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Volume 27 • Nº 4 • Outubro/Dezembro 2017

ISSN 0103-8559

Revista da

Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo

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•OTRATAMENTOONCOLÓGICOEADOENÇAARTERIALCORONARIANA

•MANEJOALONGOPRAZODOSSOBREVIVENTES

•MÉTODOSDIAGNÓSTICOSEMCARDIO-ONCOLOGIA

•CARDIOPROTEÇÃODURANTEOTRATAMENTOONCOLÓGICO

•PERSPECTIVASFUTURASEMCARDIO-ONCOLOGIA

Editora Chefe: Maria Cristina de Oliveira Izar

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Referências: 1) Fihn SD, Gardin JM, Abrams J, et al. 2012. ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol. 2012;60(24):e44-e164. 2) PMB IMS Health Retail + Non Retail MAT Mar/2017 Mercado A10; 3) IMS Midas Quantum data, ttp://www.novonordisk.com/content/dam/Denmark/HQ/AnnualReport/2016/PDF/Novo-Nordisk-Annual-Report-2016.pdf . DM2: Diabetes tipo 2; CV: cardiovasculares

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Pacientes com diabetes têm um risco de 2 a 6 vezes maior de morte por eventos CV, em comparação àqueles sem diabetes1 .

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Convidamos Vsa ao envio de manuscritos de revisão para a Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo, órgão oficial de divulgação da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (SOCESP).

Trata-se de uma publicação trimestral indexada no LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde) e no Latindex (Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal). As instruções aos autores detalhada estão disponíveis em http://www.socesp.org.br/publicacoes/revistas.asp#

A partir 2016 a Revista da SOCESP passou a aceitar também vídeos e resumos gráficos que serão publicados na versão online da publicação.

Salientamos que a revista manterá os padrões que a consagraram como referência para revisões de temas importantes em Cardiologia, reforçando cada vez mais o papel de educação da SOCESP.

A submissão do artigo de Vsa representa uma valiosa contribuição e pode ser enviado para [email protected].

Volume 26 • Nº 3 • Julho/Setembro 2016

ISSN 0103-8559


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SOCESP - Sociedade de Cardiologia do Estado de São PauloAv. Paulista 2073, Conjunto Nacional, Edifício Horsa I15° andar, conj. 1511 - São Paulo/SPCEP: 01311-940

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Dr. Maria Cristina Izar Diretora de Publicações

Dr. Ibraim Masciarelli Francisco PintoPresidente da SOCESP

Temas para serem divulgados:

• Cardio-oncologia

• Cardiologia translacional

• Diabetes e Doenças Cardiovasculares

• Doenças cardiovasculares de ocorrência precoce na infância e sua abordagem

ISSN 0103-8559


Conselho EditorialÁlvaro Avezum Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, BrasilAmanda G. M. R. SousaInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, BrasilAngelo Amato V. de PaolaEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - Unifesp São Paulo, SP, BrasilAntonio Augusto LopesInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilAntonio Carlos Pereira-BarrettoInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilAntonio de Pádua MansurInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilAri TimermanInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilBenedito Carlos MacielFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto,SP,BrasilBráulio Luna FilhoEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo/Hospital Brasil, ABC São Paulo, SP, BrasilBruno Caramelli Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilCaio de Brito ViannaInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Me-dicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilCarlos Alberto BuchpiguelFaculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Vinculação Acadêmica) São Paulo, SP, BrasilCarlos Costa MagalhãesCardioclin - Clinica e Emergência Cardiologica São José dos Campos, SP, Brasil.Carlos Eduardo RochitteInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Me-dicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP/Hospital do Coração, HCOR/Associação do Sanatório Sírio, São Paulo, SP, BrasilCarlos V. Serrano Jr.Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilCelso AmodeoInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilDalmo Antonio R. MoreiraInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilDaniel BornEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP São Paulo, SP, BrasilDante Marcelo Artigas GiorgiInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC FMUSP), São Paulo, SP, BrasilDirceu Rodrigues AlmeidaEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilEdson StefaniniEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal deSão Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilExpedito E. RibeiroInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade deMedicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilFabio B. JateneInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilFausto FeresInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, BrasilFelix J. A. RamiresInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilFernanda Marciano Consolim ColomboInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina

da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilFernando BacalInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilFernando NobreHospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, Ribeirão Preto, SP, BrasilFlavio TarasoutchiInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilFrancisco A. Helfenstein FonsecaEscola Paulista de Medicina - Universidade Federal de São PauloSão Paulo, SP, BrasilFrancisco R. M. LaurindoInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade deMedicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilHenry AbensurBeneficência Portuguesa de São Paulo - Setor de ensino, São Paulo, SP, BrasilIbraim Masciarelli F.pintoInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilIeda Biscegli JateneHospital do Coração - HCOR São Paulo, SP, BrasilJoão Fernando Monteiro FerreiraInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilJoão Manoel Rossi NetoInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilJoão Nelson R. Branco Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilJorge Eduardo AssefInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilJosé Carlos NicolauInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilJosé Carlos Pachón MateosInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, Universidade de São Paulo - USP, Hospital do Coração, Hospital Edmundo Vasconcelos, São Paulo, SP, BrasilJosé Francisco Kerr SaraivaHospital e Maternidade Celso Pierro, São Paulo, SP, BrasilJosé Henrique Andrade Vila Hospital de Beneficência Portuguesa, São Paulo, SP, BrasilJosé L. AndradeInstituto de Radiologia (InRad) - Hospital das Clínicas - Faculdade de Medicina- USP, São Paulo, SP, BrasilJosé Soares Jr.Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilKatashi OkoshiFaculdade de Medicina de Botucatu, UNESP, Botucatu, SP, BrasilKleber G. FranchiniDepartamento de Clínica Médica UNICAMP - Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, BrasilLeopoldo Soares PiegasInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilLilia Nigro MaiaFaculdade de Medicina de Rio Preto (FAMERP)/Hospital de BaseSão José do Rio Preto, SP, BrasilLuiz A. Machado CésarInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilLuiz MastrocolaHospital do Coração da Associação do Sanatório Sírio (HCOR) e Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilLuiz Felipe P. Moreira Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilMarcelo JateneInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil

Marcelo Chiara BertolamiInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilMarcelo Luiz Campos VieiraInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilMarcus Vinicius SimõesFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP - BrasilMaria Cristina Oliveira IzarEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilMaria Teresa Nogueira BombigEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilDra. Maria Virgínia Tavares Santana Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilMauricio Ibrahim ScanavaccaInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilMax GrinbergInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilMiguel Antonio MorettiInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilNelson Kasinsky Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilOrlando Campos FilhoEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilOtavio Rizzi CoelhoDisciplina de Cardiologia do Departamento de Clinica Médica da FCM UNI-CAMP, São Paulo, SP, BrasilPaola Emanuela Poggio SmanioInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, BrasilPaulo Andrade LotufoFaculdade de Medicina e Centro de Pesquisa Clínica Epidemiológica da USP, São Paulo, SP, BrasilPaulo J. F. TucciEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilPaulo M. Pêgo FernandesInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilPedro Silvio FarskyInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilRaul Dias Dos Santos FilhoFaculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, BrasilRenato Azevedo JrHospital Samaritano São Paulo, São Paulo, SP, BrasilRomeu Sérgio MenegheloInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia/Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP, BrasilRui PóvoaUniversidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, BrasilUlisses Alexandre Croti Hospital da Criança e Maternidade de São José do Rio Preto (FUNFARME)/Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP), São José do Rio Preto, SP, BrasilValdir Ambrosio MoisesEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP/Fleury Medicina e Saúde, São Paulo, SP, BrasilValter C. LimaEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilWilliam Azem ChalelaInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil

Indexada em:LILACS – Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (www.bireme.br)Latindex – Sistema Regional de Información em Línea para Revistas Científicas de América Latina, El Caribe, España y Portugal (www.latindex.unam.mx)

Educação Física e EsporteNatan Daniel da Silva JuniorEscola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo, SP - Brasil.Camila Paixão JordãoInstituto do Coração/INCOR, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo/HC – FMUSP, SP - Brasil.EnfermagemLarissa Bertacchini de OliveiraInstituto do Coração/INCOR, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo/HC – FMUSP, SP - Brasil.Camila Takáo LopesEscola Paulista de Enfermagem, Universidade Federal de São Paulo (EPE/UNIFESP).FisioterapiaSolange GuiziliniDepartamento de Ciências do Movimento Humano Universidade Federal de São Paulo – Unifesp, SP - Brasil.

Vera Lúcia dos Santos AlvesFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, SP - Brasil.Vanessa Marques Ferreira MéndezInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia Universidade Federal de São Paulo, SP - Brasil.NutriçãoRegina Helena M. PereiraClínica CardioAziz, São Bernardo do Campo, SP - Brasil.Cibele Regina L. GonsalvesHospital Municipal Universitário (HMU) do Complexo Hospitalar Municipal de São Bernardo do Campo (CHMSBC), SP - Brasil.OdontologiaFrederico BuhatemHospital Samaritano, SP - Brasil.Lilia TimermanInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, SP - Brasil.

PsicologiaKarla Fabiana B.S.D.F. CarbonariFMJ - Faculdade de Medicina de Jundiaí, SP - Brasil.Julia Fernandes Caldas FrayhaHospital do Coração, São Paulo, SP - Brasil.Serviço SocialMaria Barbosa da SilvaInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, SP - Brasil.Elaine C. Dalcin SevieroAssociação do Sanatório Sírio – HCOR, SP - Brasil.FarmacologiaAdriana Castelo Costa GirardiInstituto do Coração/INCOR, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo/HC – FMUSP, SP - Brasil.Lívia Priscilla Peres PenteadoBiolab Farmacêutica, SP - Brasil.

Diretora do Conselho do Suplemento da Revista da SOCESPVera Lúcia dos Santos Alves - Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, SP - Brasil.

Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São PauloSão Paulo – SP, Brasil. V. 1 – 1991 –

1991, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A)1992, 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1993, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1994, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1995, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1996, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1997, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1998, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 4 (supl B), 5 (supl A), 6 (supl A)1999, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2000, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2001, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2002, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2003, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2004, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2005, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 5 (supl B), 6 (supl A)2006, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2007, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2008, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2009, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2010, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2011, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2012, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2013, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2014, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2015, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2016, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2017, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)

ISSN 0103-8559 CDD16616.105RSCESP 72594 NLM W1 WG100 CDU 616.1(05)

A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (INSS 0103-8559) é Órgão Oficial da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo, editada trimestralmente pela Diretoria de Publicações da SOCESP.

Avenida Paulista, 2073 – Horsa I, 15° andar Conjunto 1512 - Cerqueira Cesar – São Paulo, SP CEP 01311-940/Tel: (11) 3181-7429/E-mail: [email protected]

Website: www.socesp.org.brAs mudanças de endereço, a solicitação de números atrasados e as cartas ao Editor

deverão ser dirigidas à sede da SOCESP.É proibida a reprodução total ou parcial de quaisquer textos constantes desta edição

sem autorização formal e expressa de seus editores.Para pedidos de reprints, por favor contate: SOCESP – Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo/

Diretoria de PublicaçõesTel: (11) 3181-7429/E-mail: [email protected]

Impressão: DuografTiragem: 6.800 exemplares

Coordenação editorial, criação, diagramação, revisão e tradução

Atha Comunicação e EditoraTel.: 11 5087 9502 - [email protected]

DIRETORIA DAS REGIONAIS DA SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO/Biênio 2016 - 2017

ABCDM

PresidenteRogerio KrakauerDiretor CientíficoRoberto Andres Gomez Douglas1° SecretáriaCarla Janice Baister Lantieri2° SecretárioKamal Yazbek Jr.

ARAÇATUBA

Presidente Celso BiagiDiretor Científico Carlos Roberto Bortoluci Etto 1° Secretário Paulo Francisco de Mesquita Barros 2° SecretáriaMonica Neri Shinsato

ARARAQUARA

PresidenteAntonio Carlos Braga de MoraesDiretor CientíficoJosé Geraldo Bonfá1° SecretárioHélio Marques Malavolta2° SecretárioJosé Candido M. da S. Machado

ARARAS

PresidenteAntonio Carlos AssumpçãoDiretor CientíficoJosé Joaquim Fernandes Raposo Filho1° SecretárioFernando Candido Martins2° SecretárioAgnaldo Pispico

BAURU

PresidenteAlexandre Volney VillaDiretor CientíficoPlinio de Almeida Barros Neto1° SecretárioNilcelio Leite Melo2° SecretárioJoão Quialheiro Abreu

BOTUCATU

PresidenteRicardo Mattos FerreiraDiretor CientíficoDanieliso Renato Fusco1° SecretárioMarcos Mitsuo Seki2° SecretárioGuilherme de Castro Ribeiro

CAMPINAS

PresidenteAlessandro Franjotti ChagasDiretor CientíficoFernando Piza de S. Cannavan1° SecretárioFernando Mello Porto2° SecretárioTiago Porto Di Nucci

FRANCA

PresidenteEduardo Maniglia PuccinelliDiretor CientíficoRodrigo Tavares Silva1° SecretárioLuiz Alfredo Husemann Patti2° SecretárioHélio Rubens Crialezi

JUNDIAÍ

PresidenteLuiz Anibal Larco PatinoDiretor CientíficoMarco Antonio Dias1° SecretárioJoão Paulo de Mello Medeiros2° SecretáriaFatima Aparecida Lopes Pinto Denardi

MARILIA

PresidenteAlexandre RodriguesDiretor CientíficoPedro Beraldo de Andrade1° SecretárioRonaldo de Oliveira Jr2° SecretárioAndré dos Santos Moro

PIRACICABA

PresidenteJuliana Barbosa PrevitalliDiretora CientíficaCelise Alessandra Sobral Denardi1° SecretárioRafael Prota2° SecretárioDavi Bizetti Pelai

PRESIDENTE PRUDENTE

PresidenteMozart Alves Gonçalves FilhoDiretor CientíficoFernando Pierin Peres1° SecretárioOsmar Marchiotto Junior2° SecretárioAdriano Oliveira Cavalheiro

RIBEIRÃO PRETO

PresidenteMoyses de Oliveira Lima FilhoDiretor CientíficoMarcelo Garcia Leal1° SecretáriaSamira Ubaid Girioli2° SecretárioFlavio Cantarelli Hiss

SANTOS

PresidenteLuiz Fernando Muniz PinheiroDiretor CientíficoCarlos Alberto Cyrillo Sellera1° SecretárioWilliam da Costa2° SecretárioSergio Paulo Almeida B. Camargo

SÃO CARLOS

PresidenteHélio Araújo CardosoDiretora CientíficaAna Cândida Arruda Verzola de Castro.1° SecretáriaMeliza Goi Roscani2° SecretárioSergio Luis Berti

SÃO JOSÉ DO RIO PRETO

PresidenteAdriana Pinto Bellini MiolaDiretor CientíficoGilmar Valdir Greque 1° SecretáriaMaria Helena Mani Dias Sardilli2° SecretáriaEliana Migliorini Mustafa

SOROCABA

PresidenteFernando Cortes Remisio FiguinhaDiretor CientíficoPericles Sidnei Salmazo1° SecretáriaJuliana Buchmann Pereira 2° SecretárioMarcelo Demarchi

VALE DO PARAÍBA

Presidente Jorge Zarur NetoDiretor Científico Pedro Henrique Duccini Mendes Trindade1° Secretária Fabiana Goulart Marcondes Braga2° Secretário André Zeraik Lima Chammas

DIRETORIA DA SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO/Biênio 2016 - 2017

Presidente Ibraim Masciarelli Francisco PintoVice-Presidente João Fernando Monteiro Ferreira1a Secretária Ieda Biscegli Jatene2° Secretário Roberto Kalil Filho 1° Tesoureiro José Luis Aziz 2° Tesoureiro Juan Carlos Yugar Toledo

Diretor Científico Álvaro Avezum Junior Diretora de Publicações Maria Cristina de Oliveira IzarDiretora de Regionais Lilia Nigro Maia Diretor de Qualidade Assistencial Múcio Tavares de Oliveira Junior Diretor de Comunicação Ricardo PavanelloDiretor de Relações Institucionais e Governamentais Luciano Ferreira Drager

Diretor de Promoção e Pesquisa Pedro Alves Lemos Neto Diretor do Centro de Treinamento e Emergências Agnaldo PispicoCoordenador de Pesquisa Otavio BerwangerCoordenador de Educação Virtual Pedro Silvio Farsky Coordenadores de Políticas de Saúde Edson Stefanini Jose Francisco Kerr SaraivaCoordenador de Memórias Alberto Francisco Piccolotto Naccarato

A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo) é o órgão oficial de divulgação da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (SOCESP).

O Suplemento da Revista Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo é parte integrante da Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo e publica artigos nas áreas de saúde como enfermagem, fisioterapia, educação física, nutrição, odontologia, psicologia, serviço social, farmacologia, entre outras).

Trata-se de uma publicação trimestral indexada no LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde) e no Latindex (Sistema Regional de Información en Línea para Com o objetivo de disseminar o conhecimento na área de cardiologia e de outras áreas de saúde a Revista da SOCESP e seu Suplemento passam a partir de 2015 a ter acesso aberto.

A publicação segue os requisitos de uniformização recomendados pelo Comitê Internacional de Editores de Revistas Médicas (www.icmje.org.br).

Os artigos, para serem aprovados, são submetidos à avaliação de uma comissão de revisores (peer review) que recebem o texto de forma anônima e decidem se haverá sua publicação, sugerem modificações, requisitam esclarecimentos aos autores e efetuam recomendações ao Editor Chefe.

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A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo segue na íntegra a tendência internacional do estilo Vancouver, disponível (www.icmje.org.br).

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Editorial 0 500 0 0 0

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Resumos Gráficos (graphical abstract) serão aceitos. A informação deverá ser composta de imagem concisa, pictórica e visual das principais conclusões do artigo. Pode ser tanto a figura de conclusão do artigo ou uma figura que é especialmente concebida para este fim, que capta o conteúdo do artigo para os leitores em um único olhar. As figuras incluem todas as ilustrações, tais como fotografias, desenhos, mapas, gráficos, etc, e deve ser identificado com o nome do artigo.

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Introdução: Deve apresentar o assunto e objetivo do estudo, oferecer citações sem fazer uma revisão externa da matéria.

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Ao relatar experimentos sobre temas humanos e animais, indicar se os procedimentos seguiram as normas do Comitê Ético sobre Experiências Humanas da Instituição, na qual a pesquisa foi realizada ou de acordo com a declaração de Helsinki de 1995 e Animal Experimentation Ethics, respectivamente. Identificar precisamente todas as drogas e substâncias químicas usadas, incluindo os nomes genéricos, dosagens e formas de administração. Não usar nomes dos pacientes, iniciais, ou registros de hospitais. Oferecer referências para o estabelecimento de procedimentos estatísticos.

Resultados: Apresentar os resultados em sequência lógica do texto, usando tabelas e ilustrações. Não repetir no texto todos os dados constantes das tabelas e ou ilustrações. No texto, enfatizar ou resumir somente as descobertas importantes.

Discussão: Enfatizar novos e importantes aspectos do estudo. Os métodos publicados anteriormente devem ser comparados com o atual para que os resultados não sejam repetidos.

Conclusão: Deve ser clara e concisa e estabelecer uma ligação entre a conclusão e os objetivos do estudo. Evitar conclusões não baseadas em dados.

Agradecimentos: Dirigidos a pessoas que tenham cola-borado intelectualmente, mas cuja contribuição não justifica coautoria, ou para aquelas que tenham provido apoio material.

Referências: Citar as referências, restritas à bibliografia essencial ao conteúdo do artigo. Numerar as referências de forma consecutiva de acordo com a ordem em que forem mencionadas pela primeira vez no texto, utilizando-se números arábicos sobrescritos. Incluir os seis primeiros autores seguidos de at al.

Os títulos de periódicos deverão ser abreviados de acordo com o Index Medicus.a. Artigos: Autor(es). Título do artigo. Título do Periódico. ano;

volume: página inicial - finalEx.: Campbell CJ. The healing of cartilage deffects. Clin

Orthop Relat Res. 1969;(64):45-63.b. Livros: Autor(es) ou editor(es). Título do livro. Edição,

se não for a primeira. Tradutor(es), se for o caso. Local de publicação: editora; ano. Ex.: Diener HC, Wilkinson M, editors. Drug-induced headache. 2nd ed. New York: Spriger-Verlag; 1996.

c. Capítulos de livros: Autor(es) do capítulo. Título do capítulo Editor(es) do livro e demais dados sobre este, conforme o item anterior.Ex.: Chapman MW, Olson SA. Open fractures. In: Rockwood CA, Green DP. Fractures in adults. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996. p.305-52.

d. Resumos: Autor(es). Título, seguido de [abstract]. Periódico ano; volume (suplemento e seu número, se for o caso):

página(s) Ex.: Enzensberger W, Fisher PA. Metronome in Parkinson’sdisease [abstract]. Lancet. 1996;34:1337.

e. Comunicações pessoais só devem ser mencionadas no texto entre parênteses.

f. Tese: Autor, título nível (mestrado, doutorado etc.), cidade: instituição; ano. Ex.: Kaplan SJ.Post-hospital home health care: the elderley’s access and utilization [dissertation]. St. Louis:Washington Univ.; 1995.

g. Material eletrônico: Título do documento, endereço na internet, data do acesso. Ex: Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis. [online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5];1(1):[24 screens]. Available from: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htmTabelas: As tabelas devem ser numeradas por ordem de

aparecimento no texto com números arábicos. Cada tabela deve ter um título e, se necessário, uma legenda explicati-va. As tabelas deverão ser enviadas através dos arquivos originais (p.e. Excel).

Figuras (fotografias e ilustrações): As figuras devem ser apresentadas em páginas separadas e numeradas sequencialmente, em algarismos arábicos, conforme a ordem de aparecimento no texto. Para evitar problemas que comprometam o padrão da revista, o envio do material deve obedecer aos seguintes parâmetros: todas as figuras, fotografias e ilustrações devem ter qualidade gráfica adequada (300 dpi de resolução) e apresentar título e legenda. Em todos os casos, os arquivos devem ter extensão.tif e/ou jpg. Também são aceitos arquivos com extensão.xls (Excel),.eps,.psd para ilustrações em curva (gráficos, desenhos e esquemas). As figuras incluem todas as ilustrações, tais como fotografias, desenhos, mapas, gráficos, etc, e devem ser numeradas consecutivamente em algarismos arábicos.

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EDITORIAL

Prezado leitor,

As publicações SOCESP passaram por diversas adequações, visando dar maior visibilidade, abrangência de seu corpo editorial, de revisores ad-hoc, incorporação de editores nacionais e internacionais, atitudes estas visando à indexação da Revista SOCESP pela SciELO e outros indexadores.

Nesta edição os artigos serão apresentados na edição eletrônica em conjunto, como sempre foram, mas também em versões individuais, identificados pelos seus respectivos DOIs (Digital Object Identifier), um identificador único para cada artigo, o que dará mais visibilidade, facilitará a busca do artigo e sua citação.

Foi criado um hot site dedicado à Revista da SOCESP, com o novo logotipo da Revista, em fase de implantação, onde teremos janelas específicas para todo o tipo de informação pertinente à Revista e Suplemento, que passam a figurar na versão eletrônica unificados, porém com seus respectivos editoriais.

Após a realização de call for papers, temos recebido para o Suplemento da Revista da SOCESP artigos originais e revisões / metanálises de artigos em cardiologia, não apenas de Departamentos, mas da área Médica, o que aumenta a abrangência de nosso periódico, favorecendo sua indexação e sua utilização como bibliografia recomendada por programas de pós-graduação relacionados à Cardiologia, aumentando as chances de obtenção de melhor classificação pelo QUALIS, nas respectivas áreas de avaliação.

A partir de 2018, teremos também a submissão eletrônica dos artigos, todo o processo de revisão e de resposta dos autores por via eletrônica, utilizando o OJS (Open journal System) e mantendo a revisão por pares. Outras adequações estão previstas, como a versão em inglês, a partir da edição de Janeiro/Fevereiro/Março de 2018.

Nesta edição de Outubro/Novembro/Dezembro de 2017 o tema central é Cardio-oncologia, onde uma nova área na especialidade cardiológica vem sendo explorada, graças ao aumento da sobrevida de pacientes oncológicos ao tratamento, mas que passam a ter um risco aumentado de doenças cardiovasculares relacionadas tanto ao tratamento quimioterápico, como radioterápico.

A epidemiologia e os fatores de risco associados às complicações cardiovasculares decorrentes do tratamento oncológico são amplamente discutidas nesta edição, além dos mecanismos de promoção de lesão vascular, miocárdica, e dos métodos diagnósticos para sua identificação, tornando esta edição, um meio rápido e atualizado para auxiliar o manejo clínico destes pacientes. A abordagem do tratamento do cancer na população pediátrica e seus efeitos cardiovasculares são também discutidos, bem como as formas de prevenção da instalação, os medicamentos aprovados para minimizar ou prevenir o dano cardiovascular e as terapêuticas mais adequadas para controle dos fatores de risco associados à cardiotoxicidade.

Várias são as manifestações cardiovasculares relacionadas ao tratamento oncológico e, uma abordagem ao paciente com doença coronária baseada em evidências também é apresentada nesta edição, com as indicações de anti-plaquetários, anticoagulants, estatinas e demais fármacos, bem como o tipo de stent a ser utilizado conforme a situação.

A melhoria nas taxas de sobrevida fez com que o paciente sobrevivente fosse alvo de um seguimento estruturado, o que também é discutido em profundidade. Como sub-especialidade nova em cardiologia, os temas aqui apresentados foram debatidos por profissionais que atuam na área, respaldados por diretrizes nacional e internacionais.

Esperamos que os leitores se aprofundem no tema e possam fazer bom uso das informações aqui contidas, numa versão atraente e ilustrada.

Boa leitura!

Maria Cristina de Oliveira IzarEditora-Chefe

SUMÁRIO/CONTENTS

Cardio-oncologia

QUIMIOTERAPIA E CARDIOTOXICIDADE .......................................................................................................................................................................266CHEMOTHERAPY AND CARDIOTOXICITYCarolina Maria Pinto Domingues Carvalho Silva, Giovanni Henrique Pinto, Marília Harumi Higuchi dos Santos

RADIOTERAPIA E CARDIOTOXICIDADE ..........................................................................................................................................................................274RADIOTHERAPY AND CARDIOTOXICITYCristina Salvadori Bittar, Silvia Moulin Ribeiro Fonseca

ANTICOAGULAÇÃO NO PACIENTE ONCOLÓGICO .....................................................................................................................................................278ANTICOAGULATION IN THE ONCOLOGIC PATIENTJuliana Soares, Tatiana Galvão

CARDIO-ONCOLOGIA NA POPULAÇÃO PEDIÁTRICA ...............................................................................................................................................282CARDIO-ONCOLOGY IN THE PEDIATRIC POPULATIONMaria Verônica Câmara dos Santos, Claudia Cosentino Gallafrio

HIPERTENSÃO ARTERIAL NO TRATAMENTO DO CÂNCER .......................................................................................................................................290HYPERTENSION IN CANCER TREATMENTLouise Pinheiro Moutinho Machado, Henrique Godoy

O TRATAMENTO ONCOLÓGICO E A DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA ........................................................................................................294CANCER TREATMENT AND CORONARY ARTERY DISEASE Claudia Maria Rodrigues Alves, Clarissa Soares da Fonseca

MANEJO A LONGO PRAZO DOS SOBREVIVENTES .....................................................................................................................................................302LONG-TERM MANAGEMENT OF SURVIVORSMarcelo Goulart Paiva

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EM CARDIO-ONCOLOGIA .............................................................................................................................................307DIAGNOSTIC METHODS IN CARDIO-ONCOLOGYRafael Bonafim Piveta, Claudio Henrique Fischer

CARDIOPROTEÇÃO DURANTE O TRATAMENTO ONCOLÓGICO ...........................................................................................................................313CARDIOPROTECTION DURING CANCER TREATMENTAriane Vieira Scarlatelli Macedo

PERSPECTIVAS FUTURAS EM CARDIO-ONCOLOGIA .................................................................................................................................................319FUTURE PERSPECTIVES IN CARDIO-ONCOLOGYThiago Liguori Feliciano da Silva, Ludhmila Abrahão Hajjar, Roberto Kalil Filho

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QUIMIOTERAPIA E CARDIOTOXICIDADE

CHEMOTHERAPY AND CARDIOTOXICITY

RESUMOA evolução do tratamento oncológico resultou no desenvolvimento de fármacos

altamente eficazes. No entanto, os efeitos colaterais da terapia antitumoral ainda são frequentes e, muitas vezes, limitantes. Entre os efeitos adversos possíveis, a cardioto-xicidade representa um grupo importante de manifestações, com impacto negativo a curto e longo prazo na evolução desses pacientes. Esses eventos podem ocorrer na ausência de fatores de risco de doença cardiovascular e sua evolução ainda não está totalmente esclarecida. Curiosamente, podem ser desencadeadas tanto por terapias sistêmicas convencionais quanto por novas terapias relacionadas com alvos molecu-lares específicos. As definições de cardiotoxicidade ainda são diversas e não há um consenso universal. Em linhas gerais, pode ser entendida como qualquer alteração da homeostase do sistema cardiovascular induzida pelo tratamento do câncer. O dano cardíaco pode apresentar-se por vasta gama de condições clínicas, como por exemplo, alterações metabólicas, hipertensão arterial sistêmica, síndromes coronarianas agudas, tromboembolismo arterial e venoso, arritmias, entre outros. Muitos destes eventos têm prognóstico pior que muitas neoplasias. Assim, o conhecimento dos efeitos adversos cardíacos do tratamento antineoplásico é de suma importância, e a avaliação cardio-vascular do paciente com câncer é fundamental. O intuito desta revisão é apresentar de forma prática as drogas oncológicas com maior potencial cardiotóxico e discutir de forma resumida seus principais efeitos cardiovasculares. Serão discutidas brevemente as definições, os mecanismos de agressão cardíaca e as manifestações clínicas prin-cipais, além da evolução e manejo inicial.

Descritores: Cardiotoxicidade; Quimioterapia; Toxicidade de drogas; Disfunção ventricular; Doenças cardiovasculares.

ABSTRACTThe evolution of oncological treatment has resulted in the development of highly effec-

tive drugs. However, the side effects of antineoplastic therapy are still frequent, and often limiting. Among the possible adverse effects, cardiotoxicity represents an important group of manifestations, with negative impact on the clinical development of these patients in the short and long terms. These events can occur in the absence of risk factors for cardio-vascular disease, and their clinical course is still not fully clarified. Interestingly, they can be triggered by both conventional systemic therapies and by new therapies with specific molecular targets. There are several definitions of cardiotoxicity, and there is no universal consensus. In general terms, it can be understood as any modification of cardiovascular system homeostasis induced by cancer treatment. Cardiac damage can present as a wide range of clinical conditions, such as metabolic changes, systemic arterial hypertension, acute coronary syndromes, arterial and venous thromboembolism, and arrhythmias, among others. Many of these events have a worse prognosis than many neoplasms. Thus, the knowledge of the adverse cardiac effects of antineoplastic treatment is of paramount importance, and the cardiovascular evaluation of the cancer patient is essential. The purpose of this review is to offer a practical presentation of oncological drugs with greater cardiotoxic potential, and to summarize its main cardiovascular effects. The definitions, mechanisms of cardiac aggression, and main clinical manifestations will be briefly discussed, as well as the clinical course and initial management.

Descriptors: Cardiotoxicity; Chemotherapy; Drug toxicity; Ventricular dysfunction; Cardio-vascular disease.

REVISÃO/REVIEW

Carolina Maria Pinto Domingues Carvalho Silva1

Giovanni Henrique Pinto1,2

Marília Harumi Higuchi dos Santos1,3

1. Instituto do Câncer do Estado de São Paulo - ICESP, São Paulo, SP, Brasil.2.Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP, Brasil.3. Hospital Sírio Libanês, São Paulo, SP, Brasil.

Correspondência:Instituto do Câncer do Estado de São Paulo - ICESP - Av. Dr. Arnaldo, 251, 10º andar - Cerqueira César, São Paulo - SP, 01246-000, [email protected]

Recebido em 08/08/2017,Aceito em 26/09/2017

Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2017;27(4):266-73

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INTRODUÇÃOA cardiotoxicidade relacionada ao tratamento oncológico

deve ser entendida como qualquer alteração da homeos-tase do sistema cardiovascular induzida pelo tratamento anti-neoplásico. Embora a cardiomiopatia induzida por qui-mioterápicos seja a entidade mais reconhecida e discutida neste contexto, uma vasta gama de condições cardiológicas também pode ocorrer como efeito adverso destas drogas, como por exemplo, alterações metabólicas, hipertensão arterial sistêmica, síndromes coronarianas agudas, trom-boembolismo arterial e venoso, arritmias, entre outros.1

As definições e pontos de corte para a maior parte des-tas condições seguem as diretrizes vigentes. No entanto, a cardiomiopatia por quimioterápicos apresenta definições diversas e ainda não é consensual. Atualmente, a definição mais aceita foi proposta pela sociedade europeia de cardio-logia e considera disfunção ventricular após quimioterapia a associação de dois fatores: 1. Queda da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) acima de 10 pontos percentuais em relação ao basal; e 2. Valor absoluto da FEVE < 50%.2

O intuito desta revisão é apresentar de forma prática as drogas oncológicas com maior potencial cardiotóxico e discu-tir de forma resumida seus principais efeitos cardiovasculares.

