reações de Ácidos carboxílicos e derivados

130

Click here to load reader

Upload: jose-nunes-da-silva-jr

Post on 11-Jul-2015

95.680 views

Category:

Education


11 download

TRANSCRIPT

Page 1: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Universidade Federal do CearáCentro de CiênciasDepartamento de Química Orgânica e InorgânicaQuímica Orgânica II

Prof. Dr. José Nunes da Silva [email protected]

Reações de Ácidos Carboxílicose Derivados

Prof. Dr. José Nunes da Silva [email protected]

1 Atualizado em 15/06/16

Assista a video-aulahttps://www.youtube.com/watch?v=s2Lw5orEQ0M

Page 2: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os ácidos carboxílicos são compostos com uma porção –COOH.

Estes compostos são abundantes na natureza, onde eles sãoresponsáveis por alguns familiares odores.

Ácidos CarboxílicosÁcidos Carboxílicos

2

Ácido acético(cheiro de vinagre)

Ácido butanóico(cheiro rançoso

da manteiga)

Ácido hexanóico(cheiro de meias

sujas)

Ácido lático(sabor azedo

do leite)

Page 3: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os ácidos carboxílicos também são encontrados numa ampla gama deprodutos farmacêuticos.

Ácidos CarboxílicosÁcidos Carboxílicos

AAS(aspirina ®)

Ácido 4-aminosalicílico(tratamento detuberculose)

Isotretinoina(tratamento

da acne)

133

Page 4: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

As características estruturais do grupo carboxila são mais aparentes noácido fórmico.

Adicionalmente, a hibridação sp2 do oxigênio da hidroxila permite que um deseus pares de elétrons seja deslocalizado através do “overlap” com osistema π do grupo carbonila.

Ácidos Carboxílicos - EstruturaÁcidos Carboxílicos - Estrutura

planar

4

Comprimento das ligações Ângulo das ligações

Page 5: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os ácidos carboxílicos reagem com alcoóis e formam ésteres por umareação conhecida como esterificação.

Tais reações são catalisadas por ácidos ou através da remoção da águaformada no meio reacional.

Reações de Ác. Carboxílicos - EsterificaçãoReações de Ác. Carboxílicos - Esterificação

5

ácido benzóico metanolmarcado com 18O

benzoato de metilamarcado com 18O

água

etapas 1-3 etapas 4-6

Page 6: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

O

OH

HO....

O-

OH

OH

..

..

..

..

: +

~ H+

O-

O

O H

H

..

:

+

:

O

O

+ HOH

Mecanismo da EsterificaçãoMecanismo da Esterificação

6

Page 7: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

O

O

O

O

O

HO

O

HO

O

HO

O

O

OH

OH

OH

+ 3 HOH

glicerol ácido graxo (palmítico)

triacilgliceróis (óleos e gorduras)

Síntese de Ésteres - EsterificaçãoSíntese de Ésteres - Esterificação

7

Page 8: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os ácidos carboxílicos cujas moléculas têm um grupo hidroxila num carbonoγ ou δ

�sofrem esterificação intramolecular e

�dão ésteres cíclicos conhecidos com γ ou δ–lactonas.

Síntese de Ésteres Cíclicos - LactonasSíntese de Ésteres Cíclicos - Lactonas

8

ácido 4-hidroxibutanóico 4-butanolida

ácido 5-hidroxipentanóico 5-pentanolida

δ

γ

Page 9: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

HO

O

OH....

O

O

δ−lactona

α

β

χ

δ

α

β

χ δ

O

O-

H

OH

α

β

χ δ ..+

~ H+

O

O-

O H

H

α

β

χ δ ..

..

..

..

:

..

..

+

- H2O

Mecanismo de LactonizaçãoMecanismo de Lactonização

O mecanismo da esterificação intramolecular é idêntico ao mecanismo da

esterificação intermolecular.

9

Page 10: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

- H2O

Reações em que se esperariam obter hidroxiácidos, frequentemente levam à

formação de lactonas, se sistemas com 5 ou 6 puderem ser formados:

Síntese de Ésteres Cíclicos - LactonasSíntese de Ésteres Cíclicos - Lactonas

10

ácido 5-oxoexanóico

5-hexanolida (78%)

ácido 5-hidroxiexanóico

Page 11: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

A introdução de um halogênio no carbono-α de um ácido carboxílico requerum conjunto de condições reacionais.

A bromação, por exemplo, envolve o tratamento do ácido carboxílico combromo, na presença de uma pequena quantidade de PCl3 como umcatalisador.

α-Halogenação de Ácidos Carboxílicosα-Halogenação de Ácidos Carboxílicos

11

ácido carboxílico ácido α-bromocarboxílico

bromo ácido bromídrico

ácido fenilacético ácido α-bromofenilacético

Page 12: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Reação de Hell–Volhard– Zelinsky – Mecanismo Reação de Hell–Volhard– Zelinsky – Mecanismo

12

Page 13: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Este método de bromação de ácidos carboxílicos é chamado de reação Hell–Volhard– Zelinsky.

Às vezes, a reação é realizada utilizando-se pequenas quantidades defósforo como catalisador ao invés de PCl3.

α-Halogenação de Ácidos Carboxílicosα-Halogenação de Ácidos Carboxílicos

13

ácido butanoico ácido 2-bromo-butanóico (77%)

ácido 2-hidroxi-butanóico (69%)

H2O, calor

Page 14: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Um método padrão para a preparação de um α-aminoácido utilizaácidos α-bromocarboxílicos como substrato e

� amônia aquosa como nucleófilo.

α-Halogenação de Ácidos Carboxílicosα-Halogenação de Ácidos Carboxílicos

14

ácido 3-metilbutanóicoácido 2-bromo-

3-metilbutanóico (88%)ácido 2-amino-

3-metilbutanóico (84%)

Page 15: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

ácido 2-bromooctadecanóico

Ácidos α-iodo carboxílicos não são normalmente preparados pela iodaçãodireta de ácidos carboxílicos sob as condições da reação de Hell–Volhard–Zelinsky.

Mostre como você converteria o ácido octadecanóico em seu derivado2-iodo por uma sequência eficiente de reações.

ExercícioExercício

15

ácido octadecanóico ácido 2-iodooctadecanóico

Page 16: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

A perda de uma molécula de CO2 a partir de uma molécula de ácidocarboxílico é conhecido como descarboxilação.

A descarboxilação de um ácido carboxílico simples ocorre grandedificuldade.

Compostos que sofrem descarboxilação térmica incluem aquelesrelacionados com o ácido malônico.

Descarboxilação do Ácido Malônicoe Compostos Relacionados

Descarboxilação do Ácido Malônicoe Compostos Relacionados

16

ácido carboxílico alcano dióxido de carbono

ácido malônico(ácido prapanodióico)

ácido etanoico dióxido de carbono

Page 17: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

É importante observar que somente um grupo carboxila é perdido nesteprocesso.

No mecanismo abaixo, podemos observar a assistência que umacarboxila dá à outra para a saída da molécula de CO2.

