reação de biginelli: uso de ácidos p-sulfônico-calix[n]arenos como
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UFMG/ICEX/DQ.849
D. 487
DANIEL LEITE DA SILVA
Reao de Biginelli: uso de cidos p-sulfnico-calix[n]arenos
como catalisadores na sntese de 3,4-diidropirimidinonas de
interesse biolgico
Belo Horizonte
2011
Dissertao apresentada ao Departamento de Qumica do Instituto de Cincias Exatas da Universidade Federal de Minas Gerais como requisito parcial para obteno do grau de Mestre em Qumica - Qumica Orgnica.
Silva, Daniel Leite da,
Reao de Biginelli: uso de cidos p-sulfnico-calix[ n]arenos como catalisadores na sntese de 3,4-diidropirimidinonas de interesse biolgico / Danie l Leite da Silva. 2011. xiii, 178 f. : il. Orientador: ngelo de Ftima. Co-orientador: Ado Aparecido Sabino. Dissertao (mestrado) Universidade Federal de Minas Gerais. Departamento de Qumica.
Bibliografia: f. 170-178.
1. Qumica orgnica - Teses 2. Sntese orgnica Teses 3. Reao de Biginelli Teses 4. Atividade antiproliferativa Teses I. Ftima, ngelo de, Orientador II. Sabino, Ado Aparecido, Co-orientador III. Ttulo.
CDU 043
S586r 2011 D
AGRADECIMENTOS
Em primeiro lugar agradeo a Deus, por estar ao meu lado, por me sustentar e
guiar em todos os momentos da minha vida.
Aos meus amados pais Valceni e Zilda, pelo exemplo de vida, pelo amor, pelo
apoio incondicional em todos os momentos e por sempre acreditarem nos meus sonhos.
s minhas irms Denise e Danielle, pelo incentivo em todos os momentos.
Ao professor ngelo de Ftima, pela orientao, pela amizade e pelos bons
conselhos durante o perodo de curso.
Ao professor Ado Sabino pelo auxlio na realizao deste trabalho.
s professoras Rosemeire Brondi Alves e Lucienir Pains Duarte pelas valiosas
sugestes.
A professora Luzia Valentina Modolo pelas sugestes e pelo grande auxlio na
escrita deste trabalho.
Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico e a
Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior pela concesso da bolsa
de mestrado.
Aos amigos do Grupo de Estudos em Qumica Orgnica e Biolgica (GEQOB).
Aos meus amigos do Departamento de Qumica pelos bons momentos vividos.
Aos irmos da Igreja Crist Maranata pelas contnuas oraes e por estarem
sempre ao meu lado em todos os momentos.
E a todos que de alguma forma contriburam para que eu alcanasse mais essa
grande vitria.
SUMRIO
LISTA DE FIGURAS................................................................................................... i
LISTA DE TABELAS................................................................................................... viii LISTA DE ESQUEMAS............................................................................................... viii LISTA DE SMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS............................................ ix RESUMO...................................................................................................................... xii ABSTRACT.................................................................................................................. xiii CAPTULO I - SNTESE DE COMPOSTOS DE BIGINELLI EMPREGANDO-SE CALIXARENOS COMO CATALISADORES ......... 1 I.1. Introduo................................................................................................................ 2 I.1.1. Reao Multicomponente de Biginelli................................................................. 2 I.1.1.1. Mecanismo da Reao de Biginelli................................................................... 5 I.1.1.2. Condies e Catalisadores Empregados em Reaes de Biginelli................... 8 I.1.2. Calixarenos........................................................................................................... 9
I.1.2.1. Uso de Calixarenos em Catlise........................................................................ 10
I.2. Objetivos................................................................................................................. 12
I.3. Resultados e Discusso........................................................................................... 12
I.3.1. Sntese dos Calix[n]arenos................................................................................... 12
I.3.1.1.Snteses dos p-terc-Butilcalix[n]arenos............................................................. 13
I.3.1.2. Sntese dos Calix[n]arenos (H4 e H6)............................................................... 20
I.3.1.3. Sntese do cidos p-sulfnico Calix[n]arenos CX4 e CX6.............................. 24 I.3.2. Sntese das Diidropirimidinonas Empregando-se Calixarenos como Catalisadores.................................................................................................................. 29
I.3.2.1. Caracterizao das Diidropirimidinonas........................................................... 34 I.4. Concluses.............................................................................................................. 45 CAPTULO II - ATIVIDADE ANTIPROLIFERATIVA DE ADUTOS DE BIGINELLI ........................................................................................................ 47 II.1. Introduo.............................................................................................................. 48 II.2.Atividades Biolgicas de Adutos de Biginelli........................................................ 51 II.3. Objetivos................................................................................................................ 54 II.4. Resultados e Discusso.......................................................................................... 54 II.5. Concluses............................................................................................................. 57
CAPTULO III - SEQUESTRO DE RADICAIS DPPH. POR ADUTOS
DE BIGINELLI ......................................................................................................... 65 III.1. Introduo............................................................................................................. 66 III.2. Objetivos............................................................................................................... 68 III.3. Resultados e Discusso......................................................................................... 68 III.4.Concluses........................................................................................................ 73 CAPTULO IV - PARTE EXPERIMENTAL ................................................ 75 IV.1. Materiais e Mtodos............................................................................................. 76 IV.1.1. Generalidades Metodolgicas........................................................................... 76 IV.1.1.1. Cromatografia em Camada Delgada ............................................................. 76 IV.1.1.2. Temperaturas de Fuso................................................................................... 76 IV.1.1.3. Anlise Elementar.......................................................................................... 76 IV.1.2. Tcnicas Espectroscpicas e Espectromtricas................................................. 77 IV.1.2.1. Infravermelho ................................................................................................ 77
IV.1.2.2. Ressonncia Magntica Nuclear.................................................................... 77
IV.1.2.3. Espectrometria de Massas.............................................................................. 77
IV.1.3. Procedimentos Sintticos.................................................................................. 77
IV.1.3.1. Sntese do p-terc-Butilcalix[4]areno (T4)...................................................... 77
IV.1.3.2. Sntese do Calix[4]areno (H4)........................................................................ 78
IV.1.3.3. Sntese do cido p-sulfnico Calix[4]areno (CX4)....................................... 79
IV.1.3.4. Sntese do p-terc-Butilcalix[6]areno (T6)...................................................... 80
IV.1.3.5. Sntese do Calix[6]areno (H6)........................................................................ 81
IV.1.3.6. Sntese do cido p-sulfnico Calix[6]areno (CX6)....................................... 82
IV.1.3.7. Sntese das Diidropirimidinonas via Reao de Biginelli.............................. 82
ANEXO: ESPECTROS SELECIONADOS.............................................................. 109
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ................................................................. 170
i
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Primeira reao de Biginelli relatada (BIGINELLI, 1893).......................... 2 Figura 2: Exemplos de aldedos utilizados em reaes de Biginelli............................ 3 Figura3: Compostos 1,3-dicarbonlicos e anlogos que so utilizados em reaes de Biginelli......................................................................................................................... 4 Figura 4: Urias/tiourias e guanidina utilizadas em reaes de Biginelli.................. 4 Figura 5: Intermedirios de reao de Biginelli propostos por Folkers e Johnson (1933).............................................................................................................................
5
Figura 6: Mecanismo via iminium (A), enamina (B) ou de Knovenagel propostos para a reao de Biginelli..... 6 Figura 7: Estrutura dos intermedirios observados na reao entre benzaldedo e uria (DE SOUZA et al., 2009)..................................................................................... 7 Figura 8: Estrutura do intermedirio de m/z 219......................................................... 7 Figura 9: Estruturas dos intermedirios de m/z 191 e 173........................................... 7 Figura 10: Estrutura dos catalisadores quirais empregados por Chen e colaboradores (2006; A) e Wang e colaboradores (2009; B)................................................................................................................................... 9 Figura 11: Modelo molecular para o tetrmero cclico (calix[4]areno) e sua semelhana ao formato do vaso grego calix crater....................................................... 10 Figura 12: Exemplo de reaes empregando-se calixarenos sulfonados como organocatalisadores. A) Reao de condensao do tipo Mannich; (B) Reaes de substituio aromtica eletroflica.................................................................................
11
Figura 13: Mecanismo representativo para a formao de T4 e T6............................ 14 Figura 14: Espectro no IV (ATR, cm-1) do calixareno T4........................................... 15 Figura 15: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; CDCl3) de T4................................... 17 Figura 16: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; CDCl3) de T6................................... 17
ii
Figura 17: Espectro de RMN de 13C (abaixo; 50 MHz; CDCl3) e subespectro DEPT 135 (acima) do calixareno T4......................................................................................
19
Figura 18: Mecanismo para formao a dos calixarenos H4 e H6.............................. 20 Figura 19: Espectro no IV (ATR, cm-1) de H4............................................................ 22 Figura 20: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; CDCl3) de H4................................... 23 Figura 21: Espectro de RMN de 13C (50MHz; CDCl3) de H4..................................... 24 Figura 22: Mecanismo para obteno dos calixarenos sulfonados CX4 e CX6.......... 25 Figura 23: Espectro no IV (ATR, cm-1) do calixareno CX4........................................ 26 Figura 24: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; D2O) do calixareno CX4.................. 27 Figura 25: Espectro de RMN de 13C (abaixo; 50 MHz; D2O) e subespectro DEPT 135 (acima) de CX4.....................................................................................................
28
Figura 26: Reao-modelo empregada nos estudos das condies timas para a reao de Biginelli sobre catlise dos calixarenos.........................................................
29
Figura 27: Espectro no IV (ATR, cm-1) obtido para o produto da reao- modelo........................................................................................................................... 35 Figura 28: Espectro de RMN de 1H obtido para o produto da reao-modelo............ 36 Figura 29: Mapa de contornos COSY obtido para o produto da reao-modelo......... 37 Figura 30: Espectro de RMN de 13C (abaixo) e subespectro DEPT 135 (acima), (50 MHz, DMSO) para o produto da reao-modelo..........................................................
38
Figura 31: Espectro no infravermelho do tio-aduto de Biginelli................................. 39 Figura 32: Espectro de RMN de 1H obtido para o tio-aduto........................................ 40 Figura 33: Mapa de contornos COSY obtido para o tio-aduto.................................... 41 Figura 34: Espectro de RMN de 13C (abaixo) e subespectro DEPT 135 (acima), (50 MHz, DMSO) obtido para o tio-aduto...........................................................................
