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Relatrio Final de Estgio

Mestrado Integrado em Medicina Veterinria

LACTATO: UM MTODO DE PROGNSTICO PROMISSOR EM EMERGNCIAS EQUINAS

Ana Sofia Dias Moreira

Orientador: Dr. Tiago de Melo Silva Ramos Pereira

Co-Orientadores: Dr. Louise Southwood Dr. Raymond Sweeney Dr. Bruno Jos Carvalho Miranda

Porto 2011

Relatrio Final de Estgio

Mestrado Integrado em Medicina Veterinria

LACTATO: UM MTODO DE PROGNSTICO PROMISSOR EM EMERGNCIAS EQUINAS

Ana Sofia Dias Moreira

Orientador: Dr. Tiago de Melo Silva Ramos Pereira

Co-Orientadores: Dr. Louise Southwood Dr. Raymond Sweeney Dr. Bruno Jos Carvalho Miranda

Porto 2011II

Resumo

O estgio curricular decorreu no mbito da clnica de equinos, incidindo sobre trs reas distintas nomeadamente, Emergncia e Cuidados Intensivos e Medicina Interna, ambos no George D. Widener Hospital for Large Animals - New Bolton Center Campus - University of Pennsylvania (Estados Unidos da Amrica) durante quatro semanas e por fim Clnica Ambulatria com o Dr. Bruno Miranda na regio centro e sul de Portugal durante doze semanas. A estadia em New Bolton Center permitiu-me contactar com uma realidade bastante distinta da existente em Portugal, no s no que diz respeito prtica da medicina veterinria em equinos, mas tambm relativamente s condies fsicas, tecnologia de ponta e patologias caractersticas daquela regio. O servio de Emergncia e Cuidados Intensivos foi o que mais apreciei mas tambm o mais exigente. Acompanhei vrios casos de clicas graves que me possibilitaram a prtica de diversas tcnicas como sejam a entubao nasogstrica, a abdominocentese, a medio da presso venosa central, a colocao de catteres e a administrao de frmacos. Apesar de por vezes serem mais de doze horas de trabalho dirias, a componente educativa foi de tal maneira rica e importante que o cansao era secundrio. No servio de Medicina Interna contactei com casos de baixo risco mas ainda assim bastante interessantes e invulgares, especialmente nas reas de oftalmologia e neurologia e patologias do foro respiratrio. Da mesma forma, foi-me permitida a realizao das mais variadas tcnicas, entre as quais uma lavagem broncoalveolar, bloqueios nervosos e participao em cirurgias a laser para o tratamento de patologias oftalmolgicas. Alm de tudo isto, quando me encontrava de chamada, tive a oportunidade de intervir na primeira abordagem a casos de urgncia juntamente com um residente e vrios enfermeiros. Uma vez que a grande maioria eram clicas, adquiri prtica no trabalho de acompanhamento destas situaes, definido pelos clnicos do hospital e escrupulosamente realizado aquando da chegada do animal. Durante estas semanas participei diariamente em rondas inerentes a cada servio, apresentava o caso da minha responsabilidade e discutia-o com os clnicos, residentes e internos desse mesmo servio. Complementarmente, assisti a rondas temticas nas quais se discutiam os mais variados assuntos, tais como, radiologia, claudicaes, clicas, emergncias reprodutivas, antibioterapia, laceraes, oftalmologia, neurologia, patologia e ainda a rondas gerais em que alunos e residentes apresentavam os casos clnicos mais relevantes da semana. Nesta marcante experincia importa realar a componente educacional, em que os alunos so responsveis por realizar diariamente o exame de estado geral do paciente atribudo, elaborar uma lista de problemas, diagnsticos diferenciais para cada problema identificado e decidir autonomamente um plano de diagnstico e de tratamento para o animal. Este depois discutido durante as rondas do servio em questo, tal como j referido. Finalmente, tambm importante valorizar o empenho e sobretudo a coeso e comunicao existentes entre todos os intervenientes do hospital, desde os tcnicos auxiliares at aos

III

clnicos seniores, passando pelos residentes, internos, enfermeiros e alunos. Esta articulao, aliada a um conjunto de veterinrios especializados, fazem de New Bolton Center um hospital veterinrio de referncia a nvel mundial. Por sua vez, as doze semanas de Clnica Ambulatria em Portugal consistiram principalmente em exames em acto de compra e exames de diagnstico de claudicao e subsequente tratamento. Executei prticas mais rotineiras, mas no menos importantes, tais como vacinao, desparasitao, colocao de microchip, dentisteria e preenchimento de resenhos. Deparei-me tambm com uma componente cirrgica, designadamente, castraes e artroscopias. Assim sendo, este relatrio tem como finalidade englobar dois aspectos distintos. Descrever brevemente as actividades desenvolvidas ao longo das dezasseis semanas de estgio, atravs da exposio da casustica encontrada. De seguida, o objectivo de maior relevncia a elaborao de uma reviso bibliogrfica, tendo como tema a utilizao da medio do lactato como mtodo de prognstico em emergncias equinas. O primeiro contacto com a medio do lactato surgiu no seguimento do primeiro caso clnico, pelo qual fui responsvel em New Bolton Center. O acompanhamento dirio da evoluo do Cappuccino - um equino com uma histria de clicas recorrentes - serviu como primeira inspirao. Decidi ento, desenvolver este tema de modo a demonstrar a importncia e validade deste mtodo de prognstico promissor.

IV

Casustica

As seguintes tabelas listam todas as patologias com as quais me deparei durante o perodo de estgio, distribudas pelos vrios sistemas do organismo, e ainda a abordagem mdica e/ou cirrgica empreendida.

Patologias observadas NmeroSistema Msculo-esquelticoSistema Msculo-esqueltico

Inflamao do casco 6Infeco das ranilhas 2Doena da linha branca (Formigueiro) 1Abcesso solar 5Doena do navicular 2Laminite 2Deformidade flexora congnita 1Osteocondrose/ Osteocondrite dissecante 5Fractura sesamide 1Fractura - avulso da tuberosidade cranial da tbia 1Tenossinovite do tendo extensor digital comum 1Esparvo seco 1Desmite do ligamento suspensor do boleto 2Sobrecana 4Osteoartrose 7Esparvo sseo 5Lacerao do membro 1Deficincia em Vitamina E e Selnio 1

Sistema DigestivoSistema DigestivoClica cirrgica - Lipoma estrangulante 1Clica cirrgica - Impactao alimentar clon dorsal direito e clon transverso 1Clica mdica 4Enterocolite por Salmonella spp. 1Abcesso da raiz do PM3 1

Sistema RespiratrioSistema RespiratrioPneumotrax e Pneumomediastino 1Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica 4

Sistema CardiovascularSistema CardiovascularTetralogia de Fallot 1

Sistema NervosoSistema NervosoMieloencefalite protozoria equina (Sarcocystis neurona) 1

Sistema ReprodutorSistema ReprodutorOrquite 1

DermatologiaDermatologiaVitiligo 1Sarcide 1Dermatofilose (Dermatophilus congolensis) 6Linfangite 2

V

Patologias observadas NmeroFstula da orelha 2Abcesso 1

OftalmologiaOftalmologiaQuistos uveais (corpora nigra) 1

Tabela 1: Casustica das patologias encontradas durante o perodo de estgio.

Procedimentos NmeroDiagnsticosDiagnsticos

Exame de claudicao 34 Bloqueios nervosos troncolares Bloqueios nervosos troncolares Nervo auriculopalpebral 3 Bloqueio palmar baixo (nervo digital palmar) 14 Bloqueio abaxial (nervo digital palmar e ramos dorsais) 2 Bloqueio quatro pontos baixa (nervo palmar e nervo metacarpiano palmar) 2 Bloqueio quatro pontos alta (nervo palmar e nervo metacarpiano palmar) 2 Anestesia da origem do ligamento suspensor (nervo palmar lateral) 1Exame em acto de compra 16Abdominocentese 2Medio da presso venosa central 1Lavagem broncoalveolar 1Diagnstico de gestao por palpao rectal 2

ProfilticosProfilticosVacinao 13Desparasitao 1Dentisteria 6

TeraputicosTeraputicosCirrgicosCirrgicos Jejunojejunostomia 1 Correco a laser - Quistos uveais (corpora nigra) 1 Artroscopia 2 Castrao 8 Maneio cirrgico de lacerao 1 Remoo sarcide 1Infiltrao intra-articularInfiltrao intra-articular Articulao interfalngica distal 3 Articulao metacarpofalngica 3 Articulao intertrsica distal 9 Articulao tarsocrural 2 Articulao femurorotuliana 2Infiltrao no ligamento sacroilaco 2Infiltrao nos msculos lombares 1Infiltrao de uma sobrecana 1Entubao nasogstrica 4Colocao de catter 3

OutrosOutrosColocao de microchip 7Resenho 15Inspeco Veterinria (Concurso de Dressage Internacional) 1

Tabela 2: Procedimentos executados durante o perodo de estgio.

VI

! ! ! Grfico 1: Distribuio da casustica por sistema do organismo.

Grfico 2: Procedimentos executados durante o perodo de estgio.

20%

14%

10%4%

12% 8%11%

7%

14%

Exame de claudicao Bloqueios nervosos troncolaresExame em acto de compra Outros procedimentos diagnsticosProcedimentos profilticos CirurgiasInfiltraes intra-articulares Outros procedimentos teraputicosOutros

VII

62%

10%

6%

1%1%1%

17%

1%

Sistema Msculo-esqueltico Sistema Digestivo Sistema RespiratrioSistema Cardiovascular Sistema Nervoso Sistema ReprodutorDermatologia Oftalmologia

Agradecimentos

A elaborao deste relatrio e todo o meu percurso acadmico tiveram como parte integrante um conjunto muito especial de indivduos, os quais merecem o meu mais sincero agradecimento: Ao meu orientador de estgio, Dr. Tiago Pereira, por todo o auxlio, bons conselhos, disponibilidade, pacincia e empenho demonstrados durante estes meses de estgio. Ao Prof. Vtor Costa pela reviso da componente bioqumica deste relatrio. A toda a equipa de New Bolton por me terem recebido to bem, s minhas colegas Amy, Lauren, Chaney, Jessica por todo o auxlio e principalmente Christine, a minha roomate que agora tambm minha amiga. Dr. Nohlen-Walsten por confiar nas minhas capacidades, pelas palavras de encorajamento e porque foi uma inspirao para mim. Ao Cappuccino porque me ensinou muito. Ao Dr. Bruno Miranda por ter aceite ser meu co-orientador, por tudo que me mostrou e ensinou. Aos meus pais porque graas a eles que sou quem sou e porque sempre me incentivaram e ajudaram, e aos meus irmos porque me acompanham sempre. Bob Nini, a quem dedico este trabalho, porque estudou comigo desde a primeira classe at ao final do Mestrado Integrado em Medicina Veterinria. s minhas outras duas avs L e Z e ao Moreira e Zz por tomarem conta de mim durante tantos anos e por ainda o continuarem a fazer. minha madrinha e tia mais querida Nini, aos meus tios Mifrinha e T, e aos meus primos Miguel e Z por torcerem sempre por mim. s minhas primas Ctia e Dani que foram o meu exemplo e me abriram as portas para o mundo universitrio. Ao Marcelo que me acompanhou e apoiou a vida toda, e agora mais do que nunca. Nana porque foi a minha maior companheira e melhor amiga durante a maior parte da minha vida e com quem fiz a maioria das descobertas. E Mary e Locas que se juntaram um pouco mais tarde mas so tambm as melhores amigas que poderia ter. Aos meus amigos Ana Cria, Joana Sofia, Joana Xica, Su, Xica, Z, Mrio e Ricardo, que se mantm sempre presentes mesmo depois de termos seguido caminhos to diferentes. Aos meus amigos do ICBAS, Catarina, Ricardo, Estefnia, Joana, Carla, Ana Cristina e Gera por me acompanharem durante estes anos to especiais. Mas principalmente Sofia, que foi quem mais me ajudou ao longo do curso, com quem j vivi muitas aventuras, dentro do ICBAS e por toda a Europa (e espero viver muitas mais!), e que tem a capacidade nica de me fazer rir mesmo quando me apetece chorar. Ao Max porque a parte mais importante de mim e est sempre, sempre, sempre ao meu lado. Lost por todos os mimos. Ao Owo porque com ele que eu voo.

MUITO OBRIGADA!!!VIII

Lista de Abreviaturas

ADP: Adenosina di-fosfato AINE: Anti-inflamatrio no esteride AMP: Adenosina mono-fosfato AST: Aspartato amino transferase ATP: Adenosina tri-fosfato BAR: Vivo, Alerta, Responsivo BID: Bis in die - uma vez ao dia bpm: Batimentos por minuto BUN: Ureia C: Graus Celsius cAMP: Adenosina mono-fosfato cclica CK: Creatinina cinase CHCM: Concentrao de hemoglobina corpuscular mdia CMHC: Concentrao mdia de hemoglobina celular COX-2: Ciclo-oxigenase 2 dL: Decilitro(s) F: Graus Fahrenheit FAD: Dinucletido de flavina-adenina fL: Fentolitro g: Grama(s) GGT: - Glutamil transferase h: Hora(s) HDW: ndice de variao do contedo em hemoglobina im: Intramuscular iv: Intravenoso Kg: Quilograma(s) Km: Quilmetro(s) L: Litro(s) LDH: Lactato desidrogenase Lo: Baixo m: Metro(s) maxLASS: Estado de estabilidade mximo do lactato mEq: Miliequivalente(s) mg: Miligrama(s) min: Minuto(s) mL: Mililitro(s) mmHg: Milmetro(s) de mercrio

IX

mmol: Milimole(s) mu: Miliunidade(s) g: Micrograma(s) L: Microlitro(s) mol: Micromole(s) na: No avaliado NAD+: Dinucletido de nicotinamida-adenina (Forma oxidada) NADH: Dinucletido de nicotinamida-adenina (Forma reduzida) ng: Nanograma(s) nm: Nanmetro(s) PaO2: Presso parcial de oxignio no sangue arterial PaCO2: Presso parcial de dixido de carbono no sangue arterial PCR: Reaco em cadeia da polimerase PDH: Piruvato desidrogenase PGE: Prostaglandina E pg: Picograma po: Per os - oral PVC: Presso venosa central QAR: Calmo, Alerta, Responsivo QID: Quater in die - quatro vezes ao dia RDW: ndice de variao de tamanho dos eritrcitos rpm: Respiraes por minuto s: Segundo(s) sc: Subcutneo SID: Semel in die - uma vez ao dia TID: Ter in die - trs vezes ao dia TRC: Tempo de repleco capilar U: Unidade(s) VGM: Volume globular mdio VMG: Volume mdio de plaquetas HGM: Hemoglobina globular mdia

X

ndice

PginaResumo IIICasustica VAgradecimentos VIIILista de Abreviaturas IX

Lactato: um mtodo de prognstico promissor em emergncias equinasCaptulo I. Reviso bibliogrfica 1

1. Introduo 12. Fisiologia do lactato 23. Causas de acidose lctica 54. Aplicaes da medio do lactato 65. Medio do lactato 66. Lactato e clicas 87. Lactato e sepsis 128. Lactato e neonatos 159. Lactato e exerccio fsico 1710. Opes teraputicas para hiperlactatmia/ acidose lctica 19

Captulo II. Caso Clnico - Cappuccino 201. Histria 202. Apresentao inicial (Sexta-feira dia 22 de Outubro 2010) - Exame fsico 203. Exames complementares iniciais 204. Lista de problemas e de diagnsticos diferenciais inicial 215. Tratamento 216. Acompanhamento 217. Exame post-mortem 248. Discusso 24

Concluso 29Bibliografia 30Anexos 33

XI

LACTATO: UM MTODO DE PROGNSTICO EM EMERGNCIAS EQUINASCaptulo I. Reviso bibliogrfica

1. Introduo O estudo da fisiologia do lactato e da acidose lctica iniciou-se em Medicina Humana h mais de 50 anos. Peretz, Macgregor e Dossetor foram os primeiros a demonstrar o valor de prognstico da concentrao sangunea de lactato em pacientes em choque e a sua relao significativa com a mortalidade. Desde ento, o lactato tornou-se um indicador de severidade de doena, utilizado frequentemente em Medicina Humana (Schuster 1984). No mbito da Medicina Veterinria, coube a Moore, Owen e Lumsden iniciarem o estudo do valor de prognstico do lactato em equinos com clicas no ano de 1976 (Allen & Holm 2008). Mais recentemente, foi tambm demonstrado o valor de prognstico deste mtodo em equinos com perda de sangue aguda (Magdesian et al. 2006), equinos neonatos em estado crtico (Wotman et al. 2009) e tambm na populao canina, em casos de sepsis (Chrusch et al. 2000) e de dilatao/ volvo gstrico (Allen & Holm 2008). Antes de mais, imprescindvel clarificar a definio de hiperlactatmia - aumento persistente da concentrao sangunea de lactato sem presena de acidose metablica - e a de acidose lctica - aumento persistente da concentrao sangunea de lactato em associao com acidose metablica (Tabela 1 - Anexos). O entendimento destes conceitos fulcral para o desenrolar deste relatrio. Ambas so comummente observadas em pacientes em estado crtico. Assim sendo, a hiperlactatmia est associada a estados hipermetablicos como sepsis ou trauma, em que h um aumento do fluxo glicoltico da glucose a lactato, transaminao da alanina a piruvato e/ ou uma diminuio da actividade da PDH. Na hiperlactatmia os sistemas tampo esto intactos e funcionais e verifica-se uma perfuso tecidular adequada (Mizock & Falk 1992). Tambm pode ocorrer como consequncia de hiperventilao, administrao de agonistas adrengicos, aumento do metabolismo da glucose mediado por citoquinas e por contaminao da amostra com soluo de lactato de ringer (Hopper & Haskins 2008). Por sua vez, a acidose lctica reflecte um maior distrbio no metabolismo, em que o funcionamento dos sistemas tampo do organismo est comprometido e tem como causa mais frequente a hipxia tecidular. Pode tambm ser consequncia da administrao de certos frmacos ou toxinas ou de anomalias congnitas no metabolismo dos carboidratos (Mizock & Falk 1992). O primeiro objectivo desta reviso bibliogrfica abordar a fisiologia e metabolismo do lactato no organismo e explicar as vrias causas de hiperlactatmia e acidose lctica. O segundo objectivo consiste em demonstrar todas as aplicaes deste mtodo de prognstico, dando especial nfase relao deste com determinadas emergncias equinas como clicas, sepsis e patologias neonatais. O terceiro objectivo prende-se com a descrio dos diversos mtodos de medio do lactato e de diferentes meios de tratamento. Por fim, no ltimo objectivo, mas no menos importante, pretende-se estabelecer a relao entre o tema e um caso clnico de clica.