Descarboxilação do Ácido Malônicoe Compostos Relacionados

Descarboxilação do Ácido Malônicoe Compostos Relacionados

17

ácido malônico(ácido prapanodióico)

ácido etanoico dióxido de carbono

dióxido de carbono forma enol doácido acético

ácido acético

lento rápido

Page 18: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Descarboxilação do Ácido Malônicoe Compostos Relacionados

Descarboxilação do Ácido Malônicoe Compostos Relacionados

18

dióxido de carbono forma enol doácido acético

ácido acético

lento rápido

estado de transição

Page 19: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os prótons ligados no C2 do ácido malônico não estão diretamenteenvolvidos no processo e, então,

� podem ser substituídos por outros substituintessem muito efeito na facilidade de descarboxilação.

Descarboxilação do Ácido Malônicoe Compostos Relacionados

Descarboxilação do Ácido Malônicoe Compostos Relacionados

2

2

19

ácido 1,1-ciclobutanodicarboxílico ácido ciclobutanocarboxílic(74%)

dióxido de carbono

ácido 2-(2-ciclopentenil)malônico dióxido de carbono

ácido 2-ciclopentenilacético(98%)

Page 20: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Observe que a hidroxila grupo carboxila do ácido malônico fica para trásdurante a descarboxilação

� não está diretamente envolvida no processo.

Compostos que têm substituintes outros sofrem descarboxilações análogas.

Descarboxilação do Ácido Malônicoe Compostos Relacionados

Descarboxilação do Ácido Malônicoe Compostos Relacionados

20

Page 21: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os compostos que mais frequentemente sofrem este tipo de reação são

� os β-cetoácidos, em que o carbono β

� é uma função carbonila.

A descarboxilação de β-cetoácidos leva à formação de cetonas.

Descarboxilação do Ácido Malônicoe Compostos Relacionados

Descarboxilação do Ácido Malônicoe Compostos Relacionados

β

β

21

β-ceto ácido Forma enol da cetonadióxido de carbono

cetona

ácido 2,2-dimetilacetoacético

3-metilbutan-2-ona dióxido de carbono

Page 22: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os ácidos carboxílicos são reduzidos a alcoóis por meio de tratamento comhidreto de alumínio e lítio (LiAlH4 ≡ LAH).

A primeira etapa do provável mecanismo é uma transferência de prótons,porque o LAH não é um potente nucleófilo, mas pode funcionar como umabase forte, formando um íon carboxilato.

Redução de Ácidos CarboxílicosRedução de Ácidos Carboxílicos

22

Page 23: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Existem várias possibilidades para o resto do mecanismo. Uma possibilidadeenvolve uma reação do íon carboxilato com AIH3, seguido de eliminação demodo a formar um aldeído:

Sob estas condições, o aldeído não pode ser isolado. Em vez disso, é aindaatacados pelo LAH para formar um alcóxido que é, então, protonado quandoH3O+ é adicionado ao fraco reacional.

Redução de Ácidos CarboxílicosRedução de Ácidos Carboxílicos

23

Page 24: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Um método alternativo para reduzir ácidos carboxílicos envolve a utilizaçãode borano (BH3).

Redução de Ácidos CarboxílicosRedução de Ácidos Carboxílicos

24

Mecanismo

Page 25: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

A redução com borano é muitas vezes preferível à redução com LiAlH4,

� porque o borano reage seletivamente com um grupo ácidocarboxílico na presença de um outro grupo carbonilílico.

Como um exemplo, se a reação seguinte fosse realizada com LAH em vez deborano, ambos os grupos carbonílicos seriam reduzidos.

Redução de Ácidos CarboxílicosRedução de Ácidos Carboxílicos

25

Page 26: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os ácidos carboxílicos também sofrem muitas reações que não implicam emuma mudança em seu estado de oxidação.

A substituição do grupo OH por um grupo diferente (Z) não envolve umamudança no estado de oxidação, se Z é um heteroátomo (Cl, S, N, etc.).

Os compostos deste tipo são chamados de derivados do ácido carboxílico.Os quatro mais comuns são mostrados abaixo:

Derivados de Ác. CarboxílicosDerivados de Ác. Carboxílicos

26

nenhuma mudança

no estado de oxidação

haleto de acila anidrido ácido éster amida

OH Z

Page 27: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Note que, em cada caso, existe um átomo de carbono (destacado emverde) ligado aos heteroátomos.

Como resultado, cada um dos átomos de carbono tem o mesmo estadode oxidação que o átomo de carbono de um ácido carboxílico.

Apesar de todos estes derivados apresentarem um grupo carbonila, apresença da carbonila não é um requisito necessário para se qualificarcomo um derivado de ácido carboxílico.

Derivados de Ác. CarboxílicosDerivados de Ác. Carboxílicos

27

haleto de acila anidrido ácido éster amida

Page 28: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os derivados de ácidos carboxílicos são assim chamados, pois todos podem

ser convertidos em ácidos carboxílicos por hidrólise. Sendo assim, a nitrila

também é considerada um derivado de ácido carboxílico.

O

NR

R

..

O

OR..

..

O

O

O

..

..

O

Cl..

..:

O

OH

HOH HOH

HOHHOH

R C N

HOH

Derivados de Ác. CarboxílicosDerivados de Ác. Carboxílicos

28

Page 29: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Excetuando-se as nitrilas, todos os outros derivados de ácidos carboxílicostêm estruturas muito similares, fato este que faz com que estas funçõesorgânicas tenham reatividades semelhantes.

Caracterizam-se pela presença de um grupo acila ligado a um grupo S queserá substituído nas reações de substituição do grupo acila.

Análise EstruturalAnálise Estrutural

R

O

S

S = Cl (cloreto de acila) = OR (éster) = OCOR (anidrido) = NR2 (amida)

grupoacila

29

Page 30: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Derivados de Ác. CarboxílicosDerivados de Ác. Carboxílicos

Cloreto de acila Anidrido ácido Tioéster

Éster amida Nitrila ou Grupo ciano138

Page 31: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Um importante fator estrutural dos derivados de ácidos carboxílicos é que o

átomo ligado ao grupo acila

� carrega um par de elétrons desemparelhado que é

� capaz de interagir com o sistema π do grupo carbonila.

Esta deslocalização de elétrons pode ser representada em formas de

ressonância:

Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade

31

Page 32: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Em comum com outros grupos funcionais que possuem uma carbonila, e os

ácidos carboxílicos e seus derivados têm um arranjo planar de ligações de

seus grupos carbonila.

O

NR

R

..

O

OR..

..

O

O

O

..

..

O

Cl..

..:

-

+

-

+

-

+

-

+

O

NR

R

..

O

OR..

..

O

O

O

..

..

O

Cl..

..:

Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade

32

Page 33: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os elétrons deslocalizados a partir do substituinte estabilizam o grupo

carbonila e diminuem seu caráter eletrofílico.

R

O

X

-

+

A extensão desta deslocalização de elétrons depende das propriedadesdoadoras do substituinte.