42
Figura 35: Espectro no IV obtido para o oxo-aduto derivado do butanal.................... 43
iii
Figura 36: Espectro de RMN de 1H obtido para o oxo-aduto derivado do butanal...... 44 Figura 37: Espectro de RMN de 13C (acima) e subspectro DEPT 135 (abaixo) obtidos para o oxo-aduto derivado do butanal...............................................................
45
Figura 38: Estrutura qumica de alguns quimioterpicos antiblsticos........................ 49 Figura 39: Estrutura de alguns adutos de Biginelli com atividades biolgicas promissoras.................................................................................................................... 51 Figura 40: Estrutura do aduto de Biginelli monastrol.................................................. 52 Figura 41: Estrutura geral dos adutos de Biginelli sintetizados por Kumar et al. (2009)............................................................................................................................. 53 Figura 42: Estrutura da bis-diidropirimidinona (9) estudada por Azizian et al. (2010) considerada a mais ativa contra algumas linhagens de clulas tumorais...........
54
Figura 43: Grfico representativo da interpretao das curvas de porcentagem de crescimento versus concentrao................................................................................... 55 Figura 44: Efeito dos adutos AB1 a AB6 na proliferao de clulas tumorais humanas......................................................................................................................... 59 Figura 45: Efeito dos adutos AB7 a AB12 na proliferao de clulas tumorais humanas......................................................................................................................... 60 Figura 46: Efeito dos adutos AB13 a AB18 na proliferao de clulas tumorais humanas......................................................................................................................... 61 Figura 47: Efeito dos adutos AB19 a AB24 na proliferao de clulas tumorais humanas......................................................................................................................... 62 Figura 48: Efeito dos adutos AB25 e AB26 na proliferao de clulas tumorais humanas. Doxorrubicina (DOX) foi utilizada como frmaco-referncia...................... 63 Figura 49: Estrutura dos compostos mais ativos estudados por Stefani et al. (2006).. 67 Figura 50: Estrutura dos adutos de Biginelli sintetizados por Kumar et al. (2009) e considerados mais ativos no sequestro de radicais DPPH............................................ 67
Figura 51: Reao do radical DPPH com um dado agente antioxidante..................... 68
Figura 52: Triagem de adutos de Biginelli derivados de uria (A) ou da tiouria (B) 69
iv
quanto ao sequestro de radicais DPPH.........................................................................
Figura 53: Percentual de sequestro de radicais DPPH como funo da concentrao dos aduto de Biginelli AB7 e AB8................................................................................ 70 Figura 54: Percentual de sequestro de radicais DPPH como funo da concentrao dos aduto de Biginelli AB13-AB16............................................................................... 71 Figura 55: Cintica de sequestro de radicais DPPH por adutos de Biginelli.............. 73 Figura 56: Espectro no IV (ATR, cm-1) de T6............................................................. 110 Figura 57: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; CDCl3) de T6.................................... 111 Figura 58: Espectro no IV (ATR, cm-1) de H6............................................................ 112 Figura 59: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; CDCl3) de H6................................... 113 Figura 60: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; CDCl3) de H6.................................... 114 Figura 61: Espectro no IV (ATR, cm-1) de CX6.......................................................... 115 Figura 62: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; D2O) de CX6.................................... 116 Figura 63: Espectro de RMN de 13C (abaixo; 50 MHz; D2O) e subspectro DEPT 135 (acima) de CX6...................................................................................................... 117 Figura 64: Espectro de massas obtido para o calixareno CX4..................................... 118 Figura 65: Espectro de massas obtido para o calixareno CX6..................................... 119 Figura 66: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB1........................... 120 Figura 67: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB1............................ 121 Figura 68: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB2........................... 122 Figura 69: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB2............................ 123 Figura 70: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB5........................... 124
v
Figura 71: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB5............................ 125 Figura 72: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB6........................... 126 Figura 73: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB6............................ 127 Figura 74: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB7........................... 128 Figura 75: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB7............................ 129 Figura 76: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB8........................... 130 Figura 77: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB8............................ 131 Figura 78: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB9........................... 132 Figura 79: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB9............................ 133 Figura 80: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB10......................... 134 Figura 81: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB10.......................... 135 Figura 82: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB11......................... 136 Figura 83: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB11.......................... 137 Figura 84: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB12......................... 138 Figura 85: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB12.......................... 139 Figura 86: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB13......................... 140 Figura 87: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB13.......................... 141 Figura 88: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB14......................... 142 Figura 89: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB14.......................... 143 Figura 90: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB15......................... 144 Figura 91: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB15.......................... 145
vi
Figura 92: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB16......................... 146 Figura 93: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB16.......................... 147 Figura 94: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB17......................... 148 Figura 95: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB17.......................... 149 Figura 96: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB18......................... 150 Figura 97: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB18.......................... 151 Figura 98: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB19......................... 152 Figura 99: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB19.......................... 153 Figura 100: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB20....................... 154 Figura 101: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB20........................ 155 Figura 102: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB21....................... 156 Figura 103: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB21........................ 157 Figura 104: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB22....................... 158 Figura 105: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB22........................ 159 Figura 106: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB24....................... 160 Figura 107: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB24........................ 161 Figura 108: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB25....................... 162 Figura 109: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB25........................ 163 Figura 110: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB26....................... 164 Figura 111: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB26........................ 165
vii
Figura 112: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB27....................... 166 Figura 113: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB27........................ 167 Figura 114: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; DMSO-d6) de AB28....................... 168 Figura 115: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; DMSO-d6) de AB28........................ 169
viii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Rendimentos obtidos na reao-modelo utilizando diversos calixarenos como catalisadores......................................................................................................... 30 Tabela 2: Efeito do solvente sobre o rendimento da reao empregando CX4 como catalisador...................................................................................................................... 32 Tabela 3: DHPMs sintetizadas empregando CX4 como catalisador............................ 33 Tabela 4: Estrutura qumica dos adutos de Biginelli avaliados para a atividade antiproliferativa contra clulas tumorais....................................................................... 58 Tabela 5: Valores de concentrao (CI50 em g/mL) dos adutos necessrias para inibir a proliferao de clulas tumorais humanas* em 50%........................................ 64 Tabela 6: Concentrao de adutos de Biginelli necessria para capturar 50% (CI50) de radicais DPPH.......................................................................................................... 72
LISTA DE ESQUEMAS
Esquema 1: Sntese geral de calixarenos...................................................................... 9 Esquema 2: Estratgia geral para obteno dos calixarenos........................................ 12 Esquema 3: Sntese dos calixarenos p-terc-butilcalix[n]arenos T4 e T6. 13 Esquema 4: Sntese dos calixarenos H4 e H-6............................................................ 20 Esquema 5: Obteno dos cidos p-sulfnico calix[n]arenos...................................... 24 Esquema 6: Sntese das diidropirimidinonas............................................................... 82
ix
LISTA DE SMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS
APTS cido p-toluenosulfnico
ATR reflectncia total atenuada
C graus Celsius
CCD cromatografia de camada delgada
CFM Conselho Federal de Medicina
CPQBA Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Qumicas, Biolgicas e Agrcolas
CI50 concentrao da substncia em teste que inibe 50% do crescimento celular
CS50 concentrao necessria para sequestro de 50% de radicais
COSY Correlation Spectroscopy
d dupleto
dd dupleto duplo
DEPT Aumento sem distoro por transferncia de polarizao com pulso de
135 (Distortionless enhancement by polarization transfer)
DHPM diidropirimidinona
DMSO dimetilsulfxido
DPPH 2,2-difenil-1-picrilidrazil
DQ departamento de qumica
DOX doxorrubicina
ee excesso enantiomrico
ERO Espcie Reativa de Oxignio
ERN Espcie Reativa de Nitrognio
ESI Infuso direta por electrospray
HeLa clulas de carcinoma cervical humano
HT-29 clulas de carcinoma de clon humano
Hz hertz
INCA Instituto Nacional do Cncer
IARC International Agency for Research on Cancer (Agncia Internacional
para pesquisa em Cncer)
IV espectroscopia na regio do infravermelho
J constante de acoplamento escalar
LS-180 carcinoma de clon humano
x
m multipleto
MCF-7 clulas de tumor de mama
min minuto
mg miligrama
mmol milimol
m/z relao massa/carga dos fragmentos do EM
MHz megahertz
mL mililitro
NCI-ADR/RES ovrio resistente a mltiplos frmacos
NCI-H460 clulas no-pequenas de pulmo
nm nanmetro
nmol nanomol
OMS Organizao Mundial da Sade
OVCAR-3 clulas de cncer de ovrio humano
pg. Pgina
PC-3 clulas de cncer de prstata humano
PPM partes por milho
PTBP p-terc-butilfenol
q quarteto
Raji linfoma de Burkitt
RMC reao multicomponente
RMN ressonncia magntica nuclear
RMN de 13C ressonncia magntica de carbono 13
RMN de 1H ressonncia magntica de hidrognio
s simpleto
sl simpleto largo
SKOV-3 adenocarcinoma
SUS Sistema nico de Sade
t tripleto
t.a. temperatura ambiente
Tf temperatura de fuso
U251 clulas de glioma humano
UV ultravioleta
UFMG Universidade Federal de Minas Gerais
xi
W watts
786-0 carcinoma de rim
aquecimento
deslocamento qumico
s deformao angular simtrica
comprimento de onda
g micrograma
M micromolar
L microlitro
nmero de onda
xii
RESUMO
Calix[n]arenos, macrociclos constitudos de unidades fenlicas ligadas por
unidades metilnicas, so amplamente empregados como ligantes para a construo de
catalisadores organometlicos. Porm, o uso destes macrociclos em Organocatlise
ainda pouco explorado. Este estudo visou sntese de seis calix[n]arenos e seus
possveis empregos como organocatalisadores na reao de Biginelli. O cido p-
sulfnico calix[4]areno (0,5 mol% em etanol) apresentou maior eficincia cataltica
aps 8 horas de reao entre diferentes aldedos (aromticos e no-aromticos), uria
(ou tiouria) e acetoacetato de etila. Na reao de Biginelli aldedos aromticos
proporcionaram melhores rendimentos (49-92%) que os no-aromticos (31-38%). Esta
metodologia permitiu a obteno de 28 diidropirimidinonas, que foram testadas quanto
atividade antiproliferativa de clulas tumorais humanas e ao sequestro de radicais 2,2-
difenil-1-picril-hidrazil (DPPH). Os adutos AB17 e AB26 apresentaram grande
espectro de ao frente s linhagens de cncer quando empregados a 10 g/mL. Os
adutos AB10 (CI50 = 0,99 g/mL), AB13 (CI50 = 0,25 g/mL), AB26 (CI50 = 0,42
g/mL) foram to potentes quanto o frmaco-referncia doxorrubicina contra as clulas
de cncer de ovrio (OVCAR-03), ovrio-resistente (NCI-ADR/RES) e prstata (PC-3),
respectivamente. Quanto ao sequestro de radicais DPPH, os adutos AB7, AB8, AB15 e
AB16 apresentaram valores de CS50 menores que o controle positivo resveratrol (34,4
M). Os oxo-adutos (AB7 e AB15) apresentaram maiores velocidades que seus tio-
anlogos, quanto ao sequestro de DPPH. O aduto AB15 foi o que apresentou maior
velocidade na captura de radicais (527,3 25,7 pmol/min) enquanto que o AB16 foi o
mais lento (369,8 6,4 pmol/min). Em resumo, um mtodo eficiente para a preparao
de adutos de Biginelli foi desenvolvido empregando-se o cido p-sulfnico
calix[4]areno como organocatalisador. Os adutos de Biginelli sintetizados mostram-se
como potenciais-candidatos para o desenvolvimento de novos agentes antiproliferativos
e antioxidantes.