1

2. Fisiologia do lactato Para melhor compreender a fisiologia do lactato necessrio retroceder at uma das molculas base do organismo, a molcula de glucose (C6H12O6). Esta molcula, alm possuir um elevado potencial energtico, tambm uma percursora verstil que intervm em inmeras reaces energticas. A glucose tem, ento, trs destinos principais: 1) o armazenamento sob a forma de glicognio, 2) a oxidao a piruvato (CH3COCOO-) atravs da gliclise, providenciando ATP e outros intermedirios metablicos e ainda, 3) a oxidao pela via das pentoses fosfato a ribose 5- fosfato, necessria sntese de cidos nucleicos, com produo de NADPH (Figura 1). A gliclise representa a primeira etapa no catabolismo da glucose, tendo em vista a produo de energia. Esta etapa ocorre no citosol das clulas e constituda por uma sequncia de reaces qumicas que convertem a molcula de glicose em piruvato. A energia libertada durante estas reaces conservada na forma de ATP e NADH. Assim sendo, a equao final da gliclise : glucose + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi --> 2 piruvato + 2 NADH + 2H+ + 2 ATP + 2 H2O.A gliclise ocorre em todas as clulas e, em alguns casos como por exemplo, nos eritrcitos, na medula renal, no crebro e no testculo, representa a nica fonte de energia metablica (Nelson & Cox 2004). O crebro, corao e msculo esqueltico so os tecidos com maior taxa

de gliclise (Allen & Holm 2008). Em relao molcula de piruvato, esta pode ser catabolizada segundo duas vias distintas (Figura 2). Em condies aerbias pode ser oxidado a acetil-coenzima A pela enzima piruvato desidrogenase, seguindo-se o Ciclo de Krebs e a fosforilao oxidativa nas mitocndrias com formao de gua e vrias molculas de ATP. Em condies anaerbias ou em clulas que carecem de mitocndrias, como por exemplo os eritrcitos, o piruvato pode ser reduzido a lactato (CH3CHOHCOO-) pela enzima lactato desidrogenase - processo designado por fermentao do cido lctico. A converso do piruvato a lactato permite a oxidao do NADH novamente a NAD+, que indispensvel para que o processo de gliclise continue a ocorrer na clula. importante salientar que,

em condies de anaerobiose, o NADH no pode ser re-oxidado a NAD+ pelo complexo I da cadeia respiratria mitocondrial. a sua regenerao aquando da fermentao

2

Figura 1: Principais vias de utilizao da

glucose. Fonte - adaptado de Nelson &

Cox, 2004.

Figura 2: Principais vias de utilizao

do piruvato. Fonte - adaptado de

Nelson & Cox, 2004.

do cido lctico que garante o prosseguimento da gliclise (Figura 3). Deste modo, a equao final da fermentao do cido lctico :

piruvato + NADH + H+ --> lactato + NAD+.Esta reaco reversvel, mas o equilbrio qumico favorece a sntese do L-lactato (ismero levgiro), sendo que o rcio lactato/ piruvato de aproximadamente 25:1 (Gutierrez & Wulf 1996). O ismero D-Lactato apenas produzido no metabolismo da glucose em bactrias (Allen & Holm 2008). Apesar do catabolismo do piruvato ser fulcral para o metabolismo, a via anablica deste composto tambm importante, j que o piruvato que providencia o esqueleto de carbono para a sntese do aminocido alanina. Da mesma forma, a alanina pode ser transaminada a piruvato na mitocndria (Nelson & Cox 2004). No posso deixar de referir o Efeito Pasteur que refere que em condies de anaerobiose, a taxa e quantidade total de glucose consumida bastante superior em relao ao mesmo processo em condies aerbias. Isto, porque a obteno de ATP aps o processo de gliclise em condies anaerbias (2 ATP/ 1 glucose) muito inferior obtida quando o mesmo processo ocorre em condies aerbias (30-32 ATP/ 1 glucose) com oxidao completa da glucose a CO2. Deste modo, necessrio cerca de 15 vezes mais glucose em condies anaerbias de modo a produzir a mesma quantidade de ATP (Nelson & Cox 2004). Olhando agora mais atentamente para a hidrlise do ATP, que conduz libertao de energia, obtemos a seguinte reaco: ATP --> ADP + Pi + H+ + Energia. Quando h um aporte adequado de oxignio, as clulas utilizam o ADP, o Pi e o H+ para a reconstituio do ATP por fosforilao oxidativa nas mitocndrias. No entanto, em situaes de hipxia celular, a hidrlise do ATP leva acumulao de Pi e H+ no citosol. Assim sendo, estabelece-se outro conceito importante que o facto de a hidrlise do ATP ser uma fonte de acidose celular em situaes de hipxia, j que a formao de lactato atravs da glucose per se no consome nem liberta ies H+. Na presena de hipxia, h formao de um io H+ por cada molcula de lactato produzida (Gutierrez & Wulf 1996). Quando o piruvato est a ser convertido a lactato nas clulas, a acumulao intracelular do lactato cria um gradiente de concentrao que favorece a sada deste composto para o espao extracelular, acedendo deste modo, circulao sistmica. Esta sada ocorre atravs de um transportador membranar em troca de um anio hidrxilo (OH-). A fonte de OH- extracelular a dissociao de H2O em OH- e H+. O H+ extracelular combina-se com o lactato que sai da clula formando cido lctico. Por sua vez, o OH- que entra na clula liga-se ao H+, formado durante a hidrlise do ATP, originando uma molcula de H2O (Figura 4). Deste modo, o transporte do lactato

14.3 Fates of Pyruvate under AnaerobicConditions: FermentationPyruvate occupies an important junction in carbohy-drate catabolism (Fig. 143). Under aerobic conditionspyruvate is oxidized to acetate, which enters the citricacid cycle and is oxidized to CO2 and H2O, and NADHformed by the dehydrogenation of glyceraldehyde 3-phosphate is ultimately reoxidized to NAD! by passageof its electrons to O2 in mitochondrial respiration. How-ever, under hypoxic conditions, as in very active skele-tal muscle, in submerged plant tissues, or in lactic acidbacteria, NADH generated by glycolysis cannot be re-oxidized by O2. Failure to regenerate NAD

! would leavethe cell with no electron acceptor for the oxidation ofglyceraldehyde 3-phosphate, and the energy-yieldingreactions of glycolysis would stop. NAD! must there-fore be regenerated in some other way.

The earliest cells lived in an atmosphere almostdevoid of oxygen and had to develop strategies for de-riving energy from fuel molecules under anaerobic conditions. Most modern organisms have retained theability to constantly regenerate NAD! during anaero-bic glycolysis by transferring electrons from NADH toform a reduced end product such as lactate or ethanol.

Pyruvate Is the Terminal Electron Acceptor in LacticAcid Fermentation

When animal tissues cannot be supplied with sufficientoxygen to support aerobic oxidation of the pyruvate andNADH produced in glycolysis, NAD! is regeneratedfrom NADH by the reduction of pyruvate to lactate. Asmentioned earlier, some tissues and cell types (such aserythrocytes, which have no mitochondria and thus can-not oxidize pyruvate to CO2) produce lactate from glu-cose even under aerobic conditions. The reduction ofpyruvate is catalyzed by lactate dehydrogenase,which forms the L isomer of lactate at pH 7:

The overall equilibrium of this reaction strongly favorslactate formation, as shown by the large negativestandard free-energy change.

In glycolysis, dehydrogenation of the two moleculesof glyceraldehyde 3-phosphate derived from each mol-ecule of glucose converts two molecules of NAD! to twoof NADH. Because the reduction of two molecules ofpyruvate to two of lactate regenerates two molecules ofNAD!, there is no net change in NAD! or NADH:

O" "

!

C

CH3

HONAD

O

C

CH3Pyruvate

O O

O

C C

lactatedehydrogenase

!NADH ! H

H

25.1 kJ/molL-Lactate

# "$G%&

The lactate formed by active skeletal muscles (or by ery-throcytes) can be recycled; it is carried in the blood tothe liver, where it is converted to glucose during the re-covery from strenuous muscular activity. When lactateis produced in large quantities during vigorous musclecontraction (during a sprint, for example), the acidifi-cation that results from ionization of lactic acid in mus-cle and blood limits the period of vigorous activity. Thebest-conditioned athletes can sprint at top speed for nomore than a minute (Box 141).

Although conversion of glucose to lactate includestwo oxidation-reduction steps, there is no net change inthe oxidation state of carbon; in glucose (C6H12O6) andlactic acid (C3H6O3), the H:C ratio is the same. Never-theless, some of the energy of the glucose molecule hasbeen extracted by its conversion to lactateenough togive a net yield of two molecules of ATP for every glu-cose molecule consumed. Fermentation is the generalterm for such processes, which extract energy (as ATP)but do not consume oxygen or change the concentra-tions of NAD! or NADH. Fermentations are carried outby a wide range of organisms, many of which occupyanaerobic niches, and they yield a variety of end prod-ucts, some of which find commercial uses.

Ethanol Is the Reduced Product in EthanolFermentation

Yeast and other microorganisms ferment glucose toethanol and CO2, rather than to lactate. Glucose is con-verted to pyruvate by glycolysis, and the pyruvate isconverted to ethanol and CO2 in a two-step process:

In the first step, pyruvate is decarboxylated in an irre-versible reaction catalyzed by pyruvate decarboxy-lase. This reaction is a simple decarboxylation and doesnot involve the net oxidation of pyruvate. Pyruvate de-carboxylase requires Mg2! and has a tightly boundcoenzyme, thiamine pyrophosphate, discussed below.In the second step, acetaldehyde is reduced to ethanolthrough the action of alcohol dehydrogenase, with

2 Pyruvate 2 Lactate

Glucose

2NADH

2NAD!

Chapter 14 Glycolysis, Gluconeogenesis, and the Pentose Phosphate Pathway538

O OHNADO

C

CH3Pyruvate

HO C

alcoholdehydrogenase

NADH ! HCO2TPP, Mg2!

CH3Acetaldehyde

pyruvatedecarboxylase

O" !!C

CH2

CH3Ethanol

8885d_c14_538 2/9/04 7:04 AM Page 538 mac76 mac76:385_reb:

3

Figura 3: Regenerao do NAD+.

Fonte - adaptado de Nelson &

Cox, 2004.

The sum of these reactions is:

D-glucose + 2ADP + 2Pi -~ 2 lactate + 2ATP.

The hydrolysis of the two ATP molecules formed from the metabolism of glucose produces H +, ADP, and Pi:

2ATP ~ 2ADP + 2Pi + 2H + Energy.

If the oxygen supply is adequate, the metabolites of ATP are recycled in the mitochondria and the cytosolic lactate concentration rises without an accompanying acidosis. On the other hand, with cellular hypoxia, the sum of the previous two reactions yields the overall equation for anaerobic glycolysis,

D-glucose ~ 2 lactate + 2H + + Energy.

When intracellular pH falls below 6.80, the forma- tion of lactate results in excess H + production. How- ever, at these low pH values, fewer H + are produced by the hydrolysis of ATP and the overall sum of this process remains the same; that is, one H for every lactate produced [11, 12].

A second cellular source of anaerobic ATP is the adenylate kinase reaction, also called the myokinase reaction, where two molecules of ADP join to form ATP and AMP:

ADP + ADP ~ ATP + AMP.

Taking into account the hydrolysis of ATP,

ATP -~ ADP + Pi + H + + Energy,

and the sum of these reactions is

ADP ~ AMP + Pi + H + + Energy.

The adenylate kinase reaction is present in most cells and plays a major role in the anaerobic synthesis of ATE This reaction leads to increased intracellular levels of AMP, Pi, and H Thus, it is possible for H to increase during hypoxia without notable in- creases in cellular lactate concentration.

The accumulation of AMP is a key event in the cellular response to dysoxia, a condition in which cellular energy requirements outpace aerobic energy production [13]. As shown in Fig. 2, AMP can be metabolized to adenosine, or deaminated to inosine monophosphate (IMP).

The conversion of AMP to adenosine represents a metabolic feedback response to hypoxia, since ade- nosine will vasodilate the microvasculature and in- crease blood flow to the tissues. On the other hand, conversion of AMP to IMP helps the cell conserve adenine nucleotides. These complex molecules are a precious commodity, since their synthesis de novo requires energy and time. An important possible disad-

Uric Acid -.~ 0 2 Radicals

ATP -~ADP + Pi + H + \ ADP + ADP~'ATP + AMP / \

IMP Adenosine

Inosine /

Hypoxanthine gas ilation Xanthine / o 2 Radicals

Fig. 2 The degradation of AMP into adenosine and uric acid. The production of adenosine from AMP provides the cell with a meta- bolic feedback loop that increases flow to the tissues in response to increased ATP hydrolysis during hypoperfusion states. AMP also can be converted to IMP, an action that will prevent the loss of adenine nucleotides but also has the potential to harm the cell, as oxygen radical species are generated during the formation of xan- thine and uric acid

vantage of IMP formation is its further metabolism to xanthine and uric acid under conditions of ischemia- reperfusion. This results in the generation of 02 radical species and possible tissue damage [14].

