Avaliação de Risco por MarcadoresAvaliação de Risco por Marcadores Bioquímicos no Primeiro Trimestre da Gravidez

Dr. Eduardo Vieira Neto41º C B il i d P t l i Clí i41º Congresso Brasileiro de Patologia Clínica

- Medicina LaboratorialSalvador, 4 a 7 de Setembro de 2007

Triagem definição:Triagem, definição: Programa de saúde pública que oferece aos indivíduos de uma população queaos indivíduos de uma população, que não necessariamente se reconheçam em risco de, ou como já afetados por,em risco de, ou como já afetados por, uma doença ou suas complicações, um teste, para identificar aqueles p qindivíduos com risco suficientemente alto para justificar testes ou

di t di i i dprocedimentos adicionais que reduzam o risco de doença ou suas complicações*complicações*.

* Adaptado de “Second Report of the UK National Screening Committee”.

Risco estimado de síndrome deRisco estimado de síndrome deRisco estimado de síndrome de Risco estimado de síndrome de Down baseado na idade maternaDown baseado na idade materna

0 140

0,160

0,180

0,100

0,120

0,140

sco

0,040

0,060

0,080

Ris

0,000

0,020

15 19 23 27 31 35 39 43 47 51

Idade Materna

Nascidos vivos por idade da mãe segundo anoNascidos vivos por idade da mãe segundo anoNascidos vivos por idade da mãe segundo ano Nascidos vivos por idade da mãe segundo ano do nascimento: >= 35 anos 9% do total, 2003do nascimento: >= 35 anos 9% do total, 2003

2 50E 06

3,00E+06

3,50E+06

1 50E+06

2,00E+06

2,50E+06

scid

os V

ivos

Id d d Mã

5,00E+05

1,00E+06

1,50E+06

Nas

Total

< = 24 anos

25 a 34 anos

> = 35 anos

Idade da Mãe

Fonte: MS/SVS/DASIS - Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos - SINASC

0,00E+00

5,00E 05

1999 2000 2001 2002 2003Ano

Nascidos vivos por tipo de anomalia congênitaNascidos vivos por tipo de anomalia congênitaFonte: MS/SVS/DASISFonte: MS/SVS/DASIS Sistema de Informações sobre Nascidos VivosSistema de Informações sobre Nascidos Vivos Brasil 2001Brasil 2001 20032003Fonte: MS/SVS/DASIS Fonte: MS/SVS/DASIS -- Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos -- Brasil 2001 Brasil 2001 -- 20032003

Outras malformações e deformidades congênitas doaparelho osteomuscular

Deformidades congênitas dos pés

nita

Outras malformações congênitas

Outras malformações congênitas do sistema nervoso

Fenda labial e fenda palatina

e an

omal

ia c

ongê

n Fenda labial e fenda palatina

Outras malformações do aparelho geniturinário

Anomalias cromossômicas NCOP

Tipo

d Outras malformações congênitas do aparelho digestivo

Espinha bífida

Malformações congênitas do aparelho circulatório

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000

Nascidos Vivos

Testículo não-descido

Hemangioma e linfangioma

Deformidades congênitas do quadrilNascidos Vivos

Ausência, atresia e estenose do intestino delgado

Distribuição da idade, na data provável do parto, de gestantes Distribuição da idade, na data provável do parto, de gestantes i h d t i éi h d t i é t l b t t ti i tt l b t t ti i tencaminhadas para triagem préencaminhadas para triagem pré--natal por obstetras, geneticistas natal por obstetras, geneticistas

ou ultraou ultra--sonografistas, comparada com os dados nacionais de sonografistas, comparada com os dados nacionais de idade da mãe de nascidos vivos, para o ano de 2003.idade da mãe de nascidos vivos, para o ano de 2003.

40,0%

50,0%

60,0%

< = 24 anos

20,0%

30,0%

40,0%

25 - 34 anos

> = 35 anos

0,0%

10,0%

Est udo SINASC

TRANSLUCÊNCIA NUCALTRANSLUCÊNCIA NUCALTRANSLUCÊNCIA NUCAL TRANSLUCÊNCIA NUCAL FETAL (TN)FETAL (TN)

NICOLAIDES KH, SEBIRE NJ, SNIJDERS RJM. 11-14 Week Scan: The Diagnosis Of Fetal Abnormalities. Carnforth, UK: Parthenon Publishing, 1999.