Palavras Chave: Calixareno, Organocatlise, Reao de Biginelli.
xiii
ABSTRACT
Calix[n]arenes, macrocyclic compounds of phenolic units linked by methylene
groups at 2,6-positions, are widely used as ligands for obtaining organometalic
catalysts. Their use as organocatalysts is, however, poorly explored. This study focused
on the synthesis of six calix[n]arenes and their possible use as organocatalysts in
Biginelli reactions. The p-sulfonic acid calix[4]arene (0.5 mol% in ethanol) exhibited
the highest catalytic efficiency in 8 h-reaction performed with various aromatic or non-
aromatic aldehydes, urea (or thiourea) and ethyl acetoacetate. In Biginelli reaction
aromatic aldehydes provided better yields (49-92%) than did non-aromatic ones (31-
38%). This approach allowed obtaining 28 dihydropyrimidinones that were further
investigated for the antiproliferative activity against human cancer cells and also the
ability to scavenger 2,2-diphenyl-1-picryhylidrazyl (DPPH) radicals. Adducts AB17 e
AB26 presented a broad spectrum of action when used at 10 g/mL. Compounds AB10
(CI50 = 0.99 g/mL), AB13 (IC50 = 0.25 g/mL), AB26 (IC50 = 0.42 g/mL) were as
potent as the reference drug doxorubicin against ovarian (OVCAR-03), drug-resistant
ovarian (NCI-ADR/RES) and prostate (PC-3) cancer cells, respectively. For the DPPH-
scavenging activity, the adducts AB7, AB8, AB15 and AB16 were the most promising,
presenting CS50 values lower than that of the positive control resveratrol (34.4 M). The
oxo-adducts (AB7 and AB15) were faster in scavenging DPPH when compared with
the corresponding thio-adducts (AB8 and AB16, respectively). Indeed, AB15 was the
fastest adduct (527.3 25.7 pmol of DPPH/min) while AB16 was the slowest one
(369.8 6.4 pmol of DPPH/min). Overall, an efficient method for obtaining Biginelli
adducts was developed based on the use of p-sulfonic acid calix[4]arene as a catalyst.
Some of the synthesized adducts were found to be promising for the development of
new antitumor and antioxidant agents.
Keywords: Calixarene, Organocatalyst, Biginelli Reaction.
1
CAPTULO I - SNTESE DE COMPOSTOS DE BIGINELLI
EMPREGANDO-SE CALIXARENOS COMO
CATALISADORES
2
I.1. Introduo
I.1.1. Reao Multicomponente de Biginelli
Uma reao multicomponente (RMC) definida como um processo em que trs
ou mais reagentes so combinados em uma nica etapa para formar um produto que
incorpora as caractersticas estruturais de cada reagente. As RMCs oferecem como
vantagens a simplicidade e a eficincia sinttica. Alm disso, praticamente todos os
tomos dos reagentes so incorporados no produto (economia atmica) e geralmente
bons rendimentos so descritos (GANEM, 2008; TEJEDOR e GARCIA-TELLADO,
2007; WEBER, 2002).
Em 1893, o qumico italiano Pietro Biginelli relatou a reao multicomponente
de ciclocondensao catalisada por cido envolvendo acetoacetato de etila, benzaldedo
e uria (BIGINELLI, 1893). A reao foi realizada por simples aquecimento de uma
mistura dos trs componentes dissolvidos em etanol, na presena de uma quantidade
cataltica de cido clordrico, em temperatura de refluxo. O produto desta reao de trs
componentes foi identificado como sendo uma 3,4-diidropirimidin-2(1H)-ona (DHPM,
Figura 1). Tal procedimento hoje conhecido como reao de Biginelli, condensao de
Biginelli ou sntese de diidropirimidinona de Biginelli (KAPPE, 2000).
OH
EtO
Me
O
OOH2N
NH2+ +
NH
NH
O
EtO
OHCl, EtOH
refluxo
DHPM
Figura 1: Primeira reao de Biginelli relatada (BIGINELLI, 1893).
Os primeiros exemplos desta ciclocondensao envolviam tipicamente
cetosteres, aldedos aromticos e uria. Porm, o escopo desta reao foi
substancialmente explorado, variando-se os substratos empregados.
Dos trs substratos envolvidos na reao de Biginelli o aldedo o componente
que pode ser variado em maior extenso (Figura 2, pg. 3). Em geral, a reao funciona
melhor com aldedos aromticos, podendo estes apresentar substituintes em posies
orto, meta ou para. Aldedos aromticos apresentando grupos doadores ou retirados de
3
densidade eletrnica nas posies meta ou para normalmente fornecem os produtos
desejados em bons rendimentos. Para aldedos contendo substituintes volumosos em
posio orto, os rendimentos podem ser substancialmente menores. Aldedos
heterocclicos, como furano e derivados de anis piridnicos tambm podem ser
empregados, enquanto que o emprego de aldedos alifticos fornece os produtos
correspondentes em rendimentos moderados (KAPPE, 2003).
N
CHO
CHO
CHO
OCH3
CHOCHO
CHO CHO
OHH3CO
CF3
SCHF2
CHO
CHO NO2 F
O
CHO
OBn
HBnO
BnOOBn OO2N
CHO
CHOCHO
Figura 2: Exemplos de aldedos utilizados em reaes de Biginelli.
Tradicionalmente, acetoacetatos de alquila simples so empregados como
substratos na reao de Biginelli. -Ceto-tiosteres e acetoacetatos substitudos tambm
podem ser utilizados, com sucesso, como substratos (KAPPE, 2003). A utilizao de
benzoilaceto steres, contudo, fornece os produtos em baixos rendimentos. Acetoamidas
podem ser usadas em substituio aos cetosteres para produzir piridino-5-
carboxamidas. Substratos como -dicetonas, cclicas e acclicas, tambm so viveis em
reaes de Biginelli (Figura 3, pg. 4).
4
EtO
Me
O
O Me
O
O
Me
Me
O
O
Et2N
Me
O
O
O
O O O
OH
EtO
O
OBr OMe
O2N
EtO
Ph
O
O
EtS
Me
O
O
O
Me
O
O
ClMeO
MeO
O
OMe
Figura 3: Compostos 1,3-dicarbonlicos e anlogos que so utilizados em reaes de
Biginelli.
Dos componentes da reao de Biginelli, a uria o que apresenta maiores
restries em termos de variao estrutural (Figura 4). A maioria dos exemplos envolve
a uria como substrato. Entretanto, urias substitudas tambm fornecem bons
rendimentos. Tiourias e tiourias substitudas tambm so largamente empregadas,
embora os rendimentos obtidos sejam normalmente menores e os tempos de reao
maiores quando comparados uria correspondente. H relato do emprego de
guanidinas nestas reaes (KAPPE, 2003).
SH2N
NH2SHN
NH2
SHN
NH2
Me PhNHH2N
OMe
NHH2N
NH2
NHH2N
S OMeOHN
NH2
Figura 4: Urias/tiourias e guanidina utilizadas em reaes de Biginelli.
5
I.1.1.1. Mecanismo da Reao de Biginelli
Aps seu relato em 1893, diversos mecanismos foram propostos para a reao de
Biginelli. Na dcada de 1930, Folkers e Johnson propuseram a formao de trs
possveis intermedirios chave (1-3) para a reao (Figura 5) (FOLKERS e JOHNSON,
1933). Esses autores defendiam a formao preferencial do intermedirio 1 em relao a
2 e 3 a partir da condensao de uma molcula de aldedo com duas molculas de uria.
NH
NH
O
NH2
O
H2N
EtO
O
NH
O
NH2 OEt
O O
1 2 3
Figura 5: Intermedirios de reao de Biginelli propostos por Folkers e Johnson (1933).
Anos depois, Sweet e Fissekis propuseram que o intermedirio 3 (aduto de
Knoevenagel) seria formado preferencialmente atravs de uma reao aldlica entre o
benzaldedo e o acetoacetato de etila, catalisada por cido (SWEET e FISSEKIS, 1973).
Os mecanismos propostos envolvendo os trs intermedirios ficaram ento conhecidos,
respectivamente, como mecanismo via iminium (A), mecanismo via enamina (B) e
mecanismo de Knoevenagel (C) (Figura 6, pg. 6).