Geralmente, quanto menos eletronegativo for X, melhor grupo doador eleserá.

Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade

33

cloretos de acila

ac. carboxílico

anidrido ácido

éster

amida

Page 34: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

A estabilização por ressonância em cloretos de acila não épronunciada como em outros derivados de ácidoscarboxílicos.

Devido ao fato da ligação C-Cl ser muito longo (180 pm), a interação entre oorbital 3p do cloro e o orbital π da carbonila, a doação de elétrons é menosefetiva.

Isto torna a carbonila mais eletrofílica, susceptível ao ataque de nucleófilos.

Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade

34

estabilização fracapor ressonância

Page 35: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os anidridos de ácido são mais estabilizados pordeslocalização de elétrons do que os cloretos de acila.

� O par de elétrons isolado do oxigênio sãodeslocalizados de forma mais eficaz para ogrupo carbonila.

� A ressonância envolve dois grupos carbonilade um anidrido de ácido.

Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade

35

Page 36: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

O grupo carbonila de um éster é mais estabilizado do que ade um anidrido.

No anidrido, os dois grupos acila “disputam” o par deelétrons livres de oxigênio,

� Cada carbonila é menos estabilizadado que a única carbonila de um éster.

Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade

36

éster anidrido ácido

é mais efetivo que

Page 37: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os ésteres são estabilizados por ressonância,

� da mesma forma que os ácidos carboxílicos,

� mas não tanto como amidas.

Nas amidas, o nitrogênio é menos eletronegativo que ooxigênio e, portanto,

� é um melhor doador de par de elétrons.

Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade

37

estabilização por ressonânciamuito efetiva

Page 38: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Um exemplo extremo de estabilização grupo carbonila évisto em ânions carboxilato:

O oxigênio com carga negativa é um forte doador de elétrons para o grupocarbonila.

A ressonância em ânions carboxilato é mais eficaz do que a ressonância em

� ácidos carboxílicos, cloretos de acila, anidridos, ésteres e amidas.

Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade

38

Page 39: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

A tabela a seguir, sumariza os efeitos estabilizadores degrupos substituintes na carbonila à qual estão ligados.

Estrutura x ReatividadeEstrutura x Reatividade

39

Velocidade relativasde hidrólise

reatividadecrescente

Menosreativo

Maisreativo

Page 40: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Como sintetizar os derivados

O

NR

R

..

O

OR..

..

O

O

O

..

..

O

Cl..

..:

O

OH

?

??

?

Síntese dos DerivadosSíntese dos Derivados

Como podemos preparar derivados de ácidos carboxílicos?

40

Page 41: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Como sintetizar os derivados

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

A reatividade dos ácidos carboxílicos e seus derivados de ácido carboxílico ésemelhante à reatividade dos aldeídos e cetonas de uma certa forma.

Em ambos os casos, o grupo carbonila é eletrofílico e sujeito ao ataque porum nucleófilo.

Em ambos os casos, as mesmas regras e princípios regem as transferênciasde prótons que acompanham as reações.

41

haleto de acila anidrido ácido éster amida

aldeído cetona

carbonila

Page 42: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Como sintetizar os derivados

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

No entanto, existe uma diferença fundamental entre derivados de ácidoscarboxílicos e os aldeídos/cetonas.

Especificamente, os derivados de ácidos carboxílicos possuem umheteroátomo (Z) que pode funcionar como um grupo de saída, enquanto osaldeídos e cetonas não.

42

Podeatuar como um

grupo abandonadoratuar como um

grupo abandonador

NÃO Pode

Page 43: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Como sintetizar os derivados

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

Quando um derivado de ácido carboxílico sofre um ataque nucleófilo, podeocorrer uma reação na qual o nucleófilo substitui o grupo abandonador.

Este tipo de reação é chamado de substituição nucleofílica no grupo acila.

43

Podeatuar como um

grupo abandonadoratuar como um

grupo abandonador

NÃO Pode

Page 44: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Como sintetizar os derivados

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

O mecanismo da reação de substituição nucleofílica no grupo acila pode servisualizado abaixo:

44

ataque nucleofílicoperda do grupoabandonador

A carbonila é atacada pelonucleófilo formando um intermediário tetraédrico

O grupo abandonador é expulso, e a carbonila é

reformada.

Page 45: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Como sintetizar os derivados

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

Na primeira etapa, um nucleófilo ataca a carbonila, formando umintermediário tetraédrico (alcóxido).

Na segunda etapa, o grupo carbonila é refeito através da perda de um grupode saída.

� A restauração da ligação dupla (C=O) é uma poderosa forçamotriz.

Íons hidreto (H-) e Carbânions (C-) não são bons grupos abandonadores, demodo que este tipo de reação não é observado para cetonas ou aldeídos.

45

ataque nucleofílicoperda do grupoabandonador

A carbonila é atacada pelonucleófilo formando um intermediário tetraédrico

O grupo abandonador é expulso, e a carbonila é

reformada.

Page 46: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Como sintetizar os derivados

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

Vamos analisar um exemplo específico de uma substituição nucleofílica nogrupo acila, para que possamos ver como a regra se aplica.

Consideremos a seguinte transformação:

Nesta reação, um cloreto de acila é convertido num éster. O mecanismo destatransformação tem dois passos. No primeiro passo, o metóxido funcionacomo um nucleófilo e ataca o grupo carbonila, formando um intermediáriotetraédrico:

46

Page 47: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Como sintetizar os derivados

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

Para que a carbonila seja restaurada, um grupo abandonador deve sair,lembrando que hidretos (H-) e carbânions (C-) são péssimos gruposabandonadores.

Portanto, restam apenas duas opções:- eliminar o metóxido e obter o produto de partida, ou- eliminar o cloreto e obter o éster.

47

perda do grupoabandonador

Page 48: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Como sintetizar os derivados

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

A grande maioria das reações de substituição nucleofílica no grupo acilaexibirão as duas etapas principais: ataque nucleofílico e perda de um grupode saída para restaurar a carbonila.

Mas muitos dos mecanismos de reação também exibirão a transferência deprótons.

A fim de chamar cada mecanismo de forma adequada, é necessário conheceraqueles que ocorrem as transferências de prótons.

48

Como sintetizar os derivadosataque nucleofílicoperda do grupoabandonador

A carbonila é atacada pelonucleófilo formando um intermediário tetraédrico

O grupo abandonador é expulso, e a carbonila é

reformada.

Page 49: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Como sintetizar os derivados

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

A regra a seguir nos guiará para decidir se deve ou não empregamtransferências de prótons em um mecanismo especial:

Em condições ácidas,� evite a formação de carga negativa.

Em condições alcalinas (condições fortemente básicas, tais como hidróxidoou metóxido),

� evite a formação de carga positiva.

Esta regra determina que todos os participantes de uma reação (reagentes,intermediários e grupos abandonadores) devem ser compatíveis com ascondições empregadas.

Como um exemplo, considere o seguinte reação:

49

Page 50: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Como sintetizar os derivados

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

Nesta reação, um éster é convertido num ácido carboxílico em condiçõescatalisadas por ácido.

