Universidade de São Paulo - USP Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto

Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada

Reações de Hipersensibilidade II, III e IV

Dra. Daniela Carlos Sartori

Março 2019 Ribeirão Preto

Histórico e conceitos

Originou-se da definição clínica de imunidade como “sensibilidade”.

1) Reação inapropriada contra antígenos inócuos (Alergias-Hipersensibilidade I) 2) Reação excessiva contra patógenos, drogas ou proteínas estranhas (Hipersensibilidade II, III e IV)

Hipersensibilidade

Patológicas

3) Reação descontrolada a antígenos próprios (Autoimunidade)

São desencadeadas e mantidas contra antígenos que é difícil ou impossível de ser eliminado (tendência a ser

crônica e persistente

Tipos de alergenos

Figura 10.1 O sistema imune (Peter Parthan, 2001 )

-Proteínas estranhas (Ig): soro heterólogos (soro anti-veneno de cobra, aracnídeos, anti-rábico) e anticorpos monoclonais

- Drogas (Hapteno-carreador): substâncias químicas, fármacos ou metais (baixo peso molecular);

-Patógenos persistentes : bactérias intracelulares (Ex. M. tuberculosis)

Tipos de Reações de Hipersensibilidade

IgE IgM e IgG Ag de superfície

IgG: Ag solúveis

(Imunocomplexos)

Macrófagos e linfócitos T CD4 e CD8

Foram denominadas por Gell e Coombs, em 1963, hipersensibilidades do tipo I, II, III, IV.

Reações de Hipersensibilidade do tipo II

Abul K. Abbas e Andrew H. Lichtman. Imunologia Celular e Molecular, 2000

A reacção sucede 5-8 horas após a entrada de antigénios solúveis no organismo

Hipersensibilidade do tipo II

3. Patologias (autoimune ou aloimune): - Anemia hemolítica autoimune/de fármaco (penicilina) - Hemólises de transfusões de sangue grupo-incompatível - Anemia hemolítica de recém nascidos (incompatibilidade Rh)

2. Alvos: - Antígenos na superfície celular (hemácias)

3. Mecanismo efetor (morte celular): - IgG: opsonização e fagocitose - IgM: ativação do sistema complemento

1. Tempo da Hipersensibilidade: 5-8 horas

Modificação pela penicilina (hapteno)

Fase de sensibilização e efetora

Th1

Sensibilização Efetora

Mecanismo de dano celular

Opsonização e Fagocitose: de células opsonizadas por Ac (IgG) ou proteínas (C3b) do sistema Complemento

Destruição das hemácias: captação e destruição por macrófagos do baço ou fígado

(FcγR ou CR1) – hemólise extravascular

(CR1)

Mecanismo de dano celular

Ativação do sistema complemento: culminando com a formação do MAC

Destruição das hemácias na circulação: hemólise intravascular

- Lise das hemácias autólogas

2) Manifestações clínicas: Anemia, icterícia e em alguns casos esplenomegalia 3) Tratamento: Suplementação com ácido fólico e o uso de drogas citotóxicas (ciclosfosfamida, azatioprina) ou da droga rituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20).

Estruturas dos antígenos

Glu: glicose Gal: galactose GalNac: N-acetil Galactosamina Fuc: fucose

Transfusões de sangue

1) Incompatibilidade de grupo ABO:

- Lise das hemácias recebidas (hemólise imediata)

2) Manifestações clínicas: Hemoglobinúria, febre, naúsea e coagulação intravascular 3) Tratamento: Suspensão imediata da transfusão e manutenção do fluxo urinário (diurético).

Hemólise extra e intravascular

Haptoglobina

Fígado

Doença hemolítica do recém-nascido

A Eritroblastose Fetal ocorre se uma mãe Rh- tiver sido exposta a hemácias Rh+ do 1° feto (sensibilização) e o 2° feto for RH+ (desafio)

Doença hemolítica do recém-nascido

1) Incompatibilidade do fator Rh: reação de uma mãe Rh- com repetidas gravidez com feto Rh+:

1. Após o primeiro parto, algumas hemácias Rh+ do feto passam na circulação materna -- começa a produção de Ig anti Rh

2. A mãe tem agora uma resposta anti-Rh 3. Numa seguinte gravidez com feto Rh+, as Ig-anti Rh da mãe

passam a placenta e atacam as hemacias fetais- anemia hemolítica neonatal.