Translucência Nucal (TN)

É a máxima espessura da translucência subcutânea da parte posterior do pescoço do p p p çfeto, entre a pele e os tecidos moles que cobrem a coluna cervical.Deve-se ao acúmulo de líquido no espaço subcutâneo que ao exame ultra-sonográficosubcutâneo, que ao exame ultra sonográfico corresponde a uma imagem anecóica ou hipoecóicahipoecóica.

FETO APRESENTANDO TNFETO APRESENTANDO TN AUMENTADA

FETO APRESENTANDO TN AUMENTADAFETO APRESENTANDO TN AUMENTADA -2

Nuchal translucency & Maternal ageNuchal translucency & Maternal age

Multicentre study for Trisomy 21 (n=326), N=100,311Multicentre study for Trisomy 21 (n=326), N=100,311

7.0

8.0

Nuchal translucency (mm)

4.0

5.0

6.0

NT >95NT >95thth centilecentile

1.0

2.0

3.0 TrisomyTrisomy 2121 72%72%Normal Normal 5%5%Risk >1 in 300Risk >1 in 300

35 45 55 65 75 85

Crown-rump length (mm)

0.0TrisomyTrisomy 2121 82%82%Normal Normal 8.3%8.3%

Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet. 1998 Aug 1;352(9125):343-6.

Histograma dos valores de TN em 1545 gestantes Histograma dos valores de TN em 1545 gestantes brasileiras (ponto vermelho: percentil 97 5%)brasileiras (ponto vermelho: percentil 97 5%)brasileiras (ponto vermelho: percentil 97,5%)brasileiras (ponto vermelho: percentil 97,5%)

330

300

350

100,0%

120,0%

248 250

206

200

250

ênci

a

60 0%

80,0%

129

157

97100

150Freq

üê

40,0%

60,0%

2 415

46

195 5 9 2 7 3 1 0

10

0

50

0,0%

20,0%

0,5 0,7 0,9 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,1 2,3 2,5 2,7 2,9 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 >4Translucência nucal (mm)

Ri d l idiRi d l idiRisco de aneuploidiasRisco de aneuploidias

6070

304050

sco

(%)

102030

Ris

03,5 - 4,4 4,5 - 5,4 5,5 - 6,4 > 6,5

TN (mm)Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet. 1998 Aug 1;352(9125):343-6.

( )

Probabilidade de concepto vivo e normal em Probabilidade de concepto vivo e normal em gestações de fetos com TN aumentada e gestações de fetos com TN aumentada e

cariótipo normalcariótipo normal

708090

%)

40506070

ilida

de (%

10203040

Prob

abi

010

3,5 - 4,4 4,5 - 5,4 5,5 - 6,4 > 6,5TN (mm)

Souka AP, Krampl E, Bakalis S, Heath V, Nicolaides KH. Outcome of pregnancy in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001 Jul;18(1):9-17.

TN (mm)

Medianas dos valores de TN em funçãoMedianas dos valores de TN em funçãoMedianas dos valores de TN em função Medianas dos valores de TN em função do comprimento cabeçado comprimento cabeça--nádegas (CCN)nádegas (CCN)

1,80

2,00

1,40

1,60

m)

1,00

1,20

TN (m

m

0 40

0,60

0,80

0,4020,0 22,5 25,0 27,5 30,0 32,5 35,0 37,5 40,0 42,5 45,0 47,5 50,0 52,5 55,0 57,5 60,0 62,5 65,0 67,5 70,0 72,5 75,0 77,5 80,0

CCN (mm)

Desempenho da TN como MarcadorDesempenho da TN como Marcador da SD no 1º Trimestre

R i ã i á i d 30 d i l i dRevisão sistemática de 30 estudos incluindo 316.000 pacientesFreqüência da Trissomia 21 nas populações estudadas: 0,1-1,6%Taxa de detecção dependente da população:• Faixa: 29 100% (média 77%)• Faixa: 29-100% (média 77%)

Falso-positivos: 0,3-12% (média 6%)• VPP: 2-50% : operador dependente?