O nucleófilo, neste caso, é a água (H2O). No entanto, a primeira etapa domecanismo não pode simplesmente ser um ataque nucleófilo.

50

coordenada da reação

Energialivre

Page 51: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Como sintetizar os derivados

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

O que está errado com este passo?

O intermediário tetraédrico apresenta uma carga negativa,

� que não é compatível com as condições ácidas.

O diagrama de energia ilustra uma grande energia de ativação (Ea) para estaetapa.

51

Como sintetizar os derivados

coordenada da reação

Energialivre

Page 52: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

Para evitar a formação de uma carga negativa,

� um catalisador ácido é utilizado inicialmente

� para protonar a carbonila.

Uma carbonila protonada é significativamente mais eletrofílica e, agora,

� quando água atacar,

� nenhuma carga negativa é formada.52

Page 53: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

Como pode ser visto no diagrama de energia, a energia de ativação (Ea) éagora muito menor, porque os reagentes já são ricos em energia e nenhumacarga negativa está sendo formada.

53

coordenada da reação

Energialivre

Page 54: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

A regra sobre como evitar cargas negativas é aplicada somente emcondições ácidas.

A história é diferente em condições básicas. Considere o que acontecequando um éster é tratado com o íon hidróxido.

Nesse caso, a carbonila não é protonada antes do ataque nucleofílico.

54

coordenada da reação

Energialivre

Page 55: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

Sob condições básicas, o hidróxido ataca a carbonila diretamente� para dar um intermediário tetraédrico.

O diagrama de energia mostra que a energia ativação (Ea) não é muitogrande, porque uma carga negativa está presente em ambos os reagentes eno intermediário.

Em outras palavras, uma carga negativa não está sendo formada, mas estásendo meramente transferida de um local para outro.

55

coordenada da reação

Energialivre

Page 56: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Substituição no Grupo AcilaSubstituição no Grupo Acila

Quando se utiliza uma amina como nucleófilo, o ataque à carbonila ocorrediretamente sem a protonação prévia da carbonila.

56

Page 57: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Como podemos interconvertê-los?

O

NR

R

..

O

OR..

..

O

O

O

..

..

O

Cl..

..:

O

OH

?

??

??

?

?

?

Síntese dos DerivadosSíntese dos Derivados

Regra: um derivado só pode ser convertido em outro menos reativo.

57

Page 58: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Como os cloretos de acila são os mais reativos entre os derivados dosácidos, temos que usar reagentes especiais para prepará-los.

Os mais utilizados são o SOCl2 (cloreto de tionila) e o PCl5 (pentacloreto defósforo).

Síntese dos Cloretos de AcilaSíntese dos Cloretos de Acila

58

ácído 2-metilpropanóico cloreto de 2-metilpropanoíla (90%)calor

Page 59: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

MecanismoMecanismo

59

ataque nucleofílicoperda do

grupo abandonador

Ácido carboxílico atua comoum nucleófilo e ataca o

cloreto de tionila

transferência H+

O íon cloreto é expulso como um

grupo abandonador

Um proton é removido

Excelentegrupo

abandonador

ataque nucleofílicoperda do

grupo abandonador

O grupo abandonadoré expluso e se

degrada em SO2 e Cl-

O íon cloreto atua comoum nucleófilo e ataca a

carbonila

ETAPA 1

ETAPA 2

Page 60: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

O

NR

R

..

O

OR..

..

O

O

O

..

..

O

Cl..

..:

O

OH

O

OH

SO

Cl 2

HOH

HO

O

+ HCl

HCl +

ROH

HNR2

HCl +

Um cloreto de acila, sob tratamento com um nucleófilo apropriado,

� pode ser convertido facilmente em qualquer um dos outros

derivados.

Reações de Cloretos de AcilaReações de Cloretos de Acila

60

Page 61: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

OL

R

Todas as reações de Substituição Nucleofílicas no Carbono Acílico têm

mecanismos similares: uma adição nucleofílica seguida de uma eliminação.

Nu H

O-

L

R

Nu

H

O-

L

R

Nu

H+

ONu

R+ HL

Adição Nucleofílica Eliminação

Substituição Nucleofílica

+

Mecanismo GeralMecanismo Geral

61

Page 62: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Quando tratados com água, os cloretos de acila são hidrolisados para gerar

os ácidos carboxílicos.

O mecanismo desta transformação requer três etapas:

Hidrólise de Cloreto de AcilaHidrólise de Cloreto de Acila

62

ataque nucleofílico perda do grupo abandonador

Água atua como um nucleófilo e ataca a

carbonila

transferência H+

A carbonila é restaurada pelaexpulsão do íon cloreto como

grupo abandonador

Um proton é removido para geraro ácido carboxílico

Page 63: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Esta reação produz HCl como um sub-produto, o qual, muitas vezes, pode

produzir reações indesejáveis com outros grupos funcionais que podem

estar presentes no composto.

Desta forma, a piridina é usada para remover o HCl que é produzido.

Hidrólise de Cloreto de AcilaHidrólise de Cloreto de Acila

63

piridina Cloreto de piridínio

Page 64: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

O substituição nucleofílica em haletos de acila é muito mais rápida que em

haletos de alquila.

O carbono hibridizado sp2 de um cloreto de acila é menos impedidoestericamente que o carbono sp3 de um haleto de alquila,

� fazendo um cloreto de acila mais “aberto” para o ataquenucleofílico.

Além disto, diferentemente do estado de transição da reação SN2 ou de umintermediário carbocátion em reação SN1, o intermediário tetraédico emsubstituições nucleofílicas no grupo acila tem um arranjo de ligações maisestável, e pode ser formado via um estado de transição de menor energia.

Hidrólise de Cloreto de AcilaHidrólise de Cloreto de Acila

64

Cloreto de benzoíla Cloreto de benzila

Velocidade relative dehidrólise

Cloreto de benzila

Page 65: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Quando tratado com um álcool, os cloretos de acila são convertidos em

ésteres.

O mecanismo desta transformação é análoga à hidrólise de um cloreto de

acila, e a piridina é usada como uma base para neutralizar o HCl que é

produzido.

Alcoólise de Cloreto de AcilaAlcoólise de Cloreto de Acila

65

piridina

piridina

Page 66: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Dizemos que a hidroxila (OH) sofre acilação.

Esta reação é sensível aos efeitos estéricos, o que pode ser explorado para

� acilar seletivamente um álcool primário

� na presença de um álcool mais impedido.

Alcoólise de Cloreto de AcilaAlcoólise de Cloreto de Acila

66

piridina

OH OHO

Page 67: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Quando tratado com amônia, os cloretos de acila são convertidos em amidas.

A piridina não é usada nesta reação,

� porque a própria amônia é uma base suficientemente forte

� para neutralizar o HCl que é

produzido.

Para esta reação, dois equivalentes de amônia são necessários;

� um para o ataque nucleofílico e o

� outro para neutralizar o HCl.