2) Manifestações clínicas: anemia moderada a severa, edema extensivo (hidropisia) ou dano cerebral (bilirrubina é altamente tóxica) e aumento de eritoblastos (precursores das hemácias) 3) Imunoterapia preventiva: Anticorpos (RHOGAM) contra antígenos Rh na 28ª semana e 72hs antes do primeiro parto

Feto com DHRN

Reações de Hipersensibilidade do tipo III

Imunocomplexos ou complexos imunes

Depósitos de agregados antígeno: anticorpo

A reacção sucede 2-8 horas após a entrada de antigénios solúveis no organismo

Hipersensibilidade do tipo III

4. Patologias: - Reação de Arthus (localizada) - Doença do soro (sistêmica)

2. Alvos: - Antígenos solúveis (vacinas, soro heterólogo e anticorpos monoclonais)

3. Mecanismo efetor (inflamação): - IgG e IgM: formação de imunocomplexos - Ativação do sistema complemento - Desgranulação de mastócitos (C5a) e neutrófilos (FcγRI)

1. Tempo da Hipersensibilidade: 2-8 horas

Formação de complexos-imunes

Agregados IC maiores: Fixam o complemento

e são facilmente removidos pelo sistema fagocítico

mononuclear

Figura 10.28 O sistema imune (Peter Parthan, 2001 )

Agregados IC menores: Tendem a depositar-se nas paredes dos vasos

sanguíneos

Remoção dos IC por eritrócitos

Os imunocomplexos ligam-se ao CR1 dos eritrócitos e são transportados para o fígado e baço onde são fagocitados pelas células do macrófagos

Reação de Arthus (localizada)

1) Induzida localmente por anticorpos contra o antígeno solúvel:

- Drogas (heparina), vacinas produzidas em cavalos (toxóide tetânico ou diftérico) ou mesmo picadas de insetos; - Resposta inflamatória cutânea (derme), com acúmulo de fluido (edema)

e células inflamatórias (neutrófilos)

soro equino i.d.

1ª injeção: sem reação

2ª injeção: lesão local

Inflamação local que progredia para lesão cutânea

Reação de Arthus (localizada)

Difusão de IgG na pele (derme)

Formação do IC*

Ativação de MC via C5a

Formação de edema e eritema

1) *Ativação do SC: geração de C5a e C3a (anafilatoxinas) 2) Ligação ao C5aR: liberação de histamina

Vasodilatação e aumento do fluxo de sangue: eritema (vermelhidão) Retração das células endoteliais: extravasamento de líquido (edema)

3) Influxo de células inflamatórias (neutrófilos): endurecimento da pele

Reação de Arthus (localizada)

Patologias

2) Manifestações clínicas: 1) Localizada (reação de Arthus): -Pele: formação de IC localizada na região perivascular (vacina, picada de inseto). 2) Sistêmica (doença do soro) - Vasculite

- Glomerulonefrite

- Artrite

Doença do soro

1) Induzida sistemicamente por IgG e formação de IC circulantes:

- Administração de soroterapia heteróloga contendo anticorpos anti-tetânico ou anti-

diftérico) produzidos em cavalos - Utilização de anti-toxinas (veneno de cobra) - Anticorpos monoclonais de camundongos (reação chamada de resposta de anticorpo

humano anti-camundongo ou HAMA).

2) Manifestações clínicas: - Aparecimento após 7-10 dias e incluem febre, fraqueza, vasculite generalizada com

edema e eritema (exantema), glomerulonefrite e artrite.

3) Tratamento preventivo: Antes do tratamento com soro, o paciente recebe polaramine ou fenergan, cimetidina e hidrocortisona

Inflamação e lesão tecidual

-Os PMNs atraídos tentam fagocitar os IC via FcγRI, e a fagocitose mal-sucedida acabam liberando os grânulos citotóxicos.

-Grânulos citotóxicos: com enzimas proteolíticas: colagenase, elastase, MMP

(degradação da matriz extracelular)

-Espécies reativas de oxigênio:

altamente tóxicos que promovem morte celular

(necrose tecidual)

Hemorragia e necrose

1) Lesão endotelial: acarreta a exposição da matriz extracelular

2) Adesão e ativação plaquetária:

liberação de grânulos de tromboxano (TXA2) e recrutamento de plaquetas (agregação plaquetária)

3) Exposição do fator tecidual: geração de trombina, cliva o fibrinogênio circulante em fibrina insolúvel, criando uma rede de fibrina

4) Formação de trombos: rompimento dos vasos, hemorragia e necrose

Doença do soro (sistêmica)

Hemorragia na pele Exantema urticariforme

Doença do soro

Administração intravenosa de grandes

quantidades de antígenos estranhos (Soro antiofídico)

Fatores hemodinâmicos

(1) Filtração e pressão sanguínea elevadas influenciam a deposição de imunocomplexos, como no glomérulo

renal. (2) Turbulência em curvas ou bifurcações também favorecem deposição de imunocomplexos

Glomerulonefrite

Glomerulonefrite de IC circulantes

Deposição no interior dos capilares

dos glomérulos

Camada subendotelial (formação de agregados)

Reações de Hipersensibilidade do tipo IV ou Reação de Hipersensibilidade Tardia

Hipersensibilidade do tipo IV

4. Patologias: - Tuberculose - Dermatite de contato

1. Alvos (antígenos): - Substâncias químicas acopladas a proteínas (níquel, couro e veneno de plantas) - Proteínas microbianas (proteínas de micobactéria ou PPD)

3. Mecanismo efetor (inflamação): - Ativação do macrófagos e linfócitos (citocinas)

1. Tempo da Hipersensibilidade: 24-48 horas

Exemplos de DTH

Existem três tipos de hipersensibilidade celular distintos de acordo com a histologia e apresentação clínica

Reação de contato: substâncias químicas como níquel, formaldeído, veneno de carvalho e veneno de hera. Reação Tuberculínica: desencadeada por componentes micobacterianos. Reação granulomatosa: causada por infecções bacterianas e helmínticas crônicas (M. tuberculosis; S. mansoni).