ANTRACICLINASAs antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, daunoru-

bicina, epirrubicina e idarrubicina) são uma classe de qui-mioterápicos altamente eficazes e amplamente utilizados no tratamento de diversas neoplasias, sólidas e hematológicas.

O mecanismo de ação dessas drogas está relacionado a basicamente três vias: 1. Alternância intra-DNA prejudi-cando a síntese proteica; 2. Produção de radicais livres de oxigênio com dano ao DNA; 3. Dano aos mecanismos de reparo por meio da inibição da topoisomerase II, enzima envolvida na transcrição e replicação do DNA. Essa enzima possui duas isoenzimas: Top2-α, presente em células que se multiplicam rapidamente; e Top 2-β, expressa em células quiescentes, tais como os cardiomiócitos. Uma das teorias sobre o mecanismo da cardiotoxicidade por antraciclícos é a ligação destas drogas de forma irreversível a top 2-β das células cardíacas, levando a apoptose celular.3-5

A cardiotoxicidade por antracíclicos é a mais comumente encontrada na prática clínica, pois estes agentes são ampla-mente utilizados para uma série de neoplasias e possuem alto potencial de dano cardíaco.2 Os fatores associados a sua ocorrência são: presença de fatores de risco para doença cardiovascular, dose cumulativa de antraciclinas, regime de infusão, uso concomitante de outras drogas (especialmente ciclofosfamida, paclitaxel, trastuzumabe), irradiação me-diastinal e extremos de idade (crianças e idosos).6 Apesar dos estudos mais recentes sugerirem que qualquer dose de doxorrubicina pode ocasionar injúria miocárdica, ainda consideramos como dose de risco para disfunção sistólica dose cumulativa > 400mg/m² para pacientes sem cardio-patia basal e > 240mg/m² para pacientes com cardiopatia de base.2,7 Os outros antracíclicos possuem doses de risco específicas, por exemplo epirrubicina 900mg/m² e daunor-rubicina 800mg/m².2

Embora a classificação da cardiotoxicidade por antracicli-nas seja controversa (pois alguns estudos sugerem tratar-se

do mesmo fenômeno em momentos clínicos diferentes),7-9 podemos classificá-la como:2

Aguda: rara (inferior a 1% dos casos) e geralmente reversível. Manifesta-se principalmente por arritmias supraventriculares logo após a infusão da droga.

Sub-aguda: com incidência de 1,6% – 2,1% dos casos, é caracterizada pela disfunção ventricular que desenvolve-se durante o tratamento e geralmente é irreversível.

Tardia: forma mais frequente, com incidência de 1,6% – 5% e comumente irreversível. As primeiras manifestações ocorrem no primeiro ano de tratamento e os sintomas mais pronunciados ocorrem no 7º ano após o tratamento, o que justificaria a hipótese de um fenômeno único.8

Não existem estratégias comprovadas para diferenciação da disfunção cardíaca ainda reversível daquela já em fase progressiva. No entanto, elevação de biomarcadores (tropo-nina de alta sensibilidade T ou I e pró-BNP) e seguimento ecocardiográfico seriado podem identificar pacientes com maior risco a longo prazo.10 O ecocardiograma strain pelo speckle tracking é ferramenta promissora neste contexto.

O manejo destes pacientes, principalmente os que pos-suem doença cardíaca basal, necessitam atenção especial. Para pacientes de baixo risco, estudos sugerem o monitora-mento com biomarcadores ao final de cada ciclo e avaliação ecocardiográfica a cada três meses durante o tratamento. Para aqueles com alto risco, recomenda-se biomarcadores e avaliação ecocardigráfica após cada ciclo. Uma vez identifi-cada disfunção ventricular sistólica significativa ou surgimento de doença valvar, o caso deve ser discutido com a equipe da oncologia e considerado tanto opções terapêuticas com esquemas sem antracíclicos, quanto o início de medidas de cardioproteção.

A detecção precoce e tratamento com medicamentos para a IC (beta-bloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina - IECA e quando indicado, espironolactona) frequentemente resulta em boa recuperação funcional.10 Por outro lado, aqueles pacientes diagnosticados após o início da disfunção cardíaca e insuficiência cardíaca manifesta, frequentemente tem manejo mais difícil sem melhora relevante na qualidade de vida.

TERAPIAS ANTI-HEROs agentes anti-HER compõem uma classe de drogas-

-alvo que inibem de forma específica os receptores HER2, relacionados a progressão do câncer de mama. Os recep-tores HER são proteínas transmembranas que se ligam a fatores de crescimento, tornando-se capazes de transduzir sinais intracelulares que regulam o crescimento e sobrevida da célula tumoral.11 Assim, possuem efeito decisivo na pro-gressão neoplásica. O advento dos agentes anti-HER mudou drasticamente o prognóstico do câncer de mama HER2 po-sitivo, revolucionando o tratamento da doença metastática. Posteriormente, estes agentes tiveram indicação expandida para cenários mais iniciais da doença.

A observação da ocorrência de disfunção ventricular com o uso destas drogas levou a descoberta e entendimento do papel da sinalização HER para manutenção da homeostase cardíaca. Nos cardiomiócitos, a dimerização do receptor HER mediada pela neuregulina ativa vias de sinalização


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relacionadas ao crescimento e sobrevida dos miócitos.12 Assim, o bloqueio desta via gera quebra na homeostase cardíaca por comprometimento dos mecanismos de reparo. Esta via de sinalização também parece influenciar o tônus vascular, sendo observada hipertensão e taquicardia nos pacientes tratados com estes agentes.13 A longo prazo, este mecanismo pode contribuir para a disfunção ventricular relacionada a estas drogas.

A principal forma da cardiotoxicidade relacionada aos agentes anti-HER é a disfunção ventricular. Esta pode ocorrer como queda assintomática da fração de ejeção (mais fre-quente) ou de forma sintomática, com apresentação clínica de insuficiência cardíaca congestiva (menos frequente).14

O primeiro e mais conhecido agente anti-HER utilizado é o trastuzumabe, que é um anticorpo monoclonal que blo-queia o receptor HER2. Novas terapias anti-HER incluem o lapatinibe, pertuzumabe, ado-trastuzumabe emtansina (T-DM1), neratinibe e afatinibe. O trastuzumabe ainda é o agente anti-HER com maior potencial cardiotóxico, pois até o momento, dados dos estudos com novas terapias mostram menores taxas de eventos cardiovasculares.15 A associação trastuzumabe + pertuzumabe não parece aumentar o risco de eventos quando comparada ao trastuzumabe isolado.16

A Tabela 1 resume os agentes anti-HER:2

O dano cardíaco pela terapia anti-HER é considerado funcional, sem lesão estrutural miocitária associada. Em geral observa-se queda assintomática da fração de ejeção (FE) detectada por exames de monitoramento periódico, e frequentemente há recuperação após suspensão da droga.17 Por tratar-se de dano funcional e potencialmente reversível, neste cenário específico, pode ser tolerada queda da FE para valores absolutos de até 40% para suspensão do tratamento.18 Tal situação é especialmente importante em pacientes com benefício oncológico inequívoco com a droga, sem outras opções terapêuticas razoáveis, portadoras de bom status per-formance e assintomáticas do ponto de vista cardiovascular.

O monitoramento periódico da FE é controverso, mas em geral recomenda-se avaliação da FE trimestral principal-mente nos primeiros seis meses, sendo possível considerar espaçamento após este período caso não seja detectado dano inicial.

Manejo da cardiotoxicidade por terapias anti-HERO manejo da cardiotoxicidade anti-HER ainda é controver-

so. Diretrizes recentes vem tentando padronizar o seguimento destes pacientes, e embora apresentem algumas diferenças, no geral são concordantes com os as recomendações su-marizadas a seguir.

Na presença de sintomas de IC, independentemente da magnitude da queda da FE, recomenda-se suspensão

temporária da droga, início de tratamento medicamentoso para insuficiência cardíaca (IC) (com IECA e beta bloqueado-res (BBloq) se trolerados) e reavaliação em três semanas a um mês.1,2,19,20 Se houver recuperação da FE, é indicado retornar o tratamento anti-HER com manutenção das medicações cardioprotetoras.1,2,19,20 Caso não haja recuperação da FE, a re-introdução da terapêutica anti-HER é questionável e deve ser decidida caso a caso pesando o risco x benefício diante do prognóstico oncológico e outras opções terapêuticas.

Nos casos de queda FE assintomática com valores absolutos > 40%, considera-se manter terapia anti-HER com tratamento com IECA e BBloq, especialmente se queda FE < 10 pontos percentuais em relação ao basal (alguns autores sugerem até 15 pontos).9 -12 Nas situações com valor absoluto da FE < 40% ou queda de mais de 10-15 pontos percen-tuais em relação ao basal, deve-se considerar suspensão temporária com reavaliação em três semanas a um mês.9-12

Em algumas situações não será observada recuperação da FE, especialmente em pacientes previamente submetidos à antracíclicos. Nestes casos, parece haver dano prévio sub-clínico relacionado ao antracíclico, que foi descompensado após perda de mecanismos de reparo com o tratamento anti-HER sequencial. Neste cenário, o tratamento com IECA e BBloq deve ser mantido de forma contínua, e não há pre-visibilidade sobre a recuperação da FE.

FLUOROPIRIMIDINASEssa classe é representada por duas drogas: 5- fluorou-

racil (5-FU) e a capecitabina, sua pró-droga administrada por via oral. São agentes quimioterápicos antimetabólitos amplamente utilizados no tratamento de neoplasias gas-trointestinais, pancreáticas, mama, bexiga e próstata. Atuam interrompendo o ciclo celular de células neoplásicas por meio da interferência na síntese de DNA (através da enzima timidilato sintase) e induzindo a apoptose.21

A incidência da cardiotoxicidade por essas drogas é muito variável, variando de 1,2% até 18%. Esta variação se deve aos diferentes critérios de cardiotoxicidade adotados e aos dife-rentes esquemas e doses de administração considerados.22

As principais manifestações encontradas são angina, síndro-mes coronarianas agudas, arritmias e insuficiência cardíaca.22,23

Embora não seja a manifestação mais frequente relacio-nada às fluoropirimidinas, a síndrome coronária aguda é o evento mais temido. Está relacionada principalmente ao 5-FU, com fisiopatologia ainda não bem elucidada. A hipótese mais aceita é a indução de vasoespasmo coronário decorrente de um possível dano direto do 5-FU ao endotélio coronariano. Adicionalmente, haveria promoção de um estado de hipercoa-gulabilidade, resultando em estado pro-trombótico.21,22 Assim, a associação destes fatores induzira a isquemia miocárdica.

Tabela 1. Principais drogas anti-HER e respectivas incidências de cardiotoxicidade.

Droga Característica principal Incidência de CTXTrastuzumabe Anticorpo monoclonal anti receptor HER2 2,1% - 26% Pertuzumabe Combate a resistência ao trastuzumabe pela formação de heterodímeros HER 4,5 – 14,5%T-DM1(Ado-trastuzumabe emtansina)

Conjugado de anticorpo monoclonal e emtansina; promove entrega da droga preferencialmente em celulas tumorais

0,2 -1,7%

Lapatinibe ITK anti-HER2 e anti EGF 0,2% - 1,4%Legenda: CTX: cardiotoxicidade; ITK: inibidor de tirosina kinase; EGF: fator de crescimento epidermal.


269


Sabe-se que o vasoespasmo induzido por 5-FU é dose dependente e a incidência de cardiotoxicidade difere signifi-cativamente entre a infusão contínua versus bolus. A infusão contínua em quatro-cinco dias tem sido preferida devido sua eficácia. Porém, estudos recentes sugerem um aumento na incidência de cardiotoxicidade com esta estratégia.22,23 O uso associado de platinas (cisplatina, carboplatina) também é descrito como fator de risco para cardiotoxicidade.23

Alguns estudos sugerem aumento do risco de dano cardíaco em pacientes com cardiopatia conhecida, enquan-to outros sugerem baixa incidência a despeito de história previa.23 Por outro lado, fatores de risco conhecidos para doença isquêmica cardíaca (hipertensão, dislipidemia, dia-betes mellitus, obesidade, tabagismo e antecedente familiar de doença cardiovascular), não foram associados com car-diotoxicidade por 5-FU.

O sintoma mais comum do dano cardíaco relacionado ao 5-FU é a dor torácica, que pode ocorrer de 3h até dois a cinco dias após a administração da droga. Em geral é associada a alterações eletrocardiográficas, comportando-se como uma síndrome coronariana aguda. Nestes casos, a infusão do 5-FU deve ser interrompida imediatamente. Na presença de alterações dinâmicas do segmento ST (elevações/depres-sões), instabilidade clínica ou marcadores positivos, deve ser considerada a indicação de investigação invasiva com cinean-giocoronariografia e considerar antiagregação plaquetária.

A reexposição ao 5-FU em pacientes que já apresentaram sinais de cardiotoxicidade é controversa.22,23 Em algumas situações, a substituição para infusão em bolus já é suficiente para uma boa tolerância ao tratamento. Outra alternativa é a redução de dose. Pode ser utilizado um pré- tratamento com nitratos (preferencialmente via oral) e bloqueadores de canal de cálcio não diidropiridinicos (verapamil e diltiazem por exem-plo), mantendo-se o uso durante a infusão. A monitorização cardíaca com o paciente internado durante a reexposição é mandatória nesses casos. Nos eventos graves, como infarto agudo do miocárdio, a reexposição não é recomendada.

TAXANOSOs taxanos são drogas anti-neoplásicas que atuam como

agentes antimicrotúbulos ao promoverem a polimerização da tubulina. Deste modo, levam ao desenvolvimento de micro-túbulos disfuncionais, interferindo na mitose e causando falha da divisão celular. As drogas mais utilizadas dessa classe de agentes são o Paclitaxel e o Docetaxel, e são utilizadas em tumores sólidos como câncer de mama, ovário e de pulmão não pequenas células.1

A cardiotoxicidade destas drogas se manifesta principal-mente como arritmias (extra-sístoles ventriculares e taquicar-dia ventricular, além de menos frequentemente bloqueios de condução - que variam de primeiro grau até bloqueio atrioventricular total). Aproximadamente 30% dos pacientes que recebem paclitaxel apresentam bradicardia sinusal as-sintomática e sem importância clínica.7 Isquemia cardíaca é relatada, porém rara, sendo evidenciada como eventos isolados em alguns estudos.24 Os sintomas na maioria das vezes são resolvidos com a descontinuação da terapia.

É importante lembrar que os taxanos combinados com antraciclinas aumentam a incidência de cardiotoxicida-de, que ocorre em doses cumulativas mais baixas do que

quando comparadas com antraciclinas utilizadas isolada-mente.2,7 Isto ocorre porque os taxanos aumentam os níveis plasmáticos de doxorrubicina e promovem a formação de um metabólito alcoólico tóxico no cardiomiócito, o dexar-rubicinol.24 A infusão mais lenta ou intervalos crescentes entre o paclitaxel e a doxorrubicina podem atenuar a car-diotoxicidade neste situação.

Nos casos de insuficiência cardíaca prévia, a recomenda-ção é tratar os pacientes em regime otimizado para IC antes de iniciar a quimioterapia, não havendo contra-indicação aos taxanos neste contexto.2,25

INIBIDORES DE TIROSINA KINASEAs tirosina kinases (TK) são proteínas envolvidas na

transdução de sinais intracelulares, e estão relacionadas a processos centrais do ciclo celular: expressão gênica, dife-renciação, divisão, sobrevivência, apoptose, entre outros.26 Deste modo, são proteínas fisiológicas envolvidas em vias de sinalização das células normais. Entretanto, as TK também podem estar relacionadas à carcinogênese na presença de mutação ou superexpressão de certos componentes das sequências de reações enzimáticas envolvidas.

Os inibidores de tirosina kinase (ITK) são drogas anti--neoplásicas que agem em alvos moleculares específicos (as TK) relacionados a sobrevivência de células tumorais.27 Podem apresentar maior ou menor especificidade de alvos terapêuticos e podem também agir em alvos não relacio-nados a eficácia anti-tumoral. Por este motivo, possuem potencial para desencadear efeitos adversos em inúmeros alvos, incluindo o sistema cardiovascular.

A etiologia do dano cardíaco relacionado aos ITK não está totalmente esclarecida, e parece contar com mecanismo de lesão miocitária mista: estrutural (por meio de destruição da arquitetura das mitocôndrias e das miofibrilas) e funcional (por meio da redução da capacidade energética e inibição do acoplamento excitação-contração).28 Por este motivo, possui potencial de reversibilidade incerto.

A fisiopatologia da cardiotoxicidade relacionada aos ITK possui dois modelos clássicos descritos:

Toxicidade alvo-relacionada (“on-target”): resulta da ação do ITK em seu alvo molecular primário. Nesta situação, o alvo molecular inibido exerce papel chave na proliferação tumoral, mas também participa de vias de sobrevivência de cardio-miócitos. O Imatinibe é o principal exemplo deste protótipo, e age na via de sinalização da mutação BCR-ABL (inibindo os clones mutados). No entanto, o bloqueio da sinalização ABL no coração induz danos ao retículo endoplasmático por mecanismos ainda não totalmente esclarecidos.28-30

Toxicidade extra-alvo (“off-target”): resulta da ação do ITK em outros alvos que não estão relacionados à sua atividade anti tumoral (mas que estão envolvidos em mecanismos de preservação dos cardiomiócitos). Ocorre com frequência nos inibidores multi alvo ou multi kinases, cujo exemplo principal é o Sunitinibe. Além de sua ação anti tumoral obtida com os alvos principais c-KIT, PDGFR, VEGFR, o Sunitinibe pode levar a dano cardiaco por sua ação de inibição da kinase S6 ribossomal (RSK), aumento da atividade do EEF2 (fator de elongação eucariótico 2), inibição da via da proteína kinase ativadora de AMP, etc, resultando em hipertrofia, disfunção ventricular e morte de cardiomiócitos.28-,30


270

A incidência da cardiotoxicidade por ITK é pouco previsí-vel e possui formas de apresentação diversas, constituindo entidade bastante heterogênea.

Os principais ITK utilizados na prática clínica e seus respectivos efeitos adversos cardiológicos são resumidos na Tabela 2.

Segue breve descrição das principais manifestações cardiotóxicas dos ITK:

Prolongamento do intervalo QT: efeito adverso conhecido e comum a todos os ITK, embora ocorra com frequência e intensidade variáveis a depender do inibidor em questão. Também não possui etiologia completamente esclarecida, mas parece estar relacionado a inibição das vias de sinaliza-ção dos canais iônicos, levando a aumento e prolongamento do potencial de ação.31 Mais comum com o Vandetanibe e Lapatinibe. Relacionado ao risco aumentado de Torsades de Pointes, especialmente quando intervalo QT excede 500mseg com aumento > 60-100 mseg em relação a seu valor basal.32 Em geral apresenta boa resposta ao ajuste de dose do ITK.

Disfunção ventricular: é o efeito mais temido da tera-pêutica ITK, relacionado à ação anti-VEGF e anti-PDGF, gerando comprometimento do metabolismo energético dos cardiomiocitos e comprometimento dos mecanismos de proteção cardíacos.33 Apresenta reversibilidade incerta e incidência na prática clínica mais baixa que aquela sugerida por estudos clínicos não desenhados para este desfecho.34 O manejo medicamentoso da IC nestes casos segue as diretrizes vigentes.

Hipertensão arterial: é o efeito adverso cardiológico mais frequente dos ITK, relacionado à ação anti-VEGF destas drogas.35 Ocorre em graus variados e apresenta caráter reversível com a suspensão do inibidor.35 No geral apresenta boa resposta ao tratamento anti-hipertensivo, permitindo a manutenção da terapêutica ITK.

Toxicidade vascular: principal efeito adverso dos ITK com ação anti-BCR-ABL utilizados para leucemia mielóide

crônica, notadamente as drogas de segunda e terceira ge-ração tais como o Nilotinibe e Ponatinibe.36 A toxicidade vas-cular relacionada aos ITK pode se manifestar como doença arterial coronária, doença cereberovascular, insuficiência arterial periférica, eventos trombóticos arteriais e venosos.37 O mecanismo destes efeitos ainda não é bem elucidado. Acredita-se que resultem da piora do perfil metabólico em pacientes já com risco CV aumentado prévio ao tratamento com ITK, associado ao estado pró-trombótico e pró-inflama-tório próprio da neoplasia.38 Neste contexto, recomenda-se que todos os pacientes expostos a estes inibidores tenham controle agressivo dos fatores de risco para DCV e mudança de estilo de vida. Não há evidências suficientes que suportem o uso profilático de AAS e estatinas nesta população, assim recomenda-se o cálculo do risco CV pré-tratamento e inter-venções guiadas pelo risco conforme diretrizes.

TERAPIA ANTI-ANDROGÊNICA A terapia anti-androgênica (TAA) é a terapia sistêmica

primária para o câncer de próstata localmente avançado e metastático; cerca de 50% dos pacientes recebe essa terapia em algum ponto do tratamento.39 Vários estudos observacionais sugerem relação entre a TAA e aumento de eventos CV.40

Em 2010, a American Heart Association publicou uma declaração atentando para a possível associação entre TAA e eventos cardiovasculares adversos.41 Mais recentemente, as diretrizes acerca do cuidado de sobreviventes de câncer de próstata liberados pela ASCO (American Society of Clinical Oncology) reforçam a avaliação e rastreamento de fatores de risco cardiovasculares em homens que recebem TAA.42

Grande parte dos efeitos da TAA sobre o sistema cardio-vascular parecem ocorrer por modificações indiretas sobre os fatores de risco cardiovascular, levando a um estado metabólico similar a síndrome metabólica. Essas alterações

Tabela 2. ITK mais comumente associados cardiotoxicidade com respectivos alvos terapêuticos, indicações e efeitos mais comuns no sistema cardiovascular.

Droga Alvo terapêutico principal Indicação principal Efeito cardiotóxico mais

comum Frequência

Gefitinibe HER1 CPNPC Sem efeitos relevantes NA

Lapatinibe HER1/2 Câncer de mama HER2+ Prolongamento QT Frequente

Vandetanibe VEGFR, HER1 Câncer de tireóide Prolongamento QT, HAS Frequentes

Sunitinibe c-KIT, PDGFR, VEGFR GIST, CCR, PNET Disfunção VE, HAS Moderada

Sorafenibe c-KIT, PDGFR, VEGFR, HCC, CCR Disfunção VE HAS Raro Frequente

Pazopanibe c-KIT, PDGFR, VEGFR CCR Disfunção VE HAS Raro Frequente

Erlotinibe HER1 CPNPC, cancer pâncreas TEV Moderada

Imatinibe c-KIT, BCR-ABL, PDGFR GIST, LMC Disfunção VE Raro

Dasatinibe BCR-ABL LMC Derrame pleural Frequente

Nilotinibe BCR-ABL LMC Toxicidade vascular Frequente

Ponatinibe BCR-ABL LMC Toxicidade vascular, HAS FrequenteLegenda: c-KIT: receptor do fator de células tronco; BCR-ABL: translocação entre os cromossomos 9 e 22; PDGFR: fator de crescimento derivado de plaquetas; VEGFR: fator de cresci-mento do endotélio vascular; HER: fator de crescimento epidérmico; GIST: tumor do estroma gastrointestinal; LMC: leucemia mielóide crônica; CCR: carcinoma de células renais; PNET: tumor neuroendócrino de pâncreas; HCC: hepatocarcinoma; CPNPC: carcinoma de pulmão não pequenas células; Disfunção VE: disfunção ventricular esquerda; HAS: hipertensão arterial sistêmica; TEV: tromboembolismo venoso. Adaptado de: Manual de condutas em cardio-oncologia, editora Atheneu (in press).


271


podem acelerar a aterosclerose sistêmica e predispor a doença arterial coronária. A TAA também tem sido associada com aumento de eventos trombóticos tanto arteriais como venosos, incluindo trombose venosa profunda, tromboem-bolismo pulmonar, e acidente vascular cerebral.

Estes estudos baseiam-se essencialmente em drogas agonistas de GnRH como leuprolide e goserelina. É valido notar que parece haver diferenças entre os agonistas e an-tagonistas de GnRH e risco cardiovascular. Os antagonistas de GnRH suprimem ambos os hormônios LH e FSH, em oposição aos agonistas de GnRH que suprimem primaria-mente o LH. Essa influência pode influenciar o modo como essas moléculas afetam a função endotelial, o metabolismo lipídico, e o acumulo de gordura.

Por exemplo, em homens com doença cardiovascular pré-existente o risco de eventos cardíacos é duas vezes maior nos tratados com agonistas de GnRH em comparação com os indivíduos tratados com antagonistas de GnRH.

FISIOPATOLOGIAApós a síntese nos testículos, os andrógenos (primaria-

mente testosterona) circulam no soro e ativam o receptor androgênico nos tecidos alvo, incluindo tecido muscular, adiposo e células de câncer de próstata. Após a ativação pelo seu ligante, o receptor de andrógeno induz vários genes participantes da resposta androgênica, que dirigem, entre outras coisas, o crescimento do câncer de próstata. Assim, o objetivo principal da TAA no tratamento do câncer de próstata é reduzir a testosterona sérica para níveis abaixo de 50 ng/dl, reduzindo esta ativação androgênica nas células neoplásicas.

A TAA pode ser obtida através da castração cirúrgica ou farmacológica, orquiectomias bilaterais ou tratamento com agonistas ou antagonistas do GnRH.

Os anti-androgênicos (goserelina, leuprolide, bicalu-tamida, flutamida, estradiol, entre outros) trabalham no nível das células de câncer de próstata para bloquearem diretamente a ativação do receptor androgênico e podem ser utilizados para aumentar a efetividade da supressão de ativação do receptor androgênico pelo agonista ou antagonista de GnRH.

Os efeitos da TAA sobre o sistema CV são causados em grande parte por modificações indiretas nos fatores de risco CV. A maior parte dos dados, derivados predominan-temente dos agonistas de GnRH (ex. leuprolide, goserelina) demonstram associação entre TAA e aumento dos níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicérides, aumento da porcentagem de gordura corporal e redução na massa magra, bem como aumento da resistência à insulina e menor tolerância a glicose, conferindo um estado semelhante a síndrome metabólica. Os efeitos da TAA sobre os parâmetros de risco CV são principalmente: redução da contratilidade cardíaca, ativação das células T e desestabilização da capa fibrosa / ruptura de placa, espessamento da parede arterial, dislipidemia, aumento da obesidade visceral, estado pró--trombótico, síndrome metabólica.

Interessantemente, parece haver diferenças entre os agonistas e antagonistas em termos de risco CV. Os an-tagonistas suprimem tanto o LH como o hormônio folículo estimulante (FSH), em oposição aos agonistas de GnRH, que suprimem primariamente o LH. Isso pode influenciar como

essas moléculas afetam a função endotelial, o metabolismo lipídico, e o acumulo de gordura.

Em homens com doença CV pré-existente, o risco de eventos cardíacos foi duas vezes maior nos homens tratados com agonistas do GnRH do que em homens tratados com antagonistas de GnRH.43

Apesar dos efeitos adversos conhecidos sobre os fatores de risco CV e possível associação entre a exposição a TAA e aumento da morbidade CV, nenhum estudo prospectivo estabeleceu definitivamente que a exposição a TAA aumenta o risco de DCV ou mortalidade CV.40

O cardiologista deve buscar ativamente o controle de fatores de risco cardiovasculares em pacientes em uso de TAA, visto que a doença cardiovascular é uma das principais causas de morbidade e mortalidade nessa população.

IMUNOTERAPIAApós mapear os mecanismos moleculares do reconhe-

cimento de antígenos pela célula T, o imunologista James P. Allison hipotetizou que o bloqueio de reguladores imunes negativos (pontos de controle ou checkpoints) forneceria ao sistema imune humano o poder para combater o câncer.44 O teste dessa hipótese levou ao desenvolvimento de uma nova geração de agentes ativos para o tratamento oncológico.

Apesar dos importantes benefícios clínicos, a inibição de pontos de controle está associada a um espectro úni-co de efeitos colaterais denominados eventos adversos imuno-relacionados. Estes incluem eventos inflamatórios dermatológicos, gastrointestinais, hepáticos, endócrinos, e alguns outros menos comuns. Os eventos adversos imu-no-relacionados parecem associar-se com a ampliação da resposta imunológica geral.45

A cardiotoxicidade pode ocorrer na ausência de fatores de risco cardíacos significativos e pode estar associada com miosite bem como outros eventos adversos imuno-mediados. O tempo de início é variável, mas miocardite fatal foi reportada após dose única de tratamento combinado de nivolumabe com ipilimumabe.46 Em estudos de farmacovigilância, a inci-dência de miocardite foi maior em pacientes tratados com a combinação de nivolumabe com ipilimumabe em comparação com nivolumabe isolado. (0,27 versus 0,06 %)

A imunoterapia com inibição de mediadores de pontos de controle do sistema imune, tais como o antígeno associado aos linfócitos T citotóxicos 4 (cytotoxic T lymphocyte-asso-ciated antigen 4 / CTLA-4) e a proteína de programação de morte celular 1 (programmed cell death protein-1 / PD-1), atingiu notáveis desfechos clínicos em várias malignidades tais como melanoma avançado e está sendo rapidamente explorada como terapêutica para outras neoplasias.

O tratamento está associado com eventos adversos imu-no-relacionados que são usualmente transitórios, mas oca-sionalmente podem ser graves e fatais. Os mais importantes eventos adversos imuno-relacionados são dermatológicos, gastrointestinais com diarreia e colite, hepatotoxicidade, e endocrinopatias.

A cardiotoxicidade é rara, mas pode ocorrer de forma grave e fatal, sobretudo com a combinação de terapias. A rápida identificação de eventos adversos imuno mediados, bem como início de prontidão de imunossupressão local ou sistêmica pode melhorar os desfechos clínicos.


272

Em geral, o tratamento de eventos moderados a graves imuno-mediados requer a interrupção do uso do inibidor e o uso de imunossupressão com corticóides. O tratamento é baseado na gravidade da toxicidade. Em casos refratários a corticoterapia em altas doses, pode ser necessária a asso-ciação de outras classes de imunossupressores.

Em casos de cardiotoxicidade com miocardite fulminante, os sintomas podem progredir apesar de terapia imunossu-pressora agressiva. Assim, a transferência para uma unidade cardiológica crítica ou de insuficiência cardíaca avançada deve ser considerada para pacientes com elevação de tro-ponina ou distúrbios de ritmo em uso de imunoterapia.47

Instituição precoce de doses de esteróide utilizadas para rejeição de transplante cardíaco (metilprednisolona 1 g/dia) e a adição de micofenolato, infliximabe, ou globulina anti-timocito pode ser considerada nos pacientes que não apresentarem resposta imediata a altas doses de esteroides.47

Comunicação frequente e consistente entre pacientes, cui-dadores e equipe multidisciplinar é essencial para o reconhe-cimento e tratamento adequado dos efeitos imuno-mediados.

OUTRAS DROGASOutras drogas também estão relacionadas a eventos ad-

versos cardiovasculares com menor frequência. Segue Tabela 3 com indicação destas drogas e eventos CV relacionados.1

CONFLITOS DE INTERESSEOs autores declaram não possuir conflitos de interesse

na realização deste trabalho.

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Tabela 3. Outras drogas relacionadas a cardiotoxicidade, efeitos possíveis e frequência.

Droga Efeitos cardiotóxicos possíveis FrequênciaCiclofosfamida

Insuficiência cardíaca, arritmias RaroIfosfamida

Cisplatina Insuficiência cardíaca, HAS, isquemia miocárdica Raro

Gemcitabina Arritmia, isquemia miocárdica Muito raro

BevacizumabeHAS, Insuficiência cardíaca, edema FrequenteCetuximabe

Alentuzumabe

Fludarabina Hipotensão, dor precordial Muito raro

Irinotecano Flutter atrial, IC, hipotensão, bradicardia Raro

Interferon-alfa Isquemia miocárdica, arritmias, IC RaroInterleucina-2 Hipotensão, SIRS RaroÁcidotransretinóico (ATRA)

Derrame pericárdico (tamponamento cardíaco), isquemia miocárdica

Raro

VincristinaIsquemia miocárdica, vasoespasmo conorariano RaroVinblastina

Vinorelbina

Tamoxifeno Fenômenos tromboembólicos, hipercolesterolemia Raro

Letrozol Trombose venosa profunda, embolia de pulmão, acidente vascular cerebral

RaroAnastrozolExemestano

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CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES: Cada autor contribuiu individual e significativamente para o desenvolvimento do manuscrito. CMPDCS, GHP, MHHS realizaram a pesquisa bibliográfica, revisão do manuscrito e contribuíram para o conceito intelectual do estudo.

273


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274

Cristina Salvadori Bittar1

Silvia Moulin Ribeiro Fonseca1

1. Instituto do Câncer do Estado de São Paulo – ICESP HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil.

Correspondência: Avenida Doutor Arnaldo, 251 10º andar, Cerqueira Cesar, São Paulo, SP, Brasil CEP: 01246-900. [email protected]


RADIOTERAPIA E CARDIOTOXICIDADE

RADIOTHERAPY AND CARDIOTOXICITY

RESUMOOs avanços da radioterapia aumentaram a taxa de sobrevida dos pacientes em tra-

tamento oncológico em até 90% em alguns casos. A prevalência acumulada de doença cardíaca relacionada com a radioterapia é estimada em 10% a 30% de 5 a 10 anos após o tratamento e é dose-dependente. A dose acumulada e seu fracionamento podem deter-minar os efeitos cardíacos agudos e crônicos da radioterapia. Além disso, a progressão da doença cardíaca induzida pela radiação a curto e longo prazo em cada paciente ainda não é completamente compreendida. Sabe-se que o dano cardíaco está relacionado com o dano endotelial que acomete a micro e a macrovasculatura, e o acompanhamento dos pacientes expostos deve seguir recomendações.