Aminólise de Cloreto de AcilaAminólise de Cloreto de Acila

67

(dois equivalentes)

Page 68: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Esta reação também ocorre com aminas primárias e secundárias para

produzir amidas N-substituídas e N,N-disubstituídas, respectivamente.

Aminólise de Cloreto de AcilaAminólise de Cloreto de Acila

68

(dois equivalentes)

(dois equivalentes)

(dois equivalentes)

Page 69: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Quando tratado com hidreto de alumínio e lítio (LiAlH4 ≡ LAH), os cloretos de

acila são reduzidos aos alcoóis:

O mecanismo da reação ocorre em duas etapas. Primeiro, o cloreto de acila é

tratado com LAH e, em seguida, a fonte de prótons é adicionada ao balão

reacional.

Redução de Cloreto de AcilaRedução de Cloreto de Acila

69

ataque nucleofílico perda do grupo abandonador

LAH entrega o íonhidreto que ataca a

carbonila

transferência H+

A carbonila é restaurada pelaexpulsão do íon

cloreto comogrupo

abandonador

segundoataque nucleofílico

A carbonila é atacada

novamente pelohidreto gerando

um alcóxido

Após a reação sercompletada, o íon

alcóxido é protonado com

um ácido

Page 70: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Quando tratado com um reagente de Grignard, os cloretos de acila sãoconvertidos em alcoóis, com a introdução de dois grupos alquila.

Assim como ocorre com o LAH, o mecanismo ocorre em duas etapas.Primeiro o cloreto de ácido é tratado com o reagente de Grignard e, emseguida, a fonte de prótons é adicionada ao balão reacional.

Reação de Cloreto de Acila com OrganometálicosReação de Cloreto de Acila com Organometálicos

70

70

ataque nucleofílico perda do grupo abandonador

O reagente de Grignard atua como

um nucleófilo e atacaa carbonila

transferência H+

A carbonila é restaurada pelaexpulsão do íon

cloreto comogrupo

abandonador

segundoataque nucleofílico

A carbonila é atacada

novamente peloreagente de

Grignard gerandoum alcóxido

Após a reação sercompletada, o íon

alcóxido é protonado com

um ácido

Page 71: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

A reação entre um cloreto de acila e um reagente de Grignard, não pode serusado para produzir uma cetona. Usando um equivalente do reagente deGrignard leva a uma mistura de produtos.

A produção de uma cetona requer o uso de um nucleófilo de carbono maisseletivo que irá reagir com os cloretos de acila mais rapidamente do que ascetonas.

Existem muitos desses reagentes. O mais vulgarmente um reagente utilizadopara este fim é um cuprato de dialquil-lítio, também chamado um reagente deGilman.

Reação de Cloreto de Acila com OrganometálicosReação de Cloreto de Acila com Organometálicos

71

cuprato de dialquil-lítio

Page 72: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os grupos alquílicos neste reagente estão ligados ao cobre ao invés de

magnésio, e seu caráter carbânico é menos pronunciado (a ligação C-Cu é

menos polarizada do que uma ligação C-Mg).

Este reagente pode ser utilizado para converter os

� cloretos de acila em cetonas

� com excelentes rendimentos.

A cetona resultante não é atacada nestas condições reacionais.

Reação de Cloreto de Acila com OrganometálicosReação de Cloreto de Acila com Organometálicos

72

Page 73: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Reações de Cloreto de AcilaReações de Cloreto de Acila

73

piridina

xs = excesso

Page 74: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os anidridos de ácido podem ser preparados pelo tratamento de um cloreto

de acila com o íon carboxilato, o qual funciona como um nucleófilo.

O mecanismo desta transformação envolve apenas duas etapas:

Preparação de Anidridos de ÁcidosPreparação de Anidridos de Ácidos

74

ataquenucleofílico

perda do grupo abandonador

Page 75: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Anidridos cíclicos, nos quais os anéis têm 5 ou 6 membros, podem ser

preparados pelo simples aquecimento de ácidos dicarboxílicos em um

solvente inerte.

O mecanismo segue as características do mecanismo geral, como veremos

no próximo slide.

50

Preparação de Anidridos de ÁcidosPreparação de Anidridos de Ácidos

75

Ácido maleico Anidrido maleico(89%)

Água

tetracloroetano

Page 76: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

O

O

OH

OH..

..

..

..

O

O

O

O-

O

OH

OH..

..

..+

~ H+

O-

O

OH

O H

H

..

..

+

:+ H2O

230 oC

MecanismoMecanismo

76

Page 77: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

O

NR

R

..

O

OR..

..

O

O

O

..

..

O

Cl..

..:

O

OH

HOH

ROH

HNR2

X

2

O

O- +NH2R2

+

O

OH + NHR2

H2O

/OH

-

O

O-2

O

OH

+

Reações de Anidridos ÁcidosReações de Anidridos Ácidos

Cloreto de aciia

Anidrido

ácido

éster amidaX

77

Page 78: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

As reações de anidridos são diretamente análogas às reações de cloretos deacila.

A única diferença está na identidade do grupo de saída.

Com um cloreto de acila, o grupo abandonador é um grupo abandonador, e osubproduto da reação é o HCl.

Com um anidrido de ácido, o grupo abandonador é grupo abandonador, e,por conseguinte, o subproduto é um ácido carboxílico. Como resultado, nãoé necessário utilizar piridina em reações com anidridos de ácidos, porqueHCl não é produzido.

Reações de Anidridos ÁcidosReações de Anidridos Ácidos

78

grupoabandonador

grupoabandonador

Page 79: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Reações de Anidridos ÁcidosReações de Anidridos Ácidos

79

calor

xs = excesso

Page 80: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

O anidrido acético e frequentemente utilizado para acetilar alcoóis e aminas:

Estas reações são utilizadas na preparação comercial da Aspirina® e doTylenolTM.

Acetilação com Anidridos AcéticoAcetilação com Anidridos Acético

80

Anidrido acético

Anidrido acético

Page 81: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

O anidrido ácido é ativado pela protonação de uma de suas carbonilas,

� tornando-a mais eletrofílica e, consequentente, mais susceptíveislao ataque dos nucleófilos.

Hidrólise de Anidridos Ácidos – Catálise ÁcidaHidrólise de Anidridos Ácidos – Catálise Ácida

81

etapadeterminante rápido, -H+

rápido rápido

Page 82: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os ácidos carboxílicos, quando tratado com uma base forte, reagem com

haletos de alquila para produzirem ésteres.

O ácido carboxílico é primeiro desprotonado para dar um íon carboxilato, o

qual, em seguida, funciona como um nucleófilo e ataca o haleto de alquila

num processo SN2.

Portanto, as limitações esperadas das reações SN2 são aplicadas.

Especificamente, os haletos de alquila terciários não podem ser utilizados.

Preparação de ÉsteresPreparação de Ésteres

82

Page 83: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os ácidos carboxílicos também são convertidos em ésteres, quando tratados

com um álcool na presença de um catalisador ácido.

Este processo chama-se a esterificação de Fischer.