Cellular transport of lactate

The intracellular accumulation of lactate creates a con- centration gradient favoring its release from the cell. Lactate leaves the cell, in exchange for a hydroxyl anion (OH-), by a membrane-associated, pH-depen- dent, antiport system (Fig. 3) [15, 16]. The source of

Glucose

rATP -I~ H + ~ Wate; Pyruvate ~ Lactate-

Water

,a, OH- H +

L a c t a t e - ~

Lactic Acid

Fig. 3 The transport of lactate from the cytosol to the extracellular space requires the actim] of a pH-dependent antiporter to exchange lactate for OH Figura 4: Transpor te do

lactato. Fonte - adaptado de

Gutierrez & Wulf 1996.

para o meio extracelular modera o aumento intracelular de H+. Uma propriedade importante do transportador membranar do lactato a sua dependncia em relao ao pH sanguneo. A acidmia aumenta a entrada de lactato para as clulas, ao passo que, a alcalmia promove a libertao do lactato para a circulao (Gutierrez & Wulf 1996). Esto ainda descritas mais duas vias de efluxo do lactato do espao intracelular para o extracelular, nomeadamente, a difuso livre do cido no dissociado e a troca do lactato por outro anio como o cloro ou bicarbonato (Levy et al. 2005). Em condies normais, o lactato em circulao pode ser convertido novamente em glicose. Relembro que o lactato, assim como o glicerol e determinados aminocidos so percursores da glucose em animais. Como tal, intervm na gluconeognese que ocorre principalmente no fgado mas tambm no crtex renal. A produo de lactato por um tecido e a sua converso a glucose por outro tecido constitui o Ciclo de Cori. No fgado, rim e corao, o piruvato formado por oxidao do lactato pode tambm ser transportado para as mitocndrias, onde ocorre o Ciclo de Krebs e fosforilao oxidativa com formao de ATP (Allen & Holm 2008). de realar que para o piruvato dar entrada no Ciclo de Krebs, tem de ser previamente oxidado a acetil-coenzima A pela enzima PDH. A aco desta enzima dependente da aco de uma coenzima, derivada da vitamina B1 e denominada tiamina pirofosfato (Nelson & Cox 2004). Este facto aparentemente insignificante vai adquirir grande relevncia quando, posteriormente no relatrio, forem discutidas as opes de tratamento. Numa situao de anaerobiose difundida pelo organismo, os tecidos so incapazes de converter o lactato a piruvato ou glucose. O cido lctico e o lactato (uma base aninica) existem em equilbrio numa soluo mas, a pH fisiolgico, a dissociao do cido lctico em lactato e io hidrognio favorecida. Inicialmente, estes ies hidrognio so controlados pelos sistemas tampo do organismo. No entanto, quando estes sistemas atingem a sua capacidade mxima, desenvolve-se um estado de acidose com acumulao de lactato, ou seja, acidose lctica. A restaurao de condies aerbias favorece novamente o consumo de lactato e hidrogenies atravs da sua metabolizao a glucose ou dixido de carbono e gua (Allen & Holm 2008). Apesar de todas as clulas serem capazes de produzir lactato, em condies normais o msculo esqueltico, o crebro, o corao, o tracto gastrointestinal e os eritrcitos so os principais orgos produtores de lactato. A pele, a medula renal e os leuccitos tambm desempenham um papel como produtores de lactato. Por sua vez, os orgos classificados como consumidores do lactato so o fgado, os rins, o corao (clulas miocrdicas) e, em algumas situaes, tambm o msculo esqueltico (Allen & Holm 2008). O fgado metaboliza 50% do lactato produzido e como tal o maior responsvel pelo metabolismo do lactato. Todavia, uma diminuio da perfuso heptica, da oxigenao do sangue ou do pH heptico vo comprometer a eliminao heptica do lactato. J os rins removem 20-30% do lactato numa combinao de excreo (10-12%) e metabolismo no crtex renal com formao de glucose via gluconeognese. O lactato filtrado livremente pelo glomrulo mas reabsorvido

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quase na totalidade ao nvel do tubo contornado proximal, excepto quando ocorre um aumento na lactatmia. O metabolismo no crtex renal cessa quando h uma diminuio drstica do fluxo sanguneo renal e, nesta situao, inicia-se a produo de lactato. Ao contrrio do fgado, uma diminuio do pH renal leva ao aumento da eliminao do lactato nos rins (Allen & Holm 2008). Finalmente, na presena de uma elevao na lactatmia acompanhada de acidmia, alteraes estas que ocorrem frequentemente em situaes de hipxia ou exerccio fsico, o msculo esqueltico adquire a capacidade de remover o lactato da circulao sistmica (Gutierrez & Wulf 1996).

3. Causas de acidose lctica A acumulao de lactato est relacionada com um desequilbrio entre a produo e o consumo e pode dever-se a um excesso de produo, a uma metabolizao insuficiente ou a uma combinao de ambas. A sntese do lactato aumenta quando a taxa de formao de piruvato excede a sua taxa de utilizao pelas mitocndrias. Esta condio, pode ocorrer com aumentos sbitos e significativos da taxa metablica relacionados, por exemplo, com exerccio fsico extenuante ou com uma diminuio do aporte de oxignio para as mitocndrias em casos de hipxia tecidular. A sntese do lactato tambm pode estar aumentada em situaes em que o aporte de oxignio adequado, mas a taxa de metabolismo da glucose excede a capacidade oxidativa das mitocndrias. Isto, pode ocorrer por variadas razes, tais como, a administrao de certos frmacos, patologias mitocondriais congnitas ou deficincia em PDH (Gutierrez & Wulf 1996). Para facilitar a caracterizao da acidose lctica, as suas causas foram divididas em vrias categorias. A diferenciao entre as categorias importante porque representam processos metablicos discretos dspares na teraputica e valor de prognstico (Tabela 2 - Anexo). A acidose lctica tipo A a mais comum e reflecte um aumento da produo de lactato devido a hipxia tecidular e em que a funo mitocondrial est normal (Gutierrez & Wulf 1996). Isto acontece quando h um desequilbrio entre o aporte de oxignio e o seu consumo, no qual, apesar do aumento compensatrio da extraco de oxignio, no h oxignio suficiente para oxidar o piruvato em dixido de carbono e gua via Ciclo de Krebs. Alternativamente, inicia-se o metabolismo anaerbio de fermentao da glucose para obteno de ATP, em que o lactato o produto final (Nelson & Cox 2004). O aporte de oxignio pode ser afectado em trs nveis distintos, nomeadamente, a diminuio do dbito cardaco ou hipovolmia, a diminuio do contedo arterial do oxignio por exemplo devido a anemia, ou ainda, a diminuio da capacidade de extraco de oxignio por parte dos tecidos que pode ocorrer em situaes de edema. A acidose lctica tipo B caracterizada por anomalias a nvel mitocondrial ou no metabolismo dos carboidratos com um aporte de oxignio adequado. Este tipo de acidose lctica tem trs subdivises B1, B2 e B3. O subtipo B1 est relacionado com patologias que afectam a eliminao do lactato, o subtipo B2, por sua vez, consiste em frmacos ou toxinas

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que interferem com a fosforilao oxidativa e, finalmente, o subtipo B3 inclui os defeitos mitocondriais. A acidose lctica pode ainda resultar da combinao dos tipos A e B (Allen & Holm 2008). Apesar de aparentemente simples, esta classificao por vezes controversa j que h processos que podem ser includos em mais do que uma categoria, como o caso da sepsis, e outros que, dependendo das situaes, podem resultar em acidose lctica ou hiperlactatmia.

4. Aplicaes da medio do lactato A medio da lactatmia constitu um mtodo de monitorizao metablica de valor considervel. Alm de ser til como mtodo de prognstico em pacientes em estado crtico, tambm pode desempenhar funes de diagnstico e de monitorizao da eficcia da teraputica instituda, por exemplo em casos de choque em que til na monitorizao da fluidoterapia. Para a formulao de um prognstico, no apenas relevante o aumento da lactatmia em si, mas tambm importante considerar o tempo at normalizao da lactatmia, ou seja, a eliminao do lactato. Ambos os parmetros esto significativamente relacionados com a mortalidade (Nguyen et al. 2004). Considerando a populao equina, o valor de prognstico do lactato foi demonstrado em inmeras emergncias, nomeadamente, colite, leses estrangulantes do clon (Tennent-Brown et al. 2010), incluindo volvo de 360 do clon ascendente (Johnston et al. 2007) e obstruo estrangulante do clon (Latson et al. 2005). Nestas situaes, o lactato considerado um marcador de isqumia e necrose intestinal (Latson et al. 2005). O lactato pode, tambm, ser utilizado como indicador de hemorragia aguda. De acordo com Magdesian et al. h um aumento significativo da lactatmia imediatamente aps a remoo de um volume de sangue relativamente pequeno, o que torna o lactato um indicador precoce e sensvel de perda de sangue. Este estudo, refere ainda, que uma concentrao sangunea de lactato superior a 1,1 mmol/ L sugestiva de perda de sangue num cavalo com trauma agudo envolvendo os vasos principais. Deste modo, a medio da lactatmia pode ser til na identificao de cavalos que necessitem de transfuses sanguneas e na monitorizao da resposta a este procedimento (Magdesian et al. 2006). No caso de neonatos, o aumento do lactato tambm considerado um indicador de severidade de doena e permite detectar precocemente a necessidade de instituio de uma teraputica agressiva. Finalmente, a medio do lactato tambm pode ser til em situaes no patolgicas, nomeadamente, na avaliao da condio fsica de cavalos de desporto (Piccione et al. 2010).

5. Medio do lactato O aumento da utilizao do lactato na monitorizao de pacientes em estado crtico, criou a necessidade de desenvolver instrumentos que permitam a medio deste composto de uma forma rpida, fcil, econmica e precisa.

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Antigamente, a medio do lactato requeria o envio de uma amostra de sangue de volume considervel para o laboratrio. Este processo tinha duas desvantagens, nomeadamente, a necessidade de retirar um volume de sangue considervel e o envio da amostra para o laboratrio, que tornava este processo bem mais moroso. Como tal, a medio do lactato era apenas acessvel a grandes hospitais que incluam um departamento laboratorial (Allen & Holm 2008). Actualmente, existem vrios aparelhos de monitorizao que permitem a medio do lactato de forma bastante mais simples. So pequenos, simples e de fcil manuseamento, o que possibilita a sua utilizao ao lado do animal e por pessoal no especializado, so rpidos, demorando cerca de um minuto, e requerem uma amostra de pequeno volume, reduzindo assim as perdas de sangue iatrognicas (Allen & Holm 2008). Alguns so capazes de efectuar a leitura em plasma sanguneo, fludo peritoneal e tambm em sangue arterial ou venoso, tornando a necessidade prvia de centrifugao do sangue obsoleta (Delesalle et al. 2007). Deste modo, so tambm um incentivo utilizao da medio do lactato na prtica clnica diria. Uma ltima caracterstica essencial para os aparelhos de medio, que a sua preciso seja excelente dentro dos valores do intervalo de referncia do lactato e aceitveis dentro do intervalo clnico possvel (Tennent-Brown et al. 2007). Esto descritos dois mtodos de medio do lactato, designadamente, colorimetria enzimtica e amperometria enzimtica (Allen & Holm 2008). A medio atravs do mtodo de colorimetria enzimtica considerada o mtodo de eleio (Castagnetti et al. 2010). Baseia-se na utilizao da absoro espectomtrica para medir a quantidade de NADH produzido pela oxidao do L-lactato pelo NAD+, catalisada pela LDH. O NADH quantificado por absoro a 340 nm e proporcional quantidade de lactato presente na amostra. Este procedimento, demora cerca de uma hora e o mtodo mais utilizado pelos analisadores de bioqumica srica. As amostras devem ser recolhidas para tubos contendo fluoreto de sdio e armazenadas em gelo para diminuir a produo de lactato pelos eritrcitos (Allen & Holm 2008). Esto disponveis no mercado vrios modelos de aparelhos de monitorizao do lactato para a prtica clnica veterinria, como o Nova, o i-Stat e o Accusport, entre outros. O Accusport (Figura 5) um pequeno aparelho porttil, que funciona a pilhas e requer a utilizao de pequenas tiras descartveis. Aps a colocao de uma pequena gota de sangue (20-25 L) na tira descartvel, os eritrcitos ficam retidos e o plasma filtrado por uma membrana para o interior da cmara de medio, onde ocorre a reaco enzimtica. O plasma , ento, exposto a um filme que mede a alterao da cor por fotometria reflectora. A concentrao do lactato determinada em 60 segundos pelo mtodo de colorimetria enzimtica. Se a concentrao for inferior ao intervalo de referncia do aparelho obtm-se Lo (baixo) (Tennent-Brown et al. 2007).

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F i g u r a 5 : M e d i d o r

Accusport. Fonte -

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medyczny. redmed.p l /

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Tal como j foi referido, a concentrao de lactato pode ser calculada em vrios tipos de amostra, nomeadamente, sangue arterial ou venoso, plasma sanguneo e fludo peritoneal. Em relao ao clculo da concentrao de lactato em amostras de sangue, a diferena entre sangue arterial e venoso no clinicamente significativa (Allen & Holm 2008). No que respeita concentrao de lactato no fludo peritoneal, esta inferior do plasma em equinos saudveis. No entanto, em casos de clica, a medio da concentrao de lactato no fludo peritoneal mais sensvel, comparando com a utilizao de amostras de plasma, sendo assim, mais til no prognstico de clicas. Isto porque, em cavalos com isqumia intestinal, o aumento da concentrao de lactato ocorre em primeiro lugar e em maior grau no fludo peritoneal, e s depois na circulao sistmica. Alm disso, medida que a isqumia intestinal progride, a concentrao de lactato em indivduos hemodinamicamente estveis aumenta mais rapidamente no fludo peritoneal do que no plasma. A explicao destes factos baseia-se em duas premissas importantes: 1) em equinos com clicas, a causa de morte mais comum falha circulatria secundria a isqumia intestinal; 2) a perfuso intestinal inadequada inicia o metabolismo anaerbio da glicose no tracto intestinal e, consequentemente, o intestino isqumico considerado a principal fonte de lactato em cavalos com clica. A isqumia intestinal tem um efeito negativo na permeabilidade da membrana celular, provocando a sada dos produtos do metabolismo celular, como o lactato para a cavidade peritoneal e para a circulao sistmica. Esta disparidade entre os dois valores pode ser explicada pela grande rea de superfcie da membrana peritoneal, que vai filtrar molculas pequenas, como o lactato para a cavidade peritoneal mas apresenta permeabilidade reduzida para protenas de maior peso molecular. Com o desenvolvimento de colapso circulatrio e endotoxmia, o nvel plasmtico de lactato vai aumentar e aproximam-se do valor peritoneal (Latson et al. 2005). Deste modo, a concentrao de lactato medida no fludo peritoneal permite a identificao precoce de comprometimento intestinal. tambm mais adequada para predizer a presena de obstruo estrangulante versus no estrangulante, a necessidade de cirurgia ou resseco intestinal, o risco de leo ps-cirrgico e a probabilidade de morte. A concentrao do lactato no plasma, apesar de ser menos especfica para identificar um compromisso intestinal, providncia informao importante relativa ao estado cardiovascular do paciente com clica. Como tal, estes dois parmetros devem ser sempre avaliados em conjunto (Latson et al. 2005 e Delesalle et al. 2007).

6. Lactato e clicas A clica representa uma das principais causas de morte em equinos. Em muitas situaes, a clica resolve-se espontaneamente ou recorrendo apenas a teraputica mdica mnima e o seu prognstico excelente (Dukti & White 2009). Nas restantes situaes, em que a causa da clica mais grave, o seu tratamento exige um investimento financeiro significativo, especialmente se envolver uma componente cirrgica. Isto leva a que os Mdicos Veterinrios sejam frequentemente confrontados com a necessidade de formular um prognstico, por vezes

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alguns minutos aps o primeiro contacto com o animal. neste contexto que entra o lactato. Foram estudados outros indicadores de prognstico, sendo que, os mais teis so os que reflectem o estado cardiovascular do paciente como a frequncia cardaca e o hematcrito (Tennent-Brown et al. 2010). Os restantes indicadores, so por exemplo, os testes de coagulao sangunea, a concentrao sangunea de clcio ionizado, a concentrao de fsforo inorgnico no fludo peritoneal, a actividade da fosfatase alcalina, a avaliao da cor, contedo celular e proteico do fludo peritoneal (Latson et al. 2005 e Delesalle et al. 2007), a concentrao de epinefrina e cortisol (Hinchcliff et al. 2005) e tambm a glicmia (Hollis et al. 2007). No entanto, obrigam ao acesso a um laboratrio. O lactato, torna-se ento mais vantajoso, j que pode ser imediatamente medido ao lado do cavalo com um aparelho de monitorizao porttil. Comeou por ser demonstrado em Medicina Humana que um atraso no retorno normolactatmia est significativamente relacionado com uma maior incidncia de disfuno multiorganica e maior mortalidade, em comparao com pacientes que rapidamente normalizam a lactatmia (Nguyen et al. 2004). O mesmo est a ser demonstrado na Medicina Veterinria. Tennent-Brown et al. evidenciam que, em situaes de emergncia (maioritariamente clicas), a concentrao de lactato significativamente mais elevada em no sobreviventes em relao aos sobreviventes em todos os perodos de tempo. Alm disso, dividindo a amostra apenas em sobreviventes e no sobreviventes, a probabilidade de no sobrevivncia na admisso 1,29 (1,17 - 1,43 com Intervalo de confiana a 95%). Isto significa que por cada aumento de 1 mmol/ L na concentrao de lactato na admisso, h um aumento

de 29% na probabilidade de no sobrevivncia (Tennent-Brown et al. 2010).Fazendo a distino entre grupos de diagnstico, a d i f e r e n a e n t r e a concentrao de lactato em s o b r e v i v e n t e s e n o sobreviventes menos acentuada, talvez devido a uma menor amostra em cada grupo (Tabela 3). No

9[95% CI 1.1226.9], P5 .04) and 48 hours (541 [95% CI1.11263,940], P 5 .04) after admission.

