e Márcio! Obrigado pessoal do

Biotério! Obrigado pessoal da Faísca (em especial, a Rosangela)! Quero agradecer a Áurea,

que nos ajudou muito no laboratório e também à Sônia Baueb que, com sua presença

amável e carinhosa, marcou todos nós.

Aos secretários do Departamento, Valéria, Jotelma, Amarildo, Amanda e Eni, um

agradecimento especial, pois foram vocês que me guiaram pelos caminhos tão tortuosos da

burocracia da Universidade.

Aos meus colegas de Departamento, principalmente àqueles que se envolvem,

vestem a camisa, levam a sério, trabalham com afinco, se dedicam, deixo meu sincero

agradecimento e minha esperança de tê-los, em breve, como colegas de profissão.

Aos professores do Departamento, obrigado por todos os momentos, sejam eles nas

aulas, nas conversas de corredor, ou nas reuniões do Departamento, que me fizeram

entender o que é fazer ciência de qualidade.

Meu muito obrigado aos grupos de pesquisa com os quais colaborei. Dra. Karina

Bortoluci e Prof. Dr. Momtchilo Russo (Departamento de Imunologia – ICB/USP); Dra. Alziana

Pedrosa e Profa. Dra. Ana Campa (Faculdade de Ciências Farmacêuticas – USP), Dra. Isabelle

Tanjoni e Profa. Dra. Ana Moura (Instituto Butantan), Dra. Janaína Fernandes e Profa Dra.

Cerli Rocha Gattas (Departamento de Biofísica - UFRJ), Dr. Helotônio Carvalho e Prof. Dr.

Carlos Menck (Departamento de Microbiologia – ICB/USP). Muito trabalho, muita hora extra,

muitos risos, muitas alegrias e muitas realizações. Além de me presentearam com artigos

científicos, vocês me permitiram aprender muito com vocês. E o melhor de tudo é que,

durante todo esse tempo, fomos nos tornando amigos, amigos que hoje fazem parte da

minha vida, muito além das paredes do laboratório.

Gostaria de agradecer a todas as sugestões, críticas e elogios feitos pela minha banca

de qualificação de Doutorado, composta pelos professores Nancy Starobinas, Niels Câmara e

João Viola. Obrigado pela análise criteriosa do trabalho que apresentei aos senhores. Suas

observações foram muito importantes para fazer da tese o que ela é agora.

Meu muito obrigado à Profa. Ises Abrahamsohn. De forma discreta, mas muito

eficiente, sempre me incentivou cientificamente e me estimulou culturalmente. Tenho um

profundo respeito à senhora e a admiro muito. Guardo com muita honra, e emoldurado na

parede, um pequeno bilhete que a senhora um dia me deu após uma sessão de premiação

de trabalhos do Departamento.

Ao Prof. Luiz Vicente Rizzo, quero agradecer pelas inúmeras conversas e bate-papos

nas horas do almoço, do cafezinho e pelos corredores do Departamento. Quanto eu pude

aprender sobre a vida acadêmica e sobre a vida! Um dia você me disse que,

esporadicamente, encontramos pessoas que fazem a diferença. Saiba que, pra mim, você é

uma delas.

Aos alunos do laboratório do Prof. Rizzo, obrigado por todos estes anos de

convivência tão boa. Dividimos o mesmo laboratório que, na verdade, nunca foi dividido.

Valeu, Lú, Alessandra, Julie, Lília, Adriana, Natalia, Tatiana, Gisele, Chris, Thais, Ivo, Jean,

Kadu, Ulisses, Paolo e Luis. Obrigado pelo carinho e pela ajuda!

Aos meus queridos amigos e companheiros de laboratório, muitíssimo obrigado. Ana,

Clau, Daniel, Fabíola, Jackie, Júlia, Luciana, Moki, Maíra, Maria Emília e Welbert. Além de

todos que já fizeram parte deste grupo: Jan, Bruna, Márcia, Crau, Axel, Gabi(s), Cris, Carla.