Descritores: Radioterapia; Fatores de risco; Cardiotoxicidade.

ABSTRACTAdvances in radiotherapy have increased the survival rate of cancer patients by up

to 90% in some cases. The cumulative prevalence of radiotherapy-related heart disease is estimated at 10% to 30% five to ten years after treatment, and is dose-dependent. The accumulated dose and its fractionation may result in acute and chronic cardiac effects of radiotherapy. In addition, the progression of short- and long-term radiation-induced heart disease in each patient is still not fully understood. It is known that heart damage is related to endothelial damage, which affects the micro and macro vasculature, and the follow-up to these exposed patients should follow the recommendations.

Descriptors: Radiotherapy; Risk Factors; Cardiotoxicity.

REVISÃO/REVIEW

INTRODUÇÃOOs avanços na radioterapia nos últimos 50 anos definiti-

vamente aumentaram a taxa de sobrevivência dos pacientes em tratamento oncológico. Pacientes com linfoma Hodgkin e não Hodgkin têm, após esses avanços, chance de cura de 80%, bem como pacientes com câncer de mama com cerca de 90%.1

Entretanto, apesar do aumento da longevidade desses pacientes, surgiram os efeitos colaterais tardios dessa tera-pia. A cardiotoxicidade induzida pela radiação mediastinal é uma das principais preocupações durante o tratamento. A dose total acumulada de radioterapia depende do número de sessões e dose de irradiação.1

Doses elevadas de radioterapia torácica são utilizadas geralmente como terapia adjuvante ou após cirurgias con-servadoras em pacientes com câncer de mama; terapia adjuvante ou definitiva em pacientes com câncer de esôfago ou pulmão e como terapia complementar ao tratamento sistêmico do linfoma.2

A doença cardíaca induzida pela radiação (DCIR) pode envolver qualquer estrutura cardíaca incluindo pericárdio, miocárdio, valvas, sistema de condução e coronárias.3

A prevalência acumulada de doença cardíaca relacionada à radioterapia é estimada em 10 a 30% em cinco a 10 anos após o tratamento e é dose-dependente.

Entretanto essa prevalência é de difícil determinação devido aos dados disponíveis serem unicêntricos, geralmente retrospectivos e com o uso ainda de técnicas antigas de radioterapia. Além disso, pacientes com história coronariana prévia, foram excluídos e dados de investigação coronariana pré-radioterapia não estavam disponíveis.2

FATORES DE RISCO O volume da área cardíaca irradiada é o principal deter-

minante da DCIR. Em um estudo realizado entre 1971 e 1976, por Rutqvist et al, ainda com técnicas antigas de radioterapia, foram comparados os efeitos da radiação em pacientes com neoplasia de mama e, as que receberam maiores doses e volumes de irradiação cardíaca apresentaram um aumento de três vezes de morte por causas cardiovasculares. As pa-cientes submetidas a menor exposição cardíaca à radiação apresentaram risco semelhante à população em geral.4,5

A dose acumulada e seu fracionamento podem determinar os efeitos cardíacos agudos e crônicos da radioterapia. No passado, pericardite era o efeito colateral mais comum em


275


pacientes recebendo radioterapia convencional para Linfoma de Hodgkin. A restrição da dose para 30 Gy com menor dose diária e bloqueio da região subcarinal reduziu a incidência de pericardite de 20 para 2,5%.2

A radiação também potencializou o risco de efeitos cardiotó-xicos de alguns agentes quimioterápicos como as antraciclinas.

Idade mais jovem no início da radioterapia também foi um fator de risco observado em pacientes com neoplasia de mama e linfomas.

Fatores de risco convencionais como tabagismo, hiper-tensão arterial, diabetes mellitus, obesidade e dislipidemia também aumentaram o risco de DCIR. (Tabela 1)

FISIOPATOLOGIAA progressão da doença cardíaca induzida pela radia-

ção a curto e longo prazo em cada paciente ainda não são completamente compreendidos.4

Sabe-se que o dano cardíaco associado a radioterapia está relacionado ao dano endotelial, acometendo a micro e a macro vasculatura.

A radiação aumenta o estresse oxidativo e a formação de espécies reativas de oxigênio, consequentemente aumen-tando a resposta inflamatória. Dano microvascular (queda na densidade de capilares resultando em isquemia) é associado com fibrose, disfunção diastólica e insuficiência cardíaca. A fibrose primária relacionada à radiação não ocorre como um efeito direto, mas como uma resposta reparadora do tecido cardíaco à lesão do sistema microvascular. O dano macrovas-cular inclui aterosclerose acelerada e estenoses coronarianas. Na tabela abaixo destacamos a cascata fisiopatológica de lesão cardíaca induzida pela radioterapia. (Figura1)

LESÕES AGUDAS E TARDIASOs efeitos mais precoces são geralmente de difícil diag-

nóstico e menos prevalentes que as lesões tardias. As lesões tardias se manifestam vários anos após o tratamento e são em sua maioria de difícil distinção das doenças encontradas em pacientes com doença cardíaca de outras etiologias.

As lesões agudas mais comuns são pericardite aguda exsudativa, geralmente como reação a necrose e inflamação de tumores próximos ao coração. Pericardite também pode ocorrer semanas após a radioterapia apresentando-se como derrame pericárdico assintomático ou sintomático. Tampo-namento cardíaco é raro.

Como lesão aguda também pode ocorrer miocardite aguda, com inflamação, alterações de repolarização e dis-função miocárdica.2

Tabela 1. Fatores de risco de DCIR.

Irradiação de tórax anterior ou a esquerdaDose cumulativa elevada (> 30 Gy)Idade mais jovem (<50 anos)Doses elevadas de fracionamento (>2Gy ao dia)Presença de doença tumoral próxima ao coração ou tumor cardíacoFalta de proteção de campo de irradiaçãoQuimioterapia concomitante (principalmente antraciclinas)Fatores de risco cardiovascular (diabetes mellitus, tabagismo, obesidade, hipertensão arterial e dislipidemia)Doença cardiovascular pré-existente


Lesão macrovascular acelera a aterosclerose relacionada a idade ,

levando a doença coronariana (anos/décadas após RT)

Lesão microvascular Lesão valvar endoteliale disfunção

Redução da densidade de capilares miocárdicos

(dentro de meses após RT)

Aumento da permeabilidade

capilar do pericárdio, espessamento, adesões

Fibrose de folhetos, espessamento , encurtamento

e calcificaçãoRedução de fluxo ao território miocárdico

Redução de reserva de fluxo vascular colateral (geralmente subclinico)

Isquemia miocárdica

Fibrose miocárdica progressiva

Derrame pericárdico/ constrição

Regurgitação valvar ou estenose

Insuficiência cardíaca

Alterações de movimentação ventricular segmentares

Declínio progressivo na função ventricular sistólica e diastólica

esquerdaSobrecarga de volume e pressão

ao ventrículo esquerdoQuimioterapia

cardiotóxica concomitante

adaptada de Lancellotti P, Nkomo VT, Badano LP, Bergler–Klein J, Bogaert J, Davin L, et al. Expert consensus for multi-modality imaging evaluation of cardiovascular complications of radiotherapy in adults: a report from the European Association of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2013;14(8):721-40.

Estagio assintomatico

Figura 1. Exposição à radiação torácica prévia.

276

DOENÇA CORONARIANA A doença coronariana é a causa mais comum de morte

cardíaca em pacientes submetidos à radioterapia. Lesões ateroscleróticas são similares a indivíduos não irradiados e são caracterizados por proliferação intimal, acúmulo de macrófagos ricos em lipídios e formação de placa.6

Na doença coronariana relacionada à radiação, a camada média dos vasos está destruída com perda da musculatura lisa e a adventícia está marcadamente espessada e fibrótica.7

A distribuição da doença coronariana correlaciona-se com as áreas expostas a doses mais elevadas de radiação. Por exemplo, em pacientes com neoplasia de mama esquerda, a parede anterior do coração recebe doses mais elevadas de radiação consequen-temente a artéria descendente anterior e ramos distais diagonais são mais envolvidos.8 Em pacientes com linfoma submetidos a radioterapia mediastinal, a região afetada é mais comumente a da artéria mamária interna e estruturas cardíacas mais basais e lesões coronarianas mais ostiais são vistas nestes pacientes.

A apresentação clinica da doença coronariana não difere da população geral. Ela pode se apresentar de forma silen-ciosa,9 de forma anginosa típica ou na forma de morte súbita. A forma silenciosa é mais frequente do que na população geral, possivelmente por apresentar também lesões nas terminações nervosas durante a radioterapia.

O tratamento de pacientes com aterosclerose relacio-nada à radioterapia pode ser realizado com intervenções percutâneas e revascularização cirúrgica. Nos casos de revascularização cirúrgica deve-se ter atenção pois as artérias mamárias internas também podem estar lesionadas pela radiação impedindo sua utilização nos enxertos.

Doença carotídea concomitante pode aumentar o risco perioperatório destes pacientes, além de fibrose pulmonar associada, aorta em porcelana e doenças valvares, com necessidade de tratamento cirúrgico em conjunto.

PERICÁRDIOA doença pericárdica é uma manifestação frequente da DCIR

e engloba um espectro de manifestações como pericardite agu-da, derrame pericárdico, pericardite constritiva e tamponamento.

O mecanismo é resultante de um dano microvascular com aumento da permeabilidade e desenvolvimento de um exsudato rico em proteínas. O processo inflamatório associado causa pericardite, que pode complicar para pericardite crônica.3

Pericardite aguda: é rara, geralmente associada a necrose tumoral, secundária a altas doses de radioterapia para linfomas, com curso benigno. Apresenta-se com dor torácica, febre e alterações não específicas no eletrocardiograma. Tratamento: anti inflamatórios não esteroidais, colchicina , esteróides.Pericardite crônica: ocorre meses a anos após a radiote-rapia. Pericardiocentese ou janela pericárdica podem ser necessárias para pacientes sintomáticos ou com compro-metimento hemodinâmico.3

Pericardite constritiva: é a forma mais grave de lesão peri-cárdica, podendo ocorrer como lesão tardia com sintomas de insuficiência cardíaca. O quadro clínico pode se tornar refratário com necessidade de pericardiectomia.

VÁLVULAS A radioterapia pode lesar as valvas cardíacas causan-

do estenoses e/ou insuficiências. Achados de patologia

mostram retração dos folhetos, espessamento fibrótico e calcificações tardias.

Doença valvar secundária a radioterapia é vista em 81% dos pacientes com DCIR. As válvulas mais afetadas são frequentemente aórtica e mitral, poupando tricúspide e pul-monar e mais relacionadas à insuficiência do que estenose.10 Apesar de comum, não repercutem clinicamente, sendo 70% dos pacientes assintomáticos.

O tratamento é o mesmo da população em geral, mas em pacientes com fibrose mediastinal extensa, o tratamento cirúrgico pode ser complicado com aumento da morbi-mor-talidade perioperatória.

SISTEMA DE CONDUÇÃOAlteração da repolarização ventricular assintomática é

comum ocorrer durante radioterapia. Distúrbios de condução após a radioterapia podem se apresentar vários anos após, sendo difícil estabelecer causa e efeito e sua prevalência.

O bloqueio de ramo direito é mais comumente associado com radiação mediastinal, provavelmente devido sua pro-ximidade com o endocárdio do mesmo lado. As lesões ao ramo direito podem ocorrer diretamente pela radiação ou indiretamente por fibrose miocárdica e isquemia.

Como manifestação mais séria pode ocorrer bloqueio atrioventricular total.

A radioterapia também é associada a prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc).

Como dito anteriormente, relacionar distúrbio do sistema de condução com a radioterapia é um desafio. Os seguintes critérios podem ser usados para sugerir uma relação de bloqueios atrioventriculares e radiação prévia:3

• Dose total de radiação ao coração > 40 Gy;• 10 anos ou mais após a terapia;• Alterações como bloqueio de ramo direito;• Envolvimento pericárdico prévio;• Lesões cardíacas ou mediastinais associadas.

MIOCARDIOPATIASA radioterapia pode afetar diretamente os miócitos, le-

vando a fibrose intersticial. Exposição a 250 mg/m2 ou mais de antraciclinas e radiação maior que 1200 cGy ao coração aumentam o risco relativo de duas a seis vezes comparado com sobreviventes não irradiados.11 Lesão microvascular no miocárdio, resulta em isquemia crônica, com fibrose miocárdi-ca, manifestando-se tipicamente como disfunção diastólica.3

A radioterapia torácica pode levar tanto a disfunção sistó-lica quanto a diastólica, bem como a miocardiopatia dilatada ou restritiva. Estudos mostram que a disfunção sistólica em pacientes expostos a radioterapia esta mais relacionada quando há associação com quimioterapia cardiotóxica.

O tratamento não difere do tratamento de outras miocar-diopatias, com inibidores de ECA, bloqueadores de angio-tensina, antagonistas de aldosterona e beta bloqueadores.

RECOMENDAÇÕES PARA ACOMPANHAMENTO APÓS RADIOTERAPIA

Todos os pacientes submetidos a radioterapia torácica devem ser avaliados quanto aos fatores de risco habituais para doença cardiovascular. Sugere-se que todos sejam


277


avaliados com ecocardiograma transtorácico prévio ao início do tratamento, para identificação de anomalias pree-xistentes. (Tabela 2)

No seguimento dos pacientes expostos a radioterapia deve-se procurar modificar fatores de risco a doença cardio-vascular como: estimular a alimentação saudável e controle de peso, controle da pressão arterial, cessação do tabagismo, estimular praticas de exercício físico.

empregadas para redução de toxicidade cardíaca são: reduzir dose de radiação; reduzir campo e volume de radiação e usando as novas formas de aplicação da radioterapia.

Novas técnicas incluem radioterapia de intensidade mo-dulada, em que são utilizadas imagens tomográficas de três dimensões acopladas a uma programação computa-dorizada que controla o sistema dinâmico de radioterapia. Esta estratégia propicia que as doses de radioterapia sejam “esculpidas” em três dimensões usando de forma exata o desenho de áreas a serem tratadas e protegidas.

Outra técnica é a radioterapia guiada por imagem (IGRT), que surgiu da necessidade de localizar de forma mais precisa o tumor ou os órgãos internos, acometidos pela doença, no momento do tratamento, de modo que ocorra uma melhor correlação com as imagens de referência.

O objetivo da IGRT é garantir com a maior precisão possível que o tumor estará dentro do campo de irradiação em todos os dias do tratamento, uma vez que eles podem mudar de posição entre os tratamentos, ou ainda em um mesmo tratamento. Isso pode ocorrer devido aos movimentos respiratórios, ao preen-chimento ou esvaziamento de alguns órgãos, ou mesmo por pequenas alterações de posicionamento de um dia para o outro.

A IGRT envolve radioterapia conformada guiada por imagem, como tomografia, ultrassom e raios X, realizados diariamente na sala de tratamento, antes do procedimento radioterápico. A imagem obtida é comparada com a ima-gem realizada no processo de planejamento e então são feitos os ajustes necessários. Isso permite maior precisão no tratamento, poupando os tecidos normais adjacentes. Em alguns casos, os médicos implantam pequenos mar-cadores no tumor, ajudando a visualizar a movimentação do tumor ou dos órgãos. 11




Tabela 2. Screening cardíaco antes e após radioterapia.

Antes Radioterapia Screening completo e controle agressivo do fatores de riscoEcocardiograma transtorácico basal para detectar alterações estruturaisSeguimento anualHistória cardiovascular e exame físicoEcocardiograma transtorácico se detectado soprosInvestigação cuidadosa de sintomasSeguimento em cinco anosEcocardiograma transtorácico para pacientes assintomáticos de alto riscoAvaliação não invasiva de doença coronariana com ecocardio-grafia de stress ou imagem com ressonância magnética cardíacaRepetir ecocardiograma transtorácico a cada cinco anosSeguimento em 10 anosEcocardiograma transtorácico para pacientes assintomáticos de não alto riscoRepetir ecocardiograma a cada cinco anos

Adaptado de European Association Cardiovascular Imaging e American Echocardiography. Informação na referência10.

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TÉCNICAS MODERNAS DE RADIOTERAPIA

Nos últimos anos, têm sido estudadas novas técnicas de radioterapia com menor exposição a radiação sem reduzir chances de cura ao tumor. As três principais estratégias

CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES: Cada autor contribuiu individual e significativamente para o desenvolvimento do manuscrito. CSB e SMRF realizaram a pesquisa bibliográfica, revisão do manuscrito e contribuíram para o conceito intelectual do estudo.

278

Juliana Soares1,2

Tatiana Galvão1

1. Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP, Brasil2. Universidade Federal de São Paulo, SP, Brasil.

Correspondência:Avenida Albert Einstein, 624,4º andar Bloco A1 Sala 413, São Paulo, SP, Brasil. [email protected]


ANTICOAGULAÇÃO NO PACIENTE ONCOLÓGICO

ANTICOAGULATION IN THE ONCOLOGIC PATIENT

RESUMOA doença neoplásica associa-se a um aumento da incidência de eventos tromboem-

bólicos. Os fatores associados a esses fenômenos englobam não apenas o estado pró-trombótico associado ao câncer, mas também os efeitos colaterais dos quimio-terápicos, além da imobilidade associada a algumas situações, como intervenções cirúrgicas, por exemplo. De acordo com a American Cancer Society (ACS), que desen-volveu a mais recente diretriz sobre profilaxia e tratamento da TVP em pacientes onco-lógicos, somando os fatores de risco já existentes aos fatores intrínsecos dos pacientes oncológicos, esses pacientes são, quase sempre, classificados como de alto risco. A simplicidade de administração oral sem necessidade de monitorização laboratorial torna os novos anticoagulantes orais uma alternativa atrativa para a prevenção e o manejo de eventos tromboembólicos em pacientes oncológicos. Subgrupos de estudos maiores demonstram a eficácia e segurança dessa classe de fármacos nesse grupo de pacientes, porém, mais estudos estão sendo conduzidos, a fim de responder com mais clareza a esta questão. O estado pró-trombótico promovido pela doença neoplásica acarreta maior risco de fenômenos embólicos em pacientes oncológicos com fibrilação atrial (FA). Não existem recomendações específicas para terapia antitrombótica para pacientes com FA e câncer. Não há evidência que essa população apresente risco aumentado de acidente vascular cerebral embólico em comparação com os pacientes com FA sem neoplasia associada. Os pacientes portadores de FA e câncer concomitantemente são mais idosos do que os pacientes portadores apenas de FA. Ainda existem muitas controvérsias com relação à anticoagulação no paciente oncológico. Novos estudos com foco nessa temá-tica contribuirão muito para o manejo mais homogêneo e embasado nessa população.

Descritores: Cardiologia; Neoplasia; Inibidores dos fatores de coagulação sanguínea; Trombose venosa; Fibrilação atrial

ABSTRACTNeoplastic disease is associated with an increase in the incidence of thromboembolic

events. Factors associated with these phenomena include not only the prothrombotic state associated with cancer, but also the side effects of chemotherapy, and the immobility as-sociated with certain situations, such as surgical interventions. According to the American Cancer Society (ACS), which produced the latest guidelines on prophylaxis and treatment of DVT in cancer patients, adding the existing risk factors to the intrinsic factors of cancer patients, these patients are almost always classified as high risk. The simplicity of oral ad-ministration, without the need for laboratory monitoring, makes the new oral anticoagulants an attractive alternative in the prevention and management of thromboembolic events in cancer patients. Subgroups of larger studies demonstrate the efficacy and safety of this class of drugs in this group of patients. However, further studies are being conducted in order to answer this question more clearly. The prothrombotic state promoted by the neo-plastic disease presents a higher risk of embolic phenomena in cancer patients with atrial fibrillation (AF). There are no specific recommendations for antithrombotic therapy in patients with AF and cancer. There is no evidence that this population presents an increased risk of embolic cerebrovascular event compared to patients with AF without associated neoplasia. It is known that cancer patients with concomitant cancer and AF are older than non-cancer patients. There is still much controversy regarding anticoagulation in cancer patients. New studies focusing on this theme will contribute to a more homogeneous and grounded management of this population.

Descriptors: Cardioncology; Neoplasms; Blood coagulation factor inhibitors; Venous thrombosis; Atrial fibrillation

REVISÃO/REVIEW


279


INTRODUÇÃOA doença neoplásica associa-se a um aumento na inci-

dência de eventos tromboembólicos. Os fatores associados a estes fenômenos englobam não apenas o estado pró--trombótico associado ao câncer como também os efeitos colaterais dos quimioterápicos, a imobilidade associada a algumas situações como intervenções cirúrgicas relacionadas a doença neoplásica e mesmo a condição de fadiga que algumas neoplasias podem determinar.1

Neste contexto, a terapia anticoagulante é um grande desafio, porque ainda há diversos pontos não elucidados, os quais são alvo atual de estudos.

Os pacientes oncológicos muitas vezes possuem outras comorbidades, como arritmias, por exemplo, que ocasionam a necessidade de anticoagulação, o que ainda gera bas-tante controvérsia na literatura, pois além dos fenômenos embólicos, paradoxalmente o risco de sangramento nestes pacientes também é aumentado.

TROMBOEMBOLISMO VENOSO NO PACIENTE ONCOLÓGICO

A trombose venosa profunda (TVP) consiste na formação de um trombo no interior das veias, principalmente veias profundas dos membros inferiores, sendo as principais complicações o embolismo e a síndrome pós-flebite. De acordo com a asso-ciação americana de câncer, que desenvolveu a mais recente diretriz sobre profilaxia e tratamento da TVP em pacientes oncológicos, somando os fatores de risco já existentes com os fatores intrínsecos dos pacientes oncológicos esses pacientes são, quase sempre, classificados de alto risco.2

• Fatores de risco já existentes: idade maior que 40 anos, imobilidade ao leito maior que cinco dias, paralisia de membros inferiores, obesidade.

• Fatores intrínsecos dos pacientes oncológicos: estágio de alta proliferação, quimioterapia, hormonioterapia, radiação, transfusão, biomarcadores específicos.Desta forma, a anticoagulação nos casos de risco

ou de TVP instalada, pode ser estabelecida da seguinte forma (Quadro 1).

A simplicidade de administração oral, sem necessidade de monitorização laboratorial tornam os NOACs uma alternativa atrativa na prevenção e manejo de eventos tromboembólicos

em pacientes oncológicos.3 Subgrupos de estudos maiores demonstram a eficácia e segurança desta classe de drogas neste grupo de pacientes, porém, estudos maiores estão sendo conduzidos, a fim de se responder com mais clareza esta questão.4

MANEJO DA ANTICOAGULAÇÃO NA FIBRILAÇÃO ATRIAL EM PACIENTES ONCOLÓGICOS

O estado pró-trombótico promovido pela doença neo-plásica incorre em maior risco de fenômenos embólicos em pacientes oncológicos portadores de fibrilação atrial (FA). Ademais, em um cenário de aumento da expectativa de vida global, associado aos avanços na terapia onco-lógica,torna-se cada vez mais frequente nos depararmos com esta situação.

As indicações de tratamento ao que concerne a controle de frequência e reversão de ritmo são as mesmas aplicadas aos pacientes portadores de FA sem câncer. Todavia, a anti-coagulação nestes pacientes ainda gera bastante dúvida e controvérsias. Muitos agentes quimioterápicos associam-se a complicações tromboembólicas e risco aumentado de sangramento, o que dificulta ainda mais este manejo.5

Não existem recomendações específicas para terapia antitrombótica para pacientes portadores de FA e câncer. Não há evidência que esta população apresente risco aumentado de acidente vascular encefálico embólico em comparação aos pacientes portadores de FA sem neoplasia associada. Sabe-se que os pacientes portadores de câncer que pos-suem FA são mais idosos que os não portadores (incidência semelhante à população sem câncer).

Postula-se assim que, pacientes nesta situação sejam tratados preferencialmente com HBPM ou AVK também, da mesma forma que os demais pacientes. O uso dos novos anticoagulantes ainda não foi bem estabelecido nesta po-pulação, mas é alvo de recente estudos6 (Quadros 2 e 3).



Quadro 1.

Anticoagulação profilática em pacientes hospitalizados com câncer:

• Os pacientes portadores de neoplasia ativa hospitalizados com doença aguda ou com mobilidade reduzida devem receber tromboprofilaxia farmacológica na ausência de sangramento ou outras contra-indicações.

• Os pacientes hospitalizados que têm doença maligna ativa mesmo sem fatores de risco adicionais podem ser considerados para tromboprofilaxia farmacológica na ausência de sangramento ou outras contra-indicações.

• Pacientes internados para procedimentos menores ou curtos de qui-mioterapia infusional ou em pacientes submetidos a transplante de células-tronco/medula óssea: os dados são insuficientes para suportar ou contraindicar a tromboprofilaxia

Pacientes ambulatoriais com câncer deveriam receber anticoagula-ção profilática para TEV durante a quimioterapia sistêmica?

• Rotina de tromboprofilaxia farmacológico não é recomendada em pacientes com câncer em tratamento ambulatorial.

• Os pacientes com mieloma múltiplo recebendo regimes de talidomida ou lenalidomide com quimioterapia e/ou dexametasona devem receber tromboprofilaxia farmacológica.


280

Pacientes com câncer submetidos a cirurgia deveriam receber pro-filaxia para TEV perioperatória?

• Todos os pacientes com doença malígna que sofrerão intervenções cirúrgicas maiores, devem ser considerados para tromboprofilaxia far-macológica salvo os contraindicados por sangramento ativo ou alto risco de sangramento.

• A profilaxia deverá ser iniciada no pré-operatório.• Os métodos mecânicos podem ser adicionados para tromboprofilaxia

farmacológica, mas não devem ser utilizados como monoterapia para a prevenção do tromboembolismo venoso , a menos que os métodos farmacológicos sejam contraindicados por causa de hemorragia ativa ou risco de sangramento.

• Profilaxia farmacológica e mecânica combinadas, podem melhorar a eficácia, sobretudo em pacientes de alto risco.

• Tromboprofilaxia farmacológica para pacientes que sofrerão cirurgias oncológicas maiores deve ser continuada por pelo menos sete a 10 dias. Profilaxia extensa com heparina de baixo peso molecular (HBPM) além de quatro semanas, deve ser considerada para pacientes que sofrerão cirurgias oncológicas abdominais ou pélvicas e que apresentem riscos adicionais como restrição da mobilidade, obesidade, história de TEV. Em ambientes cirúrgicos de menor risco, a decisão sobre a duração adequada da tromboprofilaxia deve ser feita baseada em cada caso.

Qual o melhor método para tratamento dos pacientes com câncer e TEV estabelecida, visando prevenir recorrência?

O uso de HBPM é preferencial sobre a heparina não fracionada (HNF) para os cinco a 10 primeiros dias de anticoagulação para o paciente com câncer que foi recentemente diagnósticado com TEV que não tem distúrbio renal grave (clearance<30ml/min).• Anticoagulação a longo-termo: uso preferencial de HBPM por pelo me-

nos seis meses ao invés de antagonistas da vitamina K (AVK), que é uma alternativa caso HBPM não esteja disponível.

• Anticoagulação com HBPM ou AVK além dos seis meses iniciais podem ser consideradas em pacientes selecionados com câncer ativo, como aqueles com doença metastática ou recebendo quimioterapia.

• Inserção de filtro de veia cava apenas está indicado para pacientes com contraindicações para a terapia de anticoagulação. Mas pode ser consi-derada como terapia adjunta à anticoagulação em pacientes com TEV recorrente ou trombose progressiva apesar do tratamento com HBPM.

• Para pacientes com neoplasias malignas primárias no SNC, a anticoagu-lação está recomendada para TEV estabelecida, da mesma forma que é prescrita para outros pacientes com câncer. Uma monitorização cui-dadosa é necessária para limitar o risco de complicações hemorrágicas.

• Ainda não há recomendação formal para o emprego de novos anticoa-gulantes orais (NOACs) como dabigatrana e rivaroxabana tanto prevenir como tratar pacientes com câncer.

• Embolia pulmonar incidental e trombose de veia profunda devem ser tratados da mesma maneira que TEV sintomática. Tratamento de trombo em veia es-plênica ou visceral deve-se considerar os riscos e benefícios da anticoagulação.

Pacientes com câncer deveriam receber anticoagulantes na ausência de TEV estabelecido para melhorar a sobrevida?

• Anticoagulantes não são recomendados para melhorar a sobrevida em pacientes com câncer.

O que se sabe sobre a predição de risco e conscientização do TEV em pacientes com câncer?

Recomenda-se que pacientes com câncer sejam avaliados para risco de TEV no momento de início da quimioterapia e periodicamente após o tratamento.• Sugere-se que oncologistas e cardiologistas orientem seus pacientes

quanto ao TEV, particularmente em eventos que aumentem o risco, como grandes cirurgias, hospitalização, e enquanto recebem terapia antineoplásica sistêmica.

Quadro 2. Fatores de Risco para desenvolvimento de FA no pós operatório em pacientes oncológicos.

Dados demográficos: Idade aumentada; sexo masculino; estágio clínico da neoplasia; hipertensão arterial; história de FA paroxística; status funcional; presença de taquicardia pós operatória;Achados laboratoriais: NT-proBNP aumentado; presença de ectopias em eletrocardiograma de base; baixa variabilidade dos batimentos cardíacos; Dados relacionados ao tratamento: tempo de duração da cirurgia; complicações cirúrgicas; necessidade de transfusão sanguínea pós operatória; ressecção pulmonar extensa em câncer de pulmão.Recomendações Práticas para o manejo da anticoagulação em pacientes com câncer portadores de FAPrevenção de tromboembolismo: O escore CHAD2DS2-VASc deve ser usado. A terapia antitrombótica deve ser considerada mesmo em paciente com poucos fatores de risco, especialmente em determinados tipos de tumor (por exemplo: pâncreas, ovário, pulmão e fígado) e em regimes quimioterápicos com potencial aumentado para fenômenos trombóticos (cisplatina, gencitabina, 5-fluoracil, eritropoietina). Importante também fazer estimativa do risco de sangramento através do escore HAS-BLED e atentar-se para tumores com risco maior associado (tumores intracranianos, neoplasias hematológicas, metástases múltiplas).As medicações recomendadas são: heparina de baixo peso molecular e antagonista de vitamina K.

Quadro 1.


281


Quadro 3. Vantagens e desvantagens dos anti-coagulantes.

AVK HBPM NOACs

Vantagens

Agente oralExperiência clínica extensaMedida laboratorial confiável da ati-vidade anti-coagulante (Tempo de protrombina)Agentes de reversão eficazes (vitamina K, plasma fresco congelado, complexo protrombinico)

Rápido início de ação e de cessação da ação, com sua suspensãoPouca interação medicamentosaExperiência clínica extensaMedida laboratorial confiável da ativi-dade anti-coagulante (atividade antiXa)Monitorização laboratorial não rotinei-ramente necessária

Agente oralRápido início de ação e de cessação da ação, com sua suspensãoPouca interação medicamentosaMonitorização laboratorial não necessária

Desvantagens

Início de ação não imediatoInteração com muitos medicamentos e alimentosRequerimento de dose não previsível Janela terapêutica estreitaRequisição de monitorização labora-torial frequente

Uso parenteralFalta de agente eficaz para reversãoUso com cuidado em insuficiência renalNecessidade de alto nível de aderên-cia (devido à rápida cessação da ação, com sua suspensão)

Experiência clínica limitadaFalta de teste laboratorial da antivida-de anti-coagulante validadoUso com cuidado em insuficiência renalNecessidade de alto nível de aderên-cia (devido à rápida cessação da ação, com sua suspensão)

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tion of venous thromboembolism among patients with cancer.Thromb Res. 2014;133(Suppl 2):S122-7.

2. Rojas-Hernandez CM, Oo TH, García-Perdomo HA. Risk of intra-cranial hemorrhage associated with therapeutic anticoagulation for venous thromboembolism in cancer patients: a systematic review and meta-analysis. J ThrombThrombolysis. 2017; 43(2):233-40.

3. Ay C, Kamphuisen PW, Agnelli G. Antithrombotic therapy for prophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pa-tients with cancer: review of the literature on current practice and emerging options.ESMO Open. 2017;2(2):e000188.

4. Tarantini L, MassimoGulizia M, Di Lenarda A, Maurea N, Giuseppe Abrignani M, Bisceglia I, et al. ANMCO/AIOM/AICO Consensus Document on clinical and management pathways of cardio-on-cology: executive summary.Eur Heart J Suppl. 2017;19 (Suppl D):D370-D379.

5. Qureshi W, Ali Z, Amjad W, Alirhayim Z, Farooq H, Qadir S, et al.Venous Thromboembolism in Cancer: An Update of Treat-ment and Prevention in the Era of Newer Anticoagulants. Front Cardiovasc Med. 2016;3:24.

6. Short NJ, Connors JM.New oral anticoagulants and the can-cer patient. Oncologist. 2014;19(1):82-93.


CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES: Cada autor contribuiu individual e significativamente para o desenvolvimento do manuscrito. CSB e SMRF realizaram a pesquisa bibliográfica, revisão do manuscrito e contribuíram para o conceito intelectual do estudo.

282

Maria Verônica Câmara dos Santos1 Claudia Cosentino Gallafrio2

1. Unidade de Insuficiência Cardíaca do Instituto do Coração (InCor)da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – FMUSP, SP, Brasil.2. Instituto de Oncologia Pediátrica (IOP), GRAACC – UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil.