Na dcada de 1990, o mecanismo da reao de Biginelli foi re-investigado,
empregando como ferramenta de anlise a ressonncia magntica nuclear (RMN) de 1H
e 13C (KAPPE, 1997). A investigao baseou-se no estudo de reaes entre
uria/aldedo, acetoacetato de etila/uria e aldedo/acetoacetato de etila empregando-se
CD3OH como solvente (KAPPE, 1997). Ao realizar o acompanhamento da reao
temperatura ambiente entre benzaldedo e acetoacetato de etila no foi verificada
nenhuma evidncia de uma condensao aldlica (formao do intermedirio 3) ou
outra reao entre os dois componentes. Observou-se a formao do acetal resultante da
reao entre o benzaldedo e o solvente empregado (Ph-CH(OCD3)2). Aps 12 horas de
reao, os sinais correspondentes ao acetoacetato permaneceram nas mesmas posies e
com a mesmas intensidades apresentadas no incio do experimento (KAPPE, 1997). A
presena do intermedirio 2 foi observada por Kappe na reao entre uria e
acetoacetato. Entretanto, este intermedirio rapidamente sofre hidrlise nas condies
6
da reao de Biginelli, sendo o equilbrio da reao deslocado no sentido de formao
dos materiais de partida (KAPPE, 1997).
PhH
HO NH2
O NH2
Ph
O
H+
H2N
O
NH2
Ph
HN
H
NH2
O O
OEt
OH
EtO
O
O
NH
Ph
NH2
O
H
NHH2N
O
NHPh
O NH2
EtO
O
O
NH
Ph
NH2
O
NH
NH
Ph
O
O
EtO
EtO
O
O
NH2
Ph
NH2
O
H
EtO
O
O
Ph
EtO
O
O
Ph
OH
Ph
O
H+
EtO
O O
EtO
O
O
Ph
EtO
O
O
Ph
H
Ph
OH
N
EtO O
O
NH2
H
EtO
O HN NH2
O
EtO
O HN NH2
O
EtO
O H2N NH2
O
HO
EtO
O O
+ H2N NH2
O
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
-H2O
-H2O
-H2O
-H2O
-H2O
Mecanismo via iminium (A)
Mecanismo via enamina (B)
Mecanismo de Knovenagel (C)
H2N
O
NH2
H2N
O
NH2
PhCHO
(1) (3)
(2)
Figura 6: Mecanismos via iminium (A), enamina (B) ou de Knovenagel (C) propostos
para a reao de Biginelli.
A formao do intermedirio 1 foi observada por Kappe atravs da reao entre
uria e benzaldedo, com a precipitao do composto 1 aps um perodo de 15-20
minutos de reao. Na presena de acetoacetato de etila observou-se a formao da
diidropirimidinona aps um perodo de 1-2 horas de reao (KAPPE, 1997). Os
resultados obtidos por Kappe permitiram ento supor que a adio da primeira molcula
de uria ao aldedo o passo determinante, e que tanto a desidratao catalisada por
cido quanto a adio de uma segunda molcula de uria so etapas muito rpidas,
permitindo apenas a deteco de 1 (KAPPE, 1997).
Recentemente, a reao de Biginelli foi monitorada empregando a tcnica de
espectrometria de massas com infuso direta por electrospray (ESI-MS) (DE SOUZA et
al., 2009). Atravs dessa tcnica foi possvel estudar a formao dos intermedirios
catinicos da reao, bem como realizar a sua interceptao e caracterizao
empregando a tcnica de ESI-MS/MS.
7
Inicialmente, atravs da reao entre benzaldedo e uria observou-se a formao
dos ons com razo m/z 209, 167 e 149 (Figura 7). Estes mesmos intermedirios foram
observados, quando a reao entre os trs substratos (uria, benzaldedo e acetoacetato)
foi monitorada.
m/z = 209
Ph NH2
OH
NH2
O
m/z = 167 m/z = 149
Ph N
H
NH2
O
H
H2N
O
NH2
Ph NH
O
NH2
Figura 7: Estrutura dos intermedirios observados na reao entre benzaldedo e uria
(DE SOUZA et al., 2009).
ons que deveriam ser observados no mecanismo de Knoevenagel, como o
carboction de m/z 219 (intermedirio 3 protonado) (Figura 8) no foram detectados
pela tcnica de ESI-MS, mesmo aps um perodo de 6 horas de reao sob
monitoramento contnuo. Estes ons foram apenas observados aps 24 horas de reao,
demonstrando sua lenta formao em relao aos tempos empregados rotineiramente em
uma reao de Biginelli (8-12h).
EtO
O
O
Ph
EtO
O
OH
Ph
m/z 219
Figura 8: Estrutura do intermedirio de m/z 219.
Atravs da reao entre uria e acetoacetato (mecanismo via enamina), o
intermedirio de razo m/z 191 (Figura 9) foi detectado, enquanto que o intermedirio 2
em sua forma protonada (m/z 173) era ausente. A no-deteco do intermedirio 2 foi
atribuda por de Souza e colaboradores ao pequeno tempo de existncia deste on no
meio de reao.
H2N
OH
OEt
O
NH2O
m/z 191
HN OEt
O
NH2O
m/z 173
Figura 9: Estruturas dos intermedirios de m/z 191 e 173.
8
Assim, atravs das evidncias experimentais obtidas tanto por Kappe quanto por
de Souza e colaboradores, pode-se verificar o prevalecimento do mecanismo via
iminium conforme proposto por Folkers e Johnson (FOLKERS e JOHNSON, 1993).
I.1.1.2. Condies e Catalisadores Empregados em Reaes de Biginelli
Diversas modificaes nas condies empregadas nas reaes de Biginelli foram
realizadas. Tais alteraes foram necessrias uma vez que a sntese original apresentava
limitaes tais como, uso de tempos prolongados de refluxo, uso de cido clordrico
concentrado com catalisador, alm de baixos rendimentos quando aldedos alifticos
eram empregados como substratos (KULKARNI et al., 2009).
Nos ltimos anos diversos cidos de Brnsted e de Lewis foram relatados como
catalisadores para essa reao (KOLOSOV et al., 2009). Ademais, uma grande
variedade de substncias no-cidas, como lquidos inicos (PENG e DENG, 2001),
grafite (ZHANG et al., 2005) e at mesmo fermento biolgico (KUMAR e MAURYA,
2007), foram relatadas como catalisadores para a reao de Biginelli.
Mirza-Aghayan e colaboradores (2004) relataram o uso de radiao de micro-
ondas na ausncia de solvente para a promoo da reao de Biginelli. Foroughifar e
colaboradores (2003) relataram a obteno dos produtos da reao de Biginelli em
condies de irradiao de luz visvel (100W) na ausncia de catlise cida. Alm disso,
o emprego de cidos de Lewis ou de Brnsted quirais como catalisadores nesta reao
resultou na obteno dos produtos com boa enantiosseletividade. Recentemente, Chen e
colaboradores (2006) descreveram pela primeira vez o uso de cidos fosfricos
estruturalmente baseados na forma enantiomericamente pura do (R,R)-1,1-bi-2-naftol
(Figura 10A, pg. 9). Os organocatalisadores (cidos de Brnsted-Lowry) empregados
por Chen e colaboradores foram eficientes para a preparao enantiosseletiva das
diidropirimidinonas (rendimentos: 40-86%; ee: 88-97%). Wang e colaboradores (2009)
descreveram a obteno de diidropirimidinonas em bons rendimentos com alta razo
enantiosseletiva (rendimentos: 51-96%; ee: 67-99%) empregando como catalisador uma
amina quiral derivada de tiouria (Figura 10B, pg. 9).
9
O
OP
O
OH
(R,R)
S
NH
HNO
OAc
OAc
AcOAcO NH2
A) B)
Figura 10: Estrutura dos catalisadores quirais empregados por Chen e colaboradores
(2006; A) e Wang e colaboradores. (2009; B).
I.1.2. Calixarenos
Calixarenos so compostos macrocclicos resultantes da orto-condensao
direta, em meio bsico, de fenis para-substitudos com formaldedo (Esquema 1).
OH
R
+ HCHO HO-
CH2
R
OH n
Esquema 1: Sntese geral de calixarenos.
Historicamente, a descoberta dessa classe de substncias iniciou-se h mais de
um sculo a partir de estudos realizados pelo grupo do qumico Adolph von Baeyer. Em
1872, visando sntese de corantes a partir de reaes envolvendo fenis com uma srie
de aldedos e cetonas, Baeyer aqueceu pela primeira vez formaldedo aquoso com fenol,
o que resultou em um produto resinoso, sem possibilidade de caracterizao na ocasio
(LAZZAROTTO el al., 1995).
J no sculo 20, Leo Baekeland, usando pequena quantidade de base na
condensao de fenol e formaldedo, obteve um material resinoso e elstico que foi
ento comercializado com o nome de bakelite (MARCOS e FLIX, 2007). Diversas
pesquisas passaram ento a ser realizadas visando obteno destes compostos. Durante
as dcadas de 1940 e 1950, Alois Zinke e Erich Ziegler substituram o fenol por fenis
para-substitudos. Zinke e Ziegler condensaram vrios p-alquilfenis com formaldedo
aquoso e hidrxido de sdio, obtendo produtos insolveis com elevados pontos de
10
fuso. Zinke ento determinou a massa molecular do produto de ciclizao acetilado
derivado do p-terc-octilfenol e atribuiu queles produtos estruturas tetramricas cclicas
(ZINKE et al., 1952).
No incio da dcada de 1970, David Gutsche, interessado na construo de
simuladores enzimticos, pensou nos tetrmeros cclicos de Zinke como substncias
contendo cavidades apropriadas para esse fim. Suas pesquisas demonstraram que a
condensao direta de fenis para-substitudos com formaldedo em condies bsicas
conduzia geralmente a misturas de oligmeros cclicos com anis de vrios tamanhos.
O nome calixareno foi ento sugerido por Gutsche devido semelhana por ele
encontrada entre o modelo molecular de um dos confrmeros do tetrmero cclico
(Figura 11) e o formato do vaso grego calix crater (GUTSCHE, 1998). Assim, calix
vem de vaso e areno indica a presena de anis aromticos. Para adaptar este nome a
outros oligmeros cclicos, o tamanho do macrociclo indicado por um nmero entre
colchetes, inserido entre as palavras calix e areno.
Figura 11: Modelo molecular para o tetrmero cclico (calix[4]areno) e sua semelhana
ao formato do vaso grego calix crater.
I.1.2.1. Uso de Calixarenos em Catlise
Os ltimos 20 anos marcaram o uso de calixarenos como ligantes em
catalisadores organometlicos. Estes catalisadores so empregados em diferentes tipos
de reaes tais como: alquilao/alilao, aminao, formao de ster, polimerizao
de olefinas dentre outras (amplamente revisado por HOMDEN e REDSHAW, 2008).