Change in Lactate Concentration ([LAC]DT)and Outcome

When all horses were considered, [LAC]DT waspositive and higher in nonsurvivors compared withsurvivors for the time periods between admission and48 hours after admission (Table 5) and approached sig-nificance (P5 .06) for the time period between 12 and 24hours after admission. In contrast, for the time periodsbetween 2472 and 4872 hours, [LAC]DT was negative

and significantly (P 5 .001) lower in nonsurvivors whenall horses were included. Significant differences in me-dian [LAC]DT were found for horses with a largeintestinal strangulating lesion for the time periods be-tween 2472 and 4872 hours (Table 5). No significantdifferences were found for [LAC]DT for the other dis-ease categories or animal numbers were too small formeaningful analysis.

Discussion

In this prospective study of adult horses with diversedisease processes requiring emergent medical attention

Table 3. Median [LAC] (mmol/L) at each sample period by outcome (survivor/nonsurvivor) for horses diagnosedwith a large intestinal strangulating lesion (survival 82%), colitis (survival 71%), small intestinal strangulating lesion(survival 57%), anterior enteritis (survival 90%), or other emergency (survival 72%).

Admission 6 Hours 12 Hours 24 Hours 48 Hours 72 Hours

Large intestinal strangulating lesionSurvivorsn 28 26 26 26 25 25Median [LAC] 1.30 (23) 1.75 (16) 0.70 (18) 0.70 (18) 0.70 (17) 0.70 (13)

Nonsurvivorsn 0 2 2 2 3 3Median [LAC] 4.30 (5)! 2.60 (3) 1.30 (3) 0.90 (3) 1.25 (2)! 1.80 (2)!

P valuea .038 .093 .260 .252 .019 .016ColitisSurvivorn 28 28 27 27 25 24Median [LAC] 1.75 (20) 1.05 (16) 1.00 (17) 0.80 (17) 0.70 (17) 0.75 (16)

Nonsurvivorn 0 0 1 1 3 4Median [LAC] 5.35 (8)! 2.25 (6)! 2.00 (5)! 1.60 (5)! 1.45 (2)! 2.35 (2)!

P valuea .016 .007 .015 .012 .044 .018Small intestinal strangulating lesionSurvivorsn 21 14 14 14 14 13Median [LAC] 1.50 (11) 1.70 (7) 1.00 (5) 0.70 (8) 0.75 (8) 0.7 (8)

Nonsurvivorsn 0 7 7 7 7 8Median [LAC] 2.60 (9) 1.20 (1) 3.00 (1) 0.80 (1) 0.70 (1) NA (0)P valuea .342 .513 .137 .157 .394 ND

Anterior enteritisSurvivorsn 21 21 21 21 21 20Median [LAC] 2.00 (19) 0.90 (15) 0.70 (17) 0.70 (16) 0.70 (17) 0.70 (14)

Nonsurvivorsn 0 0 0 0 0 1Median [LAC] 2.85 (2) 3.20 (1) 1.60 (1) 0.90 (1) 1.00 (1) NAP valuea .719 .094 .122 .056 .087 ND

Other emergenciesSurvivorsn 29 25 24 24 24 23Median [LAC] 1.70 (21) 0.80 (11) 1.00 (11) 0.80 (11) 0.80 (10) 0.90 (9)

Nonsurvivorsn 0 4 5 5 5 5Median [LAC] 3.00 (7) 0.80 (4) 0.70 (3) 0.70 (3) 0.90 (3) 1.05 (2)P valuea .202 .731 .424 ND .541 .331

n is the number of survivors or nonsurvivors alive at each time point, the number in parentheses indicates the number of samples collected ateach time point.!Significant difference between survivors and nonsurvivors.aP value for Kruskal-Wallis test for non-normal data.NA, data not available; ND, comparison not performed.

202 Tennent-Brown et al

T a b e l a 3 : M e d i a n a d a

concentrao de lactato ao longo

d o t e m p o , d i v i d i d a p o r

diagnsticos e por sobreviventes

e no sobreviventes. Fonte -

adaptado de Tennent-Brown et

al., 2010.

obstante, no sobreviventes com leses estrangulantes do clon maior apresentam uma mediana da concentrao de lactato significativamente maior na admisso, s 48 horas e s 72 horas aps admisso, em relao aos sobreviventes. Em cavalos com colite, a mediana da concentrao de lactato significativamente superior em no sobreviventes em todos os perodos de tempo. A variao da concentrao da concentrao de lactato ao longo do tempo pode ser utilizada como estimativa para a eliminao do lactato no organismo. Como visvel na Tabela 4, inicialmente, a variao positiva e tende a ser superior em no sobreviventes, o que sugere que o lactato eliminado mais rapidamente nestes pacientes. Na maior parte dos casos, a concentrao do lactato no grupo de no sobreviventes aproximou-se dos valores normais nas primeiras 24 horas aps hospitalizao, o que sugere que uma percentagem considervel da elevao da lactatmia se deve a hipxia tecidular. Esta facto indica tambm que, nesta altura, os mecanismos de eliminao do lactato se encontram funcionais, j que com a correco da hipxia, a lactatmia normaliza. Todavia, entre as 24 e as 48 horas aps admisso, a variao do lactato torna-se negativa e significativamente diferente no grupo dos no sobreviventes. Assim, uma lactatmia persistentemente elevada em pacientes em estado crtico sugere a existncia de um processo inflamatrio inerente e tambm ele severo e persistente (Tennent-Brown et al. 2010).

Num estudo retrospectivo que relaciona a concentrao plasmtica de lactato com a viabilidade do clon e com a sobrevivncia dos cavalos com volvo > 360 do clon ascendente, a concentrao de lactato mdia significativamente menor no grupo dos sobreviventes (2,98 mmol/ L) em relao ao grupo dos no sobreviventes (9,48 mmol/ L) (Johnston et al. 2007). Vinte e quatro horas aps a cirurgia, a concentrao de lactato mdia 0,96 mmol/ L em sobreviventes e 3,24 em no sobreviventes. Em relao viabilidade do clon, esta apresenta tambm uma relao estatisticamente significativa com a concentrao de lactato, j que a concentrao de lactato mdia em cavalos com clon vivel 3,30 mmol/ L e em cavalos com clon necrtico 9,4 mmol/ L. Neste estudo, nenhum cavalo com uma concentrao de lactato superior a 10,6 mmol/ L sobreviveu. Alm disso, determinam que uma concentrao plasmtica de lactato inferior a 6,0 mmol/ L possui uma sensibilidade de 84%, uma especificidade de 83% e um valor preditivo positivo de 96% para predizer a sobrevivncia (Figura 6). Resumidamente, h uma forte associao entre a concentrao plasmtica de lactato, a viabilidade do clon e a

10

admission [LAC] was associated with outcome. More-over, in two severe diseases, large intestinal strangulatingdisease and colitis, both [LAC] and [LAC]DT appeared

to have the strongest associations with outcome. Bloodlactate concentration has long been recognized as a use-ful indicator of disease severity in human medicine13

Table 4. Logistic regression of outcome (survival versus nonsurvival) and lactate concentration at each time point forall emergency admissions and selected disease categories.

Admission 6 Hours 12 Hours 24 Hours 48 Hours 72 Hours

All horses (205/250 [82%])n 250 227 223 223 220 216Odds ratio 1.29! 1.39! 3.84! 5.62! 3.80! 49.90!

95% CI 1.171.43 1.021.89 1.847.99 1.8117.41 1.3011.12 6.47384.82LI strangulating (23/28 [82%])n 28 26 26 26 25 25Odds ratio 1.26 1.33 12.66 37.81 NA NA95% CI 0.921.73 0.702.56 0.68236.41 0.207,073 NA NA

All strangulating (35/49 [71%])n 49 40 40 40 39 38Odds ratio 1.13 1.24 17.11! 43.70 541.59! NA95% CI 0.931.36 0.672.29 1.12261.94 0.365,196.25 1.11263,940 NA

Colitis (20/28 [71%])n 28 28 27 27 25 24Odds ratio 1.25 1.21 2.74 4.63 1.87 NA95% CI 0.961.62 0.781.86 0.928.13 0.7628.31 0.438.23 NA

Anterior enteritis (19/21 [90%])n 21 21 21 21 21 20Odds ratio 1.03 NA NA NA NA NA95% CI 0.571.85 NA NA NA NA NA

Other (21/29 [72%])n 29 25 24 24 24 23Odds ratio 1.16 0.44 0.25 2.51 7.35 NA95% CI 0.941.43 0.054.15 0.0032.99 0.1348.11 0.19279.88 NA

Odds ratio is the odds of nonsurvival for every 1mmol/L increment in lactate concentration. n is the number of survivors alive at eachtime point.!P o .05.NA, data not available; LI, large intestinal; 95% CI, 95% confidence interval.

Table 5. Median change in [LAC] ([LAC]DT; mmol/L/unit time) over each sample period by outcome (survivor/non-survivor) for all horses and horses diagnosed with a large intestinal strangulating lesion or colitis.

Sampling Period

06 Hours 612 Hours 1224 Hours 2448 Hours 4872 Hours 2472 Hours 072 Hours

All horses (205/250 [82%])SurvivorsMedian [LAC]DT 0.22 0.41 0.54 0.61 0.00 0.00 0.00

(140) (132) (137) (134) (118) (116) (116)NonsurvivorsMedian [LAC]DT 0.53 0.81 1.15 1.21 ! 0.07! ! 0.47! ! 0.002!

(16) (13) (13) (9) (6) (6) (6)P valuea .275 .108 .060 .662 .013 .001 .002

Large intestinal strangulating lesion (23/28 [82%])SurvivorsMedian [LAC]DT 0.00 0.36 0.39 0.39 0.00 0.12 0.00

(16) (16) (18) (17) (13) (13) (13)NonsurvivorsMedian [LAC]DT 0.40 0.81 1.70 1.56 ! 0.09! ! 0.78! ! 0.04!

(3) (3) (3) (3) (2) (2) (2)P valuea .434 .314 .420 .506 .032 .025 .026

([LAC]DT) is used as an estimate of lactate clearance; a positive value indicates a decrease in [LAC], while a negative value indicates anincrease in [LAC] between the 2 sequential samples. The number in parentheses indicates the number of measurements of [LAC]DT for eachtime period.!Significant difference between survivors and nonsurvivors.aP value for Kruskal-Wallis test for non-normal data.

203Lactate in Equine Emergencies

Tabela 4: Mediana da var iao da

concentrao de lactato ao longo do tempo,

em cada perodo, dividida por sobreviventes

e no sobreviventes para toda a amostra e

para os grupos diagnosticados com leso

estrangulante do clon maior ou colite.

Fonte - adaptado de Tennent-Brown et al.,

2010.

sobrevivncia em cavalos com esta patologia. Assim, a combinao da medio do lactato com outros indicadores de viabilidade intestinal, como a cor da mucosa, a motilidade e a qualidade de pulso palpvel, possibilita a formulao de um prognstico mais preciso (Johnston et al. 2007). J Latson et al. referem que a concentrao de l ac ta to no p lasma e no f l u do pe r i t onea l significativamente mais elevada em casos de clica com isqumia intestinal secundria a uma obstruo estrangulante do que em casos em que a obstruo no estrangulante, para todos os segmentos intestinais com excepo do clon menor. Determinam tambm que as concentraes de lactato no plasma e fludo peritoneal esto significativamente associadas com o aspecto do fludo peritoneal, embora a significncia e magnitude da concentrao plasmtica de lactato seja menor do que a do fludo peritoneal. Quando este turvo ou serossanguinolento as concentraes mdias de lactato no plasma e fludo peritoneal so 3,91 e 5,51 mmol/ L, respectivamente. No caso de possuir um aspecto normal, as concentraes mdias so significativamente menores, 1,91 mmol/ L no plasma e 2,03 mmol/ L no fludo peritoneal. Ainda neste estudo, cavalos que necessitaram de interveno cirrgica e de resseco e anastomose apresentaram valores mais elevados de lactato no plasma e no fludo peritoneal (Latson et al. 2005). O aspecto do fludo peritoneal considerada, por alguns autores, a varivel mais importante associada com a necessidade de interveno cirrgica e tem um valor preditivo positivo elevado na distino entre uma leso estrangulada de no estrangulada. Assim sendo, tambm o aumento da concentrao de lactato est associado com a necessidade de cirurgia (Latson et al. 2005). Estas associaes so tambm estabelecidas por Delessalle et al. Neste trabalho, a anlise por regresso linear indica que a presena de refluxo na admisso, a visualizao ecogrfica de um aumento de fludo peritoneal, a aparncia do fludo peritoneal e o seu contedo proteico esto significativamente relacionados com o logaritmo da concentrao plasmtica de lactato e com a concentrao de lactato no fludo peritoneal. Estas concentraes esto tambm significativamente mais elevadas em cavalos com leses intestinais estrangulantes, relativamente a animais com leses no estrangulantes. A anlise estatstica indica ainda uma relao significativa entre a concentrao de lactato e a necessidade de cirurgia. Quer os casos com necrose intestinal quer os sujeitos a resseco intestinal, apresentam um logaritmo das concentraes de lactato no plasma e no fludo peritoneal significativamente mais elevado. Por cada aumento de 1 mmol na concentrao plasmtica de lactato, a probabilidade de ser necessria uma interveno cirrgica com e sem resseco intestinal aumenta 1,20 e 1,23 (Intervalo de confiana a 95%), respectivamente. No

11

hepatic failure but on histology the ascending colon wasviable.

Mean (! SD) lactate concentration was significantlylower in surviving horses (2.98! 2.53mmol/L) than non-survivors (9.48 ! 5.22mmol/L, Po.0001). Plasma lactateconcentrations 24 hours after surgery were available for31 of 61 horses that survived and for 7 horses that re-covered from surgery but did not survive. Mean plasmalactate 24 hours after surgery was 0.96! 0.60mmol/L(range, 0.32.6mmol/L) for survivors compared withnon-survivors (3.24 ! 3.08mmol/L; range, 1.16.9mmol/L) for non-survivors (Table 1). Increased plasma lactateconcentration was associated with non-survival in horseswith " 3601 ascending colon volvulus, OR 1.628; 95%confidence interval [CI] 1.2592.105). These data wereused to calculate the probability of dying based on plas-ma lactate concentration (Fig 1). No horse with a lactateconcentration 410.6mmol/L survived.

A receiveroperator curve was used to facilitate theidentification of a cut-off value that maximized sensitivityand specificity when using plasma lactate concentrationto predict survival. A plasma lactate concentration ofo6.0mmol/L was determined to have sensitivity of 84%and specificity 83% and yielded a positive predictive val-ue of 96%.

Colonic Viability

There was also a highly significant difference betweenlactate concentration in horses with a viable colon(3.30! 2.85mmol/L) and those with a necrotic colon(9.4! 6.09mmol/L; Po.0001). Elevated plasma lactateconcentration was associated with colonic non-viability(OR 1.472; 95% CI 1.1731.846).

DISCUSSION

Our results demonstrate a strong association betweenplasma lactate concentration at the time of admission andcolonic viability as well as survival in horses with " 3601ascending colon volvulus. With surgical intervention,

horses with plasma lactate concentrations o6.0mmol/Lat admission had 490% chance of survival whereas only30% of horses with a plasma lactate concentration47.0mmol/L survived. These results are not meant tocondemn horses with ascending colon volvulus that haveplasma lactate46.0mmol/L, especially if ascending colonresection is possible; however, these data provide diag-nostic information for predicting survival after correctionof " 3601 ascending colon volvulus that might be usefulin patients where economic constraints are relevant.

Numerous other methods have been reported for as-sessment of colon viability at the time of surgery.4,5 Sub-jective assessments of mucosal color and bleeding,motility, and palpable pulse quality have been used clin-ically by many surgeons.4,5 This information in combi-nation with plasma lactate concentration may be moreuseful in predicting outcome. Twenty-one horses not in-cluded in this study because histopathologic assessmentof the ascending colon was not performed that died orwere euthanatized based on a poor prognosis for survivalafter visual assessment of the ascending colon had meanplasma lactate concentration of 9.00! 3.23mmol/L. Wedid not determine associations between descriptive vari-ables, and plasma lactate concentration at admission orat surgical correction and survival; however such infor-mation might be useful for prognostic determination.

Newer qualitative assessments of colonic viability suchas ultrasonographic evidence of blood flow, as well asmore quantitative measurements including surface oxy-gen tension, and luminal pressure measurement have notgained widespread popularity.4,5 Whereas potentiallyuseful, results yielded by these techniques can be affect-ed by cardiac output and mean arterial pressure of theanesthetized patient. Measurement of interstitium-to-crypt width ratio and the percent destruction of glandu-lar layer as well as maintenance of tissue architecture

Table 1. Mean (! SD) Plasma Lactate Concentration (mmol/L) Beforeand 24 Hours After Surgery in Horses with " 3601 Volvulus of the

Ascending Colon

Outcome Horses

Plasma Lactate Concentration

(mmol/L)

Preoperative

24 Hours

Postoperative

Survivor 31 3.55 ! 2.62 0.96 ! 0.06

Non-survivors 7 10.64 ! 3.28 3.24 ! 2.08Non-viable colon 5 11.32 ! 4.40 4.05 ! 2.38Viable colon 2 9.17 ! 1.1 2.17 ! 1.5

0.000.100.200.300.400.500.600.700.800.901.00

0 5 10 15 20

Plasma Lacate mmol/L

Probability of Death +/ S.E.