Correspondência: Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44. São Paulo, SP, Brasil. 05403-900. [email protected]


CARDIO-ONCOLOGIA NA POPULAÇÃO PEDIÁTRICA

CARDIO-ONCOLOGY IN THE PEDIATRIC POPULATION

RESUMONas últimas décadas, a oncologia pediátrica tem demonstrado expressivo sucesso

no tratamento do câncer infantojuvenil, com significativo aumento das taxas de cura e sobrevida, principalmente devido ao diagnóstico precoce e à quimioterapia mais eficaz, além do auxílio da radioterapia em determinadas situações. Contudo, os medicamentos que curam o câncer também se comportam como adversários de vários sistemas orgânicos. Os sobreviventes do câncer infantojuvenil são, particularmente, mais vulneráveis às condições crônicas de morbidade relacionadas com os efeitos colaterais do tratamento, especialmente sobre o sistema cardiovascular – cardiotoxicidade. Quando não diagnosticados e trata-dos em tempo hábil, o dano cardiovascular relacionado ao tratamento do câncer poderá tornar-se progressivo e, frequentemente, irreversível. As complicações cardiovasculares lideram as causas de morbidade e mortalidade entre os pacientes oncológicos, depois das complicações relacionadas com o câncer propriamente dito. Estratégias de prevenção e monitoramento efetivo são a chave para um tratamento mais seguro. É incontestável a importância da parceria entre oncologistas pediátricos e cardiologistas pediátricos e o apoio da equipe multiprofissional para atender a crescente demanda dessa população de pacientes, com a finalidade maior da cura com qualidade de vida.

Descritores: Cardiotoxicidade; Antraciclinas; Sobreviventes.

ABSTRACTIn recent decades, pediatric oncology has shown good success in the treatment of

children and adolescents with cancer, with a significant increase in the rates of cure and survival, mainly due to early diagnosis and more effective chemotherapy drugs, but also with the help of radiotherapy in certain situations. However, drugs that cure cancer also behave as opponents of several organ systems. Survivors of childhood cancer, in particular, are more vulnerable to chronic conditions of morbidity related to side effects of treatment, especially on the Cardiovascular System - Cardiotoxicity. If not diagnosed and treated in a timely manner, cardiovascular damage related to cancer treatment can become progressive and often, irreversible. Cardiovascular complications are the leading causes of morbidity and mortality among cancer patients, after complications related to cancer. Strategies for prevention and effective monitoring are the key to safer treatment. The importance of the partnership between Pediatric oncologists and cardiologists and the multiprofessional team is undeniable, to meet the growing demand of this patient population, with the main purpose of cure with quality of life.

Descriptors: Cardiotoxicity; Anthracyclines; Survivors.

INTRODUÇÃO O crescente número de indivíduos curados de câncer no

mundo tem despertado as atenções quanto à necessidade do acompanhamento clínico desses pacientes em longo prazo. Os sobreviventes ao câncer infantojuvenil representam significativa parte desse contexto, pois aproximadamente ¼ destes sobrevivem mais de trinta anos após o diagnóstico.1 Nos Estados Unidos, 75% dos sobreviventes ao tratamento do câncer na idade pediátrica desenvolvem uma ou mais complicações cardiovasculares secundárias; sendo que, um em cada cinco adultos abaixo de 45 anos, apresenta altas

chances de desenvolver alguma sequela cardiovascular severa ou morte.2,3

A eficácia do tratamento do câncer deve-se, atualmen-te, aos potentes quimioterápicos, bem como às técnicas avançadas de radioterapia e cirurgia. Atualmente, as taxas de cura chegam a cerca de 80% em determinadas neopla-sias onco-hematológicas na população infanto juvenil.1,4,5 Contudo, os medicamentos que curam o câncer também se comportam como adversários de vários sistemas orgânicos. A população pediátrica é, particularmente, mais vulnerável às condições crônicas de morbidade relacionadas aos efeitos

REVISÃO/REVIEW


283


colaterais do tratamento, especialmente sobre o sistema cardiovascular, por estarem em processo de crescimento e desenvolvimento corporal. Além disso, os cardiomióci-tos possuem uma limitada capacidade de regeneração e o metabolismo das drogas nessa população comporta-se de modo diferente, quando comparados aos adultos.4 Desse modo, lesões consideradas de pequena gravidade na época do tratamento, podem comprometer evolutivamente a função miocárdica ao longo do tempo, e virem a descompensar na idade adulta.

As complicações cardiovasculares, também conhecidas como cardiotoxicidade, lideram as causas de morbidade e mortalidade entre os pacientes oncológicos, depois das complicações relacionadas ao próprio câncer.6,7 Nesse con-texto, a cardio-oncologia mostra o quanto é necessária a interação entre oncologistas e cardiologistas, visando um tratamento mais seguro que permita atingir os objetivos de cura e qualidade de vida.

As antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubici-na, idarrubicina e mitoxantrone) são potentes quimioterápicos, presentes em mais da metade dos protocolos terapêuticos infanto juvenis.5,7 São consideradas importantíssimas nos resultados satisfatórios do tratamento de diversas neoplasias hematológicas e em tumores sólidos. Porém, elas estão diretamente envolvidas com diversos efeitos cardiotóxicos in-desejáveis, conhecidos há décadas e ainda motivo de inúme-ros estudos, especialmente quanto à disfunção miocárdica.1,7

As alterações tóxicas relacionadas ao tratamento quimio-terápico e/ou radioterápico proporcionam consequências irreversíveis a diversos territórios sistêmicos, dentre eles microcirculação e macrocirculação cardíaca e periférica.7,8 Elas podem se manifestar durante o tratamento oncológico (agudas) ou após a conclusão deste (crônicas: precoce, no intervalo do primeiro ano após o tratamento, e, tardia, mais de um ano após).

A insuficiência cardíaca lidera as estatísticas desse uni-verso de complicações, sendo 15 vezes mais prevalente em comparação com a população em geral. Manifesta-se tanto nas formas de cardiomiopatia dilatada quanto restritiva, de acordo com a etiologia da agressão e tempo de tratamento. A forma dilatada pode ocorrer em curto prazo, usualmente relacionada às altas doses de antraciclinas. A forma restritiva, usualmente diagnosticada por disfunção diastólica, pode ser diagnosticada anos após o tratamento, levando ao risco de insuficiência cardíaca com função sistólica preservada.4,7,9 O processo de remodelamento miocárdico acontece de forma gradual e progressiva, até a função miocárdica atingir seus limites inferiores e mostrar-se clinicamente.

Arritmias cardíacas diversas, alterações da pressão arte-rial, coronariopatias, pericardiopatias e eventos tromboem-bólicos também fazem parte das consequências adversas relacionadas aos vários quimioterápicos, tanto na população adulta como na pediátrica.7,8,10 Tais situações podem se desenvolver de forma subclínica (oculta), só diagnosticadas em tempo hábil devido à conscientização da investigação rotineira durante e após o tratamento.4,7

A cardio-oncologia também participa dos processos de identificação e condução conjunta no manejo dos tumores pri-mários (benignos e malignos) e secundários (metastáticos).11

MECANISMOS DE TOXICIDADE PELAS ANTRACICLINAS

A potente ação antitumoral das antraciclinas reflete-se não apenas nas células neoplásicas, mas também em cé-lulas saudáveis, como as do coração. Vários estudos têm demonstrado diferentes mecanismos pelos quais as antra-ciclinas lesionam a célula miocárdica. O estresse oxidativo é uma das teorias mais citadas. No espaço extracelular, as antraciclinas unem-se ao íon ferro e complexos ferro-sos e entram por difusão passiva através da membrana celular para o interior da célula. No citoplasma, continua a unir-se ao ferro e desencadeia reações de oxirredução com consequente formação de radicais livres que lesionam várias organelas. Todos são unânimes em considerar que os alvos principais desse dano celular são a mitocôndria e o núcleo. A mitocôndria possui abundante concentração de cardiolipina em sua superfície. As antraciclinas possuem alta afinidade lipídica, e consequentemente, pela cardiolipina, o que as permite atingir facilmente seu interior promovendo a depleção de ATP e morte desta importante organela. O retículo sarcoplasmático também é comprometido levando à alteração no metabolismo do cálcio intracelular, e conse-quente dano ao aparelho contrátil da musculatura cardíaca. Porém, o núcleo representa um alvo imprescindível para a ação antitumoral das antraciclinas. O dano ao núcleo do cardiomiócito é especialmente determinado pela ação das antraciclinas sobre a Topoisomerase 2β, permitindo a quebra da dupla hélice do DNA com impedimento da replicação e transcrição da célula neoplásica.10 Todos esses mecanismos sinalizam processos de apoptose e morte celular. Nesse contexto, o cardiomiócito sofre consequências irreversíveis, histologicamente expressas por desarranjo das miofibrilas, vacuolização e fibrose intersticial.4,10-13

Alguns estudos apontam variações de 1% a 16% quanto à incidência de insuficiência cardíaca secundária às antracicli-nas. Essa expressão poderá ser mais robusta se investigações mais constantes fizerem parte do acompanhamento desses pacientes.1,4,6 O diagnóstico de lesões subclínicas poderá estar presente em cerca de 65% dos sobreviventes.1,4,14

Quando quimioterapia e radioterapia estão associadas, 26% dos pacientes poderá apresentar disfunção miocárdica nos primeiros seis meses de tratamento; 20% destes poderá apresentar insuficiência cardíaca sintomática com probabili-dade de até 50% de morte em dois anos.1-3 Outros quimiote-rápicos também podem exercer efeitos tóxicos isoladamente ou potencializados pela associação com antraciclinas e/ou radioterapia.7,12 (Tabela 1)

FATORES DE RISCO PARA CARDIOTOXICIDADE

Várias condições podem ser consideradas como po-tencialmente facilitadoras de maior risco para o desenvol-vimento de complicações cardiovasculares decorrentes do tratamento oncológico. São reconhecidos como fatores não modificáveis a idade, gênero, condições genéticas; e, modifi-cáveis os relacionados ao tratamento e aos hábitos pessoais. Crianças menores de cinco anos na época do tratamento são especialmente mais susceptíveis aos efeitos tóxicos do tratamento de câncer. As repercussões hemodinâmicas


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Tabela 1. Principais quimioterápicos usados em oncologia pediátrica e complicações cardiovasculares associadas.

Quimioterápicos Efeitos Cardiovasculares - CardiotoxicidadeAntraciclinasDoxorrubicina

Disfunção ventricular esquerda. Miocardite. Arritmias. Pericardite. DaunorrubicinaEpirrubicinaIdarrubicinaMitoxantroneAgentes alquilantes

Ciclofosfamida Insuficiência cardíaca. Miocardite. Arritmias. Cardiomiopatia hemorrágica. Insufi-ciência renal.

Ifosfamida Insuficiência renal. Arritmias. Elevações transitórias do segmento ST e elevações de T.

MelfalanoDisfunção ventricular esquerda e choque cardiogênico (especialmente, se asso-ciado à fludarabina). Hipotensão. Dor torácica. Parada cardíaca.

Carmustina (BCNU) Isquemia miocárdica (rara). Dor torácica. Hipotensão. Taquicardia sinusal.

Bussulfano Taquicardia. Fibrose endocárdica. Fibrose pulmonar com disfunção ventricular direita secundária.

Cisplatina Fibrilação atrial. Taquicardia supraventricular. Bloqueio pelo ramo direito. Infarto do miocárdio (dor torácica, palpitações, nausea, vômitos, elevação da CK-MB).

Carboplatina Insuficiência renal secundária à disfunção ventricular esquerda. AntimetabólicosMetotrexate Síncope. Miocardite. Arritmias (taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular).Citarabina (Ara-C) Derrame pericárdico com ou sem tamponamento. Fludarabina Choque cardiogênico (especialmente, se associada ao melfalano).

5-Fluorouracil (5-FU)As complicações poderão ocorrer 2-5 dias após a infusão (decorrentes de vaso espasmo, trombose, lesões endoteliais e apoptose do cardiomiócito): isquemia miocárdica, angina, arritmias, insuficiência cardíaca, choque cardiogênico.

Alcalóides da vincaVincristina

Hipertensão arterial sistêmica. Isquemia miocárdica. Infarto do miocárdio.VimblastinaVinorelbinaInibidores da topoisomerase e epipodofilotoxinasIrinotecano (CPT-11) Bradicardia (eventualmente). Topotecano NDN

Etoposido Infarto do miocárdio ou angina devido a espasmo coronariano ou lesão endo-cárdica direta.

Teniposido Hipotensão. Arritmias (algumas vezes fatais).Terapias alvoAnticorpos monoclonais

Rituximabe Arritmias e angina, em menos de 1%. Edema pulmonar. Infarto do miocardio. Fibrilação ventricular e choque cardiogênico.

Alemtuzumabe Hipotensão. Arritmias. Isquemia miocárdica. Infarto miocárdico.

Inibidores da tirosina quinaseimatinibe Disfunção ventricular esquerda e insuficiência cardíaca.Nilotinibe Prolongamento do intervalo QT e morte súbita.

DasatinibeDor torácica. Derrame pericárdico. Disfunção ventricular esquerda. Insuficiência cardíaca. Prolongamento do intervalo QT.

Agentes biológicos

interferons

Isquemia miocárdica. Arritmias (20%): taquicardia ventricular, fibrilação ventricu-lar, Flutter, fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular, extrassístoles atriais e ventri-culares, ou ritmo atrial ectópico). Cardiomiopatia (disfunção ventricular e insuficiência cardíaca).

Interleucina 2 Síndrome de lesão capilar. Hipotensão. Isquemia miocárdica e infarto. Arritmias. MiscelâneaBleomicina Pericardite. Isquemia miocárdica e infarto.Ácido transretinóico (ATRA) Derrame pericárdico. Isquemia miocárdica e infarto.

Trióxido de arsênico Prolongamento do intervalo QT. Taquicardia ventricular com chance para Torsades de Pointes.

I Diretriz Brasileira de Cardio-Oncologia Pediátrica. Arq Bras Cardiol.2013;100(5Supl 1): 1-68.


285


refletem-se no aumento da pós-carga e perda progressiva de massa ventricular e subsequentes alterações funcionais. Meninas apresentam maior percentual de gordura corporal que meninos, dado que contribui para o maior tempo de permanência e concentração das antraciclinas, permitindo um risco maior de cardiotoxicidade1,4 Portadores de cardio-patias prévias (congênitas ou adquiridas) e histórico familiar de cardiopatias precoces, também se enquadram no grupo de maior risco. Pacientes de etnia afrodescendente são duas vezes mais susceptíveis.15 Variantes genéticas que aumen-tam a predisposição individual à cardiotoxicidade têm sido reportadas em diversos estudos no sentido de identificar precocemente os pacientes com maior vulnerabilidade.16 Recentemente, estudo demonstrou uma susceptibilidade nove vezes maior de cardiotoxicidade em pacientes por-tadores da mutação do gene C282Y para hemocromatose hereditária.17 Os portadores de trissomia 21 trazem consigo maiores chances de desenvolverem leucemias e são mais sensíveis aos efeitos tóxicos dos quimioterápicos.4,16

A dose cumulativa dos quimioterápicos é sabidamente fator de risco para a maior ou menor agressividade dos efeitos adversos.1,4,11 Doses de antracíclicos consideradas de baixo risco (< 240mg/m2) desencadeiam lesões subclí-nicas, de pequena intensidade, que poderão em médio ou longo prazo, manifestarem seus potenciais cardiotóxicos.4,11 Os diversos quimioterápicos, e não apenas as antracilinas, exercem efeitos tóxicos de variadas intensidades. O con-ceito de dose segura não corresponde mais à realidade.4,11 Quanto maior o tempo de sobrevida após o tratamento, maiores as chances de desenvolvimento de complicações cardiovasculares tardias.1 A velocidade de infusão prolon-gada do antracíclico, aparentemente cardioprotetora nos adultos, não mostrou exercer efeito benéfico na população pediátrica, sendo a infusão em bolus a mais recomendada, além de reduzir o tempo de hospitalização e os riscos de infecção e tromboflebites.18

A radioterapia torácica está comprovadamente relacio-nada a intensas complicações nos diversos territórios do sistema cardiovascular (lesão miocárdica, lesão endotelial, doença arterial coronariana, alterações valvares, fibrose miocárdica e pericárdica e arritmias), especialmente quando a dose irradiada ultrapassa os 30 Gy, ou quando associada à quimioterapia potencialmente cardiotóxica.19 Em longo prazo, crianças que receberam irradiação cranial também apresentaram maior perda de massa ventricular, sendo esse fato atribuído à deficiência secundária do hormônio do crescimento.20

Sobrepeso, sedentarismo, dislipidemias, diabetes, uso de álcool e drogas ilícitas e tabagismo, assim como na po-pulação adulta, são fatores modificáveis que, se não contro-lados, contribuirão ativamente para o surgimento precoce de complicações, principalmente hipertensão arterial sistêmica, importante fator de risco independente para mortalidade por causa cardiovascular dos sobreviventes ao câncer na infância e adolescência.19

Todas essas complicações cardíacas elevam em cin-co vezes as chances de desenvolvimento de insuficiência cardíaca nos sobreviventes, quando comparados aos seus irmãos, podendo se manifestar 20 anos, ou mais, após o tratamento com antraciclinas.2

DIAGNÓSTICO E MONITORAMENTO DE CARDIOTOXICIDADE

O reconhecimento precoce de sinais de cardiotoxicidade relacionadas ao tratamento oncológico é ponto fundamental no sucesso da condução desses pacientes. Recomenda-se, de modo preventivo, que o onco-hematologista encaminhe seus pacientes para uma avaliação cardiológica prévia ao tratamento (avaliação basal ou inicial), no sentido de conhecer individualmente o sistema cardiovascular e obter informações que possam expressar maior risco ao esquema terapêutico proposto. Análises evolutivas, subsequentes, durante o tra-tamento, antes de infusões quimioterápicas sabidamente cardiotóxicas, radioterapia ou intercorrências, servirão para identificar possíveis sinais de complicações em estágio ini-cial, em tempo hábil para as devidas intervenções. Atenção quanto ao momento da avaliação durante o tratamento, pois nos estágios hiperdinâmicos próprios da ação do quimiote-rápico, os mecanismos hemodinâmicos ligados à pré-carga e pós-carga poderão estar temporariamente alterados sem, necessariamente, refletirem uma alteração cardiológica de-finitiva. Desse modo, a semana que antecede a infusão do quimioterápico é o período hemodinamicamente mais estável.4 Do mesmo modo, durante processos de febre, anemia, infec-ções, alterações metabólicas e hidroeletrolíticas, os achados deverão ser considerados pontuais e, após a compensação da intercorrência, a repetição e comparação dos dados devem ser realizadas e apresentadas ao oncologista.1,4

As manifestações clínicas, quando presentes, refletem a progressão da complicação com literal perda de oportuni-dades terapêuticas, em muitos casos.21 O acompanhamento cardio-oncológico durante o tratamento do câncer pode alertar quanto a lesões assintomáticas, permitindo ações de prevenção, atenuação e, em algumas vezes, a reversão do problema. O processo de remodelamento miocárdico poderá ser interrompido, uma vez precocemente diagnosticado. Dessa forma, o conceito de avaliação cardiológica apenas quando o paciente exibe alguma queixa cardiovascular mostra o estágio crítico ao qual chegou essa situação.21

Biomarcadores séricos específicos de lesão miocardica, tais como as troponinas, são, reconhecidamente, instrumentos de diagnóstico precoce de cardiotoxicidade durante a fase do tratamento oncológico, bem como são consideradas com elevado poder prognóstico de risco para eventos cardíacos tardios e mortalidade.21 Estudo com 134 crianças tratadas por leucemia linfoblástica aguda (LLA), monitoradas através da dosagem seriada de troponina T (TnT) durante o tratamento, mostrou que mais de 1/3 delas apresentou elevação dos níveis séricos nos primeiros 90 dias de evolução e subse-quente maior probabilidade de alterações ecocardiográficas significativas, tais como redução da espessura das paredes e queda do índice de massa ventricular, processos relacionados ao remodelamento miocárdico.22 Pacientes cuja elevação de troponina se dá de forma suave ou negativa, possuem menor risco de complicações cardiovasculares a longo prazo.21 Os peptídeos natriuréticos (BNP e NT-proBNP), também são úteis no monitoramento de disfunção miocárdica. Apesar de inespecíficos, situações de maior estresse de parede ventricular desencadeadas por elevação de volume ou da pós-carga alteram os níveis séricos desses biomarcardores. Possuem potencial preditivo de disfunção miocárdica em


286

longo prazo. Esses biomarcadores também são validados como detectores de cardiotoxicidade precoce durante a terapia oncológica na população infanto-juvenil.23

Grande parte dos quimioterápicos, além de diversas drogas auxiliares na terapêutica oncológica, pode interferir no sistema de condução elétrica do coração e repolarização ventricular. A eletrocardiografia (ECG) deverá estar presen-te nas avaliações cardio-oncológicas. Além das diversas arritmias e identificação das sobrecargas das cavidades cardíacas, especial atenção é voltada ao diagnóstico precoce do prolongamento do intervalo QT na prevenção de Torsade de Pointes, com adequado monitoramento do ECG durante e após a quimioterapia. O método de escolha para o cálculo do intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca (QTc) deverá ser o mesmo desde o início, de acordo com as normas de cada instituição. Na população adulta, o Fredericia é o mais recomendado; na infanto juvenil, a maioria dos serviços usam a fórmula de Bazzet.12,24

Dentre os métodos de imagem cardiovascular no diagnós-tico e monitoramento de cardiotoxicidade, a ecocardiografia se faz presente de forma consensual. Sua praticidade, dispo-nibilidade, caráter não invasivo e isenção de radioatividade, demonstram seu custo-benefício.25 As diretrizes de imagem cardiovascular no paciente oncológico recomendam a análise da função miocárdica através da ecocardiografia transtorá-cica obedecendo os critérios das Associações Americana e Européia de Ecocardiografia, aceitos por nossa Sociedade Brasileira de Cardiologia (DIC/SBC).26,27 (Figura 1) A fração de ejeção é o parâmetro ecocardiográfico mais utilizado na avaliação da função sistólica ventricular esquerda pelo método de Simpson biplano. A análise e quantificação do percentual de deformação miocárdica (strain) pela técnica de speckle tracking, modo global longitudinal, já comprovou sua maior sensibilidade na detecção de lesões subclínicas antes mesmo da queda da fração de ejeção.22,28 O método tridimensional (3D) também mostrou grande sensibilidade no diagnóstico precoce de disfunção miocárdica e alterações segmentares.25 A cardiotoxicidade é definida pela ecocardiografia quando, comparado com o exame basal, houve queda assintomática

de ≥ 10% da FEVE (VN ≥53 %). Quando o strain longitudinal global (GLS) apresentar ≥ 15% de queda relativa, comparado ao exame basal, especial atenção deverá ser tomada devido ao forte valor prognóstico dessa informação relacionada à disfunção miocárdica mais expressiva subsequentemente. Quedas entre 8 e 15% do GLS basal poderão corresponder a situações pontuais e transitórias, porém merecem acom-panhamento regular dentro do protocolo de atendimento em conjunto com outros parâmetros diagnósticos.25 A disfunção diastólica parece preceder as alterações sistólicas, porém mais estudos na população pediátrica precisam ser realiza-dos. Outros parâmetros ecocardiográficos têm sido adicio-nados como complementares no diagnóstico de disfunção miocárdica sistólica e diastólica (Doppler tissular, índice de performance miocárdica, MAPSE).25

A ressonância magnética cardíaca é considerada padrão--ouro na quantificação da fração de ejeção, especialmente em pacientes com difícil janela ecocardiográfica, bem como na detecção de edema precoce e áreas de fibrose relacionadas à cardiotoxicidade tardia.29 Além disso, possui a ampla capaci-dade de avaliação da localização e extensão de massas intra e extracardíacas, algumas vezes auxiliando e direcionando o diagnóstico diferencial quanto às características de benigni-dade ou malignidade.25,29 Outras modalidades de investigação cardiovascular já bem estabelecidas na população adulta, como a ventriculografia radioisotópica, ainda não fazem parte da rotina do público infanto juvenil (exposição radioativa e necessidade de sedação em alguns casos).25

O acompanhamento cardio-oncológico dos sobrevi-ventes ao câncer na infância ou adolescência é de fun-damental importância. Pacientes que não apresentaram sinais de cardiotoxicidade durante o tratamento podem desenvolver gradual processo de remodelamento miocár-dico durante o crescimento corporal, dentre outras com-plicações, como anteriormente citado. A ecocardiografia é o método diagnóstico mais utilizado na identificação de lesões miocárdicas subclínicas em sobreviventes tratados por diferentes neoplasias, permitindo intervenções clínicas em tempo hábil, particularmente através da análise da de-formação miocárdica pela técnica de speckle tracking. 25,28 (Figuras 2 e 3). Estudo com estresse farmacológico com dobutamina em baixas doses em sobrevivente de osteos-sarcoma, mostrou a sensibilidade do método na avaliação da reserva miocárdica, quando comparou grupos que re-ceberam ou não cardioproteção primária.30

ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO DE CARDIOTOXICIDADE

A prevenção de cardiotoxicidade ocorre em diferentes formas e conforme o estágio do tratamento. A própria estrati-ficação do risco cardiovascular prévio ao tratamento oncoló-gico, já torna esse acompanhamento bem mais direcionado às necessidades individuais conforme o protocolo oncoló-gico a ser seguido. Além disso, a opção pelo oncologista por quimioterápicos menos cardiotóxicos, quando possível, também constitui ato de proteção. O monitoramento seriado do sistema cardiovascular permite atitudes de interrupção ou controle de determinadas complicações, e discussão da conduta oncológica mais segura.

Figura 1. Imagem ecocardiográfica apical 4 câmaras. Criança com 7 anos, tratada por leucemia mielóide aguda que evoluiu com insuficiência cardíaca precoce. Observe a dilatação das cavidades esquerdas e refluxo mitral, secundários ao remodelamento miocardico. AD: átrio direito; AE: átrio esquerdo; VD: ventrículo direito; VE: ventrículo esquerdo.

AD AE

VEVD


287


A estratégia de cardioproteção primária contra os efeitos tóxicos das antraciclinas no coração é obtida através da infusão do cloridrato de dexrazoxano antes de qualquer infusão de antraciclina. Esse medicamento age como que-lante do ferro no espaço extracelular e intracelular, impede a ligação desse íon com a antraciclina e consequente li-beração de radicais livres que lesionam as organelas cito-plasmáticas, especialmente a mitocôndria. O dexrazoxano também age no núcleo do cardiomiócito sobre a topoi-somerase 2β impedindo a quebra do DNA.13,31,32 Estudos experimentais mostraram que deletando a topoisomerase 2β preveniu-se a cardiotoxicidade induzida por antraciclinas e que a topoisomerase 2β poderá vir a ser um marcador de susceptibilidade individual à cardiotoxocidade.13 Vários estudos clínicos na população pediátrica comprovaram a eficácia do dexrazoxano na proteção da célula cardíaca e demonstraram que sua ação não se estende às células tumorais, sem interferência sobre os efeitos antineoplási-cos dos antracíclicos. Estudos em longo prazo também

comprovaram a ausência de correlação estatisticamente significativa de seu uso à maior incidência de segundas neoplasias ou à mielossupressão.13,33,34 A cardioproteção primária é uma atitude de responsabilidade que deve ser instituída desde a primeira dose de antraciclina. Devido às lesões subclínicas que progressivamente vão se desenvol-vendo, entende-se que não há dose cumulativa segura de antracíclico que justifique a conduta cardioprotetora primária após determinada dose cumulativa.33

Formulações lipossomais de antraciclinas têm sido usadas com evidência cardioprotetora na população adulta. Sua indicação em pediatria não foi ainda adequadamente instituída, e maiores estudos precisam ser realizados.4,35

Para outros quimioterápicos não antracíclicos, até o momento, não há drogas cardioprotetoras, propriamen-te ditas. Nesses casos, as estratégias são consideradas como secundárias, quando o paciente apresenta risco de cardiotoxicidade, e encontra-se assintomático.36 As estra-tégias terciárias serão consideradas quando já existem evidências de lesão estrutural, sem sintomatologia. Os grupos farmacológicos mais utilizados nesse cenário são os betabloqueadores (carvedilol) e os inibidores de enzima de conversão da angiotensina (IECA: enalapril). Apesar dos efeitos benéficos serem atribuídos às ações hemodi-nâmicas desses medicamentos, e não à proteção celular propriamente dita, eles também têm sido considerados cardioprotetores.12,19,21,36,37

TRATAMENTO DA CARDIOTOXICIDADE As condutas de manejo das complicações cardiovas-

culares decorrentes do tratamento do câncer obedecem às mesmas diretrizes específicas a cada situação, tanto na fase aguda quanto na crônica. Os inibidores da enzima conversora da angiotensia (IECA) ou os betabloqueadores (especialmente carvedilol) são rotineiramente utilizados na manutenção em longo prazo, especialmente devido à disfunção ventricular.19,31 No entanto, não há consen-so quanto à possível retirada destes, mesmo que haja melhora ecocardiográfica. Especial atenção deverá ser dada quanto à tolerância individual a esses medicamen-tos. Porém, seus usos retardam, mas não interrompem o processo de remodelamento miocárdico com progressão da cardiomiopatia em evolução.1,4,31,36,37 Perda de massa ventricular, baixos níveis pressóricos e maior incidência de aterosclerose precoce foram observados em crianças que fizeram uso prolongado do enalapril.31,38 Seu uso não é recomendado em meninas em idade fértil. O carvedilol apresenta melhor tolerabilidade. É reconhecido por reduzir a demanda energética cardíaca pelo efeito betabloqueador não seletivo, além de também reduzir a pós-carga cardíaca através de seu efeito alfa-1-bloqueador (vasodilatação). Em estudo recente, onde o uso randomizado de carvedilol em crianças assintomáticas tratadas por LLA com doxorrubicina foi instituído, observou-se melhora da função sistólica além da não elevação plasmática de troponina e DHL. Esses achados ainda precisam ser avaliados em longo prazo e validados na população pediátrica.31,36,39 A reposição do hormônio do crescimento tem sido discutida, especialmente naqueles pacientes submetidos à radioterapia do sistema nervoso central.40 O transplante cardíaco está indicado na

Figura 3. Curvas de strain global longitudinal e mapa do Bull’s eye obtidos pela técnica de speckle tracking para avaliação da deformação miocárdica. Paciente assintomático, fora de tratamento de osteossarcoma há nove anos com FEVE de 69%. Cada segmento do ventrículo esquerdo apresenta picos sistólicos distintos e baixa deformação (GLS – 14,5%). FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; GLS: global longitudinal strain.

Figura 2. Ecocardiografia com speckle tracking com expressiva queda da deformação miocárdica global (GLS - 8.0%) de uma criança de 10 anos tratada por leucemia mielóide aguda aos três anos de idade.


288

situação de refratariedade ao tratamento medicamentoso para insuficiência cardíaca. Nesse caso, se possível, quanto mais longo o tempo após o tratamento, menores as chances de neoplasias secundárias à imunossupressão.4

CONCLUSÕESO aumento das taxas de cura do câncer na popula-

ção infantojuvenil reflete-se pelo expressivo número de sobreviventes. O sistema cardiovascular é particularmente sensível aos efeitos tóxicos inerentes ao tratamento do câncer, e as complicações cardiovasculares justificam a necessidade de adequada estratificação dos pacientes de maior risco e otimização de estratégias de prevenção e diagnóstico precoce de cardiotoxicidade. A precocidade na instituição de medidas preventivas favorece a condu-ção do tratamento oncológico de forma mais segura. A omissão dessas ações leva à perda de oportunidades

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CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES: Cada autor contribuiu individual e significativamente para o desenvolvimento do manuscrito. MVCS e CCG realizaram a pesquisa bibliográfica, revisão do manuscrito e contribuíram para o conceito intelectual do estudo.

289


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290

Louise Pinheiro Moutinho Machado1,2

Henrique Godoy1,2

1. Disciplina de Cardiologia, Serviço de Cardioncologia, da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), SP, Brasil.2. Hospitais Sancta Maggiore, Prevent Senior, SP, Brasil.

Correspondência: Henrique Godoy Disciplina de Cardiologia - Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo(UNIFESP), R. Napoleão de Barros, 715, Vila Clementino, São Paulo, SP, Brasil. CEP: 04024-002 [email protected]


HIPERTENSÃO ARTERIAL NO TRATAMENTO DO CÂNCER

HYPERTENSION IN CANCER TREATMENT

RESUMOA hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma condição clínica multifatorial caracterizada

por elevação sustentada dos níveis pressóricos. No Brasil, a hipertensão arterial atinge 32,5% (36 milhões) de indivíduos adultos, mais de 60% idosos, contribuindo direta ou indiretamente para 50% das mortes por doença cardiovascular. A HAS é uma das comorbidades mais frequentemente observadas em pacientes com câncer. Algumas drogas são diretamente relacionadas ao desenvolvimento ou piora da HAS como os agentes alquilantes e os inibi-dores do fator de crescimento endotelial. O controle adequado dos níveis de pressão arterial (PA) em pacientes com câncer visa aumentar a tolerância dos doentes à quimioterapia, reduzir a incidência de lesões em órgãos-alvo e, em última análise, reduzir a mortalidade geral. A PA deve ser aferida semanalmente durante o primeiro ciclo e a cada duas a três semanas após. O diagnóstico e tratamento da HAS devem seguir as recomendações atuais da 7a Diretriz Brasileira de Hipertensão e, quando possível, realizados antes do tratamento oncológico. Os IECA e BRA são anti-hipertensivos usados com maior frequência para o tratamento da HAS associada aos inibidores de fator de crescimento endotelial (iVEGF). Os bloqueadores de canal de cálcio não diidropiridínicos, como o verapamil e o diltiazem, são contraindicados com o uso concomitante de iVEGF. A descontinuação definitiva deve ser o último recurso. Os oncologistas e cardiologistas devem desenvolver abordagens em conjunto para manejar a HAS de forma eficaz e segura, com objetivo de manter o benefício do tratamento oncológico e de diminuir a morbidade e mortalidade cardiovascular.