Malone FD, D'Alton ME; Society for Maternal-Fetal Medicine. First-trimester sonographic screening for Down syndrome. Obstet Gynecol. 2003 Nov;102(5 Pt 1):1066-79.

Proteína Plasmática A Associada à G d (PAPP A) B íGravidez (PAPP-A): Bioquímica

Gall & Halbert, 1972: encontraram até 4 constituintes antigênicos no plasma4 constituintes antigênicos no plasma de mulheres grávidas, que não eram d á i l d lhdetectáveis no plasma de mulheres não-grávidas ou de homens.Lin et al., 1974: denominaram os 4 antígenos PAPP-A B C Dantígenos PAPP A, B, C, D.

PAPP-A – Bioquímica 2

ÉÉ uma metaloproteinase que cliva a Proteína 4 de Ligação a Fator de Crescimento “Insulin-Like” (IGFBP 4) ocasionando uma dramáticaLike (IGFBP-4), ocasionando uma dramática redução da afinidade da IGFBP-4 pelo Fator de Crescimento “Insulin-Like” I (IGF-I) e II (IGF-Crescimento Insulin Like I (IGF I) e II (IGFII);PAPP-A funciona como um regulador da gbiodisponibilidade local de IGF, em vários sistemas, incluindo os sistemas reprodutor e cardiovascular humanos.

PAPP-A no soro maternoPAPP A no soro maternoFolkersen et al., 1981: detectaram PAPP-A no soro materno a partir de 5 semanasmaterno a partir de 5 semanas pós-concepção; p pçVerificaram que os níveis se l d 1ª d ã éelevavam da 1ª detecção até o

termo.termo.

Níveis de PAPP-A em 1545 gestantesNíveis de PAPP-A em 1545 gestantes com feto único

20,00

25,00

15,00

5,00

10,00

Figura 3. Distribuição dos valores de PAPP-A no 1º trimestre gestacional. Linha em vermelho: regressão das medianas de PAPP-A.

0,0070 77 84 91 98

I da de Ge st a c i ona l ( di a s)

A curva de PAPPA curva de PAPP--A mostrou incremento de 45,2% por semana ao longo do 1º trimestre.A mostrou incremento de 45,2% por semana ao longo do 1º trimestre.

PAPP-A - FisiologiaEstá envolvida:Está envolvida:• No desenvolvimento do folículo

i [C CA t lovariano [Conover CA, et al. Endocrinology. 2001 May;142(5):2155 ]May;142(5):2155.]

• Na implantação embrionária [Giudice LC et al J Clin[Giudice LC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002 May;87(5):2359-66.]May;87(5):2359 66.]

PAPP-A e Anomalias CromossômicasPAPP A e Anomalias CromossômicasBrambati et al. (1993) foram osprimeiros a demonstrar a associaçãoprimeiros a demonstrar a associaçãoentre baixos níveis de PAPP-A, no 1ºtrimestre gestacional e anomaliastrimestre gestacional, e anomaliascromossômicas;

Brizot et al. (1994) avaliaram o risco de trissomias fetais combinando ade trissomias fetais combinando a idade materna, a concentração de PAPP-A e a TN.PAPP A e a TN.

PAPP-A e Síndrome de DownPAPP A e Síndrome de Down Fetal

Níveis significativamente reduzidos de PAPP-A no 1º trimestre têm sido o t est e tê s doassociados à SD fetal.Meta análise dos resultados dos trabalhosMeta-análise dos resultados dos trabalhos publicados mostra que o MoM mediano de PAPP A em 441 casos de SD fetal é dePAPP-A em 441 casos de SD fetal é de 0.39.

PAPP-A: Período de Eficácia

PAPP-A é um marcador eficaz entre 8 13 d t ã d de 13 semanas de gestação, perdendo

sua eficácia após 13 semanas.Portanto, a PAPP-A é um bom marcador na triagem da SD fetalmarcador na triagem da SD fetal somente no 1º trimestre, perdendo todo o seu valor no 2º trimestreo seu valor no 2 trimestre.

Gonadotrofina CoriônicaGonadotrofina Coriônica Humana

A gonadotrofina coriônica humana (hCG) é uma glicoproteína composta por duas g p p psubunidades: α e β; a hCG só é biologicamente ativa quando as duas g qsubunidades estão unidas por ligações não-covalentes.É sintetizada pelas células trofoblásticas da placenta estimulando o crescimento doplacenta, estimulando o crescimento do corpo lúteo.