P

Fig 1. Probability curve for plasma lactate concentrationversus probability of death for horses with " 3601 ascendingcolon volvulus. Notice that as plasma lactate exceeds 6mmol/Lthe probability of death increased considerably. P, probability;SE, standard error of the mean.

565JOHNSTON, HOLCOMBE, AND HAUPTMAN

Figura 6: Curva de probabilidade entre a

concentrao plasmtica de lactato e

morte em cavalos com volvo > 360 do

clon ascendente. Fonte - adaptado de

Johnston et al., 2007.

caso da concentrao de lactato no fludo peritoneal os valores so 1,41 e 1,58, respectivamente. Tal como foi referido no sub-captulo anterior, na maioria dos casos de clica, a concentrao de lactato no fludo peritoneal mais elevada do que a concentrao plasmtica. Especificamente, nenhum cavalo com concentrao plasmtica de lactato superior a 8,60 mmol/ L ou com concentrao de lactato no fludo peritoneal superior a 16,90 mmol/ L sobreviveu. Concentraes de lactato no fludo peritoneal de 1, 6, 12 e 16 mmol/ L correspondem a uma probabilidade de morte de 11, 29, 63 e 82 % em casos sem leses estrangulantes e a uma probabilidade de morte de 25, 52, 82 e 92 % em casos com leses estrangulantes (Delesalle et al. 2007). Contudo, estes valores, tal como os referidos no estudo anterior, so especficos da populao estudada e devem ser interpretados como tal. Finalmente, Hinchcliff et al. estabelecem uma relao significativa entre o aumento plasmtico de lactato, epinefrina e cortisol e risco de no sobrevivncia em cavalos com clicas. A elevada concentrao plasmtica de catecolaminas em animais com clicas reflecte, possivelmente, uma resposta homeosttica hipxia tecidular e presso arterial diminuda. O aumento da epinefrina e do cortisol pode tambm estar relacionado com a dor inerente clica (Hinchcliff et al. 2005). A relao entre o lactato e as catecolaminas como a epinefrina vai ser explicada mais detalhadamente no sub-captulo seguinte (Hinchcliff et al. 2005).

7. Lactato e sepsis Uma concentrao de lactato elevada tende a ser interpretada, pela maioria dos clnicos, como uma consequncia de hipxia tecidular. Na presena de spsis ou endotoxmia ocorrem alteraes metablicas drsticas e abrangentes, que no podem ser simplificadas e interpretadas apenas a nvel celular. Deste modo, a patofisiologia da acidose lctica em pacientes spticos ou endotoxmicos complexa e apesar de muito estudada, ainda controversa. Todavia, consensual que a hipxia tecidular no a nica causa de acidose lctica em sepsis ou endotoxmia e que h uma sobreposio dos tipos A e B de acidose lctica (Gutierrez & Wulf 1996). Durante a sepsis h diversas ocorrncias que podem estar relacionados com o aumento do lactato nomeadamente:1) Alteraes na microvasculatura e perfuso tecidular heterognea; Apesar de existir um dbito cardaco adequado, ocorrem alteraes dramticas na microvasculatura, que resultam numa perfuso tecidular heterognea, em que alguns tecidos esto sujeitos a uma diminuio substancial do aporte de O2, enquanto que em outras reas o aporte adequado. Orgos com poucas reservas capilares ou aqueles englobam mecanismos de contracorrente (como o caso das vilosidades intestinais e da ansa de Henle no rim) podero ser os mais afectados. Segundo alguns autores, durante a sepsis, a microvasculatura do tracto gastrointestinal pode estar sub-perfundida, iniciando-se o metabolismo anaerbio da glucose com produo do lactato (Gutierrez & Wulf 1996; Chrusch et al. 2000).

12

No obstante, Hurtado et al. referem que, em coelhos, a diminuio do dbito cardaco secundria administrao de uma endotoxina conduz a um aumento da lactatmia mais marcante em relao a uma reduo idntica no dbito cardaco induzida mecanicamente. Ambos os grupos apresentavam um decrscimo similar no transporte e consumo de oxignio e na presso parcial de oxignio no msculo esqueltico mas o aumento da concentrao plasmtica de lactato foi superior no grupo com endotoxmia. Isto sugere que a produo de lactato em situaes de sepsis pode no estar relacionada com o aporte sistmico de oxignio (Hurtado et al. 1992).2) Uma diminuio da eliminao heptica do lactato; Tal como foi referido anteriormente, o fgado o principal responsvel pela eliminao do lactato. Numa situao de sepsis, podem ocorrer distrbios na funo heptica que vo comprometer a capacidade de eliminao do lactato (Levraut et al. 1998; Chrusch et al. 2000). Chrusch et al. examinaram as caractersticas hemodinmicas e o metabolismo do lactato durante uma situao de sepsis induzida por Escherichia coli em ces em comparao com um grupo de controlo. Antes da induo de sepsis, o lactato plasmtico total que chega ao fgado, a extraco de lactato e a percentagem de extraco de lactato foram em mdia 0,52 mmol/ min, -0,002 0,011 mmol/ min e -0,2 2,6%, respectivamente. Durante a sepsis, estes valores aumentaram significativamente para 1,74 mmol/ min, 0,12 0,02 mmol/ min e 8 1%, respectivamente. Poderamos ento concluir que durante uma situao de septicmia, a eliminao heptica de lactato aumenta, acompanhando o aumento plasmtico de lactato. Contudo, aps a administrao de um bolus de cido lctico ao grupo de controlo no sptico, os valores obtidos para o lactato plasmtico total que chega ao fgado, para a extraco de lactato e para a percentagem de extraco de lactato foram em mdia 6,3 1,3 mmol/ min, 0,94 0,1 mmol/ min e 14,9 4,5%, respectivamente. Estes valores foram significativamente mais elevados em relao aos obtidos aps a infuso do bolus no grupo sptico, designadamente 5,0 0,6 mmol/ min, 0,18 0,05 mmol/ min e uma percentagem de extraco heptica de apenas 3,6 1%. possvel ento concluir que a eliminao heptica de lactato est de facto comprometida durante a sepsis j que, apesar de ocorrer um aumento da extraco heptica em relao ao valor basal, este aumento significativamente inferior ao verificado no grupo controlo (Chrusch et al. 2000). Neste estudo, tambm compararam a produo de lactato esplnico antes e aps a induo de sepsis. Inicialmente, os tecidos esplnicos consumiam lactato j que o valor de lactato plasmtico era negativo (-0,017 0,004 mmol/ min). Durante a sepsis, o valor aumentou para 0,07 0,012 mmol/ min, o que indicia a produo esplnica de lactato (Chrusch et al. 2000). Por sua vez, Levraut et al. publicaram resultados semelhantes. Neste estudo, foi administrada uma infuso de 1 mmol de lactato/ Kg durante 15 minutos a um conjunto de pacientes spticos estabilizados, distribudos por dois grupos distintos, um grupo normolactatmico e um hiperlactatmico. A eliminao do lactato no grupo hiperlactatmico foi

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menor (473 102 mL/Kg/h) do que a verificada no grupo normolactatmico (1002 284 mL/Kg/h). No entanto, a produo de lactato foi semelhante nos dois grupos (Levraut et al. 1998). Pelo contrrio, Revelly et al. apresentam resultados dspares aos previamente descritos. Neste estudo, encontram um aumento marcado da produo de lactato em pacientes em choque sptico e cardiognico ao passo que a eliminao do lactato no estatisticamente diferente da verificada em voluntrios saudveis. Referem ainda, um aumento da glicmia e da concentrao de insulina no sangue de pacientes spticos, e sugerem uma possvel resistncia insulina, mediada pela activao da cascata inflamatria durante a sepsis, que consequentemente favorece a gliclise e a converso da glucose em lactato (Revelly et al. 2005).3) Uma diminuio da actividade da PDH; Tal como foi referido anteriormente, a oxidao do piruvato a acetil coenzima-A, que por sua vez d entrada no Ciclo de Krebs, mediada pela piruvato desidrogenase. O complexo PDH constitudo por trs enzimas (piruvato desidrogenase - E1, dihidrolipoil transacetilase - E2 e dihidrolipoil desidrogenase - E3) e cinco coenzimas (tiamina pirofosfato, FAD, coenzima-A, NAD e lipoato). Este complexo pode ser inactivado atravs da fosforilao de um resduo de serina, que integra uma das sub-unidades E1, pela aco de uma protena cinase. Esta protena cinase activada quando a concentrao de ATP elevada (o que reflecte um suprimento energtico adequado). Quando a concentrao de ATP diminu, a actividade da protena cinase diminu e activada uma fosfatase que vai, por sua vez, activar o complexo PDH. Este complexo tambm inibido quando esto presentes elevadas concentraes de acetil coenzima-A, NADH (os produtos da reaco catalisada pelo complexo) e cidos gordos de cadeia longa. estimulado quando h acumulao de Ca2+, AMP, coenzima-A e NAD+ (o que significa que h pouco acetato a fluir para o Ciclo de Krebs) (Nelson & Cox 2004). Deste modo, a entrada do piruvato para o Ciclo de Krebs estimulada quando se verifica uma depleo intra-mitocondrial de ATP secundria a um aumento das necessidades energticas da clula. Mais uma vez, todos estes conceitos iro adquirir maior relevncia quando forem discutidas as diferentes alternativas de tratamento. Pensa-se que a existncia de sepsis promove a inibio do complexo PDH, j que vrios autores se depararam com um aumento acentuado da forma inactiva (fosforilada) do complexo em sepsis e com a diminuio da actividade do complexo na presena de endotoxinas. Assim, ocorre uma acumulao de piruvato, que impedido de seguir a via do Ciclo de Krebs, convertido em lactato (Gutierrez & Wulf 1996).4) Um aumento das catecolaminas especialmente, epinefrina; Fisiologicamente, a epinefrina estimula a produo de glucose e de ATP, entre outros, com vista a incrementar a capacidade energtica do organismo. Mais especificamente, estimula a glicogenlise no msculo esqueltico e fgado, a gluconeognese no fgado, a gliclise no msculo e inibe a sntese de glicognio no msculo esqueltico e fgado. Estimula tambm, a secreo de glucago e inibe a de insulina (Nelson & Cox 2004). Dados

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experimentais sugerem que a epinefrina liga-se a receptores 2 adrengicos no msculo esqueltico e aumenta a produo do mensageiro secundrio cAMP. Consequentemente, a epinefrina activa a glicognio fosforilase e inactiva a glicognio sintetase, estimulando a converso de glicognio a glucose, e activa ainda a Na+ K+ ATPase, formando-se ADP. O aumento de ADP estimula, por sua vez, a enzima fosfofrutocinase-1 cuja actividade fundamental para o decorrer da gliclise. Assim sendo, o aumento das catecolaminas e a presena de um estado inflamatrio (por exemplo durante um estado septicmico) aceleram a gliclise de tal forma que a taxa de metabolismo da glucose excede a capacidade oxidativa das mitocndrias, iniciando-se ento a converso de piruvato a lactato (Levy et al. 2005). Levy et al. demonstraram que, em pacientes em choque sptico, a concentrao de lactato e de piruvato consistentemente mais elevada no msculo esqueltico do que na circulao, o que vai de encontro com o que foi explicado acerca das aces da epinefrina no msculo esqueltico. Consideram, assim, o msculo esqueltico uma fonte importante de lactato na sepsis, j que este representa uma percentagem significativa da massa corporal total. Referem, ainda, que a administrao de ouabana (inibidor especfico da Na+ K+ ATPase) provoca uma diminuio substancial do lactato muscular, dado que a diminuio da aco da Na+ K+ ATPase vai reduzir o consumo de ATP, indirectamente reduzindo a produo de lactato e o seu efluxo para o espao extracelular (Levy et al. 2005).5) Catabolismo muscular com degradao proteica e formao de alanina que pode ser

convertida a piruvato via alanina aminotransferase (Levraut et al. 1998; Levy et al. 2005);6) Inibio da respirao mitocondrial (Gutierrez & Wulf 1996; Chrusch et al. 2000; Levy et al.

2005). Contudo, estes dois ltimos pontos esto menos clarificados e so apenas outras alternativas propostas a um aumento da lactatmia em sepsis.

8. Lactato e neonatos Em neonatos saudveis a concentrao sangunea de lactato sofre uma variao significativa nas primeiras 48 horas ps-parto. Deste modo, importante estabelecer um intervalo de valores normais especficos para este perodo. O intervalo normal da concentrao de lactato 2,38 1,03 mmol/ L s zero horas, 1,24 0,33 mmol/ L s 24 horas ps-parto e 1,08 0,27 mmol/ L s 48 horas ps-parto (Magdesian 2003). A elevada concentrao imediatamente aps o nascimento deve-se provavelmente libertao de cortisol e catecolaminas e a algum grau de hipxia fisiolgica durante o parto, j que a concentrao de lactato arterial no feto baixa (1,0 0,20 mmol/ L) (Castagnetti et al. 2010). Castagnetti et al. avaliaram a concentrao de lactato em poldros em estado crtico com diversas patologias e demonstraram que as concentraes de lactato ao longo do tempo so significativamente mais baixas no grupo de poldros sobreviventes em relao ao grupo de no sobreviventes. Alm disso, no grupo dos no sobreviventes, a lactatmia manteve-se persistentemente elevada ao longo de toda a hospitalizao, enquanto que nos sobreviventes a

15

lactatmia normalizou nas primeiras 24 horas aps admisso. Mais uma vez demonstrada a importncia da eliminao do lactato ao longo do tempo, que neste caso especfico significa que os poldros que requerem terapia intensiva tm uma boa probabilidade de sobrevivncia se a concentrao de lactato normalizar aps 24 horas (Castagnetti et al. 2010). Os resultados demonstram tambm que as patologias em que a concentrao de lactato mais elevada na admisso so aquelas em que h uma reduo do aporte de oxignio aos tecidos nomeadamente, choque hemorrgico (hipovolmia severa e hematcrito reduzido), choque sptico (distrbios hemodinmicos) e no sndrome de asfixia perinatal. Em poldros com malformaes congnitas, obteve-se uma grande variao na medio do lactato (1,0 a 14,5 mmol/ L) possivelmente devido a diferentes sistemas afectados em cada caso. Surpreendentemente, e apesar da gravidade dos sinais clnicos, os poldros com impactao por mecnio no apresentam um aumento da lactatmia, provavelmente porque o compromisso cardiovascular era pouco significativo (Castagnetti et al. 2010). Foi ainda demonstrada uma correlao significativa entre a concentrao de lactato na admisso e os parmetros cido-base (pH, excesso de base, anion gap, HCO3 - e Cl-), o que sugere que o lactato representa distrbios metablicos em equinos neonatos, sendo uma ferramenta til em situaes em que no est disponvel um aparelho de gasometria (Castagnetti et al. 2010). Henderson et al. tambm avaliaram a relao entra a lactatmia a diferentes patologias em poldros neonatos (Tabelas 5 e 6). Um resultado interessante que a lactatmia diminui 0,05 mmol/ L por cada incremento de uma hora na idade do poldro (Henderson et al. 2008). Mais uma vez, a concentrao de lactato foi significativamente diferente entre o grupo de sobreviventes e de no sobreviventes, em ambos os momentos e existia uma diferena significativa entre os diversos grupos de diagnstico mas apenas na admisso, o que reflecte uma boa resposta terapia inicial. Na maioria dos casos, a elevao da lactatmia reflecte episdios anxicos ou hipxicos no peri-parto, devido a distcia, separao prematura da placenta, produo inadequada de surfactante, entre outros. Um resultado surpreendente o facto da lactatmia ser significativamente mais elevada em poldros com cultura de sangue negativa. Isto provavelmente porque neste estudo, os grupos com maior lactatmia

16

7 hours (330 h) than foals that survived (24 h, 1048 h)(P5 0.03). Although slightly less than half of the foalsenrolled in the study did not have blood culture per-formed, of those that did, foals with positive bloodculture presented at an older median age of 24 hours(1048 h) than those with a negative blood culture pre-senting at 7 hours (330 h) (P5 0.03). Foals with a majordiagnosis of either prematurity/dysmaturity or NEwere admitted at the youngest (Po0.001) ages, 6 hours(319 h) and 12 hours (624 h), respectively, while foalswith other diagnoses tended to be admitted at 24 hoursof age or more (Figure 1). Two of 4 (50%) foals treated atHospital A survived (1 died and 1 was euthanized).Seventy-eight percent of foals treated at Hospital Bsurvived, 9% died, and 12% were euthanized. At bothstudy sites reasons for euthanasia were not specificallypresent within the medical record. However, the ma-jority of euthanasias were due to poor prognosis com-bined with, in some cases, financial limitations of theowner. The 14 foals carrying a diagnosis code of Otherhad primary diagnoses of meconium impaction (n5 5),neonatal isoerythrolysis (n5 2), intussusception (n5 1),uroperitoneum (n5 1), inguinal hernia (n5 1), dyspha-gia (n5 1), unspecified colic (n5 1), single joint infec-tion without systemic disease (n5 1), and born from ahigh risk pregnancy (n5 1).