Preparação de ÉsteresPreparação de Ésteres

83

Page 84: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

O mecanismo da esterificação de Fischer se dá em várias etapas:

Preparação de ÉsteresPreparação de Ésteres

84

ataque nucleofílico

perda do grupo abandonador

Protonação da carbonila a

tornamais eletrofílica

transferência H+

A carbonila é restaurada pela

expulsão da molécula de água

como grupoabandonador

A carbonila é atacada pelo

nucleófilo

Após a reação sercompletada, a

carbonila é desrotonada poruma molécula de

metanol

transferência H+

transferência H+

transferência H+

O proton é transferido para uma molécula de

metanol

Page 85: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

O mecanismo da esterificação de Fischer apresentado é exatamente o

mesmo que seria de esperado para uma substituição nucleofílica no grupo

acila, o qual ocorre sob condições ácidas.

A evidência para este mecanismo vém de experiências de marcação

isotópica, nas quais o átomo de oxigênio do álcool é substituído por um

isótopo mais pesado de oxigênio (18O) e a localização deste isótopo é

controlada ao longo da reação.

Preparação de ÉsteresPreparação de Ésteres

85

Page 86: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os ésteres podem ser convertidos em ácidos carboxílicos por tratamento

com hidróxido de sódio seguido pela adição de um ácido. Este processo é

chamado de saponificação.

O mecanismo se dá em três etapas:

Hidrólise Básica de Ésteres – SaponificaçãoHidrólise Básica de Ésteres – Saponificação

86

ataque nucleofílicoperda do

grupo abandonador

Hidróxido atuacomo nuceófilo

e ataca a carbonila

transferência H+

O ácidocarboxílico é

desprotonadopelo alcóxido, gerando o íon

carboxilato

A carbonila é restaurada pelaexpulsão do íon

alcóxido

Page 87: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Etapa 1) ataque nucleófilo do íon hidróxido à cabonila;

Etapa 2) perda de um grupo abandonador com a restauração da ligação dupla

(C=O) da carbonila.

Etapa 3) Desprotonação da carboxila para gerar o íon carboxilato.

Hidrólise Básica de ÉsteresHidrólise Básica de Ésteres

87

ataque nucleofílicoperda do

grupo abandonador

Hidróxido atuacomo nuceófilo

e ataca a carbonila

transferência H+

O ácidocarboxílico é

desprotonadopelo alcóxido, gerando o íon

carboxilato

A carbonila é restaurada pelaexpulsão do íon

alcóxido

Page 88: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

A hidrólise básica de ésteres é chamada de saponificação, que significa“fazer sabão”.

Mais de 2000 anos atrás, os fenícios faziam sabão aquecendo gordura(ésteres de cadeia longa) animal com cinzas (ricas em K2CO3) de árvores.

Hidrólise Básica de Ésteres – SaponificaçãoHidrólise Básica de Ésteres – Saponificação

(sabão)

88

calor

glicerol Carboxilato de potássio

Page 89: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Hidrólise Básica de Ésteres - SaponificaçãoHidrólise Básica de Ésteres - Saponificação

89

Molécula de gordura

glicerol Moléculas de sabão

Page 90: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

-OO

-O

O

-O

O-O

O

-O

O

-O

O

-O

O

-OO

-O

O

O-

O

O-

O

-OO

-O

O-O

O

O-

O

O-

O

-

Ações dos SabõesAções dos Sabões

H2O

90

Page 91: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Soap Lady

“During the Victorian Age (1837-1901), she was one of two mummies found in

a local excavation.

The combination of alkaline soil and fat turned her body into a life-size bar of

soap - one of the most unusual ways to become a mummy”.

National Geographic Channel.

Hidrólise Básica de Ésteres - SaponificaçãoHidrólise Básica de Ésteres - Saponificação

91

Page 92: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Os ésteres sofrem hidrólise em meio ácido (catálise) para produzirem ácidos

carboxilícos e álcoois.

Hidrólise Ácida de ÉsteresHidrólise Ácida de Ésteres

Os ésteres sofrem hidrólise em meio ácido (catálise) para produzirem ácidos

carboxilícos e álcoois.

O mecanismo desta reação se dá em várias etapas.

92

Page 93: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Hidrólise Ácida de ÉsteresHidrólise Ácida de Ésteres

93

ataque nucleofílico

perda do grupo abandonador

Protonação da carbonila a

tornamais eletrofílica

transferência H+

A carbonila é restaurada pela

expulsão da molécula de

metanolabandonador

A carbonila é atacada pelo

nucleófilo (H2O)

Após a reação sercompletada, a

carbonila é desrotonada poruma molécula de

água

transferência H+

transferência H+

transferência H+

O proton é transferido para uma molécula de

água

Page 94: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Hidrólise de Ésteres - MecanismoHidrólise de Ésteres - Mecanismo

A espécie mais importantes no mecanismo de hidrólise é

o intermediário tetraédrico.

Evidência em apoio da existência do intermediário

tetraédrico foi observada pelo professor Myron Bender,

com base em experimentos de marcação isotópica

realizados na Universidade de Chicago.

1924 -1988

94

Benzoato de etilaBenzoato de etila(marcado com 18O)

Água(marcada com 18O)

Intermediáriotetraédrico

Água

Page 95: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Aminólise de ÉsteresAminólise de Ésteres

Éteres reagem lentamente com amônia e aminas para formar amidas.

Este processo tem pouca utilidade prática,

� porque a preparação de amidas é feita mais eficientemente

� a partir da reação entre cloretos de acila e amoníaco (ouaminas primárias ou secundárias).

95

Page 96: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Aminas, (“amônias substituídas”) reagem similarmente com ésteres.

A amina dever primária ou secundária para que a reação ocorra.

Aminas terciárias não podem formar amidas,� porque elas não têm próton no nitrogênio

� que possa ser deslocado para um grupo acila.

Aminólise de ÉsteresAminólise de Ésteres

96

Fluoroacetato de etila cicloexilamina N-ciloexilfluoroacetamida(61%)

etanol

calor

Page 97: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Aminólise de Ésteres - MecanismoAminólise de Ésteres - Mecanismo

97

éster amônia Intermediáriotetraédrico

Intermediáriotetraédrico

amida álcool

Formação do intermediário tetraédrico

Dissociação do intermediário tetraédrico

Page 98: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Aminas, (“amônias substituídas”) reagem similarmente com ésteres.

A reação de amônia e aminas com ésteres segue o mesmo mecanismo geralque em outras reações de substituição nucleofílica no grupo acila.

Um intermediário tetraédrico é formado na primeira etapa do processo

� que se dissocia na segunda fase.

Aminólise de ÉsteresAminólise de Ésteres

98

Fluoroacetato de etila cicloexilamina N-ciloexilfluoroacetamida(61%)

etanol

calor

Page 99: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Quando tratados com hidreto de alumínio e lítio (LiAlH4 ≡ LAH), os ésteressão reduzidos para se obter os alcoóis.

O mecanismo para este processo é um tanto complexo, mas a versãosimplificada é mostrada a seguir.