Apesar do grande nmero de reaes que empregam catalisadores metlicos baseados
em calixarenos, poucos exemplos relatam o uso de calixarenos por si s como
organocatalisadores (BOZKURT et al., 2008; XU et al., 2008; SHIMIZU et al., 2001;
SHIMIZU et al., 1997; LIU et al., 2008; SHIMIZU et al., 2006).
11
Organocatlise corresponde acelerao de uma reao qumica causada pela
presena de um composto orgnico que no contm traos de grupos metlicos
(DALKO e MOISAN, 2003). O interesse na organocatlise aumenta a cada dia devido
baixa toxidade dos catalisadores usados, baixa sensibilidade dos catalisadores a
presena de ar atmosfrico e a presena de traos de gua, simplicidade operacional e ao
baixo custo da maioria dos catalisadores de origem natural ou sinttica. Alm disso, os
produtos oriundos de reaes catalisadas por compostos orgnicos, por no
apresentarem contaminao por metal, despertam o interesse da indstria farmacutica,
qumica em geral e de perfumes e fragrncias (AMARANTE e COELHO, 2009).
Dentre os calixarenos j empregados como organocatalisadores, destaque dado
queles contendo grupos sulfnicos (SO3H) em sua estrutura devido alta eficincia na
promoo de diferentes reaes. Shimizu e colaboradores (2006) descreveram o uso de
calixarenos sulfonados como organocatalisadores em reaes de condensao
envolvendo aldedos, aminas primrias e enis (Figura 12A). Liu e colaboradores
(2008) empregaram calixarenos sulfonados como organocatalisadores em reaes de
substituio aromtica eletroflica (Figura 12B). Estes catalisadores foram empregados
fornecendo os produtos desejados em altos rendimentos.
R1CHO + R2NH2 +
R3
R4
OH
Catalisador A (10 mol%)R2
HN
R1
R3R4
O
+Ar HPh R
OH
Ph R
ArCatalisador B (5 mol%)
H2O
Catalisador B =CH2
SO3H
OC8H17 6
H2O
Catalisador A =CH
SO3HOHHO
CH34
A)
B)
Figura 12: Exemplo de reaes empregando-se calixarenos sulfonados como
organocatalisadores. A) Reao de condensao do tipo Mannich; B) Reaes de
substituio aromtica eletroflica.
12
Entretanto, at o presente momento no h na literatura relatos do uso de
calixarenos como organocatalisadores na reao de Biginelli. Sendo assim, os
calixarenos e principalmente os calixarenos sulfonados, devido a sua j comprovada
eficincia em diferentes reaes, surgem como potenciais organocatalisadores a serem
empregados na reao de Biginelli.
I.2. Objetivos
Sintetizar os calixarenos T4, T6, H4, H6, CX4 e CX6;
OHOH HOOHn
R R R R n = 1 and R = tBu (T4)n = 3 and R = tBu (T6)n = 1 and R = H (H4)n = 3 and R = H (H6)n = 1 and R = SO3H (CX4)n = 3 and R = SO3H (CX6)
Avaliar a potencial atividade cataltica dos calixarenos sintetizados na reao de
Biginelli.
Sintetizar adutos de Biginelli para avaliar seu potencial biolgico.
I.3. Resultados e Discusso
I.3.1. Sntese dos Calix[n]arenos
Seis calixarenos foram sintetizados neste estudo, empregando-se os
procedimentos descritos por Perret e colaboradores (2006) (Esquema 2).
OH
H H
O
+Condies
experimentais
OHCH2
n
AlCl3, fenol
Tolueno
n = 4 (Base: NaOH, Solvente: ter difenlico, T = 260 oC)
n = 6 (Base: KOH, Solvente: Xileno, T = 140 oC)
H2SO4
n = 4, T4
n = 6, T6
Condies experimentais:
n = 4, H4
n = 6, H6
n = 4, CX4
n = 6, CX6
OHCH2
n OHCH2
n
SO3H
Esquema 2: Estratgia geral para a obteno dos calixarenos.
13
A estratgia de sntese consistiu numa primeira etapa de orto-condensao entre
o p-terc-butilfenol com formaldedo em meio bsico, fornecendo os p-terc-
butilcalix[n]arenos T4 e T6. Na segunda etapa realizou-se uma reao de desalquilao
dos calixarenos T4 e T6 empregando cloreto de alumnio, na presena de fenol,
fornecendo ento os calixarenos H4 e H6. Finalmente os calixarenos CX4 e CX6
foram obtidos atravs de uma reao de sulfonao dos calixarenos H4 e H6,
respectivamente.
I.3.1.1. Snteses dos p-terc-Butilcalix[ n]arenos
A sntese dos p-terc-butilcalix[n]arenos T4 e T6 foi realizada mediante
condensao do p-terc-butilfenol com formaldedo em meio bsico e sob aquecimento,
conforme mostrado no Esquema 3.
OH
CH2O+
para n = 4, NaOH, ter difenlico, T= 260 C
para n = 6, KOH, xileno, T = 140 C
n = 4, T4
n = 6, T6
OHCH2
n
Condies
Esquema 3: Sntese dos calixarenos T4 e T6.
Como apresentado no Esquema 3, condies controladas foram necessrias para
a formao preferencial de p-terc-butilcalix[n]arenos com um nmero especfico de
unidades fenlicas. Para a sntese de T4 foi empregado NaOH como base e ter
difenlico como solvente num sistema que foi mantido a 265 C. Para a sntese de T6
empregou-se KOH como base e xileno como solvente, mantendo-se o sistema a 140 C.
Estas condies foram empregadas por favorecem a formao de T4 e T6 (GUTSCHE
et al., 1981). Segundo Gutsche e colaboradores (1981), a formao do tetrmero cclico
favorecida pela caracterstica do ction da base empregada. Ao empregarmos bases
apresentando ctions de menores dimetros como LiOH ou NaOH, favorecemos a
formao do macrociclo com quatro unidades monomricas enquanto que ao
empregarmos bases com ctions de maiores dimetros, como KOH ou RbOH, os
macrociclos com seis unidades monomricas so formados. Os calixarenos T4 e T6
14
foram obtidos com rendimentos respectivamente de 49% e 41%. Os rendimentos
obtidos esto de acordo com a literatura (Gutsche et al., 1981.
Um mecanismo representativo para a formao de T4 e T6 mostrado na figura
a seguir.
OH
OH
O
H O
HO
HCH2O
OCH2
OH
OCH2
O
OH OOH OH
n = 4, T4
n = 6, T6
OHCH2
n O OH
H+
Figura 13: Mecanismo representativo para a formao de T4 e T6.
A primeira etapa deste mecanismo consiste na abstrao do prton da hidroxila
fenlica, levando formao do fenxido. Ocorre ento um ataque nucleoflico da dupla
ligao do anel aromtico ao carbono do formaldedo, com consequente perda da
aromaticidade do p-terc-butilfenol. A aromaticidade regenerada na etapa posterior,
fornecendo um intermedirio da condensao do p-terc-butilfenol com formaldedo. A
perda da aromaticidade e liberao do grupamento hidroxila do grupo hidroximetil,
fornece ao final, um aduto de condensao do formaldedo com o p-terc-butilfenol (tipo
quinona). A dupla ligao do fenxido presente no meio realiza ento uma adio do
tipo Michael ao aduto quinona, seguido de uma reao cido-base levando a formao
de um dmero de p-terc-butilfenol ligado por uma ponte metilnica. Os calixarenos so
ento formados a partir de sucessivas reaes de condensao entre os dmeros
formados que esto no meio de reao na esfera de coordenao com os ctions
presentes.
A caracterizao estrutural dos calixarenos T4 e T6 foi realizada mediante a
obteno dos espectros no infravermelho e de RMN de 1H e 13C. Devido semelhana
estrutural apresentada por T4 e T6, sero discutidos mais detalhadamente os dados de
15
caracterizao obtidos para T4. Dados necessrios para a distino do tamanho do
macrociclo formado so apresentados.
O espectro no infravermelho de T4 apresentado na Figura 14. A banda em
3231 cm-1 foi atribuda ao estiramento das ligaes O-H do p-terc-butilcalix[4]areno.
Esta banda apresenta-se com um formato um pouco mais estreito e em menor nmero
de onda quando comparada a banda observada para fenis no-condensados (3620-3590
cm-1) (BARBOSA, 2007). Este comportamento ocorreu devido as fortes interaes
intramoleculares do tipo ligao de hidrognio existentes no calixareno. Em 2951 cm-1
observa-se uma banda referente aos estiramentos das ligaes Csp3-H e em 1486 cm-1
uma banda forte relativa ao estiramento das ligaes C=C. A banda intensa em 1202
cm-1 corresponde ao estiramento da ligao C-O, enquanto que as duas bandas em 1391
cm-1 e 1361 cm-1 so caractersticas para a identificao do grupo terc-butil, sendo estas
absores causadas pela deformao angular simtrica (s) das ligao C-H existentes
neste grupo (BARBOSA, 2007).
4000,0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 650,0
72,4
74
76
78
80
82
84
86
88
90
92
94
96
97,2
cm-1
%T
3231
2951
2867
1602
1486
1453
1391
1361
1290
1242
1202
1149
1117
984943
914
874
815
783
748
728690
Figura 14: Espectro no IV (ATR, cm-1) do calixareno T4.
No espectro no infravermelho obtido para T6 (Figura 56, Anexo: pg. 110) as
mesmas bandas caractersticas podem ser observadas, apresentando apenas pequenas
variaes nos valores de nmero de onda.
OH
C=C C-O s grupo t-butil
Csp3-H
16
Ao analisarmos os espectros de RMN de 1H (obtidos em CDCl3) dos calixarenos
T4 (Figura 15, pg. 17) e T6 (Figura 16, pg. 17), observa-se que o espectro de T4
apresenta para os hidrognios do grupo CH2 um par de dupletos em 3,53 e 4,34
(ambos apresentando integrao para 4 hidrognios) com constante de acoplamento (J)
de 12,6 Hz, enquanto que no espectro de T6 observa-se para os hidrognios do CH2
um nico sinal ( 3,89) na forma de simpleto largo integrado para aproximadamente 12
hidrognios. Isso ocorre, pois o calixareno T4 apresenta uma menor liberdade
conformacional o que leva a uma menor velocidade de interconverso entre suas
conformaes, permitindo a deteco dos hidrognios metilnicos (CH2-Ha e CH2-Hb)
em ambientes qumicos diferentes (hidrognios hetereotpicos) e desta forma estes
hidrognios apresentam deslocamentos qumicos diferentes. Os sinais apresentam-se
com dupletos devido ao acoplamento geminal entre os hidrognios Ha e Hb. J para o
calixareno T6 a interconverso ocorre mais rapidamente e os hidrognios do grupo CH2
apresentam-se como um nico sinal.