Descritores: Câncer, Hipertensão, Cardiologia

ABSTRACTSystemic arterial hypertension (SAH) is a multifactorial condition, characterized by a

sustained elevation in blood pressure. In Brazil, arterial hypertension affects 32.5% (36 mil-lion) adult individuals, more of 60% of whom are elderly, directly or indirectly contributing to 50% of deaths due to cardiovascular disease. SAH is one of the most commonly observed comorbidities in people with cancer. Some drugs are directly related to the development or worsening of SAH, such as alkylating agents and endothelial growth factor inhibitors. Adequate control of blood pressure (BP) in patients with cancer aims to increase patients’ tolerance to chemotherapy, reduce the incidence of target organ damage and, ultimately, reduce overall mortality. BP must be measured every week in the first cycle and every two-three weeks after. The diagnosis and treatment of SAH should follow the current recommendations of the VII Brazilian Guideline on Hypertension, and where possible, should be performed before the oncological treatment. ACE inhibitors and ARBs are the most commonly used antihypertensive drugs for the treatment of SAH associated with vascular endothelial growth factor inhibitors (VEGFI). Non-dihydropyridine calcium channel blockers, such as Verapamil and Diltiazem, are contraindicated with the concomitant use of VEGFI. Definitive suspension should be the final resort. Oncologists and cardiologists must develop joint approaches to manage the SAH effectively and safely, with the objective of maintaining the benefit of the oncological treatment and reducing cardiovascular morbidity and mortality.

Keywords: Hypertension, Cancer, Cardiology.

REVISÃO/REVIEW

INTRODUÇÃOHipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma condição clínica

multifatorial caracterizada por elevação sustentada dos níveis pressóricos. Frequentemente se associam a distúrbios meta-bólicos, alterações funcionais e/ou estruturais de órgãos-alvo, sendo agravada pela presença de outros fatores de risco, como

dislipidemia, obesidade e diabetes melito. Mantém associação independente com eventos como morte súbita, acidente vascular encefálico, infarto agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca. No Brasil, a hipertensão arterial atinge 32,5% (36 milhões) de in-divíduos adultos, mais de 60% dos idosos, contribuindo direta ou indiretamente para 50% das mortes por doença cardiovascular.1


291


A HAS é uma das comorbidades mais frequentemente observadas em pacientes com câncer, com prevalência pré-quimioterapia similar à da população geral. Entretanto, durante o tratamento oncológico observa-se incidência de 33% casos de HAS, incluindo o surgimento de hipertensão severa e crises hipertensivas.2-4

As maiores incidências de HAS são observadas em pa-cientes com câncer renal e gástrico.3 Além do tipo de câncer, a incidência e severidade da HAS são influenciadas pela idade do doente, pela presença de doença cardiovascular e pela terapia antineoplásica utilizada.4

Algumas drogas são diretamente relacionadas ao de-senvolvimento ou piora da HAS existente, como os agentes alquilantes (Ex. ciclosfosfamida, cisplatina), os inibidores do fator de crescimento endotelial (Ex. bevacizumabe) e inibidores da tirosinoquinase (Ex. sunitinibe, sorafenib, pa-zopanib).5,6 Nestes últimos a incidência de novos casos de HAS é de 20,0% e 25,0% (Tabela 1) com desenvolvimento de hipertensão severa em 2-20% dos casos.6,7

INIBIDORES DO FATOR DE CRESCIMENTO ENDOTELIAL/ INIBIDORES DE TIROSINOQUINASES

Os Inibidores do fator de crescimento endotelial e os Ini-bidores de tirosinoquinases (IVGEF) estão associados à HAS por atuarem em fatores neuro-hormonais e por causarem dano glomerular. Estas drogas inibem a atividade da tirosinoquinase do receptor de crescimento do endotélio vascular, responsável pelo aumento da permeabilidade capilar, produção de óxido nítrico, migração e proliferação das células endoteliais. Com isso, a hipertensão se desenvolve quando a biodisponibili-dade de óxido nítrico se reduz, levando a vasoconstrição,

aumento produção de endotelina-1, rarefação dos capilares e aumento da resistência periférica.5,8

O aparecimento ou piora das HAS com esses agentes pode ocorrer nas primeiras 24 horas, mas tipicamente é ob-servado nas primeiras semanas de tratamento. Geralmente os níveis pressóricos retornam aos valores basais assim que a terapia é descontinuada. O desenvolvimento de HAS é considerado como marcador da eficácia antineoplásica, mas não há evidência que a terapia anti-hipertensiva prejudica a resposta oncológica.7,8

AGENTES ALQUILANTESAgentes alquilantes são usados em um grande número de

protocolos de tratamento de tumores sólidos e de neoplasia hematológicas. A HAS é comumente vista com o uso de cisplatina e busulfan e menos frequente com o uso de ciclo-fosfamida. Esses efeitos são observados tanto agudamente, quando anos após a descontinuação da terapia. Sugere-se que a disfunção endotelial, a vasoconstrição arterial e piora da função renal sejam os responsáveis pela indução da HAS.9,10

INIBIDORES DA CALCINEURINAOs inibidores de calcineurina (Ex. ciclosporina, tacrolimus)

causam HAS pela ativação do sistema simpático, nefrotoxi-cidade e pelo aumento da síntese da endotelina-1. O efeito vasopressor ocorre geralmente a partir das primeiras seis semanas de terapia, em pacientes previamente hipertensos, com doença renal crônica e no uso concomitante de corti-costeroides e não está relacionado à idade, sexo ou raça.11,12

A ciclosporina é a principal representante dessa classe de drogas e a HAS ocorre principalmente nos pacientes submetidos a transplante de medula óssea.11 O tacrolimus, outra droga inibidora de calcineurina, causa HAS menos frequentemente. A substituição da ciclosporina por tacrolimus pode resolver a HAS em alguns casos. Além disso, a HAS induzida por tacrolimus pode ser tratada de maneira eficiente com apenas uma classe de anti-hipertensivos.12

CORTICOSTEROIDESCorticosteroides são frequentemente usados no

tratamento do câncer. A ação hipertensiva é dose dependente e envolve o aumento da produção de angiotensina, com retenção de sal e água, ativação do sistema simpático e aumento a sensibilidade de substâncias vasoativas.13

DIAGNÓSTICO, MONITORAMENTO E TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL

No passado, com o prognóstico limitado do tratamento do câncer, pouca ênfase era dada para o controle de co-morbidades neste grupo de pacientes. Entretanto, com a melhora significativa da sobrevida obtida com os modernos tratamentos, observou-se que o adequado controle das doen-ças associadas pode reduzir a mortalidade e a toxicidade do tratamento oncológico. Com isso, o adequado controle dos níveis de pressão arterial em pacientes com câncer visa aumentar a tolerância dos doentes à quimioterapia planejada, reduzir a incidência de lesões em órgãos-alvo e, em última análise, reduzir a mortalidade geral.12

Tabela 1. Incidência de hipertensão arterial associada à quimioterapia.

Medicamentos Incidência geral de HAS (%)

Anticorpo anti-VEGFBevacizumabe 4-35Inibidores da tirosinoquinases Pazopanib 40-47Sorafenib 17-43Sunitinib 15-34Vandetanib 33Agentes alquilantes Busulfatan 36Cisplatina 39Inibidores da calcineurinaCiclosporina 60-80Tacrolimus 30ImunossupressoresMicofenolato mofetil 28-78Inibidores MTORSirolimus 45-49OutrosEsteroides 20Eritropoetina 13.7-27.7

Fonte: Adaptado de The MD Anderson manual of medical oncology 19


292

A pressão arterial (PA) deve ser medida antes do início da terapia oncológica e regularmente durante o tratamento, principalmente durante o primeiro ciclo de quimioterapia. A PA deve ser aferida semanalmente durante o primeiro ciclo e a cada duas-três semanas.14-16 Faz-se necessário lembrar que é fundamental o controle adequado da dor e estresse para a correta aferição da PA.1,3

O diagnóstico e tratamento da HAS devem seguir as recomendações atuais da 7a Diretriz Brasileira de Hiper-tensão (Figura 1)1 e, quando oportuno, realizados ainda antes do tratamento oncológico. Em pacientes que já estão recebendo terapia anti-hipertensiva, deve-se veri-ficar a aderência medicamentosa e otimizar a terapêu-tica, se necessário com mudança de dose ou classe de medicamento ou, ainda, acrescentar uma nova droga. É importante considerar na escolha do anti-hipertensivo as indicações, contraindicações, efeitos adversos e interações medicamentosas.1,12,13

Pacientes em uso de inibidores do fator de crescimento endotelial ou de inibidores de tirosinoquinases (IVGEF) de-vem ser monitorados e tratados de forma rápida e agressiva (Figura 2).14,15 Por outro lado, o tratamento quimioterápico não deve ser retardado, desde que o paciente esteja assin-tomático e com níveis abaixo dos que aqueles relacionados a complicações agudas.14

Os IECA e bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA) são as drogas mais frequentemente usadas para

Visita 1 Medida da PA

Anamnese, exame físico e avaliação laboratorial

Emergência /Urgência hipertensiva

encaminhar serviço urgência

PA ≥ 140/90 com risco cardiovascular

baixo ou médio

Pressão de consultório

Visita 2 <140/90

Normotensão MAPA/MRPA:

na suspeita de hipertensão mascarada

Normotensão MAPA/MRPA:

na suspeita de hipertensão do avental

branco

Hipertensão do avental

branco

Hipertensão do avental

branco

Visita 2 <135/85

Visita 2 PAS ≥ 140

ou PAD ≥ 90

Visita 2 PAS ≥ 135

ou PAD ≥ 85

Visita 2 PA vigília < 135/85

Visita 2PAS 24h >

130 ouPAD 24h > 80

Considerar MAPA Considerar MRPA

PA ≥ 140/90 com risco cardiovascular

alto ou PA > 180/110

Diagnóstico de hipertensãoSim

OuOu

Diagnóstico de

hipertensão

Diagnóstico de

hipertensão

Figura 1. Fluxograma de diagnóstico de hipertensão arterial.

Figura 2. Fluxograma para tratamento e monitorização da pressão arterial em pacientes utilizando IVEGF.

Fonte: 7a Diretriz Brasileira de Hipertensão20

Monitorização da PA (semanalmente nas primeiras 8 semanas e antes decada infusão)

Normal<120/80

Iniciar a QT moni-torização da PA

Iniciar 1-2 drogas na Tabela 3, 3-7 diasantes da QT

Pré- HASPAS 120-139

PAD 80-89

RCV (DM, IRC)?

Não Sim

PA<130/80 PA>140/90

História de DCA

Atrase a QT hospitalização

se crise hipertensiva

Aumente dose ou acrescente anti-

hipertensivos

Dinitrato de isossorbida

5-10 mg

Adicionar Nitrato de ação

prolongada

PA>180/120

HAS Estágio I PAS 140-159

PAD 90-99

HAS Estágio I PAS 140-159

PAD 90-99

Sim

Não

PA, pressão arterial em mmHg; RCV, risco cardiovascular; DM, diabetes mellitus; IRC, doença renal crônica; HAS, hipertensão arterial sistêmica; DCA, Doença Cardiovascular isquêmica; QT, quimioterapia. Fonte: Adaptado de Hermann, J, Clinical Cardio-oncology, 201712


293


o tratamento da HAS associada ao IVGEF. Apesar da falta de evidências robustas sobre o papel do sistema renina, angiotensina, aldosterona na fisiopatologia da hipertensão induzida pelo uso de IVGEF, o benefício endotelial e o efeito anti-proteinúria justificam o uso dos IECA/BRA nesta situação. Além disso, estas drogas podem diminuir a PA relativamente mais rápido que outras classes de anti-hipertensivos, como os bloqueadores de canal de cálcio, o que é particularmente importante na HAS induzida por IVGEF.14,16

Vale ressaltar que bloqueadores de canal de cálcio não diidropiridínicos, como o verapamil e do diltiazem, são con-traindicados com o uso concomitante de IVGEF, pela inibição do citocromo p450 (CYP450) e aumento da concentração de IVEGF circulante.17,18

A redução da dose ou interrupção temporária da quimioterapia pode ser considerada nos casos de hi-pertensão severa ou sintomática. Os ensaios clínicos geralmente usam a medida de PA maiores de 160/90 ou hipertensão sintomática como critério de interrupção das

drogas IVEGF por pelo menos quatro semanas até a PA estar melhor controlada.16-18 A descontinuação definitiva deve ser o último recurso, após a tentativa otimização do tratamento anti-hipertensivo.4

CONCLUSÃO A hipertensão é uma comorbidade comum em pacientes

com neoplasia e uma complicação frequente em pacientes submetidos à quimioterapia. Os oncologistas e cardiologistas devem desenvolver abordagens em conjunto para manejar a hipertensão arterial de forma eficaz e segura, com objetivo de manter o benefício do tratamento oncológico e de diminuir a morbidade e mortalidade cardiovascular.



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CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES: Cada autor contribuiu individual e significativamente para o desenvolvimento do manuscrito. LPMM e HG foram os principais contribuintes na elaboração do manuscrito, realizaram a pesquisa bibliográfica, revisão do manuscrito e contribuíram para o conceito intelectual do estudo.

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Claudia Maria Rodrigues Alves1 Clarissa Soares da Fonseca2

1. Escola Paulista de Medicina (UNIFESP). A.C. Camargo Cancer Center, Setor de cardiologia intervencionista, São Paulo, SP, Brasil.2. Escola Paulista de mediciana (UNIFESP). A.C. Camargo Cancer Center, Setor de Cardio-oncologia, São Paulo, SP, Brasil.

Correspondência:Rua Simão Álvares, 527, apto 63, São Paulo, SP. [email protected]


O TRATAMENTO ONCOLÓGICO E A DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA

CANCER TREATMENT AND CORONARY ARTERY DISEASE

RESUMOA concomitância de doença arterial coronariana e câncer é uma apresentação frequente

na prática da cardiologia. Além de compartilharem os mesmos fatores de risco para seu desenvolvimento e, portanto, os mesmos grupos demográficos, a toxicidade vascular da quimioterapia e da radioterapia torna mais alta a incidência da doença no grande grupo de sobreviventes do câncer. No ciclo do tratamento oncológico, a ocorrência de eventos cardíacos maiores, secundários ou não à cardiotoxicidade, é determinante de alteração ou interrupção de tratamento, com efeito importante na sobrevida. O objetivo da assistência especializada é retornar o paciente ao tratamento o mais precocemente possível e, na fase tardia, evitar a morte por doença cardiovascular. As peculiaridades da apresentação da doença coronariana e do diagnóstico e tratamento percutâneo são aqui discutidas.

Descritores: Doença da artéria coronariana; Cardiotoxicidade; Infarto do miocárdio; Angioplastia.

ABSTRACTConcomitant coronary artery disease and cancer is a common presentation in current

cardiovascular practice. Besides sharing the same risk factors for their development, and accordingly, the same demographic groups, vascular toxicity from chemotherapy and ra-diotherapy make the incidence of the disease higher in the large group of cancer survivors. During the cancer treatment cycle, the occurrence of major cardiac events, whether due to cardiotoxicity or not, is responsible for changes or interruption of treatment, with impor-tant effects on survival. The goal of specialized care is to return the patient to treatment as early as possible and in the later phase, to avoid death from cardiovascular disease. The specific characteristics of coronary disease and percutaneous diagnosis and treatment are discussed here.

Descriptors: Coronary artery disease; Cardiotoxicity; Myocardial infarction; Angioplasty.

REVISÃO/REVIEW

INTRODUÇÃOA detecção e o tratamento da doença arterial coro-

nária (DAC) são provavelmente o campo da cardiologia que mais se desenvolveu nas últimas poucas décadas, resultado de avançadas técnicas de imagem e também de dispositivos eficazes para tratamento minimamente invasivo, especialmente de pacientes de alto risco. Na sua intersecção com a cardio-oncologia, na qual é rotina o paciente de alto risco isquêmico, cirúrgico, trombótico e para sangramento, o cenário das toxicidades vasculares parece surpreendentemente pouco explorado em relação à toxicidade miocárdica que já tem grande exposição na especialidade1. Prontidão diagnóstica e rápido reconheci-mento de efeitos tóxicos bem como instituição do completo espectro terapêutico são fundamentais para que o resultado benéfico do tratamento do câncer não se perca em elevada mortalidade cardiovascular.

Todavia, mais relevante do que a toxicidade vascular, é nossa opinião que doença arterial coronária e todas as complexidades do seu tratamento na população oncoló-gica – como, por exemplo, tipo de acesso, risco da dupla antiagregação, tratamento do paciente assintomático – farão parte da rotina do cardiologista com muita frequência. Em registros e trials recentes, cerca de 3 a 10% dos pacientes tinham uma historia de câncer no momento da angioplastia. 2,3

A prevenção de evento cardiovascular também tem rele-vante papel na redução de morte por todas as causas uma vez que sua ocorrência está relacionada à interrupção do tratamento oncológico. Cardiotoxicidade foi a causa mais frequente para interrupção de tratamento com trastuzumabe em mulheres com neoplasia de mama4, sendo a ocorrência de eventos cardiovasculares um melhor preditor de morte do que o tratamento oncológico parcial 5.

Neste artigo, revisaremos especialmente os principais aspectos do acompanhamento do paciente com conhecida


295

ou nova coronariopatia durante o ciclo de tratamento do câncer e no seu seguimento a longo prazo. Importante sa-lientar que, em paralelo a DAC, os demais leitos vasculares arteriais também são sítio de doença e alvo de terapia para o cardiologista como, por exemplo, o tratamento intensivo da hipertensão e a detecção precoce de doença carotídea, cérebro-vascular e periférica.

FISIOPATOLOGIA CONCISA DA DAC SECUNDÁRIA AO TRATAMENTO DO CÂNCER

Durante as fases iniciais do diagnóstico e tratamento oncológico ativo, isquemia coronária pode ser secundária à descompensação de doença pré-existente, provocada pelo estado de hipercoagulabilidade acompanhando a doença primária, ou desencadeada por efeitos tóxicos de quimiote-rápicos. Na fase tardia, aterosclerose acelerada secundária a quimioterápicos, secundária à deprivação androgênica/terapia hormonal ou por radioterapia torácica podem estar presentes. Muito raramente, invasão arterial tumoral ou com-pressão vascular por massa torácica pode ocorrer e deve ser um diagnóstico de exclusão.6,7 A presença de doença coronária prévia aumenta a incidência de toxicidade vascular, devendo ser fator considerado na seleção de quimioterápicos e a na intensidade da terapia clínica.8

Enquanto a trombose venosa é um fenômeno mais re-conhecido e foge do escopo desta revisão, a real frequência da trombose arterial aguda é de difícil caracterização devido a heterogeneidade das populações analisadas, tratamentos e levantamentos retrospectivos (que incluem trombose ce-rebral ou trombose venosa como evento associado) e à não diferenciação de pacientes com doença prévia. A incidência varia de 0,2%9 a 16%10 e está mais frequentemente associada com câncer de mama, colo-retal e pulmão. Recentemente, uma excelente análise de pacientes com mais de 66 anos e diagnóstico recente dos principais tipos de tumor, detectou uma elevação na chance de um primeiro evento isquêmico (Infarto ou acidente vascular cerebral) duas vezes maior do que na população geral selecionada no mesmo banco de dados e pareada para diversas comorbidades, incluindo fibrilação atrial. Este risco era mais significante nos pacientes em estágio avançado da doença.11

Similarmente ao preconizado para drogas com potencial miocardiotoxicidade, foi proposta uma divisão das drogas quimioterápicas com efeito tóxico vascular em tipo I - po-tencialmente de longo prazo (nilotinib e ponatinib), durável, e tipo II, quando o efeito é temporário, reversível (5-FU).12

O mecanismo primário da doença, disfunção endote-lial, é naturalmente multifatorial, incluindo mas não restrito à produção de radicais livres de oxigênio e dano vascular direto, inibição da topoisomerase IIß, lesão continuada pela persistência de mínimas quantidades da droga na circulação (p.ex. cisplatina), toxicidade direta ao sistema nervoso autô-nomo, entre outros.13-15 A perda de efeito contra-regulador do óxido nítrico pode contribuir nesse ciclo.8,16

O mecanismo de vasoespasmo relacionado ao 5-fluorou-racil (5-FU) parece ser predominantemente endotélio-inde-pendente, por ação direta tóxica da droga, dose-dependente, mas múltiplos mecanismos tem sido relatados, incluindo

lesão direta ao endotélio, microtrombose e mediada por radicais livres de oxigênio.17,18

A ativação anormal de quinases é um dos principais mecanismos já elucidados na desorganizada proliferação celular característica das neoplasias. O bloqueio dos recep-tores específicos de vários tipos de quinases - Inibidores da tirosina quinase, incluindo os inibidores do fator de cresci-mento endotelial vascular (VEGF) e anticorpos monoclonais - são então um alvo específico de tratamento oncológico. Entretanto, estas quinases também atuam na homeostasia vascular. O uso inicial de novas drogas biológicas tem sido acompanhado de tremendo sucesso oncológico, mas, algumas vezes, essa atuação correta de uma nova droga desmascara um receptor cardíaco ainda não identificado com inesperada ocorrência de cardiotoxicidade, como foi o caso do uso inicial do trastuzumabe.19 O reconhecimento destes efeitos e efeito aditivo dos demais quimioterápicos (especialmente antracíclicos) ajudou a reduzir a frequência de cardiotoxicidade, porém sua frequência ainda não é desprezível.20 Em especial, o uso de inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) tem sido relacionado a consistente toxicidade vascular manifesta na forma de hipertensão arterial sistêmica em quase todos os pacientes e significante aumento de eventos isquêmicos, predomi-nantemente trombóticos. Este efeito se faz especialmente pelo desequilíbrio entre vasodilatação e vasoconstricção relacionado a redução de produção de prostaglandinas e oxido nítrico.8,20

A identificação de locos de polimorfismo genético como marcadores genômicos de maior sensibilidade à cardiotoxicidade está ainda na sua infância, sendo o maior corpo de evidência relacionado ao uso de antracíclicos e desenvolvimento de miocardiotoxicidade em crianças. A identificação destes marcadores poderia orientar não somente o tipo de tratamento, mas também a frequência e intensidade da investigação e vigilâncias a longo prazo.21,22 No caso específico da toxicidade vascular, evidencias são ainda mais escassas.23

A lesão coronária secundária à radiação se faz por dano microvascular, inflamação e subsequente fibrose, com alte-rações histológicas semelhantes à da aterosclerose. Ocorre mais frequentemente na artéria descendente anterior, tenden-do a ser de maior extensão do que as lesões ateroscleróticas. Pacientes com neoplasia de mama esquerda e linfoma de Hodgkin, especialmente os tratados na infância, tem maior risco. Existe correlação dose-dependente, porém novas técnicas de radiação torácica devem reduzir a incidência de coronariopatia.24,25 Embora não existam ainda dados que quantifiquem a prévia exposição à radiação torácica nos mo-delos tradicionais de predição de risco, é quase consensual considerar a exposição à radiação mediastinal prévia como um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de DAC clinicamente significativa. 26,27

SÍNDROME CORONÁRIA AGUDA Se muitas dúvidas restam quanto à fisiopatologia da

toxicidade vascular relacionada ao tratamento oncológi-co, nenhuma dúvida resta quanto a indicação de pronto e completo tratamento da síndrome coronária aguda nestes pacientes. Exceto por pacientes em claro estado terminal, nos



296

quais o tratamento fútil deve ser desencorajado, o tratamento da coronariopatia aguda é relacionado a alta efetividade imediata e a longo prazo.

A apresentação clínica nesses pacientes é com frequência atípica, com a prevalência de isquemia silenciosa sendo mais alta que nos pacientes convencionais, possivelmente devido à neurotoxicidade da radioterapia ou da quimioterapia que pode comprometer a percepção de dor anginosa. 28

Os seguintes agentes terapêuticos podem apresentar toxicidade vascular, sendo capazes de provocar angina e/ou infarto agudo do miocárdio (Tabela 1): fluoropirimidinas (5-Fluorouracil, capecitabina, gemcitabina); antimicrotúbulos (Paclitaxel); agentes alquilantes (cisplatina e ciclofosfamida); antibióticos (bleomicina); alcalóides da vinca (vincristina, everolimus e temsirolimus); Inibidores de proteasomas (bortezomib e carfilzomib); disruptores vasculares (com-brestatatina); anticopos antimonoclonais (bevacizumab, ramucirumab, rituximab), moléculas de fusão do receptor VEGF (Afilbercept), inibidores da tirosina-quinase (sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib, regorafenib, cabozantinib, vandetanib, lenvantinib, nilotinib, ponatinib e dasatinib), além do inferferon-α.12

As fluoropirimidinas são exemplos clássicos de drogas que causam SCA por espasmo arterial coronariano, com o 5-Fluorouracil produzindo dor torácica em 1% a 18% dos pacientes tratados, e a capecitabina, sua pró-droga utilizada por via oral, em taxas 50% menores.29 Durante o uso endo- venoso, os pacientes devem ser monitorizados para isquemia miocárdica através de eletrocardiograma contínuo durante a administração e a intervalos regulares; caso apresentem quadro isquêmico, deve-se suspender imediatamente a utilização da droga, utilizar nitratos e/ou bloqueadores de canais de cálcio e prosseguir monitorização em unidade coronariana caso haja elevação de biomarcadores isquêmi-cos. O uso posterior da droga pode ser considerado para pacientes sem outras alternativas existentes de tratamento, somente sob monitorização cardíaca rigorosa e após terapia com nitrato e/ou bloqueadores de canais de cálcio - antes, durante e após infusão desses agentes. A reintrodução deve ser evitada em pacientes com infarto agudo do miocárdio como complicação prévia.

Os agentes antimicrotúbulos, principalmente o pa-clitaxel, induzem isquemia miocárdica numa incidência de 0,2% a 4% dos casos tratados, sendo vasoespasmo

Tabela 1. Associação entre agentes quimioterápicos e isquemia miocárdica.

IAM: infarto agudo do micárdio; DAC: doença arterial coronariana. Adaptada de Iliescu CA, Grines CL, Herrmann J, et al. SCAI expert consensus statement: evaluation, management, and special considerations of cardio-oncology patients in the cardiac catheterization laboratory (endorsed by the Cardiological Society of India, and Sociedad Latino Americana de Cardiologia Intervencionista). Catheterization and Cardiovascular Interventions, 2016;87:895–899.

Drogas Apresentação CâncerAntimetabólitos

5-Fluorouracil Vasoespasmo, angina, IAM, takotsuboPâncreas, colorretal, gástrico, basocelular, mama, células escamosas de cabeça e pescoço

Capecitabina Colorretal, mamaAntimicrotúbulos

Paclitaxel Vasoespasmo, angina, IAM Ovário, mama, não pequenas células de pulmão, sarcoma de Kaposi

Alquilantes

Cisplatina Vasoespasmo, angina, IAM, trombose coronariana, progressão de DAC

Colo de útero, ovário, vesícula, testicular, células escamosas de cabeça e pescoço, não pequenas células de pulmão, mesotelioma

Antibióticos

Bleomicina Vasoespasmo, angina, IAMTesticular, linfomas Hodgkin e não-Hodgkin, células escamosas de vulva, colo de útero ou cabeça e pescoço

Anticorpos monoclonais

Bevacizumab Angina, IAM, Takotsubo Células renais, colorretal, colo de útero, não pequenas células de pulmão, glioblastoma

Rituximab Vasoespasmo, angina, IAM, Takotsubo Linfomas Hodgkin e não-Hodgkin, leucemia linfocítica crônica

Ramucirumab Angina, IAM, parada cardíaca Adenocarcinoma gástrico/junção gastroesofágica

Moléculas de fusão do receptor VEGFAfilbercept Tromboembolismo arterial ColorretalInibidores de Tirosina-quinase

Nilotinib Angina, IAM, progressão de DAC, doença arterial periférica Leucemia mielóide crônica

Ponatinib Angina, IAM, progressão de DAC Leucemia mielóide crônicaSorafenib vasoespasmo, angina, IAM Células renais, fígado, tireóide

Sunitinib Angina, IAM, Takotsubo, progressão de DAC Células renais, pâncreas, tumor estromal gastrointestinal

Pazopanila Angina, IAM Células renais, sarcoma de partes molesTerapia hormonalAnti-androgênicos Angina, IAM, progressão de CAD PróstataAgonistas do hormônio liberador de gonadotrofina Angina, IAM Próstata

Antagonistas do hormônio liberador de gonadotrofina IAM Próstata

Inibidores de aromatase Angina, IAM Mama


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também considerado o mecanismo fundamental. A SCA ocorre em 5,6% a 6,7% dos pacientes no tratamento com cisplatina, com um risco relativo três vezes superior ao dos indivíduos controle da mesma idade. Já o tratamento com inibidores da VEGF apresenta uma incidência de angina de 1% a 15%.12,14,30

Em relação ao infarto agudo do miocárdio, alguns re-gistros relatam maior frequência de admissão em choque cardiogênico e insuficiência cardíaca que pode refletir perda de reserva antes do evento. A mortalidade, espe-cialmente no período de seis meses após o diagnóstico da neoplasia, é mais elevada, mas secundária especialmente à causa não-cardíaca.3

Apesar da gravidade da SCA nos pacientes oncológicos ser similar à observada na população geral, esses pacientes são consistentemente sub-tratados, especialmente quando trombocitopenia está presente. Aproximadamente 10% dos pacientes com câncer tem trombocitopenia (plaquetas ≤100.000/mL). Não se acredita que a trombocitopenia proteja pacientes com câncer de eventos isquêmicos, mas sim que está associada a uma maior propensão à formação de trombos.31,32 Pacientes com SCA e trom-bocitopenia tem elevada incidência de sangramento e eventos isquêmicos quando comparados a pacientes com plaquetas normais.33,34

É importante salientar que também nos pacientes com câncer e com plaquetopenia, o uso do ácido acetil salicílico resulta em redução de eventos isquêmicos e previne morte. No clássico trabalho de Sarkiss e col.,35 apesar de reunir uma população de pequeno tamanho, a terapia com ácido acetil salicílico após SCA esteve associada a significativa melhora na sobrevida em sete dias em pacientes com câncer, com ou sem trombocitopenia, não produzindo maior taxa de sangramento severo. Estes dados foram posteriormente confirmados, mostrando uma redução de risco de morte de 23% em pacientes usando ácido acetil salicílico e de 36% para uso de beta-bloqueador, em follow-up de cerca de um mês após síndrome coronária aguda.36 Também quando analisados apenas pacientes com neoplasias hematológicas e plaquetopenia severa (≤ 50.000/mL) o uso de ácido acetil salicílico foi associado com melhora da sobrevivência a curto e longo prazo, sem aumentar o risco de sangramento.37 A utilização de testes de função plaquetária como o trombo-elastograma pode ser benéfica nos casos em que existe dúvida quanto à necessidade de transfusão ou segurança para uso de drogas.

A presença de anemia é comum nos pacientes com câncer devido a redução na produção de glóbulos vermelhos, sangramento ou hemólise como resultado direto da neopla-sia ou, ainda, secundária à terapia oncológica. Transfusão de concentrado de hemácias é geralmente recomendada quando hemoglobina é menor que 7g/dl, porém, especial atenção aos pacientes submetidos a cateterismo cardíaco deve ser considerada devido ao elevado risco de complicação hemorrágica vascular uma vez que anemia é um preditor de complicação vascular e de eventos maiores, mesmo na ausência de sangramento.38

O manejo da SCA deve seguir as mesmas recomen-dações do tratamento da DAC aterosclerótica: clínico ou revascularização, de acordo com o quadro clínico do paciente,

a anatomia coronária, o estágio do câncer e a sobrevida espe-rada e outras co-morbidades existentes. O uso do completo espectro de tratamento além de anti-agregantes é recomen-dado, incluindo beta-bloqueadores, estatinas, inibidores da enzima conversora. O uso da dupla anti-agregação com clopidogrel não está associado a maior incidência de câncer ou a maior mortalidade tardia por sangramento nestes pa-cientes,39 exceto nas plaquetopenias agudas, relacionadas a sepse ou drogas.

Em um grande centro de câncer como o M.D. Anderson, da Universidade do Texas, uma proposta de estratificação clínica dos pacientes é baseada no cálculo do TIMI Risk Score modificado, incluindo duas novas variáveis: irradiação torácica prévia e quimioterapia protrombótica em curso ou droga de fase I (com risco sustentado de vasotoxicidade – cisplatina, bleomicina, nilotinib, ponatinib, interferon-α). Cada uma des-sas variáveis contribuiria com um ponto adicional no total do escore. Nos pacientes com TIMI Risk Score modificado maior ou igual a três, os pesquisadores daquela instituição recomendam uma estratégia invasiva precoce.27,40 Todavia, este escore não tem validação, baseando-se unicamente na experiência pessoal dos pesquisadores.