Kruskal-Wallis testing revealed that lactate concen-tration was significantly different between survivorsand nonsurvivors at both testing times (Tables 1 and 2;Figure 2). Additionally, among foals where blood cul-ture was performed, those with positive blood culturehad lower LAC-Admission and LAC-24 hours concen-trations than those where blood culture was negative(Tables 1 and 2; Figure 3). Significant differences existed

between the diagnostic groups in terms of LAC-Ad-mission (P5 0.03) but differences did not persist to theLAC-24 hours sample period (P5 0.61) (Table 1 and 2).No differences were found when the change in lactateconcentration between LAC-Admission and LAC-24hours was investigated in terms of outcome, age at ad-mission, or major diagnosis; however, LAC-24 hoursremained significantly associated with survival.

Using logistic regression it was determined that oddsof nonsurvival (death or euthanasia) were increased by47% at admission (OR 1.47, 95% CI 1.261.71, Po0.001)and by 142% (OR 2.42, 95% CI 1.816.48, Po0.001) at 24hours for each 1.0mmol/L increase in lactate concen-tration. A LAC-Admission concentration cut point of

Figure 1: Age at admission in hours by major diagnosis cate-gory. In this boxplot the box represents the 25th75th percentileand the line within the box is the median value. The lines ex-tending vertically from the box represent the range of values,with outliers, when present, represented as n. Note the lowerage at presentation for the premature/dysmature and neonatalencephalopathy (NE) categories.

Table 1: Admission lactate concentration by outcome, bloodculture status, and major diagnosis category

n Mean Median

25th75th

percentile

Outcome status 112

Discharged alive 87 4.40 3.50 2.266.31

Died/euthanized 25 11.18 11.30n 7.5415.02

Blood culture status 58

Negative(0) 46 5.99 5.11 3.198.56

Positive (1) 12 4.77 2.60nn 1.456.46

Major diagnosis# 112

Premature 9 8.01 6.00 3.5612.89

Neonatal encephalopathy 53 6.27 5.08 3.518.36

Sepsis 5 4.54 5.15 1.816.96

Enteritis 30 5.90 2.83 1.519.75

Other 14 3.89 2.42 1.964.73

nSignificantly different from discharged alive, Po0.001.nnSignificantly different from negative, P50.03.#Significant difference found between categories, P50.03.

Table 2: Lactate concentration at 1836 h (LAC-24 h) by out-come, blood culture status, and major diagnosis category

n Mean Median

25th75th

percentile

Outcome status 85

Discharged alive 72 2.11 1.90 1.362.66

Died/euthanized 13 6.98 6.24n 4.908.98

Blood culture status 49

Negative 39 2.58 2.06 1.503.20

Positive 10 1.82 1.88 1.002.20

Major diagnosis 95

Premature 6 3.37 3.10 1.665.09

Neonatal encephalopathy 43 3.03 2.06 1.424.50

Sepsis 4 3.50 3.90 0.985.61

Enteritis 27 2.56 2.00 1.263.00

Other 5 1.84 1.80 1.262.45

nSignificantly different from discharged alive, Po0.001.

& Veterinary Emergency and Critical Care Society 2008, doi: 10.1111/j.1476-4431.2008.00349.x498

I.S.F. Henderson et al.

Tabela 5: Concentrao de lactato na admisso.

Fonte - adaptado de Henderson et al., 2008.

7 hours (330 h) than foals that survived (24 h, 1048 h)(P5 0.03). Although slightly less than half of the foalsenrolled in the study did not have blood culture per-formed, of those that did, foals with positive bloodculture presented at an older median age of 24 hours(1048 h) than those with a negative blood culture pre-senting at 7 hours (330 h) (P5 0.03). Foals with a majordiagnosis of either prematurity/dysmaturity or NEwere admitted at the youngest (Po0.001) ages, 6 hours(319 h) and 12 hours (624 h), respectively, while foalswith other diagnoses tended to be admitted at 24 hoursof age or more (Figure 1). Two of 4 (50%) foals treated atHospital A survived (1 died and 1 was euthanized).Seventy-eight percent of foals treated at Hospital Bsurvived, 9% died, and 12% were euthanized. At bothstudy sites reasons for euthanasia were not specificallypresent within the medical record. However, the ma-jority of euthanasias were due to poor prognosis com-bined with, in some cases, financial limitations of theowner. The 14 foals carrying a diagnosis code of Otherhad primary diagnoses of meconium impaction (n5 5),neonatal isoerythrolysis (n5 2), intussusception (n5 1),uroperitoneum (n5 1), inguinal hernia (n5 1), dyspha-gia (n5 1), unspecified colic (n5 1), single joint infec-tion without systemic disease (n5 1), and born from ahigh risk pregnancy (n5 1).

Kruskal-Wallis testing revealed that lactate concen-tration was significantly different between survivorsand nonsurvivors at both testing times (Tables 1 and 2;Figure 2). Additionally, among foals where blood cul-ture was performed, those with positive blood culturehad lower LAC-Admission and LAC-24 hours concen-trations than those where blood culture was negative(Tables 1 and 2; Figure 3). Significant differences existed

between the diagnostic groups in terms of LAC-Ad-mission (P5 0.03) but differences did not persist to theLAC-24 hours sample period (P5 0.61) (Table 1 and 2).No differences were found when the change in lactateconcentration between LAC-Admission and LAC-24hours was investigated in terms of outcome, age at ad-mission, or major diagnosis; however, LAC-24 hoursremained significantly associated with survival.

Using logistic regression it was determined that oddsof nonsurvival (death or euthanasia) were increased by47% at admission (OR 1.47, 95% CI 1.261.71, Po0.001)and by 142% (OR 2.42, 95% CI 1.816.48, Po0.001) at 24hours for each 1.0mmol/L increase in lactate concen-tration. A LAC-Admission concentration cut point of

Figure 1: Age at admission in hours by major diagnosis cate-gory. In this boxplot the box represents the 25th75th percentileand the line within the box is the median value. The lines ex-tending vertically from the box represent the range of values,with outliers, when present, represented as n. Note the lowerage at presentation for the premature/dysmature and neonatalencephalopathy (NE) categories.

Table 1: Admission lactate concentration by outcome, bloodculture status, and major diagnosis category

n Mean Median

25th75th

percentile

Outcome status 112

Discharged alive 87 4.40 3.50 2.266.31

Died/euthanized 25 11.18 11.30n 7.5415.02

Blood culture status 58

Negative(0) 46 5.99 5.11 3.198.56

Positive (1) 12 4.77 2.60nn 1.456.46

Major diagnosis# 112

Premature 9 8.01 6.00 3.5612.89

Neonatal encephalopathy 53 6.27 5.08 3.518.36

Sepsis 5 4.54 5.15 1.816.96

Enteritis 30 5.90 2.83 1.519.75

Other 14 3.89 2.42 1.964.73

nSignificantly different from discharged alive, Po0.001.nnSignificantly different from negative, P50.03.#Significant difference found between categories, P50.03.

Table 2: Lactate concentration at 1836 h (LAC-24 h) by out-come, blood culture status, and major diagnosis category

n Mean Median

25th75th

percentile

Outcome status 85

Discharged alive 72 2.11 1.90 1.362.66

Died/euthanized 13 6.98 6.24n 4.908.98

Blood culture status 49

Negative 39 2.58 2.06 1.503.20

Positive 10 1.82 1.88 1.002.20

Major diagnosis 95

Premature 6 3.37 3.10 1.665.09

Neonatal encephalopathy 43 3.03 2.06 1.424.50

Sepsis 4 3.50 3.90 0.985.61

Enteritis 27 2.56 2.00 1.263.00

Other 5 1.84 1.80 1.262.45

nSignificantly different from discharged alive, Po0.001.

& Veterinary Emergency and Critical Care Society 2008, doi: 10.1111/j.1476-4431.2008.00349.x498

I.S.F. Henderson et al.

Tabela 6: Concentrao de lactato s 24 horas ps-

admisso. Fonte - adaptado de Henderson et al., 2008.

(encefalopatia neonatal e prematuros) tinham culturas negativas, foi submetida apenas uma amostra de sangue para cultura, portanto alguns casos de bacterimia podem no ter sido detectados e finalmente, os poldros com cultura positiva tinham, em mdia, maior idade que os restantes e como foi mencionado anteriormente, a lactatmia diminu nas primeiras horas de vida (Henderson et al. 2008). Por ltimo, menciono Wotman et al. que, em concordncia com os restantes estudos, refere que h uma diferena significativa na lactatmia entre poldros sobreviventes e no sobreviventes em todos os perodos de medio, sendo a diferena potencialmente importante mesmo aps 48 horas de hospitalizao e tratamento. A lactatmia persistentemente elevada, mesmo aps uma ressuscitao inicial e estabilizao, pode dever-se a um volume intra-vascular insuficiente, a uma desordem metablica ou uma combinao de ambos. Neste estudo no foi detectada uma diferena significativa entre a lactatmia e a cultura de sangue, o que refora a ideia de que o resultado obtido no estudo anterior no relevante (Wotman et al. 2009).

9. Lactato e exerccio fsico Tal como foi referido anteriormente, a medio do lactato um mtodo frequentemente utilizado na avaliao da condio fsica de cavalos de desporto (Piccione et al. 2010). A maioria dos vertebrados so essencialmente organismos aerbios, que convertem a glucose a piruvato atravs da gliclise, e que depois utilizam o oxignio molecular para oxidar completamente o piruvato a gua e dixido de carbono, obtendo assim energia sob a forma de ATP (Nelson & Cox 2004). O catabolismo anaerbio da glucose a lactato ocorre durante curtos perodos de actividade muscular intensa (Nelson & Cox 2004), especialmente durante o tipo de exerccio fsico que requer um perodo de esforo mximo de 20 a 120 segundos (Piccione et al. 2010). Durante o exerccio fsico intenso, como por exemplo uma corrida, o oxignio no transportado para os msculos a uma taxa suficiente que garanta a oxidao do piruvato. Os msculos utilizam ento o seu armazenamento prprio de glicognio para obter glucose, que por sua vez, utilizada como combstivel para gerar ATP atravs da fermentao do cido lctico, obtendo-se lactato como produto final (Nelson & Cox 2004). No perodo de repouso subsequente ao exerccio fsico, o lactato lentamente convertido a glucose, por intermdio da gluconeognese no fgado. Aps o cessar do exerccio fsico, a taxa de consumo de oxignio mantm-se elevada e vai diminuindo gradualmente at ao valor normal. Este excesso de oxignio consumido no perodo de repouso representa a quantidade de oxignio requerida para fornecer o ATP necessrio para a gluconeognese, de modo a regenerar as reservas utilizadas durante a actividade muscular intensa, completando-se assim, o Ciclo de Cori (Nelson & Cox 2004). Durante o exerccio fsico intenso h ento um limite anaerbio ou seja, o limite acima do qual uma poro significativa da energia produzida obtida anaerobicamente (Piccione et

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al. 2010). Iniciando-se a produo anaerbia de lactato, possvel definir a intensidade mxima de exerccio fsico na qual a produo e eliminao de lactato esto em equilbrio - maxLASS. Aplicando este conceito ao cenrio de uma corrida, o maxLASS representa a velocidade mxima na qual a a concentrao de lactato no varia mais de 1 mmol/ L entre o quinto e o vigsimo quinto minuto de exerccio a velocidade constante. Este conceito, juntamente com a realizao de testes de exerccio standardizados, foi criado por Mader et al. em 1976 para melhorar as estratgias de treino em humanos e foi mais tarde adaptado para cavalos por Isler et al. em 1982. Lindner determinou que o maxLASS apenas ocorre quando os cavalos correm a uma velocidade v1,5 ou seja, velocidade que produz uma concentrao de lactato igual a 1,5 mmol/ L. A velocidade em m/ s que corresponde a v1,5 pode ser calculada atravs de uma frmula logartmica para cada indivduo (Lindner 2010). Ao ultrapassar o ponto de equilbrio entre produo e eliminao de lactato, em que os mecanismos de efluxo do lactato se encontram saturados, h uma rpida acumulao intracelular de lactato, que conduz a acidose muscular. Esta acumulao de cido lctico constitu um indicador de fadiga muscular (Piccione et al. 2010). Deste modo, a avaliao do lactato no sangue pode ser utilizada no mbito desportivo como um indicador da capacidade aerbica do atleta, da intensidade de treino e da performance (Piccione et al. 2010). A avaliao dos processos aerbios e anaerbios durante o exerccio permite adaptar o esquema de treino de modo a modificar o perfil metablico do animal e o tipo de fibras musculares recrutadas, de forma a alcanar o potencial atltico mximo do animal. Piccione et al. compararam a lactatmia antes, imediatamente aps e 30 minutos aps o exerccio fsico de intensidade varivel. As actividades seleccionadas foram saltos (350 m com 8 obstculos), galope (1500, 1800 e 2100 m), trote (1200 m), passeio a passo (40 Km), corrida numa passadeira (2 min a 11 m/ s) e natao (3 min). Foi detectado um aumento significativo na lactatmia imediatamente aps exerccio nos cavalos de saltos e de corrida, e 30 min aps exerccio nos cavalos de saltos. Os cavalos que desempenharam as restantes actividades no demonstraram variaes significativas na lactatmia. Isto significa que estes dois tipos de actividade so os que estimulam uma maior demanda anaerbica muscular. Saltos de obstculos uma actividade fsica considerada intensa e com uma natureza anaerbia. Pensa-se que durante esta actividade, as fibras musculares de baixa capacidade oxidativa vo sendo progressivamente recrutadas, principalmente por parte dos membros plvicos e que o pico de cido lctico durante uma prova de saltos est relacionado com o nmero e a altura dos obstculos. Avaliando os grupos entre si, foi detectada uma diferena significativa entre cavalos de corrida e de saltos em repouso (antes do exerccio). Imediatamente aps o exerccio, os trotadores diferiam significativamente dos cavalos de corrida, dos de passeio e dos de saltos. Trinta minutos aps o exerccio este grupo apenas diferia significativamente dos cavalos de corrida e dos de passeio. Os trotadores so o grupo em que h menor acumulao de lactato

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provavelmente porque velocidade empreendida, a maioria do metabolismo decorre aerobicamente. Alm disso, so atletas e esto em forma, de modo que eliminam o lactato a uma taxa relativamente elevada (Piccione et al. 2010).

10. Opes teraputicas para hiperlactatmia/ acidose lctica A teraputica da hiperlactatmia ou acidose lctica deve ser iniciada com o tratamento da causa subjacente. No caso de estar presente uma acidose lctica tipo A, em que h uma m perfuso tecidular, fundamental estabilizar o paciente e melhorar o aporte de oxignio para os tecidos, instituindo uma fluidoterapia adequada e se necessrio, complementar com inotropos, vasopressores e oxignio. Esto descritas vrias opes teraputicas para a hiperlactatmia ou acidose lctica. Mais uma vez, a sua utilizao advogada por uns e criticada por outros. Uma abordagem possvel a administrao de bicarbonato de sdio (NaHCO3). Contudo a sua utilizao gera bastante controvrsia j que em modelos animais, a administrao de bicarbonato de sdio no aumenta o pH arterial de forma previsvel. Embora na maioria dos estudos, o pH aumente e at normaliza aps a administrao de bicarbonato, h outros estudos que descrevem uma descida do pH ou no reportam qualquer variao. Outro ponto que importa considerar que mesmo nos casos em que o bicarbonato aumenta o pH arterial, o mesmo pode no acontecer com o pH intracelular, que neste caso o mais importante. Alm disso, o bicarbonato no demonstra melhorar a funo cardiovascular nem a resposta a catecolaminas (Forsythe & Schmidt 2000). Outra alternativa possvel a administrao de carbicarb, uma mistura equimolar de carbonato de sdio (Na2CO3) e de bicarbonato de sdio (NaHCO3). O carbicarb apresenta um efeito tampo semelhante ao do bicarbonato mas com menor incremento da PaCO2. Aparentemente, o carbicarb aumenta o pH arterial e intracelular mas de forma mais consistente que o bicarbonato. H estudos que referem que o carbicarb tambm superior ao bicarbonato em relao funo cardiovascular, nomeadamente causa uma menor depresso da presso arterial, no altera o dbito cardaco ao passo que o bicarbonato o diminui e ainda parece ter efeitos positivos na contractilidade do miocrdio. No entanto, h outros estudos que referem que no h qualquer vantagem no uso de carbicarb (Luft 2001). Como foi sendo referido ao longo do relatrio, a aco da PDH fulcral no metabolismo da glicose, piruvato e lactato, e a tiamina (derivada da vitamina B1) actua como uma das coenzimas do complexo PDH. Quando este composto no est presente, a converso do piruvato em acetil coenzima-A e a sua consequente entrada no Ciclo de Krebs no possvel. Deste modo, a suplementao com tiamina est indicada, tendo como finalidade promover a oxidao do piruvato a acetil coenzima-A e no a sua converso a lactato (Luft 2001). Finalmente, em Medicina Humana esto descritos outros tratamentos como a administrao de dicloroacetato, a hemofiltrao e a dilise peritoneal (Forsythe & Schmidt

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2000; Luft 2001). O dicloroacetato um composto que tem como funo estimular o complexo PDH, que regula a entrada do piruvato para o Ciclo de Krebs. Deste modo, o dicloroacetato promove a oxidao do piruvato e consequentemente promove a eliminao do lactato (Gore et al. 1996).