No espectro de RMN de 1H obtido do calixareno T4 (Figura 15, pg. 17) os
hidrognios CH2-Ha voltados para a cavidade do calixareno apresentam-se mais
blindados ( 3,53), enquanto que hidrognios CH2-Hb que esto voltados para fora da
cavidade do calixareno apresentam-se mais desblindados ( 4,34).
De fato, calixarenos podem apresentar vrias conformaes, sendo estas
resultantes da rotao dos anis em torno das ligaes sigma (metilnicas) presentes
entre as unidades fenlicas. Em geral, o aumento do nmero de unidades fenlicas no
macrociclo leva a um aumento da mobilidade conformacional. Essa caracterstica
empregada como ferramenta para identificao e determinao estrutural destes
macrociclos (MANDOLINI e UNGARO, 2000).
17
Figura 15: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; CDCl3) de T4.
Figura 16: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; CDCl3) de T6.
Adicionalmente no espectro de T4 observa-se ainda um simpleto em 1,25 que
corresponde aos hidrognios metlicos (H-6) do grupamento terc-butila integrado para
ppm (f1)0.05.010.0
9.6
26
7.1
78
4.3
35
3.5
32
1.2
53
36.00
3.77
3.84
7.59
3.68
OHOHOHOH
HHHH----3333
HHHH----6666
CHCHCHCH2222----aaaaCHCHCHCH2222----bbbb
ppm (f1)3.504.004.50
OHOH HOOH
1
2
3
4
5
6
Ha
Hb
ppm (f1)0.05.010.0
10
.526
7.1
41
3.8
87
1.2
55
0.0
00
11.6
3
6.01
54.0
0
11.5
6
OHOHOHOH
HHHH----3333
CHCHCHCH2222
HHHH----6666
OHOH
OH
OH
OH
OH
1
2
34
5
6
18
aproximadamente 36 hidrognios. O sinal dos hidrognios aromticos H-3 pde ser
observado em 7,18 apresentando integrao aproximada para 8 hidrognios. Enquanto
que em 9,63 encontra-se o sinal correspondente aos hidrognios das hidroxilas
fenlicas, com integrao aproximada para 4 hidrognios.
Uma atribuio semelhante para os hidrognios H-6 e H-3 do calixareno T6
pde ser realizada. Ao analisarmos o espectro de RMN de 1H obtido para T6 (Figura 16,
pg. 17), observamos que os valores de deslocamento qumico de H-6 e H-3 foram
respectivamente 1,26 e 7,14, enquanto os hidrognios das hidroxilas foram
observados em 10,53.
Na Figura 17 (pg. 19) so apresentados o espectro de RMN de 13C (abaixo) e o
subespectro de DEPT 135 (acima) obtidos para o calixareno T4. Nos subespectros de
DEPT 135, apenas carbonos ligados a tomos de hidrognios so observados, carbonos
do tipo CH e CH3 so apresentados com fases positivas e carbonos do tipo CH2 com
fase negativa. Assim, o sinal intenso em 31,7 com fase positiva nos dois espectros
pode ser atribudo aos carbonos metlicos (C-6) do grupo terc-butila. Este sinal
encontra-se ainda numa regio normalmente caracterstica para os sinais de
grupamentos alquila ( 0-45 ppm) (SILVERSTEIN e WEBSTER, 2000). O sinal
presente nos espectros em 32,6 apresenta-se como nico sinal com fase negativa no
espectro de DEPT 135 (acima). Dessa forma, esse sinal pode ser atribudo
inequivocamente aos carbonos das pontes metilnicas do p-terc-butilcalix[4]areno por
se tratarem estes dos nicos carbonos do tipo CH2 presentes na estrutura. Ainda na
regio normalmente atribuda a carbonos de grupamentos alquila, o sinal em 34,3
(ausente no subespectro de DEPT 135) foi atribudo ao carbono quaternrio C-5 do
grupo terc-butila. A ausncia deste sinal no subespectro de DEPT ocorre pelo fato de o
carbono C-5 no apresentar ligaes a tomos de hidrognio.
19
Figura 17: Espectro de RMN de 13C (abaixo; 50 MHz; CDCl3) e subespectro DEPT
135 (acima) do calixareno T4.
Na regio normalmente caracterstica de carbonos aromticos ( 110-170 ppm)
so observados no espectro de RMN de 13C de T4 quatro sinais, enquanto que no
subespectro de DEPT 135 apenas um sinal observado. Desta forma, o sinal em 125,8
(presente nos dois espectros) pode ser atribudo aos carbonos C-3 uma vez que estes so
os nicos carbonos aromticos da molcula que se encontram ligados a tomos de
hidrognio. Com relao aos trs sinais presentes no espectro de RMN de 13C ( 129,0,
145,0 e 146,9) ainda no-atribudos, vemos que o sinal em 129,0 apresenta uma maior
intensidade. Este sinal pode ser atribudo aos carbonos C-2, uma vez que dentre os
carbonos ainda no identificados (C-1, C-2 e C-4), estes se apresentam em maior
nmero na molcula (8 carbonos C-2). O sinal em 146,9 pode ento ser atribudo aos
carbonos C-1 que por estarem diretamente ligados a hidroxilas apresentam-se mais
desblindados. O sinal em 145,0 atribudo aos carbonos C-4.
O espectro de RMN de 13C (50 MHz, CDCl3) e o subespectro de DEPT 135
foram tambm obtidos para T6 (Figura 57, Anexo: pg. 111). Ao compararmos estes
espectros aos do composto anlogo com quatro unidades fenlicas, apenas pequenas
variaes nos valores de deslocamento foram observadas. Uma interpretao de maneira
OHOH HOOH
1
2
3
4
5
6
Ha
Hb
ppm (t1)050100150
14
6.85
51
44.
949
12
8.94
51
25.
761
34
.254
32
.576
31
.713
CCCC----1111
CCCC----4444
CCCC----2222
CCCC----3333
CCCC----5555
CHCHCHCH2222
CCCC----6666
20
similar pode ento ser realizada. Assim, as atribuies dos sinais presentes nos
espectros obtidos para o calixareno T6 foram feitas de maneira anloga, sendo estas
31,44 (C-6), 32,27 (CH2), 33,99 (C-5), 125,50 (C-3), 128,67 (C-2), 144,67
(C-4) e 146,57 (C-1). Estes valores encontram-se de acordo com valores previamente
descritos na literatura (Gutsche et al., 1981).
I.3.1.2. Sntese dos Calix[n]arenos H4 e H6
Os calixarenos H4 e H6 foram obtidos a partir de uma reao de desalquilao
do correspondentes p-terc-butilcalix[n]arenos T4 ou T6, respectivamente.
Para isso, os calixarenos T4 e T6 foram tratados com fenol empregando-se
tolueno como solvente. Cloreto de alumnio (AlCl3) foi empregado como catalisador
nestas reaes e os sistemas foram mantidos sob agitao magntica e atmosfera de
argnio conforme Esquema 4. Os calixarenos H4 e H6 foram obtidos com rendimentos
de 55% e 62%, respectivamente.
OH
AlCl3
Tolueno t.a.
+
n = 4, T4
n = 6, T6
OHCH2
n
n = 4, H4
n = 6, H6
OHCH2
n
Esquema 4: Sntese dos calixarenos H4 e H-6.
Um mecanismo representativo para formao dos calixarenos H4 e H6
mostrado na Figura 18.
OH HO
AlCl3
AlCl3
+
+
O AlCl3H
n = 4, T4
n = 6, T6
OHCH2
nOH
CH2n
H2C
n = 4, H4
n = 6, H6
OHCH2
n
H BaseH
Figura18: Mecanismo para a formao dos calixarenos H4 e H6.
21
Como mostrado, inicialmente ocorre a complexao do AlCl3 com o oxignio da
hidroxila do fenol, aumentando desta forma a polarizao da ligao O-H. Assim, o
hidrognio desta hidroxila torna-se mais susceptvel a um ataque nucleoflico.
Posteriormente este hidrognio sofre um ataque nucleoflico da ligao dupla da
unidade monomrica do calixareno, levando a abstrao do prton, com consequente
perda da aromaticidade desta unidade monomrica do macrociclo. Na etapa seguinte
ocorre a abstrao de um prton do grupamento CH3, levando restaurao da
aromaticidade e formao de 2-metil-propeno (isobutileno).
A caracterizao estrutural dos calixarenos H4 e H6 foi realizada mediante a
obteno dos espectros no infravermelho e de RMN de 1H e 13C. Devido semelhana
estrutural apresentada por H4 e H6, sero discutidos mais detalhadamente os dados de
caracterizao obtidos para H4. Dados necessrios para a distino do tamanho do
macrociclo formado so apresentados. O espectro no infravermelho obtido para H-4
apresentado na Figura 19 (pg. 22). Observou-se uma banda intensa em 3225 cm-1
caracterstica do estiramento das ligao O-H do calixareno H4. Observou-se ainda no
espectro em 3032 cm-1 uma banda relativa ao estiramento da ligao Csp2-H e em 1468 e
1210 cm-1 as bandas caractersticas aos estiramentos das ligaes C=C e C-O,
respectivamente. No espectro obtido para H6 (Figura 58, Anexo: pg. 111) as mesmas
bandas caractersticas do calix[4]areno foram observadas, apresentando apenas
pequenas variaes nos valores de nmeros de onda. As bandas caractersticas dos
estiramentos das ligaes O-H, C=C, C-O foram observadas, respectivamente, em 3279
cm-1, 1461cm-1, e 1217 cm-1.
22
4000,0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 650,0
32,6
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
96,3
cm-1
%T
3225
30322953
287616081593
1468
1448
1382
1309
1257
1244
1210
1141
1094
958
916
872
833
787
772
745
717
Figura 19: Espectro no IV (ATR, cm-1) de H4.