β-hCG Livre

Normalmente, apenas uma pequena proporção (<1%) da subunidade β está p p ç ( ) βpresente na forma livre.β-hCG livre se origina de três fontes:β hCG livre se origina de três fontes:• secreção direta pelas células trofoblásticas;• dissociação lenta da hCG circulante;• dissociação lenta da hCG circulante;• corte (‘nicking”) da hCG no tecido

trofoblástico seguida de rápida dissociação natrofoblástico, seguida de rápida dissociação na circulação sistêmica.

β-hCG Livre e S de Down Fetalβ-hCG Livre e S. de Down Fetal

O lh d h d β hCG liO melhor desempenho do β-hCG livre como marcador da SD fetal ocorre no 2º trimestre, mas ele também é um potente marcador no 1º trimestre.Meta-análise dos resultados dos trabalhos publicados mostra que o MoM medianopublicados mostra que o MoM mediano de β-hCG livre em 591 casos de SD fetal é de 1 77é de 1.77.

Níveis de β-hCG livre em 1545Níveis de β-hCG livre em 1545 gestantes com feto único

450,0

500,0

250,0

300,0

350,0

400,0

50,0

100,0

150,0

200,0

β

Figura 4. Distribuição dos valores de β-hCG livre no 1º trimestre gestacional.Linha em vermelho: regressão das medianas de β-hCG livre.

0,070 77 84 91 98

I da de Ge st a c i ona l ( di a s)

A curva de A curva de ββ--hCG livre iniciahCG livre inicia--se com um pico na 10ª semana, declinando deste ponto em diante.se com um pico na 10ª semana, declinando deste ponto em diante.

Combinando marcadores(Wald & Hackshaw 97 (77 T21); Spencer 99 (210(Wald & Hackshaw,97 (77 T21); Spencer,99 (210

T21); Cuckle & vanLith,99 (579 T21))

Detecção de T21 (para 5% FP)Detecção de T21 (para 5% FP)Idade materna + Wald

(77 T21)Spencer

(210 T21)Cuckle

(579 T21)(77 T21) (210 T21) (579 T21)fβ-hCG 46 42PAPP-A 48 52PAPP-A 48 52PAPP-A+ fβ-hCG 62 67 65TN 63 73 7363 3 3TN+fβ -hCG 68 81 78TN+ PAPP-A 75 82 81TN+fβ-hCG+PAPP-A 80 89 88

Teste Combinado: coortes prospectivasAuthor N G.A. D.R. T21

(%)D.R. T18-13 (%)

FPR (%)

K t 00 5 809 10 13 91 100 8 7Kratz,00 5 809 10-13 91 100 8.7

Niemimaa,01 1 602 10-13 80 100 5.4

Schuchter,02 4 939 10-12 86 - 5.0Schuchter,02 4 939 10 12 86 5.0

Kaisenberg,02 3 864 11-14 84 93 6.6

Wapner,03 8 216 10-13 85 64 10.7

Stenhouse,04 5 084 11-14 93 100 5.9

Bach,04 3 492 11-13 83 86 5.4

Wojdemann 05 6 441 10 13 91 14 2 1Wojdemann,05 6 441 10-13 91 14 2.1

Hadlow,05 10 436 11-13 91 - 3.9

Nicolaides,05 75 821 11-13 93 86 5.2

Borrell,06 6 256 8-14 89 83 4.4

TOTAL 88 81 5.7

Marcadores de T21 de primeiro trimestreInternational Prenatal Screening Research Group (Wald,95)

2.5

2 0

1.01.5 free β

hCG1.79

2.0

5% C

I)

0 4

0.5free αhCG

AFP0.87

E30.96

inhib.1.19

totalhCG1.23

1.79

na M

oM (

95

0.4

0.3 PAPP-A0.43

0.850.87

Med

ian

0.20.43

Marcadores Utilizados no 1Marcadores Utilizados no 1oo e 2e 2ooMarcadores Utilizados no 1Marcadores Utilizados no 1 e 2e 2TrimestresTrimestres

Período Ideal do Teste Combinado Bioquímico-Ultra-sonográfico

PAPP-A: perde seu poder discriminatório com 13-14 semanas;β-hCG livre: começa a aumentar na presença de SD fetal com 8 semanas;Biópsia de Vilo Corial (Teste Diagnóstico): não deve ser realizada antes de 10 semanas;A triagem de 1º trimestre com marcadores séricos deve ser feita entre 10 e 12 ou 13 semanas.