Redução de ÉsteresRedução de Ésteres

99

Page 100: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Redução de ÉsteresRedução de Ésteres

100

perda do grupo abandonadorTransferência

hidreto

A carbonila é restaurada pelaexpulsão do íon

metóxidoA carbonila é atacada pelo

hidreto

O proton é transferido para o alcóxido a partirde uma molécula

de água

Um segundohidreto é

transferido

Transferênciahidreto

Page 101: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Este mecanismo é análogo ao mecanismo de redução de um cloreto de acilacom LiAlH4.

O primeiro equivalente de LiAlH4 reduz o éster a um aldeído, e o segundoequivalente de LiAlH4 reduz o aldeído para um álcool.

Tratar um éster com apenas um equivalente de LiAlH4 não é um métodoeficiente para a preparação de um aldeído, porque aldeídos são mais reativosdo que ésteres e reagirá com LiAlH4 imediatamente depois de ser formado.

Se o produto desejado é um aldeído, então DIBAH é usado como um agenteredutor, em vez de LiAlH4. A reação é realizada a baixa temperatura paraprevenir a redução do aldeído.

Redução de ÉsteresRedução de Ésteres

101

Page 102: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Quando tratado com um reagente de Grignard, os ésteres são reduzidos parase obter os alcoóis com a introdução de dois grupos alquila.

Este mecanismo é análogo ao da reação entre um reagente de Grignard e umcloreto de acila.

Reação de Ésteres com Reagentes de GrignardReação de Ésteres com Reagentes de Grignard

102

Page 103: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Reação de Ésteres com Reagentes de GrignardReação de Ésteres com Reagentes de Grignard

103

perda do grupoabandonador

A carbonila é restaurada pelaexpulsão do íon

alcóxido

O reagente de Grignard atua

como um nucleófilo e ataca

a cabonila

Transferência de H+

ataquenucleofílico

segundoataque

nucleofílico

O reagente de ataca a cabonila,

gerando o alcóxido

O próton é transferido do íon

hidrônio para o alcóxido

Page 104: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Amidas são facilmente preparadas pela acilação de amônia e aminas comcloretos de acila, anidridos ou ésteres.

Dois equivalentes molares de amina são requeridos na reação com cloretosde acila e anidridos ácidos: uma molécula de amina atua como um nucleófiloe a outra como uma base de Bronsted.

Preparação de AmidasPreparação de Amidas

104

Maisreativo

Menosreativo

Page 105: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

É possível usar apenas um equivalente molar de amina em reações nas quaisalguma outra base, como o hidróxido de sódio, esteja presente na mistura dereação para reagir com o cloreto de hidrogênio ou ácido carboxílico que éformado.

Este procedimento é útil nos casos em que a amina é valiosa ou estádisponível somente em pequenas quantidades.

Ésteres e aminas reagem na proporção de 1:1 molar dar amidas. Nenhumproduto ácido é formado a partir do éster, e assim nenhuma base adicional énecessária.

Preparação de AmidasPreparação de Amidas

105

amina metil éster amida metanol

Page 106: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Todas estas reações procedem pela

� adição nucleofílica ao grupo carbonila,

� seguido da dissociação do intermediário tetraédrico.

Preparação de AmidasPreparação de Amidas

106

Agente acilante

Amina Intermediáriotetraédrico

Amida Ácido conjugadodo grupo abndonador

Page 107: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Amidas são, algumas vezes, preparadas diretamente a partir de ácidoscarboxílicos e aminas através de um processo em duas etapas.

1) O primeiro passo é uma reação ácido-base em que o ácido e a aminacombinam para formar um sal de carboxilato de amônio.

2) No aquecimento, o sal carboxilato de amônio perde água para formar umaamida.

Preparação de AmidasPreparação de Amidas

107

Ácidocarboxílico

Amina Carboxilatode amônio

Amida Água

calor

Page 108: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Na prática, ambas as etapas podem ser combinadas em uma simplesoperação, simplesmente aquecendo um ácido carboxílico juntamente comuma amina.

Estes métodos térmicos para preparar amidas são limitados em suageneralidade.

Na maioria das vezes, amidas são preparadas em laboratório a partir decloretos de acila, anidridos ácidos, ou ésteres; e estes são os métodos quedevem ser aplicados para resolver problemas de síntese.

Preparação de AmidasPreparação de Amidas

108

Ácidobenzóico

Anilina N-fenilbenzamida(80-84%)

Água

Page 109: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Lactamas são amidas cíclicas análogas às lactonas, que são ésteres cíclicos.

A maioria das lactamas são conhecidas por seus nomes comuns, como osexemplos apresentados abaixo.

Preparação de LactamasPreparação de Lactamas

109

N-metilpirrolidona(um solvente apolar

aprótico)

ε-caprolactama(usado para preparer

um tipo de nylon)

Page 110: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Assim como as amidas são mais estáveis que os ésteres, as lactamas sãomais estáveis que as lactonas.

Assim, embora as β-lactonas são dificilmente acessíveis, as β-lactamas estãoentre os melhores produtos da insdústria farmacêutica.

As penicilinas e as cefalosporinas, as quais são tão úteis no tratamento deinfecções bacterianas, as β-lactamas são comumente referidas comoantibióticos β-lactâmicos.

Preparação de LactamasPreparação de Lactamas

110

Penicilina G Cefalexina

Page 111: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

As amidas podem ser hidrolisadas para dar os ácidos carboxílicos

� na presença de um ácido aquoso,

� mas o processo é lento e requer aquecimento para ocorrer a umavelocidade apreciável.

O mecanismo para esta transformação é análogo ao da hidrólise de ésterescatalisada por ácido.

Hidrólise Ácida de AmidasHidrólise Ácida de Amidas

111

calor

Page 112: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Hidrólise Ácida de AmidasHidrólise Ácida de Amidas

112

perda do grupoabandonador

A carbonila é restaurada pela

expulsão da molécula de

amônia

A água atua comoum nucleófilo e ataca a cabonila

Transferência de H+ ataquenucleofílico

A amonia atuacomo base e desprotona a

carbonilaprotonada

O próton é transferido do íon

hidrônio para a carbonila,

deixando-a maiseletrofílica

Transferência de H+

Transferência de H+

Transferência de H+

A águadesprotona a

hidroxilaprotonada

Page 113: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

As amidas também são hidrolisadas quando aquecidas em uma soluçãoaquosa básica, embora o processo seja muito lento.

O mecanismo é análogo ao da saponificação de ésteres.

Hidrólise Básica de AmidasHidrólise Básica de Amidas

113

perda do grupoabandonador

A carbonila é restaurada pela

expulsão da molécula de

amônia

Transferência de H+

ataquenucleofílico

O íon amindetoatua como base e

desprotona a carbonilaprotonada

Transferência de H+

O íoncarboxilato é

formado

Page 114: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Quando tratadas com o excesso de LiAlH4 ≡ LAH,

� amidas são convertidas em aminas.

Nesta reação a carbonila é removida.