O espectro de RMN de 1H do calixareno H4 mostrado na Figura 20 (pg. 23).
Neste espectro observou-se um padro semelhante quele presente no espectro do p-
terc-butilcalix[4]areno (Figura 15, pg. 17), uma vez que um par de sinais pode ser
observado para hidrognios dos grupos metilnicos (CH2-Ha em 3,55 e CH2-Hb em
4,35). Assim como ocorrido para o p-terc-butilcalix[6]areno (T6), o espectro de RMN
de 1H do calix[6]areno (H6) (Figura 59, Anexo: pg. 113) apresentou para os
hidrognios do grupo CH2 um nico sinal ( 3,89) na forma de simpleto. Este
comportamento diferente para H4 e H6 pde ser novamente atribudo a menor
mobilidade conformacional do calixareno H4, que permite a deteco dos hidrognios
do grupamento CH2 em ambientes qumicos diferentes.
No espectro de RMN de 1H obtido para o calix[4]areno observou-se ainda na
regio de hidrognios aromticos ( 6-9 ppm) um sinal em 6,71 na forma de um
tripleto (J = 7,6 Hz) que pde ser atribudo aos hidrognios H-4. O sinal em 7,13 na
forma de dupleto (J = 7,6 Hz) referente aos hidrognios H-3, enquanto que o sinal
correspondente aos hidrognios das hidroxilas foi observado na forma de um simpleto
em 10,14.
Para o espectro do calixareno H6 (Figura 59, Anexo: pg. 113) os sinais
correspondentes aos hidrognios H-3 e H-4 foram observados respectivamente em
7,14 e 6,81, enquanto que os hidrognios das hidroxilas fenlicas foram observados
OH
C=C
C-O
23
em 10,39. Os hidrognios H-3 e H-4 apresentaram-se novamente como dupleto e um
tripleto com constante de acoplamento escalar igual a 7,6 Hz.
ppm (t1)0.05.010.0
4.02
4.39
3.54
3.65
8.08
OH H-3
H-4 CH2-Hb CH2-Ha
ppm (t1)6.706.806.907.007.10
Figura 20: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; CDCl3) de H4.
No espectro de RMN de 13C do calixareno H4 (Figura 21, pg. 24) o sinal em
31,9 referente aos carbonos metilnicos. Na regio de carbonos aromticos os sinais
presentes em 122,5, 128,5 e 129,2 podem ser atribudos respectivamente a C-4, C-2 e
C-3. O sinal observado em 149,0 referente C-1, sendo este mais desblindado por
estar diretamente ligado a hidroxila. Para o calixareno H6, apenas pequenas variaes
nos valores de deslocamento qumico dos tomos de carbono foram observadas (Figura
60, Anexo: pg. 114), podendo ser feitas as seguintes atribuies: 32,41 (CH2), 122,06
(C-4), 127,60 (C-2), 129,69 (C-3), 149,84 (C-1). Estas atribuies foram realizadas
comparando-se os espectros obtidos com os dados espectroscpicos previamente
descritos na literatura para estes compostos (RATHORE et al., 2004).
24
ppm (t1)050100150
CH2
C-1
C-3
C-2
C-4
Figura 21: Espectro de RMN de 13C (50 MHz; CDCl3) de H4.
I.3.1.3. Sntese dos cidos p-sulfnico Calix[n]arenos CX4 e CX6
Para a sntese dos calixarenos sulfonados CX4 e CX6, os correspondentes
calixarenos precursores H4 e H6, respectivamente, foram submetidos a uma reao de
sulfonao empregando-se cido sulfrico concentrado (95-98 %) como agente de
sulfonao (Esquema 5). Sob estas condies os calixarenos CX4 e CX6 foram obtidos
com rendimentos de 48% e 62%, respectivamente.
n = 4, H4
n = 6, H6
OHCH2
nH2SO4 (conc.)
80 C
n = 4, CX4
n = 6, CX6
OHCH2
n
SO3H
Esquema 5: Obteno dos cidos p-sulfnico calix[n]arenos.
Um mecanismo geral para a etapa de sulfonao dos calix[n]arenos mostrado
na Figura 22 (pg. 25).
___
31
,91
2
___
12
2.,5
01
___
128
.519
_
__ 1
29,2
32
___
149
.028
25
SO
OOHHO S
O
OOHO
HSO
OOH2HO
OSO
OH-O
SO
OOH2HO S
O
OHO H2O
SO
OOH
n = 4, H4
n = 6, H6
OHCH2
n OHCH2
n
HO3S HH2O
n = 4, CX4
n = 6, CX6
OHCH2
n
SO3H
Figura 22: Mecanismo para obteno dos calixarenos sulfonados CX4 e CX6.
A primeira etapa do mecanismo consiste na autoprotonoo do cido sulfrico.
Posterior perda de gua pelo cido sulfrico protonado leva a formao do eletrfilo +SO3H. Ocorre ento um ataque nucleoflico da dupla ligao de uma das unidades
aromticas do calixareno ao eletrfilo formado, com consequente perda da
aromaticidade desta unidade monomrica. A abstrao do hidrognio do carbono ligado
ao grupo SO3H por molculas de gua leva regenerao da aromaticidade e
formao do anel contendo o grupo sulfnico (SO3H).
A caracterizao estrutural dos calixarenos CX4 e CX6 foi realizada mediante a
obteno dos espectros no infravermelho e de RMN de 1H e 13C. Devido semelhana
estrutural apresentada por CX4 e CX6, sero discutidos mais detalhadamente os dados
de caracterizao obtidos para CX4. Dados necessrios para a distino do tamanho do
macrociclo formado so apresentados.
O espectro obtido para CX4 mostrado na Figura 23 (pg. 26). Observou-se em
3385 cm-1 uma banda larga referente ao estiramentos das ligaes O-H. Em 1152 cm-1
observou-se uma banda larga e forte, relativa ao estiramento da ligao S-O. No
espectro de infravermelho obtido para o calixareno CX6 (Figura 61, Anexo: pg. 115)
estas mesmas bandas caractersticas foram observadas. A banda referente ao
estiramento das ligaes O-H foi observada em 3350 cm-1 e a absoro correspondende
ao estiramento da ligao S-O em 1113 cm-1.
26
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000Wavenumber (cm-1)
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96%
T
33853173
1667 1456
1152
1118
1027
786
Figura 23: Espectro no IV (ATR, cm-1) do calixareno CX4.
Os espectros de RMN de 1H dos calixarenos sulfonados foram obtidos, sendo o
espectro de RMN de 1H do calixareno CX4 mostrado na Figura 24 (pg. 27).
Diferentemente do ocorrido nos espectros de RMN de 1H (obtidos em CDCl3) dos
calixarenos T4 (Figura 15, pg. 17) e H4 (Figura 20, pg. 23), no espectro mostrado na
Figura 24 (obtido em D2O) podemos ver que os hidrognios dos grupos CH2 aparecem
como um nico sinal ( 3,87). Isso ocorre, pois o aumento da polaridade do solvente
utilizado na obteno dos espetros favorece um aumento da mobilidade conformacional
dos calixarenos, desta forma os hidrognios dos grupos CH2 do cido p-sulfnico
calix[4]areno no podem ser detectados em ambientes qumicos diferentes, aparecendo
ento como um nico sinal. Observou-se ainda um simpleto em 7,48 relativo aos
hidrognios dos anis aromticos (H-3). No espectro obtido em gua os hidrognios do
grupo OH e SO3H no foram observados devido ocorrncia do fenmeno de troca
qumica rpida.
OH
S-O
27
Figura 24: Espectro de RMN de 1H (200 MHz; D2O) do calixareno CX4.
No espectro de RMN de 1H obtido para o calixareno CX6 (Figura 62, Anexo:
pg. 116), os sinais dos hidrognios dos grupamentos CH2 ( 3,85) e dos hidrognios H-
3 ( 7,43) foram observados com os mesmos padres aos apresentados no espectro de
CX4.
O espectro de RMN de 13C e o subespectro DEPT 135 obtidos para CX4 so
mostrados na Figura 25 (pg. 28). O sinal presente em 30,47 em ambos, aparece como
nico sinal com fase negativa no subespectro de DEPT 135. Assim, este sinal foi
atribudo aos carbonos das pontes metilnicas do calixareno, por serem estes os nicos
carbonos do tipo CH2 presentes na estrutura. Dos sinais presentes na regio
caractersticas de carbonos aromticos, podemos observar que apenas o sinal em
126,12 est presente em ambos os espectros, podendo ento ser atribudo aos carbonos
C-3 dos anis aromticos, uma vez que estes so os nicos carbonos aromticos
hidrogenados da estrutura. Observou-se ainda na regio de carbonos aromticos trs
sinais ( 127,7, 134,9 e 152,9) presentes apenas no espectro de RMN de 13C. Estes
sinais podem ser atribudos aos carbonos aromticos no-hidrogenados do calixareno.
Dentre os carbonos aromticos no-hidrogenados (C-1, C-2 e C-4), C-2 aquele que se
OHOH HO
SO3HHO3S SO3H
OH
HO3S
1
3
2
4
ppm (t1)0.05.010.0
7.4
76
3.8
68
4.2
5
4.0
0
HHHH----3333
CHCHCHCH2222
28
encontra ligado diretamente a grupos menos eletronegativos (mais blindado) e assim
pode ser atribudo ao sinal de menor valor de deslocamento qumico ( 127,66). O sinal
em 134,98 foi atribudo ao C-4, enquanto que o sinal em 152,89 referiu-se ao
carbono C-1, que por estar diretamente ligado a hidroxila encontra-se mais desblindado.
Para a atribuio dos sinais presentes no espectro de RMN de 13C e no
subespectro de DEPT 135 (Figura 63, Anexo: pg. 117) obtidos para o calixareno CX6
um raciocnio semelhante ao anterior pde ser utilizado, e a sequinte atribuio
realizada: 30,3 (CH2), 126,3 (C-3), 127,9 (C-2), 135,7 (C-4), 151,2 (C-1).
Figura 25: Espectro de RMN de 13C (abaixo; 50 MHz; D2O) e subespectro DEPT 135
(acima) de CX4.
Para os calixarenos CX4 e CX6 foram obtidos tambm os espectros de massas
(ESI-MS) (Figuras 64 e 65, pg. 118 e 119, respectivamente) estando os dados
espectromtricos de acordo com a literatura (Perret et al., 2006).