Patologias

Reação tuberculínica

1) Robert Koch: observou que indivíduos infectados com M. Tuberculosis desenvolveram uma resposta inflamatória após injeção de PPD.

2) Manifestação clínica: Reação de tuberculina ou teste de Mantoux caracterizada clinicamente por tumefação do tecido (endurecimento) pelo acúmulo de células T e monócitos e eritema da pele. 3) PPD: purificado proteico de cultura de M. tuberculosis

Interpretação • 0 – 4 mm = Não reator: Indivíduo não infectado pelo M. tuberculosis ou com hipersensibilidade reduzida. •5 – 9 mm = Reator fraco: Indivíduo vacinado com BCG ou infectado por M. tuberculosis ou outras micobactérias. •≥ 10 mm = Reator forte: indivíduo infectado pelo M. tuberculosis, (doente ou não) e indivíduos vacinados com BCG nos últimos dois anos.

48hs

PPD- (“purified protein derivative” de M. tuberculosis)

Indução da Resposta Imune com padrão Th1 para patógeno Intracelular (ex. M. tuberculosis) = Resposta de Hipersensibilidade Tardia - DTH

Fase de sensibilização e efetora

Fase de sensibilização: 1 a 2 semanas

Fase de Efetora (reação): 24 a 72 horas

MHC II

CD4

CD8

Fase de Reação

epiderme

derme

TNF

capilar

48 horas

Ag do Patógeno

12 horas 4 horas 0 hora

E-selectinas

Expressão de MHC II

Inflamação

Células T

Monócitos

Macrófagos

Neutrófilos

Transmissão da TB (M. tuberculosis)

Tuberculose

Mecanismos de evasão

1) Bloqueio da fusão fagossomo-lisossoma (favorece a proteção aos mecanismos microbicidas e multiplicação) 1) Diminuição da acidificação do fagolisossomo (impede a ativação de enzimas proteolíticas que atuam em pH ácido)

Fase de sensibilização

1) Mecanismo de ação do IFN-γ: - Estimular a maturação do fagolisossoma - Expressão da óxido nítrico sintetase (iNOS) - Expressão de enzimas proteolíticas (catepsina G)

Mecanismo de ação das citocinas

3) MCP-1/CCL2: proteína quimiotática de monócito

2) TNF-a: ativação de células endoteliais (moléculas de adesão: E-selectina e ICAM-1 e VCAM-1)

1) IL-3/GM-CSF: Produção de monócitos na medula óssea

Migração de monócitos

Doença granulomatosa

Latência e Reativação

Infecção primária: Latência Infecção secundária: Reativação

Granuloma Pulmonar

Organização típica de um granuloma

Destruição do parênquima por Necrose Caseosa

Resistência Suscetibilidade

Lesão tecidual via CD4 Th1

Mecanismos de ação: 1) TNF-α: necrose tecidual 2) IFN-g: produção de enzimas proteolíticas e ROS e NO (tóxicos) por macrófagos

Lesão tecidual via linfócitos CD8

Mecanismos de ação: 1) Fas/FaL: apoptose celular 2) Granzimas e perforinas: apoptose celular

Fibrose pulmonar

1) DTH crônica: Permanência do estímulo antigênico ou impossibilidade de destruição do Ag por macrófagos e linfócitos. É mediada pela produção excessiva de citocinas. 2) Manifestação clínica: inflamação crônica (lesão tecidual) seguido pela reposição com tecido conjuntivo (fibrose).

TGF-β

Dermatite de contato (sensibilização)

IL-12: Diferenciação Th1

Agentes Sensibilizantes

Alguns Indutores de Dermatite de Contato Alérgeno Produto Níquel Jóias, moedas Benzocaína Anestésicos Látex Luvas Mistura de Borracha preta Luvas Corantes Tintura para Cabelo Dicromato de Potássio Couro Timerosal Fragrâncias, Pasta de dente Substâncias Fotossensíveis Sumo Frutas Pentadecacatecol Hera, Carvalho

IFNγ

Sintomas Clínicos ECZEMA, ENDURAMENTO

TH1

Dermatite de contato (reação)

CD8

Inflamação da pele Proliferação dos queratinócitos

Hiperplasia da epiderme

Dermatite de contato

Reação de contato

Hipersensibilidade ao Níquel Dermatite de contato por

hera venenosa

Reação ao couro

Caracterizada clinicamente por eczema (dermatite) no local de contato com alérgeno

Dermatite de contato

Referências Recomendadas

Imunologia Celular e Molecular. Abul K. Abbas e Andrew H. Lichtman. 8ª Edição, 2005 O sistema Imune. Peter Parham. 3ª Edição, 2001

Imunobiologia – o sistema imune na saúde e na doença. Charles A. Janeway, Jr, Paul Travers, Mark Walport e Mark J. Shlomchik. 8ª Edição, 2007