Resumo do desempenho da triagem de Resumo do desempenho da triagem de 1º trimestre (Teste Combinado 1º trimestre (Teste Combinado BioquímicoBioquímico--UltraUltra--sonográfico)sonográfico)

Período avaliado: Janeiro de 1998 a Julho de 2003Nº de testes executados: 1038N de testes executados: 1038Resultados positivos: 102– Risco aumentado de SD: 96 (9,2%);( )– Risco aumentado de Trissomia 18: 2 (0,2%);– SD prévia: 2 (0,2%);– DTN prévio: 2 (0 2%)– DTN prévio: 2 (0,2%).

Resultados não interpretáveis: 4– Teste realizado precocemente: 3 (0,3%);– Teste realizado tardiamente: 1 (0,1%).

Resultados negativos: 932

Distribuição da positividade (risco maior que o nível de Distribuição da positividade (risco maior que o nível de ç p ( qç p ( qcorte) do teste nas gestantes com idade inferior e nas corte) do teste nas gestantes com idade inferior e nas

com idade igual ou superior a 35 anos.com idade igual ou superior a 35 anos.

Testes positivos - gestantes > = 35 anosTestes negativos - gestantes > = 35 anos

6%

Testes positivos - gestantes < 35 anosTestes negativos - gestantes < 35 anos

37%

2%

55%

SURUSS & FASTER Trials

SURUSS Trial (W ld t l J M d S 2003 10 56)(Wald et al., J Med Screen 2003;10:56)

• 47.053 gestantes• TN e bioquímica 8-14 semanas não revelada

b í ál l d• bioquímica 14-20 semanas e cálculo de risco• foram excluídos abortos espontâneos até 14 s.

FASTER Trial (Malone et al., N Engl J Med Med 2005;353:2001)

• 38.167 gestantes• TN e bioquímica 10-13 semanas não revelada• bioquímica 15-18 semanas e cálculo de risco• foram excluídos abortos espontâneos até 15 s. e higromas císticos

SURUSS & FASTER TrialsDetecção para 5% falso-positivos

ompida. Reinicie o computador e abra o arquivo novamente. Se ainda assim aparecer o x vermelho, poderá ser necessário excluir a imagem e inseri-la novamente.

Triagem seqüencial contingenteFetal NTFetal NT

ßß--hCGhCG & PAPP& PAPP--AA Very high riskVery high risk CVSCVS

g q g

ßß hCGhCG & PAPP& PAPP AAat 12 wksat 12 wks

Very h gh r skVery h gh r sk

Very low riskVery low risk

VSVS

ReassureReassure

Intermediate risk

Further screeningg

Nasal bone22ndnd trimester trimester biochemistrybiochemistry

22 dd i i

Nasal bone

Ductus venosus

Tricuspid fl w22ndnd trimester trimester ultrasoundultrasound

Tricuspid flow

Facial angle

NICE Clinical Guideline (2003)NICE Clinical Guideline (2003)

ACOG Guidelines (2007)(2007)

• Deve-se dispor de triagem e diagnóstico invasivo de aneuploidias para todas as gestantes que consultem antes da 20ª s.

• O Teste Combinado é mais efetivo que o screening bioquímico de segundo trimestre e que a TN.

• A TN só deve ser medida em centros especializadosA TN só deve ser medida em centros especializados e por operadores especialmente treinados e com uma auditoria continuada.

• É preferível comunicar o risco resultante do queÉ preferível comunicar o risco resultante do que positivo/negativo em função de um cut-off arbitrário.

• Às gestantes com alto risco de aneuploidia, deve ser oferecido aconselhamento genético e a opção de g pçbiópsia de vilo corial ou amniocentese.

®Referência em

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Muito Obrigado!

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2206022060--002 Rio de Janeiro, RJ002 Rio de Janeiro, RJTel: (21) 2523Tel: (21) 2523--3000; Fax: (21) 25213000; Fax: (21) 2521--99289928

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