OHOH HO
SO3HHO3S SO3H
OH
HO3S
1
3
2
4
ppm (t1)050100150
152.
891
134.
980
127.
664
126.
124
30.4
69
CHCHCHCH----2222
CCCC----3333
CCCC----2222
CCCC----4444CCCC----1111
ppm (t1)050100150
29
I.3.2. Sntese das Diidropirimidinonas Empregando-se Calixarenos
como Catalisadores
Uma vez concluda a sntese dos calixarenos, iniciaram-se os estudos sobre a
potencial aplicao dessas substncias como organocatalisadores na reao de Biginelli.
Os efeitos do tempo (t) de reao, da quantidade de catalisador e do solvente na reao
de Biginelli sob catlise dos calixarenos sintetizados foram avaliados. Para tal, a reao
entre o 4-hidroxibenzaldedo, acetoacetato de etila e uria foi estabelecida como modelo
desses estudos (Figura 26).
CHO
OH
+H2N NH2
O+
O
OEt
O
OH
NH
NH
O
EtO2C
Catalisador
solvente, t (h)
Figura 26: Reao-modelo empregada nos estudos das condies timas para a reao
de Biginelli sob catlise dos calixarenos.
O primeiro parmetro avaliado foi a eficincia cataltica dos calixarenos
sintetizados e para tal optou-se por utilizar uma concentrao inicial de 0,15 mol% dos
catalisadores. Para esta avaliao foi escolhido etanol como solvente por se tratar de um
solvente comumente empregado na reao de Biginelli e pelo fato dos calixarenos
estudados serem solveis ou parcialmente solveis nesse solvente. Os resultados obtidos
so apresentados na Tabela 1 (pg. 30).
A reao realizada sem a presena dos calixarenos forneceu apenas 12% do
produto esperado (Tabela 1, Experimento 1). Na presena de terc-butilcalixarenos (T4
ou T6), observou-se um aumento no rendimento da reao, sendo o produto desejado
obtido com rendimentos de 56% e 51% (Tabela 1, Experimentos 2 e 3,
respectivamente). Resultados similares foram obtidos quando do emprego dos
calixarenos H4 (Tabela 1, Experimento 4) e H6 (Tabela 1, Experimento 5). Esses
resultados indicam que no h influncia significativa sobre a ao cataltica dos
calixarenos quando substituimos o grupo terc-butil por hidrognio. Alm disso, os
rendimentos foram muito semelhantes para calixarenos com quatro (T4 ou H4) ou seis
unidades fenlicas (T6 ou H6). Diferentemente, o uso dos calixarenos CX4 e CX6
permitiu a obteno do produto de Biginelli em bons rendimentos (77% e 72%) (Tabela
30
1, Experimentos 6 e 7, respectivamente). De fato, os calixarenos sulfonados (CX4 e
CX6) so os cidos mais fortes entre os calixarenos estudados, e essa caracterstica se
deve a presena de grupos -SO3H. Um aspecto interessante sobre os resultados obtidos
o fato de que o rendimento obtido para CX4 foi ligeiramente superior aquele
apresentado para CX6.
Tabela 1: Rendimentos obtidos na reao-modelo utilizando diversos calixarenos como
catalisadores.
EtO
Me
O
OOH2N
NH2+ +
NH
NH
O
EtO
OCatalisador
EtOH, Refluxo
CHO
OH
OH
Experimento Catalisador (mol%) Tempo (h) Rendimento (%)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
--
T4 (0,15)
T6 (0,15)
H4 (0,15)
H6 (0,15)
CX4 (0,15)
CX6 (0,15)
CX4 (0,50)
CX6 (0,50)
APTSb (0,50)
APTSb (2,0)
APTSb (2,5)
PTBFc (0,15)
APTS/PTBF (2,0:2,0)
24
24
24
24
24
24
24
8
8
8
8
8
24
8
12
56
51
54
53
77
72
81
75
57
73
64
29
72
Reagentes e condies: 4-hidroxibenzaldedo:acetoacetato de etila:uria (razo molar = 1:1.5:1.5). b cido
p-tolueno sulfnico (APTS).c p-terc-butilfenol (PTBF)
O uso de uma maior quantidade (0,50 mol%) dos calixarenos CX4 e CX6
permitiu a obteno do produto desejado aps 8 horas de reao sem prejuzo do
rendimento (Tabela 1, Experimentos 8 e 9). Este resultado implica numa reduo
31
significativa do tempo de reao. Novamente, observou-se um melhor rendimento para
a reao quando empregou-se o calixareno contendo quatro unidades fenlicas (CX4).
O efeito da influncia da organizao das unidades monomricas dos calixarenos
em sua atividade cataltica tambm foi verificado ao realizar a reao-modelo
empregando-se como catalisadores o cido p-tolueno sulfnico (APTS) e o p-terc-
butilfenol (PTBF). Os resultados obtidos demonstraram que os calixarenos foram mais
eficientes como catalisadores quando comparados aos seus anlogos monomricos. De
fato, o uso do p-terc-butilfenol como catalisador forneceu o produto desejado em apenas
29% de rendimento (Tabela 1, Experimento 13) e os calixarenos T4 e T6 rendimentos
de 56% e 51%, respectivamente (Tabela 1, Experimentos 2 e 3, respectivamente). O
emprego do APTS como catalisador em diferentes concentraes (Tabela 1,
Experimentos 10-12) forneceu o produto de Biginelli em rendimentos inferiores aos
obtidos quando os calixarenos CX4 e CX6 foram empregados como catalisadores.
Alm disso, ao realizarmos a reao-modelo na presena da mistura APTS/PTBF
(2,0:2,0 mol%) (Tabela 1, Experimento 14) o produto foi obtido com 72% de
rendimento, sendo o rendimento novamente inferior ao obtido para reaes na presena
de CX4. Esses resultados sugerem que a presena de grupos sulfnicos e grupamentos
hidroxila na estrutura do calixareno CX4 no so as nicas caractersticas estruturais
responsveis por sua atividade cataltica.
Em geral, o calixareno CX4 foi o mais eficiente organocatalisador entre os
calixarenos estudados, fornecendo o produto de Biginelli em 81% de rendimento aps 8
horas de reao (Tabela 1, Experimento 8). Assim, nossos esforos foram direcionados
para o estudo do efeito do solvente no rendimento da reao catalisada por CX4
(Tabela 2). Na presena de THF (Tabela 2, Experimento 2) ou hexano (Tabela 2,
Experimentos 6) no observou-se a formao do produto desejado. Rendimentos
inferiores aos obtidos em etanol foram observados com outros solventes como 1,4-
dioxano, acetonitrila e metanol (Tabela 2, pg. 32). Esses resultados confirmam que,
entre os solventes testados, o etanol mais adequado para a reao catalisada com
calixarenos.
32
Tabela 2: Efeito do solvente sobre o rendimento da reao empregando CX4 como
catalisador.
Experimento Solvente Rendimento (%) 1
2
3
4
5
6
EtOH
THF
1,4-Dioxano
CH3CN
MeOH
Hexano
81
----
18
31
52
----
Em resumo, os resultados obtidos permitiram estabelecer as condies
experimentais mais adequadas para a realizao da reao de Bigineli. So elas:
utilizao de 0,50 mol% do catalisador CX4, um perodo de 8 horas de reao e etanol
como solvente.
Uma vez definidas as melhores condies de reao, o cido p-sulfnico-
calix[4]areno (CX4) foi, ento, empregado como catalisador em uma srie de reaes,
nas quais variaram-se os aldedos utilizados. Nestas reaes foram empregados ainda
acetoacetato de etila, uria ou tiouria. Uma variedade de aldedos aromticos
apresentando grupos doadores e/ou retiradores de densidade eletrnica foram utilizados
e os rendimentos obtidos para os produtos registrados na Tabela 3 (pg. 33). Ao
analisarmos os rendimentos obtidos empregando-se os aldedos aromticos vemos que a
presena de substituintes com diferentes efeitos sobre a densidade eletrnica do anel
aromtico no afetou substancialmente os rendimentos das reaes. Os produtos
derivados de uria foram em geral obtidos em melhores rendimentos que seus anlogos
derivados de tiouria. Esse comportamento pode ser atribudo facilidade de
precipitao dos oxo-adutos. Aldedos no-aromticos mostraram-se menos reativos e
proporcionaram rendimentos moderados (Tabela 3, Experimentos 23-26). Novamente,
os rendimentos dos produtos obtidos empregando-se uria (Tabela 3, Experimentos 23 e
25) foram superiores aos obtidos empregando-se tiouria (Tabela 3, Experimentos 24 e
26)
EtO
Me
O
OOH2N
NH2+ +
NH
NH
O
EtO
OCX4 (0,5 mol%)
Solvente,Refluxo (8h)
CHO
OH
OH
33
Tabela 3: DHPMs sintetizadas empregando CX4 como catalisador.
Reagentes e condies: aldedo/acetoacetato de etila/uria ou tiouria (razo molar = 1:1.5:1.5).
Linha Cdigo R X Rendimento (%)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
AB1
AB2
AB3
AB4
AB5
AB6
AB7
AB8
AB9
AB10
AB11
AB12
AB13
AB14
AB15
AB16
AB17
AB18
AB19
AB20
AB21
AB22
AB23
AB24
AB25
AB26
AB27
AB28
C6H5
C6H5
4-OH-C6H4
4-OH-C6H4
3-OH-C6H4
3-OH-C6H4
3,4-OH-C6H3
3,4-OH-C6H3
4-OCH3-C6H4
4-OCH3-C6H4
3-OCH3-C6H4
3-OCH3-C6H4
4-OH-3-OCH3-C6H3
4-OH-3-OCH3-C6H3
3,5-OCH3-4-OH-C6H2
3,5-OCH3-4-OH-C6H2
4-SMe-C6H4
4-SMe-C6H4
3,4-(OCH2O)-C6H3
3,4-(OCH2O)-C6H3
4F-C6H4
4F-C6H4
C3H7
C3H7
C6H11
C6H11
3-NO2-C6H4
4-OCH3-3-BrC6H3
O
S
O
S
O
S
O
S
O
S
O
S
O
S
O
S
O
S
O
S
O
S
O
S
O
S
O
O
69
63
81
77
79
52
56
49
89
78
78
74
76