Mesmo nos momentos mais duros, sempre me senti apoiado por vocês. Sei o quanto vocês

torcem por mim e espero que saibam o quanto eu torço por cada um de vocês. Cada crítica,

cada bronca, cada elogio, cada sugestão, cada palavra de carinho, foi essencial para minha

formação científica e pessoal. Tenho muito orgulho de fazer parte deste grupo. Vai ser difícil

encontrar tantas pessoas especiais em um espaço tão pequeno. Muito, muito, obrigado!

Ao meu orientador e amigo Prof. Gustavo Amarante-Mendes, meus mais sinceros

agradecimentos. Desde o momento que te perguntei com seis meses de antecedência se me

aceitaria no seu laboratório, percebi que tinha escolhido certo. Difícil escolher entre tantas

passagens em que sua orientação e estímulo foram essenciais, mas um deles me marcou

muito. Quando já haviam se passado três meses do prazo da resposta do artigo científico e

faltando poucas semanas pra vencer o prazo, já tinha praticamente jogado a toalha. Foi o

seu incentivo e a sua fé implacáveis que não me deixaram desistir. Tenho como objetivo de

vida me tornar líder de grupo de pesquisa. E, tenho certeza, que muito do que aprendi

contigo vai ser extremamente útil tanto pra alcançar esse objetivo como pra poder lidar com

esta responsabilidade. Valeu, chefe!

Várias pessoas não tiveram participação direta no meu dia-a-dia no laboratório, mas

foram extremamente importantes como apoio emocional, psicológico e afetivo. E, talvez,

meu débito com estas pessoas seja ainda maior, já que em diversos momentos tive que me

ausentar e não pude dar a atenção merecida.

Aos meus amigos de tantos quilômetros Ane, Carol, Denise, Lívia, Mari, Caê, Chicão e

Marquinhos;

Aos meus afilhados e amigos Rute e Flávio;

Aos meus grandes amigos de além-mar, Lú, Ivo e Kadu;

À Janine e Paty, amigas queridas, de café e forró; e

Aos meus irmãos, Gabi, Maurício, Carol, Alim, Hérika, Léo, Paty, Vini, Lírian, Fábio,

Raquel, Gui, Vivian, Fer, Fafá, Lidi e Dú;

Muito obrigado!

E, por fim, minha família. Minha base, minha raiz, meu grande amor.

À Mamate, Beatriz, Íris e José Luiz, o ramo mineiro da família, obrigado pelo apoio,

pela torcida e pela compreensão pelos momentos de ausência.

À minha irmã Renata, meu maior exemplo de superação e ao meu mais novo irmão

Rodrigo, que forma com ela o casal mais lindo e apaixonado que conheço, obrigado.

À minha mãe Maria Lúcia e a meu pai Max. Se eu for para os meus filhos metade dos

pais que vocês foram pra mim, minha maior meta na vida estará cumprida. Como posso

agradecer duas pessoas que dedicaram suas vidas à minha irmã e a mim?

Ao meu grande amor, Cecília, que caminha comigo lado a lado, que muitas vezes me

leva pela mão, que me dá a enorme alegria de poder desfrutar de sua companhia diária,

muito, muito obrigado.

“Faço parte do mundo e, no entanto, ele deixa-me perplexo.”

Charles Chaplin

“sussurro sem som onde a gente se lembra

do que nunca soube”

Guimarães Rosa

RESUMO

Weinlich R. Regulação do CD95L por PGE2 e seu impacto na morte de linfócitos T [Tese de Doutorado

- Imunologia]. São Paulo: Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo; 2008.

Células apresentadoras de antígeno (APCs) controlam as respostas de linfócitos T por múltiplos

mecanismos, que incluem a expressão de moléculas co-estimuladoras, a produção de citocinas e

outros mediadores. Estes mecanismos exercem influência não só na proliferação, diferenciação e

polarização dos linfócitos T, mas também interferem na sobrevivência destas