Captulo II. Caso Clnico - Cappuccino

1. Histria O Cappuccino era um macho castrado de nove anos de idade e de raa Paint que deu entrada no George D. Widener Hospital for Large Animals - New Bolton Center (University of Pennsylvania) devido a uma clica. Este animal tinha uma histria de clicas recorrentes, sendo que, nas seis semanas anteriores foram detectados quatro episdios de clica. Chegou, de facto, a ser hospitalizado em Setembro mas a clica foi tratada medicamente, com recurso a flunixina meglumina e butilescopulamina (Buscopan), sem identificao de um diagnstico definitivo. O actual episdio de clica foi avaliado por um mdico veterinrio, que optou por referir o animal para o hospital. A durao da clica era de aproximadamente 48 horas, com um grau de dor moderado e evidenciava comportamentos tpicos de clica, designadamente, decbito e movimentos repetidos do pescoo voltando a cabea para o flanco. O Cappuccino encontrava-se tambm bradicrdico (28 bpm). Os proprietrios referiram a ingesto de erva, fezes de consistncia normal durante a manh e na viagem at ao hospital e a administrao de flunixina meglumina nessa mesma manh.

2. Apresentao inicial (Sexta-feira dia 22 de Outubro 2010) - Exame fsico Aquando da admisso, o Cappuccino estava responsivo a estmulos mas ligeiramente deprimido. Foi realizado um exame fsico, o qual revelou parmetros vitais normais, designadamente, frequncia cardaca varivel entre 30 e 44 bpm, frequncia respiratria de 12 rpm, tempo de repleco capilar inferior a dois segundos, temperatura rectal de 99,3 F (equivalente a 37,2 C), pulso perifrico normal, membranas mucosas de aparncia normal e borborigmos presentes mas diminudos nos quatro quadrantes (dorsal e ventral esquerdo e direito) (Tabela 5 - Anexos). Era perceptvel uma distenso abdominal moderada. A condio corporal do Cappuccino era 5/9 (moderada) e o seu peso 421 Kg.

3. Exames complementares iniciais Em relao s anlises laboratoriais no foram detectadas alteraes de maior. O hematcrito era 32%, protenas plasmticas 6,4 g/ dL e fibrinognio 262 mg/ dL. O lactato era 2,2 mmol/ L, ou seja, superior ao limite normal (Tabelas 3 e 4 - Anexos).

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A palpao rectal revelou uma distenso gasosa severa do clon maior, nomeadamente da flexura plvica e aumento da tenso das bandas cecais. Aquando da entubao nasogstrica no foi obtido qualquer refluxo. As radiografias abdominais no evidenciaram qualquer tipo de alterao, permitindo classificar clica por areia e enterolitase como diferenciais menos provveis. Dada a natureza crnica da clica, foi realizada uma gastroscopia de modo a descartar a existncia de ulcerao gstrica. Este procedimento revelou uma mucosa gstrica saudvel e boa motilidade. A histria de clicas crnicas, juntamente com o facto de at esse momento no estar definido um diagnstico definitivo, conduziu recomendao de uma laparotomia exploratria como meio complementar de diagnstico e tambm de tratamento.

4. Lista de problemas e de diagnsticos diferenciais inicial Neste ponto, a lista de problemas era constituda por: 1. Distenso abdominal; 2. Bradicardia; 3. Hipomotilidade intestinal; 4. Timpanismo do clon maior e ceco (com aumento da tenso das bandas cecais). A lista de diagnsticos diferenciais englobava: 1. Impactao; 2. Clica espasmdica; 3.Deslocamento moderado do clon; 4. Ulcerao gstrica crnica; 5. Clica por areia; 6. Enterolitase.

5. Tratamento O plano de tratamento incluiu fluidoterapia, nomeadamente, a administrao de um bolus de dez litros de um cristalide isotnico (Plasma-lyte) e a administrao endovenosa de gentamicina (dose 8,8 mg/Kg 3,7g 37 mL) e penicilina-K (dose 22000 u/ Kg 9,5 mu 30 mL). A laparotomia exploratria permitiu a identificao do diagnstico definitivo como sendo uma impactao firme do clon dorsal direito e do clon transverso proximal. A cirurgia revelou ainda uma distenso gasosa do jejuno e leo e distenso do clon ventral e do dorsal esquerdo com fludo e ingesta. Foi realizada uma enterotomia na flexura plvica e lavagem do clon maior com gua at a impactao estar resolvida. Esta impactao, no ter sido detectada aquando da palpao rectal, provavelmente devido ao timpanismo cecal que impedia o acesso ao local da impactao.

6. Acompanhamento A recuperao ps-cirrgica decorreu sem incidentes e o Cappuccino foi transferido para a unidade de clicas do hospital. A teraputica ps cirrgica consistiu em monitorizao constante, exame fsico cada seis horas com medio de hematcrito e protenas plasmticas Tabelas 5 a 9 - Anexos), colocao de um bual e administrao endovenosa de gentamicina (dose 8,8 mg/ Kg 3,7g 37 mL SID), penicilina-K (dose 22000 u/ Kg 9,5 mu 30 mL QID) e flunixina meglumina (dose 1mg/ Kg 450 mg 10 mL BID). A fluidoterapia aplicada foi Plasma-

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lyte com a adio de 20 mEq KCl/L a uma taxa de 1-2 L/ h. Adicionalmente foi instituda uma infuso contnua de lidocana endovenosa (bolus inicial de 68 mL a uma taxa de 272 mL/ h e manuteno 2500 mL a uma taxa de 158 mL/ h) com finalidade analgsica. Iniciou-se gradualmente a alimentao po com granulado Purina Equine Senior e alfafa (Medicago sativa - luzerna) e a fluidoterapia foi descontinuada. O Cappuccino demonstrou apetite e a alimentao foi bem tolerada. Durante o fim de semana o animal manteve-se confortvel, com parmetros vitais regulares e eliminao de fezes de aparncia normal.

Segunda-feira dia 25 de Outubro 2010 Durante a realizao do exame fsico detectou-se uma temperatura elevada e diminuio dos sons intestinais, mas o Cappuccino aparentava ter apetite e a consistncia das suas fezes era normal (Tabela 6 - Anexo). Os exames complementares revelaram uma leucopnia com neutropnia significativa, fibrinognio elevado e um aumento no hematcrito e lactato (Tabelas 3, 4 e 6 - Anexos). Como medida de precauo, o Cappuccino foi transferido para a unidade de isolamento e instituiu-se novamente a fluidoterapia suplementada com KCl e Dextrose 2,5% e substituiu-se a teraputica antibacteriana por ceftiofur (dose 4,7 mg/Kg 2 g 40 mL BID IV). Nas 24 horas seguintes houve um agravamento do estado clnico do animal com desenvolvimento de diarreia, taquicardia e hiperlactatmia (Tabela 7 - Anexos). Foi elaborada uma nova lista de problemas: 1. Anorexia; 2. Diarreia; 3. Diminuo dos borborigmos; 4. Desconforto; 5. Febre; 6. Taquicardia; 7. Leucopnia; 8. Hiperlactatmia; 9. Hiperglicmia. O agrupamento de diarreia, febre e leucopnia sugeriu a presena de Endotoxmia e formularam-se os seguintes diagnsticos diferenciais: 1. Enterocolite - Salmonella spp.; 2. Enterocolite - Clostridium difficile; 3. Enterocolite - Clostridium perfringens; 4. Enterocolite - Potomac Horse Fever (Neorickettsia risticii); 5. Impactao clon menor; 6. Peritonite; 7. Pneumonia (Gram -). Foi recolhida uma amostra de fezes e a anlise por PCR confirmou a presena de Salmonella spp. Neste momento, o plano teraputico passou a incluir Plasma-lyte com a adio de 20 mEq KCl/ L a uma taxa de 1-2 L/ h, flunixina meglumina (dose 1mg/ Kg 450 mg 10 mL BID iv), Saccharomyces Jarrow Formulas - probitico contendo leveduras do gnero Saccharomyces (5 cpsulas BID po), polimixina B em NaCl (dose 1000-6000 u/ Kg 2,5 mu BID iv), ceftiofur (dose 4,7 mg/ Kg 2 g 40 mL BID iv), plasma hiperimune - J5 Plasma (2 L) e ainda botas de gelo nos quatro membros, alfafa descrio, pequenas quantidades de Purina Equine Senior vrias vezes ao dia e colocao de um bual entre as refeies (Figura 7).

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Figura 7: Cappuccino

Durante a semana (26 a 29 de Outubro 2010) O estado geral do Cappuccino continuou a deteriorar-se, com febre e taquicardia persistentes. Apesar de aumentos na taxa de fluidoterapia e da administrao de bolus de soluo hipertnica, no foi possvel reverter satisfatoriamente a hiperlactatmia. Procedeu-se ento medio da presso venosa central para monitorizar evidncias de hipovolmia mas, esta manteve-se dentro dos limites normais (Tabelas 7 e 8 - Anexos). Assim sendo, uma causa provvel para o aumento da lactatmia seria um compromisso do metabolismo heptico do lactato. Contraditoriamente, o perfil enzimtico heptico no se encontrava marcadamente alterado. Era apenas perceptvel um aumento da AST e um ligeiro aumento da bilirrubina total e da amnia. O valor da GGT estava normal (Tabela 3 - Anexos). Foi tambm executada uma abdominocentese, na qual se obteve um fludo de aparncia serossanguinolenta e com 6100 leuccitos/L, 80000 eritrcitos/L, 2,4 mmol/L lactato e 2,9 g/dL protenas totais. A citologia classificou os neutrfilos como normais a degenerados mas sem presena de bactrias na colorao de Gram (Tabela 10 - Anexos). Ao longo da semana, o plano de tratamento foi sofrendo os ajustes necessrios, nomeadamente, a adio de lidocana endovenosa em infuso contnua (bolus inicial de 68 mL a uma taxa de 272 mL/ h e manuteno 2500 mL a uma taxa de 158 mL/ h), bolus de soluo salina hipertnica (2 L) e de colides (hetastarch 4 L), misoprostol (5g/ Kg 2 mg 10 comprimidos po BID), heparina (16500 mu 3,3 mL TID sc), tiamina (4,4 mg/ Kg 2 g 4 mL BID sc) substituio da flunixina meglumina por firocoxib (Equioxx dose 0,17 mg/ Kg 36 mg 1,8 mL SID iv) durante dois dias e do ceftiofur por penicilina-K e gentamicina e ainda entubao nasogstrica, com consequente administrao de 2 L de Biosponge (smectite di-tri-octadrica). Este procedimento foi executado quatro vezes e obteve-se, respectivamente, 0 L, 4 L , 4L e 2 L (Tabela 7 - Anexos). No final da semana, o Cappuccino mostrava estar mais confortvel, a sua frequncia cardaca e lactatmia diminuram, a temperatura rectal e contagem de leuccitos normalizaram e a consistncia das fezes aumentou (Tabelas 4 e 8 - Anexos). Como tal, os antibacterianos e a flunixina meglumina foram descontinuados e a taxa de fluidoterapia diminuda.

No fim de semana (30 e 31 de Outubro 2010) Verificou-se uma nova recada caracterizada por depresso (Figura 8), diarreia aquosa persistente, diminuio de sons intestinais e novo aumento da temperatura, lactatmia, frequncia cardaca e hematcrito. Adicionalmente, no dia 31 de Outubro, os borborigmos foram classificados como ausentes, as extremidades dos membros estavam frias, era perceptvel uma linha txica na mucosa oral e o tempo de repleco capilar era aproximadamente trs segundos (Tabela 9 - Anexos). A ausncia de resposta teraputica agressiva instituda e consequente persistncia do choque endotoxmico, secundrio a uma enterocolite por Salmonella spp., conduziu indicao de eutansia.

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Figura 8: Cappuccino

7. Exame post-mortem O exame post-mortem revelou a presena de leses severas de salmonelose no clon maior e ceco e ainda edema da mucosa cecal (Figuras 9 e 10).

8. Discusso Ao longo desta discusso, sero abordados os acontecimentos mais relevantes desde a admisso do paciente at se ter procedido eutansia do animal. Comeando pela deciso do mdico veterinrio de campo em referir o caso a um hospital, esta teve por base a no resposta analgesia (flunixina meglumina), com a permanncia de um grau de dor moderado, juntamente com a presena de distenso abdominal moderada, diminuio de borborigmos e uma histria de episdios recorrentes de clica (Southwood 2006). Na apresentao, o exame fsico era normal, com excepo de uma diminuio dos borborigmos e a presena de distenso abdominal moderada. Passando para os exames complementares, o hemograma, a bioqumica srica e a gasometria no apresentavam alteraes de maior. No entanto, a palpao rectal revelou uma distenso gasosa severa do clon maior e ceco, o que est em conformidade com a distenso abdominal e dor. Foi, potencialmente, esta distenso gasosa que impediu a percepo da impactao do clon dorsal direito e transverso durante este exame. O exame radiogrfico abdominal no evidenciou qualquer alterao, o que tornava menos provvel um diagnstico de clica por areia ou enterolitase. Todavia, este diagnstico no podia ser totalmente excludo j que o exame radiolgico apenas permite a avaliao de cerca de 30% da cavidade abdominal. A histria de clica recorrente coloca ulcerao gstrica na lista de diagnsticos e da a indicao para a realizao de uma gastroscopia (Sanchez 2010). A ausncia de refluxo aquando da entubao e a deteco de alteraes no exame rectal sugeriam uma patologia do clon e no do intestino delgado. importante tambm considerar a idade do animal, j que uma impactao por parasitas mais comum em animais jovens, ao passo que um lipoma estrangulante caracterstico de animais geritricos. Outros factores como a raa e o sexo tambm auxiliam na formulao da lista de diagnsticos, dado que, por exemplo, nas raas miniaturas a principal causa de clica so fecolitos, nos machos deve-se considerar toro testicular e hrnias inguinais e nas fmeas no devemos esquecer

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Figura 9: Leses na mucosa do clon. Figura 10: Edema na mucosa do ceco.