Caracteristicamente, a ocorrência de miocardiopatia induzida por stress (Síndrome de takotsubo) é alta, em tor-no de 10%-20% dos casos de síndrome coronária aguda, relacionada tanto ao uso de drogas quanto ao importante aspecto emocional e fatores de stress relacionados ao tratamento do câncer. Idade avançada, estágio avançado da doença e gênero feminino são fatores predisponentes e o tratamento cirúrgico do câncer parece ser o mais fre-quente fator desencadeante.41 O reconhecimento desta entidade (que só pode ser feito por exclusão, após a co-ronariografia) é importante uma vez que permite a redução de drogas (p.ex., anticoagulantes) e mais rápida liberação para novo ciclo de tratamento, quando for o caso.42 Diante da possibilidade de casos leves ou atípicos da Síndrome de takotsubo em pacientes com câncer (Figura 1), um maior alerta para o diagnóstico e a possibilidade de acom-panhamento mais proativo da quimioterapia, avaliando níveis elevados de catecolaminas, biomarcadores de isquemia miocárdica e eletrocardiogramas seriados pode ser interessante.43 A associação entre câncer e takotsubo parece ser suficiente para que os pacientes recebam um screening para pesquisa de câncer quando manifestando o quadro agudo.44

Ainda que a revascularização percutânea (em anatomias adequadas) seja preferida na maior parte dos pacientes debilitados ou com prognóstico não determinado, a revas-cularização cirúrgica nos indivíduos com doença multiarterial complexa e sintomática ou de alto risco deve ser considerada na equipe multi-disciplinar, após apropriada avaliação pré--operatória de eventuais sequelas torácicas de radioterapia, observando-se resultados favoráveis em centros experientes. Prévia radioterapia mediastinal implica em adicionais desafios para a terapia cirúrgica, incluindo fragilidade das artérias mamárias, calcificação das artérias coronárias e fibrose mediastinal, sendo necessárias técnicas de complexidade crescente.45 A associação entre piora do câncer e o uso de circulação extra-corpórea não está comprovada e merece maiores estudos.46,47



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AVALIAÇÃO DO PACIENTE ASSINTOMÁTICO E SEGUIMENTO A LONGO PRAZO

Ao contrário de uma certa padronização já existente para a detecção de doença miocárdica antes ou após tratamento do câncer, no que tange à detecção de isquemia assintomática, a especialidade ainda não apresenta condutas específicas, utilizando-se no geral das recomendações existentes para os demais pacientes. Claramente, a avaliação a longo prazo do paciente assintomático submetido a radioterapia torácica deve levar em consideração o elevado risco relativo de doen-ça coronária nos pacientes que receberam radioterapia por Doença de Hodgkin, câncer de mama, câncer de pulmão e de esôfago e pode ser iniciada mais precocemente no sen-tido de, no mínimo, identificar pacientes de risco elevado quando não propriamente determinar revascularização. Ma-nifestações significativas da doença isquêmica miocárdica induzida por radioterapia desenvolvem-se num intervalo de tempo de cinco a 10 anos48 e, após este intervalo de tempo, a avaliação prolongada e sistemática destes sobreviventes de câncer esta incluída em recomendações de especialistas uma vez que evolução assintomática é frequente. O primeiro passo na avaliação clínica inicial consiste na seleção dos pacientes que podem se beneficiar de prevenção primária e modificação agressiva dos fatores de risco. São considerados fatores de risco relacionados a doença cardíaca induzida pela radioterapia: idade inferior a 15 anos ou superior a 60 anos no momento do tratamento; radioterapia da região torácica anterior ou esquerda; presença e extensão do tumor no cora-ção ou próximo dele; relato de proteção insuficiente durante o procedimento; altas frações de radiação (maior que 2 Gy/dia);

dose cumulativa alta (maior que 30 Gy) – ressalta-se que um limite seguro da dose ainda não é possível de ser determinado; quimioterapia concomitante (principalmente antraciclinas); qualquer fator de risco cardiovascular clássico (como: dia-betes mellitus, tabagismo, obesidade, hipertensão arterial, hipercolesterolemia); e a presença de doença cardiovascular pré-existente.27 A periodicidade da avaliação subsequente nos pacientes assintomáticos não está adequadamente estabe-lecida e é sugerida a cada dois a cinco anos, variando esta frequência com o número e severidade dos fatores de risco associados (doença arterial coronariana já diagnosticada, idade acima de 60 anos e um ou mais fatores de risco cardiovascu-lar) e incluindo screening das artérias carótidas nos pacientes submetidos a radioterapia da região da cabeça e pescoço.

Quanto aos pacientes que se submeteram a quimioterapia com potencial de toxicidade vascular, devem ser pesquisados como fatores de risco na avaliação de seguimento: história de doença arterial coronariana e/ou infarto agudo do miocárdio; hipertensão arterial; diabetes mellitus; hiperlipidemia; taba-gismo; obesidade; sedentarismo; história familiar de doença arterial coronariana precoce; história de acidente vascular encefálico ou acidente isquêmico transitório, ocorrência prévia de tromboembolismo e Raynaud; e radioterapia concomitante ou prévia. A avaliação clínica periódica deve ser a base para seleção do método e periodicidade da pesquisa de isquemia ou da estratificação funcional.

O teste ergométrico é uma ferramenta de triagem acessí-vel e simples, mas tem sensibilidade e especificidade limita-das, especialmente nas mulheres ou nos pacientes com baixa capacidade física. Testes funcionais como a ecocardiografia de stress, ressonância magnética ou medicina nuclear e a angiotomografia de coronárias podem ser considerados, sendo este último particularmente interessante para descartar doença por seu alto valor preditivo negativo. Em caso de necessidade de cirurgia cardiotorácica, tomografia com-putadorizada de tórax deve ser realizada para avaliação de fibrose mediastinal, aorta em porcelana ou alterações de parede torácica. A coronariografia invasiva nos pacientes sintomáticos e com alto risco cardiovascular deve ser usada e o uso de imagem intra-vascular é estimulado.27

A detecção de doença aterosclerótica subclínica ou não obstrutiva deve ser utilizada como forte parâmetro para in-trodução ou expansão de medidas terapêuticas clínicas modificadoras de risco como anti-agregantes e estatinas.

CARDIOLOGIA INTERVENCIONISTA – PECULIARIDADES

Angioplastia coronária é a forma mais comum de revas-cularização, especialmente na SCA, portanto não é incomum a sua utilização durante o ciclo de tratamento do paciente oncológico, ainda que não decorrente de complicação de tratamento quimio ou radioterápico. A enorme população de sobreviventes fez surgir a necessidade de recomendações específicas para o laboratório de intervenção, uma vez que mortalidade cardiovascular é a principal causa de morte tardia também no paciente oncológico. Curiosamente, o oposto é também importante. Em pacientes primariamente atendidos por doença coronária e realizando angioplastia, o câncer será a causa de morte tardia em cerca de 30% dos casos.49 Ainda que consistindo predominantemente

Figura1. Paciente do sexo feminino, 45 anos, desenvolvendo quadro de edema agudo de pulmão e choque durante a indução anestésica para histerectomia por neoplasia do endométrio. Eletrocardiograma com alteração dinâmica na parede anterior. Encaminhada para coronariografia de urgência em uso de alta dose de droga vasoativa. Observadas artérias coronárias normais (A e B). Na ventriculografia esquerda, nota-se déficit contrátil da porção basal e médio-ventricular, característico de miocardiopatia de Takotsubo reversa. Rápida evolução para melhora com tratamento clínico.

A B

DC


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de recomendações de especialistas, a divulgação de um consenso para procedimentos percutâneos foi muito útil na ampliação de uma experiência ainda muito singular na nossa realidade.27

Como primeira lembrança destas recomendações es-pecíficas, podemos citar a ausência de contraindicação ao cateterismo cardíaco em pacientes com plaquetopenia crônica de qualquer nível, sendo a transfusão de plaquetas de indicação muito limitada – praticamente restrita a plaque-topenias agudas, severas ou em pacientes com sangramen-to. A maioria dos procedimentos de intervenção pode ser realizada com níveis superiores a 40.000 plaquetas/mm.3,50 O uso de ácido acetil salicílico está autorizado em pacientes com contagem de plaquetas>10.000/mm3 e o uso de dupla antiagregação com clopidogrel acima de 30.000/mm.3,27,51 Desnecessário acentuar a importância do amplo uso do aces-so vascular radial e de técnicas de micropunção femoral ou guiada por ultrassom, quando necessário, para minimização de complicações hemorrágicas e vasculares. A heparinização com dose plena para procedimentos endovasculares pode ser feita com contagens acima de 50.000/mm3 e com dose reduzida para contagens menores (30-50U/KG). Enquanto estas recomendações são suficientes para grande parte dos pacientes crônicos, a plaquetopenia aguda deve receber cuidado diferenciado, especialmente quando associada à sepse. A realização de testes de função plaquetária (trombo-elastograma) também pode contribuir na avaliação embora não exista recomendação especifica.

O resultado da angioplastia não parece ser influenciado pelo histórico de câncer. Em pelo menos dois registros ame-ricanos com um bom número de casos, tanto o resultado agudo do procedimento quanto a mortalidade cardiovascular tardia não foram afetados por um histórico de neoplasia, ainda que recente.3,2 Radioterapia torácica externa antes ou após o procedimento também não alterou o resultado da angioplastia em uma pequena série de pacientes.52

Na decisão de tratamento em pacientes estáveis, a me-lhor prática médica deve ser somada a uma avaliação da expectativa de sobrevida, entretanto pacientes com IAM com supra-ST ou sem supra-ST de alto risco, como já salientado, devem receber o tratamento padrão uma vez que tratamento inadequado terá impacto no subsequente tratamento do câncer. Em uma grande série da Clinica Mayo, após angio-plastia primária, mais de dois terços dos pacientes com uma historia de câncer estavam vivos após cinco anos e somente 7% deles não sobreviveu por seis meses (especialmente os indivíduos com metástase), reforçando a necessidade de considerar o tratamento intervencionista nestes pacientes.3

No tratamento do paciente estável, garantidos os tra-tamentos de causa secundária de isquemia (anemia/infec-ção), idealmente, deve-se procurar a revascularização total funcional através de reserva de fluxo fracionada ou provas funcionais. A limitação da necessidade de tratamento àquelas lesões funcionalmente significantes reduz em 50% o número de stents, a complexidade das lesões a serem abordadas, o volume de contraste no procedimento e, principalmente, reduz eventos tardios em comparação com procedimentos guiados apenas por angiografia e, consequentemente, pode reduzir a necessidade de prolongamento da dupla anti--agregação plaquetária.53

Esta avaliação funcional se torna especialmente importante no cenário dos pacientes considerados para revascularização como preparo para cirurgia não cardíaca. Mesmo considerando os aspectos peculiares das grandes cirurgias oncológicas e na ausência de evidência de redução de eventos no pós-operatório com a revascularização profilática, a re-estratificação funcional com FFR nos parece eficaz, evitando tratamento fútil. Recor-damos ainda que a revascularização profilática em cirurgia de baixo risco não está indicada. Em pacientes realizando endarterectomia de carótida, a revascularização coronária pré--operatória e angioplastia com stent foi benéfica em prevenir evento pós-operatório e é indicada por diretriz específica.54,55

A população de pacientes submetida a ATC como prepa-ração para cirurgia não cardíaca reúne um grupo de indivídu-os com maior frequência de comorbidades, especialmente disfunção renal e anemia, quando comparados ao grupo de pacientes realizando ATC eletiva por outra indicação. Não há experiência em série reunindo apenas pacientes oncológicos e submetidos à ATC antes de cirurgia oncológica de gran-de porte. Por analogia, poderíamos observar a experiência contemporânea de um grande registro americano de angio-plastias eletivas reunindo mais de 60.000 pacientes no qual cerca de 4% eram realizadas no cenário de pré-operatório. Comparados aos demais pacientes não-pré-operatórios, em análise não ajustada, observa-se a maior incidência de eventos cardiovasculares maiores, infarto, nefropatia por contraste necessitando de hemodiálise e transfusão de san-gue no grupo pré-operatório. A taxa de eventos maiores no procedimento em torno de 3-4% deve fazer parte da decisão clínica de revascularização pré-operatória.3,56

Ainda que animadores, esses resultados da literatu-ra não irão refletir o padrão atual de tratamento. Nestes trabalhos citados, a utilização de stents farmacológicos é desencorajada ou o uso de dispositivos de primeira geração ainda predominante. Devemos ter em mente que o uso de stents farmacológicos de segunda e terceira geração melhorou significativamente o perfil de segurança tardio, podendo levar a redução da necessidade de dupla anti--agregação (DAP) prolongada em pacientes estáveis, com anatomia não complexa, e seu uso pode ser considerado para pacientes com maior risco de reestenose (diabéticos e vasos finos).57,58 Todavia, é ainda pouco estudado se o uso destes stents em pacientes oncológicos cursará com maior trombose tardia.13

Mais recentemente, a disponibilidade de stent farma-cológico sem polímero, com resultados superiores ao stent não-farmacológico e uso de apenas 30 dias de DAP deve tornar a escolha por este dispositivo uma opção para pacien-tes de alto risco de sangramento. No estudo Leaders Free, incluindo mais de 1200 pacientes por braço e caracterizados por escore CRUSADE alto, o uso do stent farmacológico sem polímero recoberto com Biolimus A9 reduziu em cerca de 30% o end-point combinado de morte/infarto e trombose do stent e reduziu em 50% revascularização guiada por isquemia quando comparado ao stent convencional não--farmacológica.59 Esta redução relativa é ainda mais acen-tuada no sub-grupo de pacientes com SCA e o benefício foi mantido no seguimento tardio.60 Não existe evidência robusta na comparação entre este dispositivo e os novos stents farmacológicos,61 porém podemos especular que em



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pacientes de alto risco de reestenose, os últimos serão mais adequados por apresentarem menor perda luminal tardia. Adicional situação na qual o uso de stents farmacológicos é especialmente interessante é a de lesões ostiais (alta chance de reestenose) secundárias à radiação.

O uso de imagem intra-vascular para otimização do im-plante do stent e redução de chance de trombose/reestenose deve ser considerado nesta população de alto risco, especial-mente em anatomias complexas. Em pacientes com prévia angioplastia e recebendo dupla anti-agregação surpreendidos pela necessidade de cirurgia de grande porte por recente diagnóstico oncológico, a suspensão do antiagregante pode ser avaliada com o uso de imagem intravascular (OCT) para averiguação da endotelização completa do dispositivo porém esta estratégia não foi testada clinicamente.

Curiosamente, a utilização da artéria radial para acesso vascular não é considerada uma contra-indicação em pa-cientes com câncer de mama ipsilateral e não há relatos de complicação vascular, linfedema ou infecção relacionada ao seu uso nesta população.62 Seu uso deve ser pesado contra o risco de complicação hemorrágica no acesso femoral especialmente em pacientes de alto risco de sangramento e com síndrome coronária aguda, sendo a artéria radial contra-lateral a provável melhor opção.



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CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES: Ambas as autoras contribuíram individual e significativamente para o desenvolvimento do manuscrito. CMRA e CSF conceberam a distribuição do artigo conforme o tema proposto e o seu conceito intelectual, realizando a pesquisa de revisão crítica da literatura. CMRA e CSF realizaram a revisão do manuscrito e inclusão de imagens.

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Marcelo Goulart Paiva1

1. Hospital 9 de Julho – São Paulo, SP, Brasil.

Correspondência: Dr. Marcelo Goulart Paiva. Avenida Brasil 678,Jardim Paulista, São Paulo, SP, Brasil. 01430-000. [email protected]


MANEJO A LONGO PRAZO DOS SOBREVIVENTES

LONG-TERM MANAGEMENT OF SURVIVORS

RESUMOA melhora dos resultados do tratamento oncológico com consequente aumento na

sobrevida dos pacientes fez surgir um grupo chamado de sobreviventes. A incidência aumentada de doença cardiovascular nessa população é responsável por morbidade e mortalidade significativas a longo prazo. Este estudo é uma abordagem multidisciplinar, com foco em prevenção, diagnóstico e tratamento da doença cardiovascular anos após o final do tratamento, que reforça a importância da cardio-oncologia.

Descritores: Cardiotoxicidade; Vigilância; Sobreviventes.

ABSTRACTThe improvement in the results of cancer treatment, with a consequent increase in patient

survival, has led to the emergence of a group known as survivors. The increased incidence of cardiovascular disease in this population is responsible for significant long-term morbi-dity and mortality. This study is a multidisciplinary approach, with focus on the prevention, diagnosis and treatment of cardiovascular disease years after the end of treatment, which reinforces the importance of cardio-oncology.

Descriptors: Cardiotoxicity; Surveillance; Survivors.

Nas últimas três décadas, observamos um aumento sig-nificativo na sobrevida dos pacientes oncológicos decorrente do diagnóstico precoce, melhoria das técnicas cirúrgicas e dos tratamentos específicos (quimioterapia (QT), radioterapia (RT), hormonioterapia e imunoterapia), além do cuidado de suporte multidisciplinar.1,2 Nos Estados Unidos, dois de cada três adultos e quatro de cada cinco crianças com diagnóstico de câncer irão sobreviver cinco anos ou mais, projetando um aumento de 30% no número de sobreviventes na próxima década, atingindo cerca de 18 milhões em 2022.2,3

A incidência de doença cardiovascular (DCV) induzida pelo tratamento oncológico depende de características do paciente, do tipo e duração do tratamento empregado. Quinze a vinte cinco anos após tratamento de tumores na infância observou-se uma mortalidade cardiovascular 8,2 vezes comparada ao grupo controle.4 Esta população apresentava um aumento de 15 vezes na incidência de insuficiêncica cardíaca congestiva (ICC), 10 vezes de doença arterial coronariana e nove vezes de acidente vascular cerebral.4,5 Nos adultos, um dos grupos mais estudados são as mulheres com diagnóstico de câncer de mama. Em recente revisão da literatura, a DCV no subgrupo acima de 50 anos foi maior causa de morte, superando a doença oncológica.5,6

Depois de uma segunda neoplasia, a DCV é a maior causa de morbimortalidade em sobreviventes de tratamento para o câncer.7 Em um estudo do Children’s Oncology Group, o acompanhamento sistemático,8 possibilitou a redução da incidência de ICC em 18%.

A maioria das recomendações para o acompanhamento de pacientes adultos sobreviventes é baseado na opinião de

especialistas ou em alguns estudos de poucas instituições. Faltam-nos ainda diretrizes baseadas em estudos compara-tivos, avaliando a eficácia dos diferentes acompanhamentos destes pacientes e a reprodutibilidade destes em diversos cenários. Assim, esforços devem ser empregados na avalia-ção desta população, levando em consideração os custos, riscos e benefícios da realização de exames complementares e tratamentos preventivos.

QUEM ACOMPANHAR?Apesar de muitas drogas apresentarem efeitos cardiotó-

xicos durante o tratamento, o objetivo da presente revisão é o acompanhamento e identificação de DCV no longo prazo (mais de dois anos pós tratamento), geralmente observado com antraciclinas (doses superiores a 250 mg/m2), radiotera-pia (dose superior 35 Gy) ou quando associadas (antraciclinas em dose superior a 100 mg/m2 com radioterapia com dose superior a 15 Gy).9-11

Outras drogas com potencial risco cardiotóxico durante o tratamento oncológico como os anticorpos monoclonais (ex: trastuzumabe, bevacizumabe e pertuzumabe), inibidores da tirosina quinase (ex: sunitinibe, pazopanibe, sofarenibe, outros), fluoropirimidinas (ex: 5-fluoracil e capecitabina), inibidores da proteasome (ex: carfilzomibe e bortezomibe) e agentes alquilantes (ex: ciclofosfamida), não apresentam manifestação cardiovascular “nova” no longo prazo.9-11

Alguns pacientes são mais suscetíveis ao comprometi-mento cardíaco ao longo do tratamento oncológico. Durante a avaliação clínica, a identificação de um ou mais fatores de

REVISÃO/REVIEW


303


risco, presença de comorbidades, o tempo decorrido entre o final do tratamento e a avaliação em questão, além do histórico pregresso de toxicida de aguda, são fundamen-tais na estratificação do risco de eventos futuros. Uma vez definido o quadro clínico atual e o risco futuro de toxicidade tardia, poderemos programar a melhor forma de monitorizar, previnir e tratar estes pacientes no longo prazo.9-11 (Tabela 1)

Cardinale et al, acompanhando 703 pacientes com do-sagem de troponina I pré QT, pós QT precocemente (durante os primeiros três dias) e pós QT tardiamente (após um mês), identificou um subgrupo (70%) com troponinas I negativas em todas as amostras. Estes indivíduos mantiveram preservada a função ventricular esquerda além de uma baixa incidência de eventos cardiovasculares graves, apenas 1%, no follow up de três anos.12

Para a avaliação estrutural é recomendado a realização do eletrocardiograma (ECG), de peptídeo natriurético (PN) e do ecocardiograma transtorácico (ETT). A avaliação pela ETT pode ser substituída por outro método de imagem no caso de limitação técnica para a realização do mesmo. A ausência de alterações significativas nestes três exames coloca o paciente no estágio A.

A avaliação da fração de ejeção, certamente o mais conhecido e empregado indicador do comprometimento miocárdico durante e após o tratamento oncológico, pode ser realizada tanto pela ecocardiografia quanto pela medici-na nuclear (MUGA) ou pela ressonância nuclear magnética (considerada hoje o padrão ouro). Entre três métodos, temos vantagens e desvantagens em todos eles, valendo apenas ressaltar que não devemos para fins de acompanhamento, comparar métodos distintos durante o follow up.16

Em nosso meio, a ecocardiografia é o método de ima-gem mais disponível, possibilitando ainda além do estudo da função sistólica, avaliar alterações estruturais, função diastólica, doença orovalvar e pericárdica. Na avaliação da detecção subclínica do comprometimento miocárdico (fração de ejeção preservada), temos observado comprome-timento da reserva contrátil17 e da deformidade miocárdica (Strain Longitudinal Global) anos após o término da QT.18

No estágio A, a presença ou não dos fatores de risco para cardiotoxicidade define a necessidade de acompanhamento anual (um ou mais fatores de risco = alto risco) ou bianual (ausência de fatores de risco = baixo risco),9-11 sendo reco-mendada apenas a avaliação clínica e a dosagem sérica do PN. Na presença de alteração (quadro clínico ou PN) um

Tabela 1. Fatores de risco para cardiotoxicidade.9-11

Sexo femininoIdade < 15 anos e > 65 anosCardiomiopatia ou ICCFE < limite inferior do método (50%-55%)Hipertensão arterial sistêmicaDiabetes MellitusDoença arterial coronarianaTabagismoObesidadeDose acumulada de antraciclina> 250mg/m2

RT dose superior 35 GyAssociação entre drogas cardiotóxicas e RT

Cardiomiopatia (hipertrófica, dilatada ou restritiva); ICC insuficiência cardíaca congestiva; FE fração de ejeção; RT radioterapia; drogas cardiotóxicas (antraciclina, ciclofosfamida, transtuzumabe).

COMO ACOMPANHAR?Dentre as manifestações de cardiotoxicidade possíveis, os

comprometimentos tardios mais comuns são a ICC, doença vascular (doença arterial coronariana e doença carotídea), doença orovalvar e pericárdica.13,14

Todo paciente exposto a um tratamento cardiotóxico, assintomático do ponto de vista cardiovascular e sem alterações estruturais, deve ser considerado como estágio A segundo as diretrizes do American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA). Na presença de alteração estrutural e assintomático estágio B, e na presença de sintomas, estágios C e D.13,15

Recomendações para o screnning em pacientes assin-tomáticos (estágios A/B) e intervenções com o objetivo de impedir a progressão da doença são os nossos maiores de-safios e ainda carecem de uniformidade. A combinação entre avaliação clínica e a evidência ou não de lesão estrutural, mais do que uma recomendação formal, busca oferecer condições para uma abordagem mais geral e menos dependente de um único exame complementar. (Figura 1)

Na avaliação clínica procuramos identificar fatores de risco para cardiotoxicidade: sinais e sintomas de congestão sistêmica e pulmonar, doença orovalvar, angina, doença cérebro vascular, etc. Todos os pacientes de risco devem ser orientados sobre a importância de comunicar rapidamente qualquer manifestação que possa representar comprometi-mento cardiovascular.

Figura 1. Algoritmo para follow up em sobreviventes.11

ECG eletrocardiograma, ETT ecocardiograma transtorácico, PN peptídeo natriurético, TTO tratamento, QC quadro clínico

•Tratamento oncológico •Quadro Clínico•Fatores de risco cardiovascular •ECG, ETT, PN

Avaliação clínica

Normal

Estágio A

Baixorisco

Altorisco

Estágio A Estágio BTTO regular

com cardiologista

Reavaliar a cada 2 anos

QC e PN

Alteração clínica ou

PN

Sem alteração clínica/PN

ETT a cada 5 anos

ETT e mudar para estágio

B

Reavaliar a cada 1 ano QC e PN

Tratar comorbidades Estágio B

Limítrofe Alteração ETT e PN


304

novo ETT deverá ser realizado. Nos pacientes de alto risco o ETT deverá ser realizado de rotina a cada cinco anos.9-11,13

No estágio B, por ocasião de alteração, quer seja no ECG ou no PN, o acompanhamento deverá ser realizado semestralmente e a realização de exames conforme a evo-lução do quadro.9-11,13

Vale ressaltar que os pacientes que já apresentam alte-ração clinica e estrutural (estágios C e D) deverão seguir o acompanhamento conforme a evolução do quadro clínico e baseado nas diretrizes nacionais e internacionais conforme o comprometimento cardiovascular.

Os pacientes submetidos a RT mediastinal com doses superiores a 35 Gy, mesmo assintomáticos, devem realizar investigação para a presença de doença arterial coronariana entre cinco e 10 anos após o término do tratamento, com reavaliação a cada cinco anos.9-11,13 (Figura 2) Observamos um comprometimento preferencial do tronco de coronária esquerda, porções proximais da artéria descendente anterior e coronária direita. Não existe uma recomendação específica para esta população, mas estudos demonstram uma maior sensibilidade da cintilografia de perfusão miocárdica em relação à ecocardiografia de estresse. A angiotomografia de coronária é uma opção interessante, lembrando que a lesão actínica por vezes aparece sem calcificação significativa, o que limitaria a avaliação pelo escore de cálcio.1,5,11,13 Em pacientes com tumores mediastinais (Linfoma Hodgkin), o risco de doença arterial coronariana varia entre quatro a sete vezes sendo a incidência de DCV, 40 anos após fim da RT, de 50%.19

O comprometimento pericárdico tardio, por vezes após 15 a 20 anos, pode se manifestar desde pericardite com derrame assintomático até pericardite constrictiva nos casos de doses elevadas de RT.11,14

Ainda nos pacientes submetidos a RT mediastinal, há o risco de lesão orovalvar devido à lesão endotelial e

consequente fibrose, espessamento e calcificação. Em es-tudos de autópsia, cerca de 80% dos indivíduos apresenta-vam comprometimento valvar, predominando a insuficiência mitral, estenose aórtica e calcificação fibrosa mitro-aórtica. A probabilidade de estenose valvar aumenta em 13,9 vezes a cada 10 anos após a RT, sendo recomendado a realização de ETT em indivíduos assintomáticos após este período e posteriomente de cinco em cinco anos.11,14,20

Devido ao risco aumentado de AVC, pacientes submetidos a RT na região cervical devem fazer ultrassom Doppler de carótidas para avaliação de aterosclerose subclínica após cinco anos.10,11

O QUE FAZER?A importante correlação entre os fatores de risco car-

diovasculares e oncológicos só reforça a necessidade de mudança de hábitos de vida nesta situação. O receio do surgimento ou agravamento das intercorrências clínicas quanto a possibilidade de uma segunda neoplasia reforça a necessidade de mantermos constante vigilânica e orien-tação em relação ao tabagismo, dieta saudável, controle da obesidade e realização de exercícios físicos.21

A realização de atividade física aeróbica, de moderada intensidade, é capaz de melhorar não só a função cardio-pulmonar e endotelial, como também a qualidade de vida, reduzindo náusea, anorexia e fadiga (efeitos colaterais de QT) além de sintomas de estresse, ansiedade e depressão.13,22,23

A restrição de sódio, gordura e aumento no consumo de frutas, verduras e legumes, contribuem para o controle de peso e redução do risco de DCV.23

Intervenções combinadas demonstraram aumento na sobrevida de pacientes com câncer de mama que realizaram exercícios seis vezes na semana com duração de 30 minutos e consumo de cinco porções de frutas ou vegetais por dia. Tal benefício não foi observado quando uma mudança foi realizada isoladamente (exercício ou dieta).23

Pacientes no estágio A, devem ser orientados com relação ao controle rigoroso dos fatores de risco cardio-vascular (tabagismo, hipertensão, diabetes, dislipidemia e obesidade, assim como nos demais estágios (B, C e D). Nestes, seguem também as recomendações conforme as diretrizes brasileiras e internacionais visando à prevenção da progressão da disfunção, melhora dos sintomas e redução da mortalidade. Figura 3

Indivíduos com disfunção ventricular esquerda assin-tomática devem ser desencorajados a realizar exercícios isométricos intensos, da mesma forma que aqueles com doença clinicamente manifesta devem ser avaliados para correta prescrição da atividade.22,23

O emprego dos inibidores da enzima de conversão de angiotensina (IECA), bloqueadores de receptores AT2 (BRA), beta bloqueadores (BB), e antagonistas da aldosterona são a pedra fundamental do tratamento medicamentoso.24

Tais drogas já se mostraram eficazes na prevenção da cardiotoxicidade, quando utilizadas concomitantemente ao tratamento QT.2,5,10 No pós QT (principalmente no primeiro ano), é fundamental a identificação precoce da disfunção ventricular e rápido inicio do tratamento (nos primeiros seis meses), aumentando as chances de reversão da mesma e prevenção de eventos adversos futuros.25,26Figura 2. Algoritmo para follow up em sobreviventes pós RT.11

Avaliação pré RTQC, fatores de risco,

comorbidades

Acompanhamento clínico cardiológico controle dos fatores de risco CVAvaliação clinica e ECG anualPacientes de alto risco, ETT com 5 anos pós RT e depois de 5 em 5 anosAvaliação de isquemia miocárdica entre 5 e 10 anos pós RT

Alto RiscoIdade <15 anos ou > 65 anosDose total > 35 Gy ou > 2 Gy/diaQT drogas cardiotóxicasDACFatores de risco cardiovascular

Fatores agravantesDACDoença orovalvarDoença pericárdicaDistúrbio de conduçãoDoença vascular

Se FE < 50% a 55%

ou DCV

Avaliação cardiológica

RT radioterapia, DAC doença arterial coronariana, QC quadro clínico, FE fração de ejeção, DCV doença cardiovascular, QT quimioterapia, ECG eletrocardiograma, ETT ecocardiograma transtorácico.


305


Pacientes com ICC grave (estágios C e D), refratária ao tratamento clínico e considerados em remissão após cinco anos de tratamento oncológico, deverão ser considerados para possível terapia de ressincronização, dispositivo de assistência ventricular e transplante cardíaco. No registro United Network of Organ Sharing e no Interagency Registry of Mechanically Assis-ted Circulatory Support (INTERMACS), a cardiomiopatia induzida por QT, responde por 0,8% a 2,5% dos transplantes cardíacos e 0,5% dos suportes circulatórios mecânicos implantados.27

Os pacientes com cardiotoxicidade submetidos à terapia de ressincronização respondem de forma semelhante aos demais. Candidatos a suporte mecânico apresentam uma incidência maior de disfunção biventricular e consequente-mente uma necessidade maior de suporte biventricular. Por se tratar de pacientes mais jovens e com menos comorbidades, os resultados pós transplante cardíaco são favoráveis, em que se pese a descrição de um maior risco para neoplasia e infecção relacionadas à imunosupressão.27

O tempo de manutenção do tratamento medicamentoso nos casos onde se observa a recuperação da função ventri-cular é ainda tema controverso. Na cardiotoxicidade tipo 1 é prudente a manutenção por tempo prolongado ou mesmo em definitivo, podendo ser reconsiderado em casos de estabilidade clínica com normalização da função ventricular esquerda e ausência de outra indicação para o uso das mesmas me-dicações (arritmia, hipertensão, diabetes ou uso de drogas cardiotóxicas). Na cardiotoxicidade tipo 2 recomenda-se a suspensão do tratamento farmacológico se normalização da função ventricular esquerda e após o término da QT.2,9,10,14

A conduta na doença arterial coronariana aguda e crônica segue as diretrizes nacionais e internacionais, entretanto algumas considerações devem ser tomadas. A decisão sobre qual a melhor forma de investigação e se tratamento medicamentoso ou invasi-vo, deve se basear na sintomatologia do paciente, comorbidades, estadiamento da doença oncológica, tratamento empregado e a expectativa de sobrevida.1,10,11,28 Nos casos onde foi utilizada RT, ao considerarmos a cirurgia de revascularização miocárdica, de-vemos levar em conta a possível presença de fibrose mediastinal, calcificação da aorta torácica e restrição para o uso da artéria mamária interna, com aumento do risco de complicações.1,10 A opção pelo tratamento percutâneo vem ganhando preferência devido às dificuldades cirúrgicas, entretanto, a lesão coronariana

pode apresentar-se com calcificação, variando de pouco a muito importante, além de fibrose por lesão actínica. O emprego ou não de stent e a opção do esquema de antiagregação deve balancear o risco de trombose (status pró-trombótico) e hemorragia. Sem dúvida, a abordagem do “Heart Team” é sempre importante na análise caso a caso.28

A presença de síndrome metabólica (aumento da resistência insulínica, hipertensão, sobrepeso, alteração no perfil lipídico) aumenta de forma significativa o risco de DCV nos pacientes com câncer de próstata submetidos à privação androgênica, nos tumores de testículo e tumores na infância submetidos a irradia-ção do sistema nervoso central, abdominal ou corpo total.10,14

Nos pacientes com neoplasia de próstata, as alterações metabólicas surgem precocemente, de três a seis meses do início da terapia, diferindo apenas pelo acúmulo de gordura no subcutâneo e aumento do HDL. Consequentemente ob-serva-se um aumento da DCV, sendo a doença coronariana, a maior causa de óbitos depois da doença neoplásica. Além das medidas não farmacológicas descritas anteriormente, o uso de aspirina parece estar associado à redução da mortalidade.29

O tratamento das lesões orovalvares segue as recomen-dações das diretrizes nacionais e internacionais levando em consideração o risco elevado de complicações no caso de cirurgia e limitação para realização de plastia valvar. No caso do tratamento da estenose aórtica, a possibilidade do em-prego de técnicas minimamente invasivas, como o implante percutâneo da valva aórtica, é uma alternativa interessante.20,23

SITUAÇÕES ESPECIAIS

Sobreviventes de tumores na infânciaO número crescente de sobreviventes de tumores na infân-

cia, altas taxas de cura e o frequente emprego de antraciclinas fazem com que esta população apresente altíssimo risco para surgimento de ICC. A recomendação 30 é de que se inicie o acompanhamento (avaliação clínica e ETT) o mais breve pos-sível, não posterior a dois anos, repetindo após cinco anos do término da QT e a partir daí, sempre de cinco em cinco anos, A periodicidade pode aumentar conforme a presença de fatores de risco individuais. Ainda há controvérsias no emprego dos PN para acompanhamento e sobre o uso dos IECA no estágio B.30

GravidezExistem poucos dados na literatura a fim de embasar

alguma recomendação a respeito da gestação em sobre-viventes. Alterações na volemia e fisiologia cardiovascular são responsáveis pelo aumento do débito cardíaco. Assim, da mesma forma que em outras cardiopatias, há o risco de descompensação durante e após o período gestacional. Re-comenda-se avaliação clínica e ETT antes ou de preferência ainda no primeiro trimestre gestacional.10,13,30

Recorrência da doença oncológica ou segunda neoplasia

Qualquer paciente, mesmo em estágio A e de baixo risco, caso precise ser submetido a novo tratamento car-diotóxico, deverá ser considerado de alto risco, sendo necessária uma abordagem mais agressiva com relação a monitorização e cardioproteção.13

Figura 3. Estadiamento da ICC no contexto da cardiotoxicidade.