Redução de AmidasRedução de Amidas

114

Page 115: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Compostos que possuem dois grupos acila ligados a um único nitrogêniosão conhecidos como imidas.

As imidas mais comuns são as cíclicas:

Imidas cíclicas podem ser preparadas pelo aquecimento de sais de amôniocom ácidos dicarboxílicos.

ImidasImidas

115

Imida Succinimida Ftalimida

Ácidosuccínico

amônia Succinato de amônio

Succinimida(83%)

Page 116: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

A única reação de substituição nucleofílica no grupo acila que amidas sofremé a hidrólise.

Amidas são bastante estáveis em água, mas a ligação amida é clivada sobresob aquecimento na presença de ácidos e bases fortes.

Esta clivagem produz uma amina e um ácido carboxílico.

Hidrólise de AmidasHidrólise de Amidas

116

amida água ácidocarboxílico

amina

Page 117: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Em meio ácido, Em ácido, no entanto, a amina é protonada, gerando um íonamônio.

Em meio básico, o ácido carboxílico é desprotonado, dando um íoncarboxilato.

Hidrólise de AmidasHidrólise de Amidas

117

amida Íon hidrônio ácidocarboxílico

Íon amônio

amida Íon hidróxido aminaíon carboxilato

Page 118: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

As reações ácido-base que ocorrem após a ligação amida estar quebrada,fazem a hidrólise total irreversível em ambos os casos.

A amina é protonada em meio ácido e o ácido carboxílico é desprotonado embase.

Hidrólise de AmidasHidrólise de Amidas

118

2-fenilbutanamida Ácido 2-fenilbutanóico(90%)

Sulfato de hidrogênioamônio

2-(4-bromofenil)acetamida(p-bromocetanilida)

Acetatode potássio

p-bromoanilina(90%)

calor

calorágua-etanol

Page 119: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

O amida é ativada para ataque nucleofílico pela protonação do oxigênio dacarbonila.

� O cátion produzido nesta etapa é estabilizado por ressonânciaque envolve o par de elétrons livres do nitrogênio solitário, e

� é mais estável do que o intermediário no qual o nitrogênio daamida está protonado.

Hidrólise de Amidas - MecanismoHidrólise de Amidas - Mecanismo

119

Formas de ressonância mais estáveisde uma amida O-protonada

Protonação do oxigênio da carbonila Protonoção do nitrogênio da amida

Íon acilamônioCarga localizada no nitrogênio

Page 120: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Hidrólise de Amidas - MecanismoHidrólise de Amidas - Mecanismo

120

Etapa 1) Protonação do oxigênio da amida

Etapa 2) Adição nucleofílica da água

Etapa 3) Desprotonação do íon oxônio para gerar a forma neutra do intermediário tetraédrico

Page 121: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Hidrólise de Amidas - MecanismoHidrólise de Amidas - Mecanismo

121

Etapa 4) Protonação do nitrogênio da amida

Etapa 5) Dissociação da forma N-protonada do intermediário para gerar amonia e a protonada do ácido carboxílico

Page 122: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Hidrólise de Amidas - MecanismoHidrólise de Amidas - Mecanismo

122

Etapa 6) Transferência de próton para gerar o íon amônio e o ácido carboxílico.

Page 123: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Amidas – Rearranjo de HoffmanAmidas – Rearranjo de Hoffman

Amidas, sob tratamento com bromo em solução básica,leva à formação de aminas.

Esta reação foi descoberta no século XIX Químico alemãoAugust W. Hofmann e é chamado o Rearranjo deHofmann.

O grupo R ligado à função carboxamida pode ser um grupo alquila ou arila.

123

amida bromo íonhidróxido

amina íonbrometo

íoncarbonato

água

Page 124: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Amidas – Rearranjo de HoffmanAmidas – Rearranjo de Hoffman

A relação do produto (amina) com o reagente (amida) é bastante notável.

Na reação global, é como se o grupo carbonila tivesse sido arrancado daamida, deixando para trás uma amina primária e, portanto, tendo um átomode carbono a menos do que o amida.

124

3,3-dimetilbutanamida 2,2-dimetilpropanamina (94%)

m-bromobenzamida m-bromoanilina (87%)

Page 125: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Preparação e Hidrólise de NitrilasPreparação e Hidrólise de Nitrilas

Quando tratada com aquoso ácido, nitrilas podem ser convertidas em umácido carboxílico. Este processo é chamado de hidrólise.

Esta reação nos fornece um processo de duas etapas para conversão de umhalogeneto de alquila em um ácido carboxílico.

O primeiro passo é uma reação SN2, onde o íon cianeto atua comonucleófilo. A nitrila resultante é, em seguida, hidrolisada para se obter umácido carboxílico.

Uma vez que o primeiro passo é um processo SN2, a reação não podeocorrer através halogenetos de alquilo terciários.

125

Page 126: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Preparação de Nitrilas a partir de AmidasPreparação de Nitrilas a partir de Amidas

As nitrilas também podem ser preparadas através da desidratação de umaamida.

Muitos reagentes pode ser usada para realizar a transformação, dentre eles ocloreto de tionila (SOCI2).

Esta reação é útil para a preparação de nitrilas terciárias, as quais nãopodem ser preparadas através de um processo SN2.

126

Page 127: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Preparação de Nitrilas a partir de AmidasPreparação de Nitrilas a partir de Amidas

O mecanismo da reação se dá através de quatro etapas:

127

perda do grupoabandonador

A base desprotona o

nitrogênio

ataquenucleofílico

Transferênciade H+

A base desprotona o

nitrogênio

Transferênciade H+

Page 128: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Hidrólise Ácida de NitrilasHidrólise Ácida de Nitrilas

Em condições ácidas, nitrilas são hidrolisadas para se obter amidas, asquais são, então, hidrolisadas para produzir os ácidos carboxílicos.

128

Carga positiva é removida via

desprotonação

ataquenucleofílico

Transferênciade H+

Protonação do grupo nitrila o

torna maiseletrofílico

Transferênciade H+

Transferênciade H+

Água atua comonucleófilo e atacaa nitrile protonada

Carga positiva é removida via

desprotonação

Transferênciade H+ O nitrogênio é

protonadoformando um intermediário

estabilizado porressonância

Page 129: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Hidrólise Básica de NitrilasHidrólise Básica de Nitrilas

Alternativamente, as nitrilas podem também ser hidrolisadaos na presençade soluções aquosas básicas.

Mais uma vez, a nitrila é convertida em primeiro lugar para uma amida que é,então, convertida em um ácido carboxílico.

129

ataquenucleofílico

Transferênciade H+

Hidróxido atuacomo nucleófilo e

ataca o grupociano

A carga negativano nitrogênio é removida via protonação

Transferênciade H+

Transferênciade H+

Protonação gera a amida

Page 130: Reações de Ácidos Carboxílicos e Derivados

DQOI - UFCProf. Nunes

Review das Reações Ácidos Carboxílicos e Derivados

Review das Reações Ácidos Carboxílicos e Derivados

130