toro uterina, distcia e predisposio a toro do clon maior. Assim sendo, aps a avaliao de todos os dados em conjunto, a impactao, a clica espasmdica e o deslocamento do clon figuram no topo da lista de diagnsticos. A impactao e a clica espasmdica so causas de clica relativamente comuns e, um deslocamento pode surgir como consequncia de uma impactao. A clica espasmdica geralmente resolve-se espontaneamente ou recorrendo a terapia mdica. As restantes podem ser identificadas por palpao rectal (Southwood 2006). A ausncia de febre torna os diagnsticos de colite, de enterite anterior e de peritonite menos provveis (Hines 2010). Ao conjugar todos os achados, surge a indicao para cirurgia j que est presente uma histria de clica recorrente, dor persistente, distenso abdominal, alteraes perceptveis na palpao rectal e diminuio dos sons intestinais (Hines 2010). Considerando o tratamento ps-cirrgico, a administrao de fluidoterapia com um cristalide um procedimento corrente e a administrao de antibacterianos, analgsicos e colocao de bual esto indicadas aps uma cirurgia gastrointestinal. A suplementao com KCl rotineira em casos em que o animal est impedido de se alimentar devido a uma patologia gastrointestinal, j que grande parte do potssio tem origem na ingesto de forragem (Collatos & Morris 1992; Hines 2010). O perodo ps-cirrgico decorreu dentro da normalidade nos dois primeiros dias. Contudo, no dia 25 o Cappuccino tornou-se positivo a Salmonella spp., uma bactria comum na regio. A terapia antibacteriana, as alteraes na alimentao e a presena de patologia gastrointestinal subjacente, so factores predisponentes de salmonelose. A infeco por Salmonella spp. podia estar latente (ausncia de sintomatologia e do microrganismo nas fezes) ou podia ter ocorrido durante a hospitalizao. A depresso, a febre, a anorexia, a neutropnia, a diarreia, as alteraes metablicas (hiponatrmia, hipocalmia, hipoclormia e hipocalcmia), a dor abdominal e a desidratao ligeira que se pode tornar severa aps o incio da diarreia, so sinais clnicos comuns em pacientes com enterocolite por Salmonella spp. O desenvolvimento de endotoxmia com taquicardia, taquipneia, mucosas plidas com uma linha hipermica perigengival (linha txica) e pobre perfuso perifrica (e consequente acidose lctica), tambm vulgar (Sanchez 2010). Tudo isto est de acordo com os sinais clnicos evidenciados pelo Cappuccino no incio da semana. Quanto ao hemograma, foi detectada uma leucopnia com neutropnia significativa, caracterstica de endotoxmia. As endotoxinas so componentes lipopolissacardeos da membrana celular de bactrias Gram -. Uma leso da mucosa gastrointestinal favorece a transferncia transmural das endotoxinas e a sua entrada na circulao sistmica. Uma vez na circulao, as endotoxinas causam a marginalizao dos neutrfilos e consequente neutropnia. Este achado hematolgico o indicador de endotoxmia mais importante e precoce, j que pode ser perceptvel 30 minutos aps a entrada das endotoxinas na circulao. Com o progresso da endotoxmia, pode ocorrer uma neutropnia com desvio esquerda e alteraes morfolgicas dos neutrfilos que se tornam txicos. A neutropnia tambm pode estar relacionada, at certo ponto, com um excesso de

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utilizao devido a uma infeco bacteriana massiva. O aumento do hematcrito pode estar relacionado com o aumento do tnus simptico que induz contraco esplnica ou com uma desidratao ligeira. O aumento do fibrinognio indica um processo inflamatrio (Barton 2002). Assim sendo, enterocolite por Salmonella spp. fica no topo da nova lista de diagnsticos diferenciais. No entanto, h outras patologias gastrointestinais que devem estar presentes na lista de diagnsticos, como a enterocolite por Clostridium difficile, Clostridium perfringens e Potomac Horse Fever (Neorickettsia risticii). Os sinais clnicos so semelhantes mas a elevada prevalncia de salmonelose na regio torna-a a etiologia mais provvel. Peritonite e pneumonia tambm devem ser consideradas embora fosse de esperar uma sintomatologia ligeiramente diferente, por exemplo com tosse e alterao dos rudos pulmonares. Em relao teraputica, a fluidoterapia com cristalides suplementada com KCl essencial para compensar as perdas de gua atravs da diarreia e para corrigir os desequilbrios electrolticos associados enterocolite e endotoxmia. A suplementao com dextrose tem por base o aporte energtico. A enterocolite pode causar, ainda, hipoproteinmia devido perda intestinal de protena e, consequentemente a diminuio da presso onctica agravada pela hemodiluio causada pelos cristalides. Neste caso, est tambm indicada a utilizao de colides, como por exemplo, o plasma, que alm de fornecer albumina, contm igualmente molculas anti-inflamatrias naturais e intervenientes da cascata de coagulao. A analgesia e terapia anti-inflamatria com lidocana e AINEs como a flunixina meglumina ou firocoxib tambm est aconselhada (Kelmer 2009; Sanchez 2010). A flunixina tem a vantagem de possuir uma aco anti-toxmica, ao passo que, o firocoxib, sendo especfico para a enzima COX-2, causa menor um menor dano ou mesmo nenhum ao nvel da mucosa gastrointestinal. Alm disso, pensa-se que o firocoxib possu um efeito analgsico visceral (Kelmer 2009). A utilizao de antibacterianos (penicilina, gentamicina, ceftiofur) tambm recomendada e tem como alvo, no a salmonelose em si, mas a leucopnia. Por sua vez, a polimixina B um antibacteriano polipptico cclico efectivo contra bactrias Gram -. Actua como agente quelante, ligando-se ao lpido A do LPS, removendo desta forma as endotoxinas da circulao e prevenindo o desenvolvimento da cascata pro-inflamatria da endotoxmia (Kelmer 2009). Quanto ao uso de probiticos, este tem por base a manuteno da flora gastrointestinal normal e a antagonizao do crescimento de bactrias patognicas como a Salmonella spp (Kelmer 2009; Sanchez 2010). A colocao de botas de gelo nos quatro membros tem como objectivo a teraputica profiltica de laminite, que pode surgir secundariamente a uma endotoxmia. Esta tcnica crioteraputica baseia-se em dois mecanismos, a vasoconstrio e o hipometabolismo, que previnem a chegada de factores hematgenos como as citoquinas e os subprodutos bacterianos, que podem estimular a aco das metaloproteinases e a consequente separao lamelar (Van Eps & Pollitt 2004). Em relao nutrio, geralmente consiste na colocao de bual para impedir a ingesto de palha e administrao frequente de pequenas quantidades de pellets (com pelo menos 30% de fibra). Se o animal se recusar a ingerir os pellets, aconselhvel administrar feno de erva de elevada qualidade, como por exemplo alfafa. O

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objectivo deste tipo de alimentao consiste em reduzir a carga mecnica e fisiolgica para o clon (Sanchez 2010). Considerando a bioqumica srica, alm das alteraes electrolticas que comummente ocorrem numa situao de enterocolite, perceptvel um aumento pronunciado da AST e CK e um ligeiro aumento da bilirrubina total e da amnia. Antes de mais, importante ter em considerao que a ocorrncia de disfuno heptica, de doena hepatobiliar e de alteraes de metabolismo so frequentes em pacientes com clicas. Isto acontece porque estes pacientes foram sujeitos a alteraes da sua flora intestinal e da permeabilidade da mucosa intestinal que, juntamente com leo, distenso gastrointestinal e anorexia, contribuem para aumentos da concentrao de amnia, bilirrubina e da actividade das enzimas hepticas (Underwood 2010). Comeando pela amnia, esta est apenas ligeiramente aumentada. A hiperamonmia pode dever-se a variadssimas situaes, tais como, a disfuno heptica primria, os shunts portossistmicos e a deficincia enzimtica no ciclo da ureia. Contudo, so situaes raras em equinos adultos. mais provvel que a hiperamonnia seja secundria ao sobre-desenvolvimento de bacilos Gram - aerbios produtores de amnia, causado por alteraes da flora, que por sua vez, so provocadas pela patologia gastrointestinal. A inflamao da mucosa intestinal e leo tambm contribuem para a hiperamonnia na medida em que causam um aumento da absoro intestinal de amnia. J o aumento na bilirrubina total deve-se, presumivelmente, anorexia prolongada (Underwood 2010). O aumento da CK pode indicar dano no msculo esqueltico, no crebro ou no miocrdio. Neste caso, o mais certo ser existir uma leso na musculatura esqueltica devido a perodos de decbito prolongados. Finalmente, o aumento da AST pode estar relacionado com uma patologia hepatocelular ou colesttica. H vrios estudos que relacionam o aumento das enzimas hepticas com a duodenite e a jejunite proximal, o volvo do clon maior e o deslocamento do clon dorsal direito. Em pacientes com clica, este dano heptico ou hepatobiliar pode ser consequncia de processos subjacentes patologia inicial, como por exemplo, a hipxia, a endotoxmia, a coagulao intracelular disseminada, de obstruo extra-heptica transiente do ducto biliar, de compromisso vascular do fgado devido a compresso pelas vsceras (que no se encontram na sua posio anatmica) ou ainda de infeco ascendente ou regurgitao de contedo intestinal atravs do ducto biliar comum (Underwood 2010). Neste caso, penso que tanto a endotoxmia e a diminuio da perfuso bem como a deslocao de vsceras aquando da impactao, podem ter contribudo para o aumento da AST. Ao longo da semana, o plano teraputico foi sofrendo alteraes de acordo com os achados do exame fsico e laboratoriais. A administrao de misoprostol (anlogo sinttico da PGE) est indicada na teraputica de salmonelose, tendo em vista a promoo da recuperao da mucosa intestinal e tambm o contra-balano dos efeitos nefastos dos AINEs na mucosa gastrointestinal (principalmente da flunixina meglumina que no inibe especificamente a COX-2) (Sanchez 2010). O desenvolvimento de coagulopatias, especialmente de um estado de hipercoagulabilidade, frequente em patologias gastrointestinais e na presena de isqumia ou

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endotoxmia. O aumento da concentrao plasmtica de d-dimers e fibrinognio sugere isso mesmo. A elevao dos d-dimers (produtos da degradao fibrina libertados aquando da lise da fibrina mediada pela plasmina - indicador da fibrinlise) tambm um indicador de mau prognstico em cavalos com patologia gastrointestinal (Cesarini et al. 2010). O risco de coagulopatia conduziu administrao de heparina sc. No que diz respeito tiamina, tal como foi discutido anteriormente, a sua suplementao est indicada em pacientes com lactatmia elevada (Luft 2001). Finalmente, dado o elevado grau de desconforto abdominal, foram executadas diversas entubaes nasogstricas obtendo-se algum refluxo. Este procedimento foi tambm aproveitado para a administrao de Biosponge atravs da sonda. Este composto tem a capacidade de se ligar s toxinas sem, no entanto, afectar o crescimento bacteriano (Weese et al. 2003). No fim de semana, o estado geral do Cappuccino deteriorou-se, com a presena de extremidades frias, de um aumento no tempo de repleco capilar e de uma linha txica na mucosa oral. Tudo isto sugestivo de choque endotoxmico. Como o Cappuccino se mostrou incapaz de responder teraputica instituda, a eutansia do animal foi recomendada aos proprietrios. No posso deixar de demonstrar, pormenorizadamente, a variao da concentrao do lactato no Cappuccino aps a cirurgia (Grfico 3). As medies do lactato foram realizadas com recurso a um Accusport. Para efectuar a medio utilizaram-se amostras obtidas atravs do plexo facial ou do catter jugular. A maioria das amostras foi previamente centrifugada, logo a medio foi maioritariamente realizada numa amostra de plasma. Atravs da avaliao do grfico, em conjunto com o quadro clnico descrito e tendo em considerao tudo o que foi referido neste relatrio, possvel inferir que h uma sobreposio entre os tipos A e B de acidose lctica.

Grfico 3: Variao da concentrao de lactato do Cappuccino no perodo ps-cirrgico.

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No dia 25, aps a administrao do bolus de Plasma-lyte e do J5 Plasma a concentrao de lactato diminuiu. Esta resposta fluidoterapia, sugere que, neste instante, uma poro considervel da lactatmia estava relacionada com m perfuso e hipxia tecidular, portanto, acidose lctica tipo A. Permite ainda concluir que, neste momento, os mecanismos de eliminao de lactato estavam funcionais. No dia 27, apesar da infuso de taxas elevadas de fludos e da administrao de um bolus, a resposta muito ligeira, verificando-se apenas a diminuio em algumas dcimas da concentrao do lactato. Assim, entre o dia 26 e 28, h um incremento muito acentuado da lactatmia, que no pode ser explicado apenas pela hipxia. A avaliao do perfil heptico revela um aumento da AST, que pode indiciar um certo grau de compromisso heptico com uma diminuio da eliminao do lactato. Alm disso, o Cappuccino encontrava-se endotoxmico, o que por si s pode incrementar a lactatmia graas ao aumento das catecolaminas e outros mediadores inflamatrios. Estes, podem afectar a actividade da PDH e induzem um estado de hipermetabolismo em que o fluxo glicoltico excede a capacidade oxidativa das mitocndrias, desviando-se ento o piruvato do Ciclo de Krebs para a converso em lactato. No final da semana (dias 29 e 30) a melhoria do estado clnico do paciente, reflecte-se tambm na diminuio da lactatmia para valores quase normais. No entanto, no dia 31 ocorre um aumento quase exponencial da lactatmia, que coincide com a presena de extremidades frias, de um aumento no tempo de repleco capilar e de uma linha txica na mucosa oral, que so indicadores de choque. , ento, possvel depreender que este aumento da lactatmia est relacionado com o choque endotoxmico a dois nveis distintos: com a hipxia causada pelo choque (acidose lctica tipo A) e com a endotoxmia em si (acidose lctica tipo B). A avaliao do exame fsico, dos dados laboratoriais e da teraputica, conjuntamente, com a concentrao de lactato, possibilita um maior entendimento do caso clnico como um todo e, permite o estabelecimento de relaes mais precisas entre os vrios intervenientes, diminuindo o risco de uma interpretao incorrecta.

Concluso A monitorizao da concentrao de lactato funciona quase como uma janela para o metabolismo do animal. Os distrbios metablicos nem sempre so facilmente interpretveis e requerem o acesso a um laboratrio. Em comparao, a medio do lactato, sendo econmica, rpida, realizada ao lado do animal e funcionando como um indicador sensvel e preciso de distrbios metablicos, extremamente vantajosa. ainda de salientar a capacidade demonstrada pela concentrao de lactato em se alterar perfeitamente de acordo com os achados clnicos. A medio da lactatmia , assim, um indicador da severidade da patologia subjacente e da necessidade de uma maior monitorizao do paciente ou mesmo de instaurao de um plano teraputico precoce e agressivo. O seu valor como mtodo de prognstico indiscutvel, principalmente se avaliado durante um perodo de tempo prolongado.

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No obstante, tal como qualquer outro parmetro prognstico no tem qualquer valor quando avaliado isoladamente, sendo que um exame clnico completo sempre essencial. O caso do Cappuccino demonstra claramente que os casos aparentemente simples no se encontram livres de complicaes e rapidamente se tornam complexos. A dinmica da lactatmia torna este caso invulgar e deveras interessante e, serviu de inspirao para a escolha do tema do relatrio.

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Anexos

Tabela 1: Intervalos de referncia da concentrao de lactato no plasma sanguneo, sangue e fludo peritoneal

publicados na literatura. Fonte: adaptado de Delessalle et al., 2007.

Tabela 2: Causas comuns de Acidose lctica em Medicina Veterinria. Fonte - adaptado de Allen & Holm, 2008.

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Referncia Intervalo de referncia Unidade Nmero de cavalosConcentrao de lactato no plasmaConcentrao de lactato no plasmaConcentrao de lactato no plasmaConcentrao de lactato no plasma

Donawick et al. 1975 0,81 mmol/ L 11Moore et al. 1976 0,4 - 1,33 mmol/ L 50Eikmeier et al. 1982 0,89 mmol/ L ?Genn et al. 1982 0,49 mmol/ L 5Piccione et al. 2004 0,75 - 1,0 mmol/ L 12

Concentrao de lactato no sangueConcentrao de lactato no sangueConcentrao de lactato no sangueConcentrao de lactato no sangueLumsden et al. 1980 0,28 - 1,72 mmol/ L 60Williamson et al. 1996 < 0,70 mmol/ L 6Latson et al. 2005 0,37 - 1,43 mmol/ L 20Underwood et al. 2010 < 1,7 mmol/ L 19

Concentrao de lactato no fludo peritonealConcentrao de lactato no fludo peritonealConcentrao de lactato no fludo peritonealConcentrao de lactato no fludo peritonealMoore et al. 1977 0,30 - 1,47 mmol/ L 15Nelson et al. 1979 < 1,64 mmol/ L 13Moore et al. 1980 0,66 0,43 mmol/ L ?Parry et al. 1991 0,7 0,2 mmol/ L ?Mair et al. 2002 0,4 - 1,2 mmol/ L ?Latson et al. 2005 0,22 - 0,98 mmol/ L 20

Tipo A: Hipxia tecidular/ hipoperfusoExerccio fsicoAtaquesHipoxmia (PaO2 < 30 mmHg)Anemia (Hematcrito < 10%)Choque cardiognico, hipovolmico e spticoHipoperfuso regionalHipoperfuso globalMonxido de carbono

Tipo BB1: Patologia subadjacente

Patologia hepticaDiabetes mellitusSepsisPatologia renalNeoplasiaAlcalose

B2: Frmacos/ toxinasEtilenoglicolPropilenoglicolCatecolaminas (epinefrina)Monxido de carbonoSalicilatosAcetominofeno

B3: Patologias mitocondriaisMiopatias mitocondriaisCongnitasAdquiridas

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Freq

unc

ia c

ard

aca

30 -

4030

- 40

bpm

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Freq

unc

ia re

spira

tria

8 - 1

68

- 16

rpm

12121616

12121212

1616-

1616

Muc

osas

/ TR

Cro

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