• Alto risco para ICC, sem lesão estrutural, FE normal• HAS, DM, Doenças orovalvar, QT, RT

• Lesão cardíaca estrutural assintomática• FE < 50% a 55%, Alteração GLS, Disfunção diastólica

• Doença cardíaca estrutural sintomática• ICC e FE < 50 a 55

• Doença cardíaca estrutural refratária ao TTO• ICC avançada

HAS hipertensão arterial sistólica, DM diabetes mellitus, FE fração de ejeção, QT quimioterapia, RT radioterapia, GLS strain longitudinal global, ICC insuficiência cardíaca congestiva, TTO tratamento.


306

CONCLUSÃOA prevalência da DCV e de fatores de risco em sobrevi-

ventes de tratamentos oncológicos reforça a importância de unidades de cardio-oncologia não só no acompanhamento destes pacientes no longo prazo, mas também na busca da melhor forma de como fazê-lo.

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CONFLITOS DE INTERESSEO autor declarou não possuir conflitos de interesse



307

REVISÃO/REVIEW

RESUMOAs complicações cardiovasculares relacionadas com o tratamento contra o câncer

têm grande impacto na morbidade e mortalidade desta população em questão. O reco-nhecimento precoce da cardiotoxicidade e o início de cardioproteção são fundamentais para melhor prognóstico desses pacientes. Os critérios para definir e monitorar a pre-sença de toxicidade cardíaca relacionada com o tratamento contra o câncer incluem parâmetros clínicos, laboratoriais e métodos de diagnóstico por imagem. Sinais e sin-tomas clínicos, apesar de importantes, ocorrem tardiamente. O uso de biomarcadores cardíacos, em especial a troponina I, pode ser considerado para a detecção precoce de cardiotoxicidade. Entre os principais métodos de diagnóstico por imagem, o eco-cardiograma tem sido a opção mais utilizada. O principal parâmetro ecocardiográfico envolvido ainda é a fração de ejeção do ventrículo esquerdo que, apesar de importante fator prognóstico, frequentemente falha na detecção precoce de cardiotoxicidade. Nesse contexto, a análise da deformação miocárdica pelo speckle tracking bidimensional tem demonstrado importante papel no diagnóstico precoce e subclínico de cardiotoxicidade. A avaliação da função sistólica do ventrículo esquerdo por meio da medicina nuclear é altamente reprodutível e especialmente útil em pacientes com definição ecocardiográ-fica inadequada. Esse método apresenta, entretanto, desvantagens como a exposição do paciente à radioatividade e a limitação na identificação de outras anormalidades cardíacas estruturais associadas. A ressonância magnética cardíaca é considerada o método padrão de referência para a avaliação dos volumes, massa e fração de ejeção do ventrículo esquerdo, sendo ferramenta muito útil nos pacientes em tratamento qui-mioterápico, especialmente ao incluir o estudo de realce tardio. Entretanto, essa técnica tem baixa disponibilidade e alto custo.

Descritores: Cardiotoxicidade; Biomarcadores; Neoplasia.

ABSTRACTThe cardiovascular complications related to cancer treatment have an important impact

on the morbidity and mortality of this population in question. Early recognition of cardio-toxicity and the start of cardioprotection are fundamental for the best prognosis of these patients. The criteria for defining and monitoring the presence of cardiotoxicity related to cancer treatment involve clinical parameters, laboratory indices, and diagnostic imaging methods. Although important, the clinical signs and symptoms occur later. The use of cardiac biomarkers, especially troponin I, may be considered for early detection of cardiotoxicity. Among the main diagnostic imaging methods, echocardiography has been the most widely used option. The main echocardiographic parameter involved is still left ventricular ejection fraction, which, although an important prognostic factor, frequently failed to detect early cardiotoxicity. In this context, evaluation of myocardial deformation by two-dimensional speckle tracking echocardiography has demonstrated an important role in the early and subclinical diagnosis of cardiotoxicity. Evaluation of left ventricular systolic function through nuclear medicine is highly reproducible, and is especially useful in patients with inadequate echocardiographic image. However, this method has disadvantages, such as exposure of the patient to radioactivity, and is limited in the identification of other associated structural cardiac abnormalities. Cardiac magnetic resonance is considered the gold standard for evaluating volumes, mass, and left ventricular ejection fraction, and is a very useful method in patients undergoing chemotherapy, especially as it includes the study of the late enhan-cement. However, this technique has low availability and high cost.

Descriptors: Cardiotoxicity; Biomarkers; Neoplasm.

Rafael Bonafim Piveta1

Claudio Henrique Fischer1

1. Hospital Israelita Albert Einstein - Setor de Ecocardiografia - Medicina Diagnóstica e Preventiva, São Paulo,SP, Brasil.

Correspondência: Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Hospital Albert Einstein. Setor de Ecocardiografia - Medicina Diagnóstica e Preventiva. Av. Albert Einstein, 627, Morumbi, São Paulo ,SP, Brasil. [email protected]


MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EM CARDIO-ONCOLOGIA

DIAGNOSTIC METHODS IN CARDIO-ONCOLOGY


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INTRODUÇÃOCom os avanços na terapêutica oncológica, houve um

aumento expressivo na sobrevida dos pacientes com câncer.1–3 Entretanto, esta população ficou exposta aos efeitos deletérios do tratamento antineoplásico, em especial à cardiotoxicidade relacionada aos quimioterápicos, que representa uma impor-tante causa de morbidade e mortalidade nestes pacientes.4,5 Esta complicação pode determinar a interrupção do tratamento oncológico e comprometer a cura ou o adequado controle do câncer.6–7 Além disto, a insuficiência cardíaca (IC) relacionada ao tratamento contra o câncer frequentemente tem pior prog-nóstico que muitas neoplasias, com mortalidade de até 60% em dois anos.4 A identificação precoce da cardiotoxicidade com a instituição de medidas cardioprotetoras tem potencial impacto prognóstico neste cenário.8,9

A incidência de toxicidade cardíaca relacionada ao tratamento contra o câncer é motivo de debate na literatura, podendo ocorrer em cerca de cinco a 48% dos casos.10,11 Os fatores associados ao aumento do risco de cardiotoxicidade são relativos ao protocolo de tratamento como: droga utilizada, dosagem cumulativa, pro-tocolo de administração e associação de drogas quimioterápicas com ou sem radioterapia mediastinal. E ao paciente como: sexo feminino, extremos de idade, obesidade, doença cardiovascular prévia, sobretudo com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 50%, e susceptibilidade genética.10,12

A cardiotoxicidade do tipo I tem maior potencial para in-duzir disfunção miocárdica permanente e irreversível, além de estar relacionada a maiores doses cumulativas dos antracíclicos. Já a cardiotoxicidade do tipo II tem maior proba-bilidade de recuperação total ou parcial da função miocárdica após a interrupção do tratamento quimioterápico, com menor correlação com as doses cumulativas dos fármacos utilizados.4,13

Os critérios para se definir, classificar e monitorar a pre-sença de toxicidade cardíaca relacionada ao tratamento contra o câncer incluem parâmetros clínicos, laboratoriais e métodos de diagnóstico por imagem.14

As manifestações clínicas relacionadas à cardiotoxicidade podem variar desde oligossintomáticas até quadro de morte súbita e IC refratária. Entre os extremos podem ocorrer os sinais e sintomas habituais de miopericardite, arritmias, hipertensão arterial e doença miocárdica isquêmica. Apesar de impor-tantes, os sinais e sintomas relacionados à cardiotoxicidade apresentam sensibilidade muito baixa para o seu diagnóstico.15

Quando a detecção da cardiotoxicidade é precoce, os pacien-tes têm maior potencial para recuperação funcional com instituição de tratamento cardioprotetor. Por outro lado, se esta toxicidade for detectada tardiamente, os pacientes não respondem ou respon-dem mal a este tratamento, e a IC é potencialmente irreversível.16 Nos casos de disfunção ventricular esquerda assintomática, o emprego precoce de betabloqueador, associado sempre que possível aos inibidores da enzima conversora da angiotensina, pode melhorar o prognóstico e possibilitar a manutenção do tratamento oncológico. Se iniciado nos primeiros seis meses do comprometimento miocárdico, há evidências de que o potencial na redução das complicações cardiovasculares é significativa-mente maior.9 Neste cenário, a dosagem de biomarcadores e os métodos de diagnóstico por imagem têm papel fundamental.17

O PAPEL DOS BIOMARCADORESO uso de biomarcadores cardíacos durante o tratamento

quimioterápico pode ser considerado para a detecção preco-ce de cardiotoxicidade. Os principais desafios desta análise

se relacionam à definição do limite superior da normalidade para determinados parâmetros, ao uso de diferentes métodos laboratoriais e à definição da estratégia a ser adotada em casos de resultados anormais.16,18

As troponinas cardíacas são os principais biomarcadores para injúria miocárdica. A troponina I é um marcador sensível e específico para lesão miocárdica em adultos tratados com quimioterapia e dados sugerem que a elevação de seus níveis séricos identifica pacientes com maior risco de desenvolver IC subsequente, representando um importante parâmetro de avaliação nos pacientes em tratamento contra o câncer.18,19

O peptídeo natriurético do tipo B (BNP) e o NT-proBNP podem ser úteis, contudo seu papel na identificação precoce de cardiotoxicidade ainda não está estabelecido.20,21

ECOCARDIOGRAMAO ecocardiograma tem sido o método de diagnóstico por ima-

gem mais utilizado neste cenário por representar uma ferramenta com grande correspondência anatômica, ter caráter não invasivo, fácil acesso, baixo custo e ser isento de radiação ionizante.22

O parâmetro ecocardiográfico mais comumente utilizado em pacientes sob tratamento oncológico é a FEVE.

Diferentes diretrizes têm sido propostas para o diagnóstico de cardiotoxicidade e todas utilizam a FEVE como critério. De acordo com recomendação recente, baseada em consenso de especialistas e elaborada pelas sociedades européia e america-na de ecocardiografia, a presença de cardiotoxicidade é definida por queda na FEVE em mais de 10 pontos percentuais, para um valor menor que 53%, associada ou não a sintomas de IC.21,23

O cálculo da FEVE deve ser preciso e realizado através do melhor método disponível. Considerando a ecocardiografia convencional, é recomendado que ocorra pelo método de Simpson biplanar.21

Quando disponível, o cálculo da FEVE pela ecocardiogra-fia tridimensional (Figura 1) parece ser o método de escolha, uma vez que proporciona maior proximidade à anatomia cardíaca e redunda em grande convergência de resultados com a ressonância magnética cardíaca (RMC).21 Em pacientes com câncer submetidos a quimioterapia, o método tridimen-sional demonstrou ser mais acurado e reprodutível quando comparado à técnica bidimensional.24,25 Contudo, devem-se destacar importantes limitações relacionadas à esta técnica, como alto custo, baixa disponibilidade, maior dependência de imagens de alta qualidade e experiência do operador.

Nos casos em que as bordas endocárdicas não são ade-quadamente visibilizadas, fato frequentemente observado em pacientes com câncer de mama submetidos à mastectomia e naqueles tratados com radioterapia mediastinal, os volumes ventriculares podem ser subestimados e a utilização de agentes de contraste ultrassonográfico pode minimizar esta limitação.21

Alterações em parâmetros ecocardiográficos de função diastólica podem preceder o comprometimento sistólico nesta população.7 Entretanto, utilizar a presença de disfun-ção diastólica como marcador precoce de cardiotoxicidade é questionável, uma vez que as alterações podem ocorrer por mudanças nas condições de pré-carga cardíaca, como resultado de reposições volêmicas expansivas associadas ao tratamento oncológico ou depleção de volume devido a efeitos colaterais da quimioterapia, como náusea, vômito e diarréia, e, portanto, não representar uma mudança real no desempenho diastólico do ventrículo esquerdo.21

A avaliação da função sistólica longitudinal do ventrí-culo esquerdo pela ecocardiografia convencional deve ser


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valorizada, especialmente quando novas tecnologias não estão disponíveis.21 O cálculo do deslocamento sistólico do anel mitral (MAPSE - mitral annular plane systolic excursion) e a medida da velocidade sistólica endocárdica (onda s’) do anel mitral através do Doppler tecidual podem ser úteis na detecção precoce de cardiotoxicidade, precedendo queda da FEVE.21,26 Embora não existam valores de referência para o diagnóstico de cardiotoxicidade subclínica, o progressivo declínio destes parâmetros deve ser considerado relevante.

A prevalência do envolvimento do ventrículo direito (VD) e o seu valor prognóstico ainda não foram adequadamente estudados no cenário da quimiotoxicidade. Porém, anorma-lidades relacionadas ao VD podem ocorrer em pacientes oncológicos por diferentes razões, como comprometimento neoplásico (primário ou metastático) ou por efeitos tóxicos da quimioterapia.27 É, portanto, recomendada sua criteriosa ava-liação, incluindo análise subjetiva e parâmetros quantitativos.21

A ecocardiografia sob estresse pode ser útil na avaliação de pacientes com probabilidade pré-teste intermediária ou alta para doença arterial coronária, em especial naqueles subme-tidos a regimes quimioterápicos mais relacionados à doença isquêmica miocárdica (como 5-fluorouracil e bevacizumabe).7 Além disso, a ecocardiografia sob estresse com dobutamina pode auxiliar na determinação da reserva contrátil em pacientes com evidência de cardiotoxicidade relacionada aos quimiote-rápicos, onde a melhora transitória da FEVE com baixas doses do fármaco pode estar relacionada a melhor prognóstico.28

Apesar de importante e já estabelecido fator prognóstico, a FEVE tem baixa sensibilidade para o diagnóstico de cardio-toxicidade. É dependente de alguns fatores como pré-carga cardíaca, qualidade da imagem e experiência do examinador. Além disso, pode subestimar o real dano cardíaco, uma vez que mecanismos hemodinâmicos compensatórios podem manter seus valores dentro da normalidade, mesmo que a injúria dos miócitos já esteja presente.17,29 Assim, a redução da FEVE ocorre frequentemente em momento muito tardio, quando, mesmo com a intervenção terapêutica, a maio-ria dos pacientes não tem recuperação da função sistólica ventricular.8,11,29 Desta forma, novos parâmetros estão sendo investigados para a detecção precoce de cardiotoxicidade.

Neste contexto, tem sido crescente o número de publica-ções que demonstram a utilidade do estudo da deformação miocárdica (strain) pelo speckle tracking bidimensional (ST) na detecção precoce e subclínica da cardiotoxicidade induzida por quimioterápicos, especialmente através da queda relativa do strain longitudinal global (SLG).30–33

Recente revisão sistemática envolvendo 1504 pacientes confirmou o importante valor da análise da deformação mio-cárdica na detecção precoce de cardiotoxicidade induzi-da por quimioterápicos. Em todos os estudos envolvidos, houve alteração do strain antes da queda da FEVE. O SLG derivado do ST mostrou-se o parâmetro mais consistente, sendo que a redução de 10 a 15% em relação ao valor basal (pré-quimioterapia) foi o melhor preditor de cardiotoxicidade (Figuras 2 e 3). As medidas de strain radial e circunferencial mostraram-se consistentemente alteradas, contudo não revelaram valor expressivo para a identificação precoce de disfunção ventricular ou insuficiência cardíaca.32

Limitações relacionadas a esta técnica devem ser destaca-das. Os valores normais do strain dependem essencialmente de uma boa qualidade de imagem, treinamento do ecocardio-grafista, além do aparelho e versão do software utilizados, o que resulta em considerável heterogeneidade de resultados. Estudos recentes avaliando os intervalos de normalidade para o strain têm demonstrado variações relacionadas também a sexo e idade.34 Assim, o ideal é que a análise da deformação miocárdica ocorra em centros com ecocardiografistas bem treinados na técnica, que as medidas sejam realizadas no mesmo aparelho/software, e que os valores encontrados du-rante a quimioterapia sejam comparados aos basais.

O strain também pode ser quantificado através do spe-ckle tracking derivado da ecocardiografia tridimensional. A vantagem desta técnica mais recente é a possibilidade de analisar todos os diferentes componentes e movimentos da deformação (radial, circunferencial, longitudinal, rotação, twist, torção e area strain) a partir de uma aquisição única, em um mesmo bloco volumétrico, constituindo-se um método atrativo e promissor.35–37 (Figuras 4) Entretanto, ainda são escassos os estudos relacionando esta técnica à identificação precoce da cardiotoxicidade secundária aos quimioterápicos.

A estratégia para a detecção precoce de cardiotoxicidade, complementar à análise clínica criteriosa, deve incluir a dosagem sérica de biomarcadores, em especial a troponina I e, quando disponível, a medida do SLG.21 Queda do SLG superior a 15% em relação ao valor basal reflete alta probabilidade de cardiotoxicidade subclínica, principalmente quando associado à alteração de troponina I. O valor do SLG anormal deve ser confirmado com exames subsequentes dentro de duas a três semanas. Queda inferior a 8% em relação ao basal não tem significado clínico. Na ausência de uma análise basal (pré-quimioterapia) para comparação, pode ser coerente considerar valores absolutos inferiores a 19% como sugestivo de cardiotoxicidade.21,33

Figura 1. Exemplo de estudo ecocardiográfico tridimensional apresentando análise do full volume e estimativa dos volumes, massa e fração de ejeção do ventrículo esquerdo.


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MEDICINA NUCLEARO cálculo da FEVE através da ventriculografia radioisotó-

pica (MUGA - Multiple Gated Acquisition Scan) pode ter maior acurácia que o ecocardiograma, com maior reprodutibilidade e menor variabibilidade intra e interobservador, especialmente em pacientes com imagem ecocardiográfica inadequada e/ou submetidos a cirurgia ou irradiação torácica prévia.38,39

Figura 2. Speckle Tracking bidimensional com a análise do strain longitudinal global (exemplo em incidência apical de quatro câmaras). A: Análise realizada antes do início da quimioterapia revelando SLG de -20% e FEVE de 66%. B: Análise realizada sete meses após tratamento com 240 mg/m² de doxorrubicina, revelando SLG de -16% e FEVE de 61%. A despeito da FEVE não ter apresentado queda significativa a redução no SLG foi maior que 15%, sugestivo de cardiotoxicidade subclínica. SLG: strain longitudinal global. FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

Figura 3. Speckle tracking bidimensional demonstrando a análise do strain longitudinal global. Na imagem, o Bull’s eye de um paciente com câncer de mama pré-quimioterapia com strain longitudinal global de -20,6% (A) e após três meses de tratamento com antraciclinas e traztuzumabe com strain longitudinal global de -14,4% (B). Houve redução de 30% no valor do SLG.

Figura 4. Speckle tracking tridimensional para a análise dos diferentes componentes de deformação miocárdica. A: exemplo de análise do strain radial demonstrado pelas curvas referentes a cada segmento miocárdico avaliado. B: exemplo do strain circunferencial demonstrado pelas curvas e tabela com os valores encontrados em cada segmento miocárdico, bem como a média representando o valor global.

Ambos são métodos aceitos para a análise da FEVE em pa-cientes com câncer tratados com quimioterapia e as diretrizes atuais não especificam qual a técnica preferencial. Como desvantagens do método pode-se destacar a exposição do paciente a radioatividade e a limitação na identificação de outras anormalidades cardíacas estruturais como disfunção diastólica, valvopatias e pericardiopatias.40

ANT_SEPT ANT_SEPT

SEPT SEPT

20.0 20.0

-20.0 % -20.0 %

Peak Systolic Strain Peak Systolic Strain

ANT ANT

LAT LAT

POST POST

INF INF


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Em recente estudo envolvendo pacientes com FEVE re-duzida, além da dose do quimioterápico, a massa e o volume ventricular esquerdo calculados pela RMC foram os melhores preditores de eventos cardiovasculares.46 Outra importante pesquisa envolvendo sobreviventes de câncer revelou que a RMC é o melhor método para identificar pacientes com FEVE inferior a 50%.24 Este dado sugere que esta técnica é especialmente importante quando os valores de FEVE ao ecocardiograma são limítrofes.

A RMC fornece ainda vantagem substancial na avaliação de tumores cardíacos primários ou secundários.47

A identificação de realce tardio no miocárdio é um marcador confiável de fibrose tecidual ou disfunção capilar e representa um fenômeno amplamente utilizado para reconhecer viabilidade miocárdica, podendo também estar presente em outras condi-ções como distúrbios inflamatórios, infecciosos ou infiltrativos.48

Em pacientes tratados com antraciclinas e com tras-tuzumabe, a RMC tem o potencial para detectar alterações miocárdicas e deterioração da função cardíaca do ventrículo esquerdo de maneira precoce.49 A presença de realce tardio após injeção de gadolíneo, a variação de sua intensidade e a extensão da mesma correlacionaram-se, tanto em estudos experimentais quanto em seres humanos, com a presença de cardiotoxicidade clínica e subclínica.50,51

Apesar da necessidade de mais estudos que avaliem seu valor prognóstico, a RMC representa uma valiosa ferramenta para a identificação da cardiotoxicidade re-lacionada aos quimioterápicos. Porém seu alto custo e disponibilidade ainda limitada tornam o método uma opção de segunda linha, a despeito de sua grande utilidade em circunstâncias específicas.21

É importante destacar que as diferentes técnicas (ecocardiograma, medicina nuclear e RMC) utilizam diferentes valores de referência para a FEVE e, assim, a mesma técnica deve ser utilizada para comparações e acompanhamento evolutivo dos pacientes em tratamento contra o câncer.21



Estudo demonstrou vantagem no monitoramento por MUGA para detectar um declínio mais precoce e subclínico na FEVE, antes do desenvolvimento de sintomas de IC.41 Entretanto, em uma análise combinada de três grandes estudos envolvendo pacientes tratados com doxorrubicina, medidas da FEVE utilizando a técnica MUGA foram analisadas retrospectivamente e comparadas com sintomas clínicos de cardiotoxicidade; os autores concluíram que alterações da FEVE podem representar um parâmetro pouco sensível na identificação precoce de cardiotoxicidade.11

Além da ventriculografia radioisotópica utilizando a técnica MUGA, outros marcadores nucleares específicos podem ser utilizados no estudo da cardiotoxicidade, incluindo o indium--111-antimiosina e o 123-iodo-metaiobenzilguanidina.42,43

A utilização de ácidos radiomarcados para a análise do metabolismo de células miocárdicas e imagem com radiomar-cadores moleculares direcionados às drogas antineoplásicas são possibilidades utilizadas com a medicina nuclear.14 Em estudo clínico, a expressão do ErbB2 (HER2) utilizando o mar-cador 111-indium-trastuzumabe e a tomografia com emissão de pósitrons (SPECT) pôde ser visualizada e sugeriu que os pacientes que apresentaram a captação miocárdica do marca-dor representavam um grupo de maior risco à cardiotoxicidade induzida pelo quimioterápico. Contudo não houve qualquer correlação com evidência clínica de cardiotoxicidade.43

Apesar de resultados preliminares promissores, não é completamente conhecido como estes marcadores radioa-tivos poderiam ser utilizados na identificação de cardioto-xicidade induzida por quimioterápicos, não estando ainda incorporados de rotina na prática clínica.

RESSONÂNCIA MAGNÉTICA CARDÍACAA Ressonância magnética cardíaca (RMC) é conside-

rada o método padrão ouro para a avaliação dos volumes, massa e fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Tem alta reprodutibilidade, com menores taxas de pressuposições geométricas e maior facilidade na demarcação endocárdica, representando uma técnica muito acurada para a avalia-ção da função ventricular esquerda em pacientes tratados com quimioterapia.44,45

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CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES: Cada autor contribuiu individual e significativamente para o desenvolvimento do manuscrito. RBP e CHF realizaram a pesquisa bibliográfica, revisão do manuscrito e contribuíram para o conceito intelectual do estudo.

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313

REVISÃO/REVIEW

RESUMOO primeiro passo para a prevenção de cardiotoxicidade é avaliar o indivíduo quanto ao

risco cardiovascular basal e identificar os pacientes de alto risco. É essencial a abordagem proativa, otimizando o tratamento das doenças cardiovasculares existentes e reduzindo os fatores que contribuem para o aumento do risco cardiovascular. Essa avaliação é um processo contínuo, que deve acontecer durante todo o tratamento. Nos pacientes candidatos a altas doses de antraciclina, algumas estratégias possíveis para mitigar a cardiotoxicidade são o uso de infusão contínua de antraciclina em vez de infusão em bo-lus, uso de doxorrubicina lipossomal em substituição a doxorrubicina tradicional e uso de dexrazoxano antes da infusão de antracíclico. As evidências atuais ainda não corroboram o uso rotineiro de bloqueadores neuro-hormonais ou estatinas como agentes cardiopro-tetores em todos os pacientes tratados com quimioterapia potencialmente cardiotóxica.

Descritores: Cardiotoxicidade; Quimioterapia; Antraciclinas.

ABSTRACTThe first step in preventing cardiotoxicity is to evaluate the baseline cardiovascular risk in the

individual, and to identify high-risk patients. A proactive approach is essential, optimizing the treat-ment of existing cardiovascular patients and reducing the factors that contribute to the increase in cardiovascular risk. This evaluation is a continuous process that should occur throughout the treatment. In candidate patients for high-dose anthracycline, some possible strategies to mitigate cardiotoxicity are the use of continuous anthracycline infusion instead of as a bolus, the use of liposomal doxorubicin to replace traditional doxorubicin, and the use of dexrazoxane prior to anthra-cycline infusion. Current evidence does not support the routine use of neurohormonal blockers or statins as cardioprotective agents in all patients treated with potentially cardiotoxic chemotherapy.

Descriptors: Cardiotoxicity; Chemotherapy; Anthracyclines.

Ariane Vieira Scarlatelli Macedo1

1. Oncocentro Belo Horizonte/ Grupo Oncoclínicas do Brasil, Belo Horizonte, MG, Brasil.

Correspondência :Oncocentro- BH, OncocardiologiaRua Roma número 26, Santa Lúcia, Belo Horizonte, MG, Brasil. 30360-680. [email protected]


CARDIOPROTEÇÃO DURANTE O TRATAMENTO ONCOLÓGICO

CARDIOPROTECTION DURING CANCER TREATMENT

INTRODUÇÃO Com o avanço das terapias para tratamento do câncer,

as preocupações relacionadas a segurança cardiovascular durante o tratamento oncológico têm requerido colaboração mútua entre oncologistas e cardiologistas em um trabalho multidisciplinar. É fato que a cardiotoxicidade é um problema presente em diversas classes de quimioterápicos.

É crucial que se saiba a melhor estratégia de monitorização, prevenção e tratamento das complicações cardiológicas do tratamento oncológico. O conceito de cardioproteção é reduzir a morbidade e mortalidade da cardiotoxicidade e permitir que os pacientes recebam a quimioterapia proposta seja com intensão de cura, de prolongar a sobrevida ou oferecer o tratamento paliativo.1

O objetivo deste artigo é revisar as evidências e as recomendações práticas para melhor proteção dos pa-cientes contra as complicações cardiológicas durante o tratamento oncológico.

RISCO CARDIOVASCULAR EM PACIENTES COM CÂNCER

Ao avaliar doença cardiovascular em pacientes com cân-cer é importante considerar que câncer e doença cardíaca

compartilham fatores de risco em comum. Idade avançada, tabagismo e obesidade são importantes fatores de risco para doença cardiovascular e são também associados com desen-volvimento de diversos tipos de câncer.2 É também sabido que o câncer por si exacerba a doença cardiovascular, provavelmente criando um estado sistêmico pró-inflamatório. Dados recentes derivados de uma heterogênea coorte de pacientes com câncer, virgens de tratamento, mostram que as concentrações de vá-rios biomarcadores de doença cardiovascular e inflamatórios crescem com aumento do estadiamento do câncer.3

Além disso, no momento em que o câncer é detectado, muitos pacientes já possuem doença cardíaca estabelecida ou subclínica. Por exemplo, em pacientes com Leucemia mieloide crônica (LMC), o tratamento com inibidores de tirosina quinase (ITQ) transformaram uma doença anteriormente fatal em uma doença crônica sendo estes pacientes candidatos a uso pro-longado destes agentes.4 Estudo realizado para identificar a prevalência de doença cardiovascular (DCV) e de fatores de risco cardiovasculares em uma coorte de 1629 pacientes com LMC nos Estados Unidos comparados com a população geral americana encontrou que as taxas de prevalência anuais nos pacientes com LMC eram 1,3 a 3,5 vezes maiores para doen-ça cardiovascular e 20 a 40% maior para hipertensão arterial


314

sistêmica, diabetes e obesidade.5 Os resultados deste estudo enfatizam a necessidade de avaliar e monitorizar pacientes para DCV e fatores de risco em uma equipe multidisciplinar que inclua hematologistas, oncologistas e cardiologistas.

Essa associação entre câncer e doença cardiovascular se torna ainda mais evidente nos pacientes com câncer de próstata, segundo câncer mais comum entre os homens no Brasil (atrás apenas do câncer de pele não-melano-ma),6 onde estima-se que 33% destes pacientes apresentem doença cardiovascular associada.7 A presença de doença cardiovascular basal se torna ainda mais relevante quando o paciente necessita ser exposto a terapia com potencial toxicidade cardiovascular. Nos pacientes com câncer de próstata localmente avançado e metastático, a terapia de privação androgênica (TPA) desempenha papel essencial no seu tratamento. Baixos níveis de testosterona se asso-ciam ao aumento do risco cardiovascular, sendo o risco atribuído às alterações metabólicas similares a síndrome metabólica. Efeitos metabólicos dos baixos níveis de tes-tosterona predispõem ao aumento do risco cardiovascular em longo prazo.8 Porém, estudos observacionais mostraram um aumento consistente no risco de eventos cardiovas-culares em pacientes com câncer de próstata expostos a terapia de privação androgênica, sendo o maior risco, nos primeiros seis meses da terapia de privação androgênica (quando utilizados agonistas GnRH e principalmente em homens com múltiplos eventos cardiovasculares prévios, no último ano).9 Assim, o risco cardiovascular deve ser ava-liado ao se propor uma estratégia de bloqueio hormonal, podendo influenciar na escolha do agente a ser utilizado. É essencial que, ao se identificar um paciente com câncer de próstata, candidato a bloqueio da testosterona, com risco cardiovascular aumentado, seja oferecido ao paciente não só a melhor terapia para o tratamento do câncer de próstata, mas também estratégias que ajudem a tratar a doença cardiovascular.10 Uma abordagem é a utilização do algoritmo ABCDE (Tabela 1), no qual são destacados os pontos principais de prevenção para redução do risco cardiovascular nos pacientes com câncer de próstata.8

Eventos cardiovasculares futuros podem ser uma ameaça para a sobrevida e para a qualidade de vida de pacientes que entram em remissão do câncer. Doença cardiovascular é a principal causa de morte 10 anos após o diagnostico de câncer de mama.11 Em muitos países, mais de 75% das mulheres sobrevivem mais de 10 anos após diagnóstico de câncer de mama, enfatizando a importância da abordagem preventiva da doença cardiovascular para melhora da sobrevida geral.

Assim, ao avaliarmos um paciente com câncer candidato a terapia com potencial cardiotóxico, a primeira etapa para prevenção de cardiotoxicidade é ter uma abordagem proativa através da identificação de pacientes de maior risco cardiovas-cular podendo-se utilizar as ferramentas de cálculos de risco cardiovascular, o que permite identificar o risco individual e assim permitir a instituição de medidas para prevenir e minimizar as toxicidades metabólicas e cardiovasculares durante o tratamento oncológico, garantido também melhora da sobrevida global.

AVALIAÇÃO DO RISCO DE CARDIOTOXICIDADE

É útil contextualizar o racional da prevenção de cardiotoxici-dade baseando-se no sistema de estadiamento de insuficiência cardíaca da American Heart Association,12 onde se enfatiza que

a disfunção ventricular sintomática é geralmente um estado tardio prevenível decorrente de um processo crônico. Como discutido previamente, pacientes com câncer habitualmente possuem fatores de risco para doenças cardiovasculares, como diabetes ou hipertensão arterial sistêmica e estes irão atuar juntamente com os fatores relacionados ao tratamento do câncer para aumentar o risco cardiovascular. Assim, o primeiro passo para a prevenção de cardiotoxicidade é a uma avaliação clínica e cardiovascular cuidadosa identificando fatores de risco modificáveis e não modificáveis. É importante averiguar a exposição a outros tratamentos oncológicos pré-vios, como quimioterapia e/ou radioterapia. Durante a avaliação basal, é importante elucidar junto à equipe de oncologia qual o protocolo de tratamento planejado identificando as drogas, doses e duração. Em seguida, documentar os fatores de risco cardiovasculares e a presença de sintomas cardiovasculares, além de exame físico cuidadoso. A definição dos exames complementares deve ser individualizada de acordo com o risco individual e protocolo de tratamento oncológico proposto. Esta avaliação basal é uma oportunidade valiosa de modificar os fatores de risco, prevenir a progressão de doença cardíaca estrutural assintomática e identificar doença cardiovascular estabelecida. A mudança do regime quimioterápico baseado na avaliação cardiovascular é uma decisão complexa e que exige uma abordagem multidisciplinar.

PREVENÇÃO PRIMÁRIA DE CARDIOTOXICIDADE

A prevenção primária de cardiotoxicidade inclui as me-didas farmacológicas e não farmacológicas que podem ser oferecidas aos pacientes, antes de serem expostos a terapia com potencial cardiotóxico.

Testes genéticos Fatores genéticos podem explicar, em parte, as diferenças

na incidência de cardiotoxicidade observadas em diversos

Tabela 1. Proposta de algoritmo para redução do risco cardiovascular em pacientes com câncer de próstata.

ABCDE Algorítmo para acompanhamento de pacientes com Câncer de Próstata

A Atenção Mais atenção aos pacientes com sinais e sintomas cardiovasculares

Aspirina81mg de aspirina diariamente para prevenção primária ou secundária de eventos cardiovasculares

B (Blood pressure) Pressão sanguínea Meta de PA < 140/90 mmHg

C Colesterol Terapia com estatinas de alta intensidade para DCV ou hiperlipidemia preexistentes

Cigarro Terapia e aconselhamento antitabagismo

D Diabetes mellitusMonitoramento frequente da glicoseMetformina, se possível

Dieta

Dieta rica em frutas, vegetais e grãos integrais e baixa em gordura saturada com 600UI de vitamina D diariamente e ingestão de cálcio adequada (1200mg/d)

E Exercício

150 min/semana de atividade física de intensidade moderada ou 75 min/semana de atividade física de alta intensidade

DCV – doença cardiovascular. adaptado de referência 8.


315


esquemas de quimioterapia de acordo com a susceptibilidade individual. Estudos têm identificado polimorfismos genéticos envolvidos na absorção, distribuição e eliminação dos an-tracíclicos que podem impactar no risco de miocardiopatia induzida por esse fármaco.13,14

Mutações no alelo C282Y do gene HFE associado com hemocromatose hereditária tem sido relacionadas a um risco nove vezes maior de lesão miocárdica em crianças com leucemia linfocítica tratadas com doxorrubicina.15

São necessários estudos maiores e prospectivos para validar estes resultados iniciais permitindo a incorporação da avaliação genética na predição do risco de cardiotoxicidade.

MUDANÇAS NA ADMINISTRAÇÃO DE QUIMIOTERAPIA

Vários estudos têm investigado estratégias para re-dução da toxicidade dos quimioterápicos mediante mu-dança de dose, estrutura farmacológica e no esquema de administração.

Os derivados das antraciclinas estão entre as drogas mais estudadas. A limitação da dose de antraciclina tem sido adotada por quase todos os protocolos dado a seu efeito cardiotóxico ser claramente dose dependente. Modificar a estrutura da droga para melhorar suas propriedades tera-pêuticas e farmacológicas é também uma estratégia utiliza-da. Epirrubicina, idarrubicina e mitoxantrona são análogos da antraciclina que têm um potencial menos cardiotóxico que a doxorrubicina. Uma dose acumulada de 900 mg/m2 de epirrubicina parece ser equivalente a 600 mg/m2 de doxorrubicina em relação a eficácia, mas a 450mg/m2 em cardiotoxicidade.16 Uma metanálise de 13 estudos encon-trou diferenças significativas na incidência de insuficiência cardíaca entre epirrubicina (análogo da antraciclina e com menor efeito cardiotoxico) e doxorrubicina,mostrando o efeito menos cardiotoxico da epirrubicina, embora com intervalo de confiança largo.1 No futuro, o desenvolvimento de análogos de antraciclina que atuam especificamente na isoenzima topoisomerase 2α (evitando a topoisomerase 2β) tem potencial de ser menos cardiotóxico.

A infusão contínua de antraciclina, no lugar de infusão em bolus tem sido reportado ser menos cardiotóxica. Entretanto, uma metanálise de quatro estudos com 410 pacientes mos-trou resultados inconclusivos devido a substancial heteroge-neidade entre os estudos, que não permitiu uma conclusão definitiva sobre o efeito desta abordagem na prevenção de disfunção ventricular.17 Além disso, esta prática aumenta o tempo de permanência hospitalar, custo e risco de mucosite.

Formulações de doxorrubicina lipossomais foram desen-volvidas por vários motivos, um deles foi a melhora dos perfis de toxicidade. É bem claro que formulações lipossomais tem perfil tóxico menor, comparado à doxorrubicina convencional.18 Um estudo comparativo randomizado em 509 pacientes com câncer de mama metastático e funções cardíacas normais receberam doxorrubicina lipossomal ou doxorrubicina con-vencional. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi avaliada em múltiplas ocasiões, para determinar o efeito de cada medicação na função cardíaca. O estudo concluiu que a taxa de progressão livre de eventos era de 6,9 contra 7,8 meses (HR 3,6; 95% CI 1,58-6,31; p<0,001). Igualmente, concluiu que o risco de cardiotoxicidade era maior com a doxorrubicina do que com a doxorrubicina lipossomal (HR 3,16; 95% CI 1,58-6,31; p<0,001). Houve menos alopécia, náusea, vômitos e

neutropenia com a doxorrubicina lipossomal. Eritrodisestesia palmoplantar, estomatite e mucosite foram mais comuns com a doxorrubicina lipossomal do que com a doxorrubicina. O estudo concluiu que a doxorrubicina lipossomal tem eficácia similar, comparada à doxorrubicina, porém menor toxicidade.18,19

EXERCÍCIOS FÍSICOSA prática de atividade física é um importante fator prog-

nóstico para melhora da sobrevida na população de pacientes oncológicos e na população geral. Existe um interesse cres-cente para avaliar o benefício da prática de atividade física nos desfechos oncológicos. A atividade física como estratégia de prevenção de cardiotoxicidade em pacientes em uso de quimioterapia tem trazido resultados mistos. Em um estudo prospectivo com 2973 mulheres em tratamento de câncer de mama não metastático, foi encontrado que aquelas que praticaram atividade física equivalente a 9 METS-hora ou mais por semana apresentaram uma redução de 23% no risco de eventos cardiovasculares, comparados com mulheres que se exercitavam menos que 9 MET-hora/semana.20

Por outro lado, um estudo não controlado mostrou que exercícios aeróbicos, como terapia adjunta ao uso de tras-tuzumabe, não preveniu dilatação do ventrículo esquerdo ou redução da fração de ejeção.21 Apesar do papel da atividade física para prevenção de cardiotoxicidade ter sido promissor em modelos animais, estudos randomizados controlados em larga escala são necessários para avaliar sua efetividade na prevenção de cardiomiopatia induzida por antraciclina.

ADMINISTRAÇÃO DE DROGAS CARDIOPROTETORAS

Uma abordagem para prevenção primária de cardiotoxi-cidade seria o tratamento universal para todos os pacientes recebendo terapia cardiotóxica com inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), bloqueadores do re-ceptor de angiotensina (BRA), betabloqueadores, estatinas e dexrazoxane. Vários estudos já abordaram o papel da profilaxia medicamentosa de cardiotoxicidade como pode ser visto na Tabela 2.

Entretanto, muitos dos estudos disponíveis envolvem pacientes expostos a altas doses de antraciclinas, o que rara-mente é utilizado nos esquemas atuais. Um ponto importante a se considerar é a capacidade dos pacientes oncológicos em tolerar o tratamento medicamentoso profilático. Se é esperado que o paciente desenvolva anorexia, desidratação, hipotensão, insuficiência renal, dor muscular ou outros efeitos adversos da quimioterapia, o balanço entre risco-benefício do tratamento profilático pode evitar o inicio das medicações. Uma abordagem possível é para os pacientes que já fazem uso de medicação anti-hipertensiva ou antiarrítmica é a sua substituição, quando factível, por drogas com potencial de cardioproteção durante o tratamento oncológico.

DEXRAZOXANEDexrazoxane é o único agente cardioprotetor aprovado

para cardiotoxicidade induzida por antraciclina.23 É um agente cardioprotetor eficaz em diversos tipos de cânceres, em crian-ças e adultos tratados com antracíclicos.24,25 Na população pediátrica, principalmente nos tumores hematológicos em que, altas de doses de antraciclinas são esperadas, o uso do dexrazoxane já foi amplamente avaliado em vários estudos


316

clínicos, com seguimento de décadas após o tratamento, certificando a eficácia protetora contra cardiotoxicidade e segurança desta droga neste grupo de pacientes. Inicialmen-te, atribuía-se o efeito cardioprotetor do dexrazoxane a sua habilidade de quelação do ferro.26 Lyu e col.27 demonstraram que dexrazoxane modifica a configuração da Top2b impedindo a ligação da antraciclina ao complexo top2b.

No cenário do câncer de mama, diversos estudos têm demostrado a eficácia do dexrazoxane na redução da toxici-dade cardíaca, nos regimes contendo antraciclina, tanto no contexto do tratamento adjuvante inicial, quanto na doença metastática e avançada, em que se espera utilização de doses maiores ou re-exposição à antraciclina.

Em dois estudos multicêntricos28,29 foi demonstrado sua eficácia cardioprotetora. Foram estudados 500 pacientes com câncer de mama avançado em programação de uso de antra-ciclina, randomizados para receber placebo ou dexrazoxane. A razão das chances de ocorrência de eventos cardíacos no grupo placebo comparado com dexrazoxane foi de 2,63 (intervalo de confiança 95%: 1,61 a 4,.27, p < 0,001) e 2,00 (intervalo de confiança 95%: 1,01 a 3,.96, p < 0,038) estabelecendo clara-mente a eficácia da droga na prevenção de lesão cardíaca por antraciclina (Tabela 2). Sua utilização nos regimes de tratamento atuais, em doença não metastática, principalmente associados aos agentes bloqueadores HER2, ainda é objeto de investigação.

BETABLOQUEADORES, BLOQUEADORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA –ALDOSTERONA E ESTATINAS

Líder entre os agentes cardioprotetores estão os beta-bloqueadores e os que atuam no sistema renina-angioten-sina (IECA, BRA). Vários agentes dessas categorias foram estudados com quimioterapias em estudos prévios e foram encontrados sinais de benefícios, porém conclusões defini-tivas para a prática não foram apresentadas.30,31

Os maiores benefícios foram encontrados em pacientes que utilizaram doses altas acumuladas de antracíclico. Mais recentemente, os estudos PRADA e MANTICORE foram apre-sentados com potencial de impactarem no padrão de práticas

no campo da terapia do câncer de mama. Ambos os estudos foram análises prospectivas da prevenção da cardiotoxicidade de antraciclinas e trastuzumabe especificamente, em estágios iniciais de câncer de mama.30 O estudo PRADA, um ensaio clínico duplo-cego, randomizou 130 mulheres em estágio inicial de câncer de mama para o uso de candesartana, succinato de metoprolol ou placebos em paralelo com terapia oncológica.32 Ressonância magnética cardíaca foi feita para avaliar a FEVE. O estudo concluiu que em pacientes em estágio inicial de câncer de mama, tratados com quimioterapia baseada em antraciclina, o metroprolol não afetou a diminuição global da FEVE, porém a candesartana promoveu proteção contra a diminuição precoce da FEVE. Por outro lado, o MANTICORE mostrou um benefício de ambos, perindopril e bisoprolol, em prevenir a diminuição da FEVE durante o tratamento com trastuzumabe.33

Para manter esses achados do PRADA e MANTICORE em perspectiva, devemos apontar que estudos de cardiopro-teção anteriores mostraram uma ampla variação no impacto dos betabloqueadores e agentes IECA e BRA na redução de FEVE em pacientes oncológicos.34-36 Além disso, os efeitos colaterais das medicações cardíacas são significativos e especialmente difíceis de lidar durante a época de quimio-terapia. Efeitos colaterais provocaram um nível subótimo de adesão em quase todos os ensaios até agora. Editoriais de vários especialistas na área estimulam precaução antes de adotar o uso profilático dos ACEI e betabloqueadores para prevenção primária de cardiotoxicidade em oncologia.

Antagonistas de aldosterona, que têm como alvo o passo final da via renina-angiotensina-aldosterona e têm grande utilidade no tratamento de insuficiência cardíaca sistólica sintomática, têm se mostrado promissores como agentes cardioprotetores. Em um estudo randomizado, 83 mulheres com câncer de mama foram tratadas com espironolactona (25 mg/dia) ou placebo, começando uma semana antes, e termi-nando três semanas após o tratamento com antraciclina. Em contraste com as pacientes tratadas com placebo, as pacientes no grupo da espironolactona não sofreram uma diminuição significativa da fração de ejeção do VE ou nos parâmetros de função diastólica após a terapia com antraciclina.37

A terapia com estatinas representa outra área da medicina cardiovascular que vem sendo estudada tanto prospectivamente quanto retrospectivamente. Estatinas têm efeitos colaterais

Tabela 2. Resumo dos estudos mais significantes para cardioproteção durante a terapia oncológica.

Medicamento Dose alvo

Mudança FEVE: med.

(%)

Mudança FEVE: placebo

(%)Valor p Taxa ICC:

medicam.Taxa ICC: placebo

Terapia oncológica Ref.

β-bloqueadores HR 0,8Metoprolol 100 mg 0,4 2,6 NS A ± T [29,30]Bisoprolol 10 mg 1 5 < 0,05 Tx, C, T [29]ACE-I/ARBCandesartana 32 mg 0,8 2,6 0,026 A ± T [29,30]Perindopril 8 mg 3 5 < 0,05 Tx, C, T [30]ACEI + β-bloqueador (enalapril/carvedilol)

20 mg / 25mg 0,17 3,28 0,04 Baseado

em A [33]

Estatinas

Atorvastatina 40 mg 1,2 7,9 0,144 HR para ICC 0,3 (p = 0,04)

Baseado em A [37]

Várias estatinas 2,5 5,1 0,0003 Baseado em A [37]

Dexrazoxano* 10:1 3% 22% 5 FU, A, C [28]A terceira e quarta colunas demonstram as quedas relativas da FEVE para pacientes oncológicos tratados com e sem o agente protetor. As doses de ACEI/ARB e betabloquea-dores foram escalonadas por tolerância nos ensaios referidos. PBO placebo, NS não significante, A antraciclina, T trastuzumabe, C (ciclofosfamida), Tx taxanos.* Dexrazoxano dosado na proporção 10:1 para a dose de doxorrubicina e dado em infusão IV (p < 0,0001).adaptado de referência 22.


317


diferentes dos ACEI e betabloqueadores e têm demonstrado um efeito protetor contra a cardiotoxicidade induzida por quimiote-rapia.37 O estudo prospectivo mais relevante foi um duplo-cego randomizado, com 40 pacientes divididos em dois grupos. Os pacientes com insuficiência cardíaca, disfunção do ventrículo esquerdo ou história de doença arterial coronariana foram ex-cluídos. O primeiro grupo recebeu atorvastatina 40mg/dia antes da quimioterapia por seis meses, independentemente do perfil lipídico. Ecocardiograma foi realizado antes e seis meses após a quimioterapia. O grupo tratado com estatina não demonstrou nenhuma elevação da PCR de alta sensibilidade após a qui-mioterapia, mas ela encontrou-se elevada no grupo controle (3,84 ± 0,89 vs. 5,43 ± 1,78 mg/dl, p < 0,0001). Referente às analises da FEVE, não houve redução da FEVE no grupo das estatinas (61,3 ± 7,9 vs. 62,6 ± 9,3 %, p = 0,144), mas houve uma redução estatisticamente significante da FEVE no grupo controle (62,9 ± 7,0 vs. 55,0 ± 9,5 %, p < 0,0001). Apenas um paciente no grupo das estatinas foi registrado com FEVE <50%, porém houve cinco pacientes no grupo controle com a FEVE reduzida abaixo de 50%. O estudo concluiu que no grupo das estatinas não teve redução da FEVE ou mudança nos parâmetros sistólico final (30,3 ± 5,4 vs. 32,3 ± 5,4 mm, p <0,0001) tampou-co no diastólico final (47,2 ± 5,2 e 49,2 ±6,2 mm, p <j0,013).38

Os resultados dos ensaios clínicos mostram que drogas comumente utilizadas, inibidores da enzima conversora de angiotensina, bloqueadores do receptor de angiotensina e betabloqueadores podem atenuar os efeitos subclínicos em curto prazo da cardiotoxicidade induzida por quimioterapia. Entretanto, alguns dos ensaios avaliados não são relevantes para a população de mulheres com exposição limitada à antraciclina, e alguns desfechos clinicamente relevantes de disfunção do VE assintomática ou insuficiência cardíaca sintomática não foram avaliados. Além disso, os efeitos cardioprotetores do bloqueio neuro-hormonal foram variáveis, dependendo do agente utiliza-do. Por esses motivos, não há dados suficientes para sustentar o uso profilático de antagonistas neuro-hormonais em pacientes recebendo quimioterapia potencialmente cardiotóxica.39

Entretanto o uso destes agentes para tratar fatores de risco cardiovasculares pré-existentes, como hipertensão e dislipidemia, podem levar a algum grau de cardioproteção.

Acredita-se que marcadores precoces de cardiotoxicidade, como uma mudança no strain longitudinal do VE por ecocardio-grafia ou um aumento na troponina I durante a quimioterapia, podem identificar um grupo de pacientes em alto risco para

desenvolver cardiomiopatia induzida por quimioterapia e po-dem se beneficiar com os bloqueadores neuro-hormonais.40

Vários ensaios randomizados, fase 3, em andamento ou concluídos, porém não publicados, poderão nos fornecer mais dados sobre os efeitos da cardiotoxicidade, como o NCT01988571, NCT01009918 e o NCT01968200 e dois estudos europeus em andamento.41,42

CONCLUSÃOA crescente cooperação entre oncologistas e cardiolo-

gistas deve ser usada para desenvolver uma opinião espe-cializada, guidelines baseados em consensos para controle, prevenção e cuidados de indivíduos com cardiotoxicidade induzida por quimioterapia. Pesquisas adicionais são ne-cessárias para avaliar os benefícios do controle cardíaco expandido e da terapia cardioprotetora profilática em longo prazo, principalmente no cenário do câncer de mama em pacientes com exposição limitada a antraciclina ou regimes de antraciclina seguida por trastuzumabe. Como colocado durante o Colóquio Internacional de Cardio-Oncologia em 2014 “não devemos recusar o tratamento ideal aos pacientes por preocupações com a cardiotoxicidade. Excelência em avaliar e controlar o risco-benefício será crucial para o futuro da cardio-oncologia”.43

A ênfase de agora em diante deverá ser na identificação de pacientes com risco de desenvolvimento de eventos cardíacos relacionados ao tratamento oncológico. Também é essencial determinar a importância do cuidado prestado e estabelecer essa importância como um aspecto integral de futuros estu-dos. A atual escassez de evidências de alto nível não deve nos deter, mas sim nos motivar a chegar a um ponto comum em que a evidência clínica mais recente e a importância de fornecer assistência se tornem dois lados da mesma moeda.44

AGRADECIMENTOAgradecimento a Yolanda Martins Faria Ornellas pela

ajuda na elaboração deste manuscrito.

CONFLITOS DE INTERESSEA autora declarou não possuir conflitos de interesse


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REVISÃO/REVIEW

RESUMOA melhora das opções de tratamento oncológico nas últimas décadas tem resultado

em aumento significativo da sobrevida desses pacientes, promovendo uma verdadeira mudança no paradigma terapêutico do paciente oncológico, que passa a ser, cada vez mais, compreendido como indivíduo com doença de evolução crônica e, portanto, suscetível a várias complicações clínicas durante o seu acompanhamento. Em pacientes com doença oncológica e sobrevida prolongada, o risco agregado de doença cardiovas-cular aproxima-se do observado em pacientes tabagistas. A identificação dos pacientes oncológicos com alto risco de eventos cardiovasculares deverá ser uma das principais estratégias para reduzir a morbidade e a mortalidade cardiovascular relacionada com a terapia contra o câncer. Neste sentido a cardio-oncologia vem para desenvolver a interação próxima entre as suas especialidades, investigar novas estratégias, novas indicações baseadas em evidências e criar uma expertise interdisciplinar para melhor manejar esses pacientes.

Descritores: Câncer; Pacientes; Sobrevida.

ABSTRACTImprovements in cancer treatment options in recent decades have led to a significant

increase in survival of these patients, promoting a real change in the therapeutic paradigm of the cancer patient, who is increasingly being seen as an individual with a disease with chronic evolution, and therefore susceptible to various clinical complications during follo-w-up. In patients with cancer and prolonged survival, the additional risk of cardiovascular disease is close to that observed in patients who are smokers. Identifying cancer patients with a high risk of cardiovascular events should be one of the main strategies for reducing cardiovascular morbidity and mortality related to cancer therapy. Cardio-oncology deve-lops the close interaction between the two specialties, to investigate new strategies and evidence-based indications, and create an interdisciplinary expertise that will improve the management of these patients.

Descriptors: Cancer; Patients; Survival.

Thiago Liguori Feliciano da Silva1

Ludhmila Abrahão Hajjar2,3,4

Roberto Kalil Filho2,3,4

1. Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, SP, Brasil2. Instituto do Coração do Hospital das Clínica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – InCor HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil3. Cardio-oncologia do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, SP, Brasil 4. Hospital Sírio Libanês, São Paulo, SP, Brasil.

Correspondência:Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da FMUSP. Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 - Pinheiros, São Paulo - SP, [email protected]


PERSPECTIVAS FUTURAS EM CARDIO-ONCOLOGIA

FUTURE PERSPECTIVES IN CARDIO-ONCOLOGY

INTRODUÇÃONas últimas décadas houve um grande progresso no

tratamento do paciente com câncer, em parte por melhora nos exames subsidiários, resultando em diagnósticos mais precoces quando a doença está mais suscetível à cura e em parte devido ao desenvolvimento de agentes e de es-quemas terapêuticos mais eficazes. Esta melhora ao longo do tempo pode ser reconhecida nas estatísticas globais de sobrevida de pacientes diagnosticados com câncer em todo o mundo. Vários tipos de câncer têm hoje expectativa de sobrevida acima de 90% em cinco anos.1 Esta melhora das opções de tratamento oncológico tem resultado em aumen-to significativo da sobrevida destes doentes, criando uma verdadeira mudança no paradigma terapêutico do paciente oncológico, que passa a ser, cada vez mais, compreendido como portador de uma doença de evolução crônica e, por-tanto, suscetível a várias complicações clínicas durante o

seu acompanhamento de longo prazo. O grupo de pacientes chamados de sobreviventes de câncer são um dos que mais crescem nos sistemas de saúde. Acredita-se que existam hoje nos Estados Unidos mais de 13 milhões de sobreviventes ao câncer e estima-se que este número aumente para 18 milhões de sobreviventes em 2022.2

Além disso, sabe-se também que vários agentes, tanto quimioterápicos clássicos,3,4 quanto novos quimioterápicos assim como a radioterapia5 e o tratamento hormonal,6 uti-lizados corriqueiramente como parte essencial do arsenal terapêutico contra o câncer, podem ter efeitos indesejáveis sobre o sistema cardiovascular destes pacientes.

Outro aspecto a ser salientado, é que, com a melhora progressiva da sobrevida de pacientes com câncer em geral, sobrevêm outros fatores importantes influenciando a saú-de destes doentes durante o seguimento em longo prazo. Deve-se, assim, ter particular atenção a outras causas de


320

morbi-mortalidade não relacionadas ao câncer durante o acompanhamento. Por exemplo, em pacientes acima de 65 anos com câncer de mama a maior causa de mortalidade é, na verdade, a doença cardiovascular, representando, em estudo recente, uma mortalidade de aproximadamente 16% em seguimento médio de nove anos, comparando-se com uma mortalidade por câncer de 15,1% no período.7,8 Muitos fatores de risco de doença cardíaca e de câncer de mama são comuns como obesidade, hipertensão, tabagismo, hi-percolesterolemia e diabetes. O tratamento de comorbidades é muitas vezes negligenciado após o diagnóstico de câncer o que pode ter implicações prognósticas significativas em longo prazo. Por outro lado, o manejo das complicações cardiovasculares no paciente oncológico também apresenta particularidades únicas, que necessitam muitas vezes de uma abordagem terapêutica específica, diversa daquela utilizada na rotina cardiológica geral.

É neste cenário de particularidades clínicas deste grupo de pacientes que desenvolveu-se a área da cardio-oncologia, levando a criação, em varias instituições que hoje ocupam posição de liderança cientifica no mundo, de programas de Cardio-Oncologia, da Sociedade Internacional de Cardio-on-cologia e, em nosso meio, a publicação pioneira da I Diretriz Brasileira de Cardio-oncologia da SBC,9 além do início do primeiro programa de pós-graduação em Cardio-Oncologia no Brasil, iniciado em 2017 no ICESP (Instituto do Câncer do Estado de São Paulo), filiado a FMUSP.

A identificação dos pacientes oncológicos com alto risco para eventos cardiovasculares deverá ser uma das principais estratégias para reduzir a morbi-mortalidade cardiovascular relacionada à terapia contra o câncer. No entanto, recomen-dações formais atuais para o rastreio e acompanhamento desses pacientes são baseadas em evidências limitadas. Novas tecnologias vêm sendo utilizadas objetivando diagnós-ticos mais precisos e precoces. Nesse contexto destacam-se o uso dos biomarcadores, de escores de risco, a avaliação tridimensional da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, a avaliação da disfunção miocárdica pela técnica do Spe-ckle-tracking (STE) bidimensional, e mais recentemente, a deformação miocárdica tridimensional e a Ressonância magnética cardíaca (RMC).

A possibilidade de detecção precoce de disfunção car-díaca subclínica é atraente, apresentando-se como uma promessa para identificação, intervenção e, possivelmente, prevenção de desfechos cardíacos indesejados em pacientes com câncer. A melhora tecnológica dos métodos de imagem vem de encontro à necessidade de meios mais precoces de diagnóstico e acompanhamento dos pacientes cardio-onco-lógicos, trazendo expectativa de diminuição de morbimor-talidade com aplicação clínica destas novas ferramentas.

Existe um conjunto crescente de evidências indicando que pacientes tratados previamente com quimioterapia e radioterapia estão sujeitos a um risco cardiovascular aumen-tado, chegando a um risco sete vezes maior de mortalidade, 15 vezes maior de insuficiência cardíaca e nove vezes maior de acidente vascular cerebral do que a população geral. Em sobreviventes em longo prazo da doença oncológica, o risco agregado de doença cardiovascular aproxima-se daquele observado em pacientes tabagistas. Logo, o uso prévio de quimioterápicos, além de estar associado a uma maior

chance de depressão e sedentarismo, deve ser considerado como um novo fator de risco cardiovascular, com atenção e acompanhamento similares aos pacientes que possuem os fatores de risco tradicionais.10

Nesse sentido também é necessário levar em conta os efeitos do tratamento oncológico sobre o metabolismo dos lípides e da glicose. O bloqueio androgênico, o uso de inibidores da m-tor e a frequente necessidade do uso de corticosteroides nos doentes oncológicos podem trazer alterações metabólicas significativas, aumentando o risco de complicações vasculares nesta população.

As definições mais atuais de cardiotoxicidade em diretrizes e ensaios clínicos focam em mudanças na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e no desenvolvimento de sin-tomas de insuficiência cardíaca. No entanto, a quimioterapia e a radioterapia sabidamente afetam não apenas a FEVE de repouso, mas sim uma ampla gama de efeitos no sistema cardiovascular. Logo, existe a necessidade de ampliar a definição para incluir efeitos direitos na estrutura cardíaca (e.g fibrose), disfunção diastólica, arritmias, função vascular pulmonar e sistêmica, hemostasia e trombose, assim como a resposta cardíaca à injúria e estresse.

Além dos efeitos bem estabelecidos da cardiotoxicidade precoce, considerável atenção tem sido dada recentemente a cardiotoxicidade tardia e seus efeitos, presente principalmente em pacientes assintomáticos.

Atualmente, devido a sua eficácia em reduzir os efeitos colaterais da terapia com antraciclinas em pacientes com câncer, o dexrazoxane é agente cardioprotetor usado na prá-tica clínica,11 porém com indicação limitada. Diversos estudos clínicos revelam a redução em incidência e severidade da disfunção ventricular e efeitos adversos cardíacos em adultos e crianças, no entanto, seu uso em alguns tipos de tumores pode diminuir a eficácia da terapia e causar mielossupressão, tendo seu uso sido mais difundido na população pediátrica.

Novas terapias para o tratamento do câncer de mama HER-2 positivo tem surgido, como o lapatinibe, pertuzumab e ado-transtuzumabe emtansine,12 sendo o último recentemente aprovado para uso pelo FDA (Food and Drug Administration). Atuando como um conjugado entre anticorpo e droga, ele apenas é liberado após entrar na célula tumoral, o que pos-sibilita uma redução dos efeitos tóxicos enquanto mantem sua eficácia antitumoral. O ensaio clínico deste medicamento demonstrou uma pequena incidência de cardiotoxicidade.

Evidências iniciais apontam que os tratamentos clássi-cos para insuficiência cardíaca, em especial o carvedilol,13 um betabloqueador com ação antioxidante significativa e o enalapril podem ser opção na prevenção no desenvolvimento de cardiotoxicidade pós-quimioterapia. Porém, é necessário identificar a população correta e o momento da introdução desses fármacos.

CONSIDERAÇÕES FINAISCom o envelhecimento da população, a incidência e

prevalência do câncer e das doenças cardiovasculares vêm crescendo simultaneamente e, frequentemente, estão presen-tes no mesmo paciente. Na verdade, esses dois grupos de doença representam mais de 70% da mortalidade relacionada a todas as doenças nos países desenvolvidos.


321

PERSPECTIVAS FUTURAS EM CARDIO-ONCOLOGIA

No momento, a Cardio-oncologia é uma nova disciplina médica reconhecida, voltada para desenvolver uma intera-ção próxima entre as suas especialidades, investigar novas estratégias, novas indicações baseadas em evidências e criar um expertise interdisciplinar para melhor manejar essa crescente categoria de pacientes.

Fica cada vez mais claro que o cuidado conjunto dos pa-cientes oncológicos, com participação ativa de oncologistas e

cardiologistas, é o caminho a ser seguido se pretendemos atingir uma melhora global do tratamento dos pacientes com câncer.



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CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES: Cada autor contribuiu individual e significativamente para o desenvolvimento do manuscrito. TLSF, LAH E RKF foram os principais contribuintes na elaboração do manuscrito. TLSF, LAH e RKF reuniram dados clínicos. TLSF, LAH e RKF avaliaram os dados da análise estatística. TLSF, LAH e RKF realizaram a pesquisa bibliográfica, revisão do manuscrito e contribuíram para o conceito intelectual do estudo.

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Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2017;27(4):322

Adriano Henrique Pereira Barbosa Alfredo Augusto Eyer RodriguesAndrea TorresAntonio Carlos Sobral de SouzaAri TimermanCamila Paixão JordãoCamila Takao Lopes Carlos Eduardo RochitteCelia Camelo SilvaCibele GonsalvesClaudia Cosentino GallafrioDalmo Antonio R. MoreiraFábio Augusto Pinton Flavio BorelliFrancisco FonsecaGuilherme FenelonHenrique Tria BiancoHeron Rhydan Saad Rached Ieda Biscegli JateneJuan Carlos Yugar ToledoJulia Fernandes Caladas FrayraJuliana Lima

REVISORES AD HOC

“Para incrementarmos a qualidade da Revista e Suplemento SOCESP é muito importante a participação constante e eficaz dos revisores de alto padrão técnico e científico. Agradecemos, em nome da Revista a colabo-ração dos profissionais abaixo durante o ano de 2017”.

Maria Cristina de Oliveira IzarEditora Chefe

Juliana LopesKarla FBSF CarbonariLarissa Bertacchini de OliveiraLilia TimermanLuciano DragerLuis Antonio Machado CesarLuiz Bortolloto Luiz Fernando Muniz PinheiroMarcio Hiroshi MinameMarly Maria Uellendahl LopesMiguel MorettiMucio TavaresNatan Daniel da Silva JuniorProtásio Lemos da LuzRegina H. M. Pereira Rui Póvoa Sandra Regina da SilvaValdir Ambrosio MoisésValter Correa de LimaVera Lúcia dos Santos AlvesWilson Albino Pimentel

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