radio farm a cos

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RESUMO Os radiofármacos são compostos, sem ação farmacológica, que têm na sua composição um radionuclídeo e são utilizados em Medicina Nuclear para diagnóstico e terapia de várias doenças. Para aplicações de diagnóstico em Medicina Nuclear utilizam-se radiofármacos que apresentam na sua constituição radionuclídeos emissores de radiação ou emissores de pósitrons ( + ), já que o decaimento destes radionuclídeos dá origem a radiação eletromagnética penetrante, que consegue atravessar os tecidos e pode ser detectada externamente. Os radiofármacos para terapia devem incluir na sua composição um radionuclídeo emissor de partículas ionizantes ( - ou elétrons Auger), pois a sua ação se baseia na destruição seletiva de tecidos. Existem dois métodos tomográficos para aquisição de imagens em Medicina Nuclear: o SPECT (Tomografia Computarizada de Emissão de Fóton Único), que utiliza radionuclídeos emissores ( 99m Tc, 123 I, 67 Ga, 201 Tl) e o PET (Tomografia por Emissão de Pósitrons), que usa radionuclídeos emissores de pósitrons ( 11 C, 13 N, 15 O, 18 F). Os radiofármacos podem ser classificados em radiofármacos de perfusão (ou 1ª geração) e radiofármacos específicos (ou 2ª geração). Os radiofármacos de perfusão são transportados no sangue e atingem o órgão alvo na proporção do fluxo sanguíneo. Os radiofármacos ditos específicos contêm molécula biologicamente ativa, que se liga a receptores celulares e que deve manter a sua bioespecificidade mesmo após ligação ao radionuclídeo. Assim, nestes radiofármacos, a fixação em tecidos ou órgãos é determinada pela capacidade da biomolécula de reconhecer receptores presentes nessas estruturas biológicas. As preparações radiofarmacêuticas são obtidas prontas para uso, em kits frios ou em preparações autólogas. De acordo com o tipo de preparação, existe um processo de controle de qualidade próprio. A maior parte dos radiofármacos em uso clínico corresponde a agentes de perfusão. Atualmente, o esforço de investigação na área da química radiofarmacêutica centra-se no desenvolvimento de radiofármacos específicos que possam fornecer informação, ao nível molecular, relativa às alterações bioquímicas associadas às diferentes patologias. Unitermos: Radiofármaco. Radionuclídeo. Diagnóstico. Terapêutica. INTRODUÇÃO Os radiofármacos são compostos, sem ação farmacológica, que têm na sua composição um radionuclídeo, e são utilizados em Medicina Nuclear para diagnóstico e terapia de várias doenças (European Pharmacopeia, 2005). As características físico-químicas do radiofármaco determinam a sua farmacocinética, isto é, a sua fixação no órgão alvo, metabolização e eliminação do organismo, enquanto que as características físicas do radionuclídeo determinam a aplicação do composto em diagnóstico ou terapia.

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alguns radiofarmacos e suas meia vida

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RESUMOOs radiofrmacos so compostos, sem ao farmacolgica, que tm na sua composio um radionucldeo e so utilizados em Medicina Nuclear para diagnstico e terapia de vrias doenas. Para aplicaes de diagnstico em Medicina Nuclear utilizam-se radiofrmacos que apresentam na sua constituio radionucldeos emissores de radiaoou emissores de psitrons (+), j que o decaimento destes radionucldeos d origem a radiao eletromagntica penetrante, que consegue atravessar os tecidos e pode ser detectada externamente. Os radiofrmacos para terapia devem incluir na sua composio um radionucldeo emissor de partculas ionizantes (-ou eltronsAuger), pois a sua ao se baseia na destruio seletiva de tecidos. Existem dois mtodos tomogrficos para aquisio de imagens em Medicina Nuclear: o SPECT (Tomografia Computarizada de Emisso de Fton nico), que utiliza radionucldeos emissores(99mTc,123I,67Ga,201Tl) e o PET (Tomografia por Emisso de Psitrons), que usa radionucldeos emissores de psitrons (11C,13N,15O,18F). Os radiofrmacos podem ser classificados em radiofrmacos de perfuso (ou 1 gerao) e radiofrmacos especficos (ou 2 gerao). Os radiofrmacos de perfuso so transportados no sangue e atingem o rgo alvo na proporo do fluxo sanguneo. Os radiofrmacos ditos especficos contm molcula biologicamente ativa, que se liga a receptores celulares e que deve manter a sua bioespecificidade mesmo aps ligao ao radionucldeo. Assim, nestes radiofrmacos, a fixao em tecidos ou rgos determinada pela capacidade da biomolcula de reconhecer receptores presentes nessas estruturas biolgicas. As preparaes radiofarmacuticas so obtidas prontas para uso, emkitsfrios ou em preparaes autlogas. De acordo com o tipo de preparao, existe um processo de controle de qualidade prprio. A maior parte dos radiofrmacos em uso clnico corresponde a agentes de perfuso. Atualmente, o esforo de investigao na rea da qumica radiofarmacutica centra-se no desenvolvimento de radiofrmacos especficos que possam fornecer informao, ao nvel molecular, relativa s alteraes bioqumicas associadas s diferentes patologias.Unitermos:Radiofrmaco. Radionucldeo. Diagnstico. Teraputica.INTRODUOOs radiofrmacos so compostos, sem ao farmacolgica, que tm na sua composio um radionucldeo, e so utilizados em Medicina Nuclear para diagnstico e terapia de vrias doenas (European Pharmacopeia, 2005). As caractersticas fsico-qumicas do radiofrmaco determinam a sua farmacocintica, isto , a sua fixao no rgo alvo, metabolizao e eliminao do organismo, enquanto que as caractersticas fsicas do radionucldeo determinam a aplicao do composto em diagnstico ou terapia.Alm das aplicaes em Medicina Nuclear, a radioatividade tem sido aplicada em Medicina sob diferentes formas: Fonte de radiao externa ao organismo, em radiologia e radioterapia convencional; Radioesterilizao de produtos e materiais com utilizao mdica; Doseamento de hormnios.A Medicina Nuclear obtm as imagens atravs da administrao de radiofrmacos e medindo externamente a radiao emitida que atravessa o organismo, ao contrrio das tcnicas radiolgicas convencionais, que medem a absoro da radiao aplicada externamente. A dose de um radiofrmaco necessria a um exame muito mais baixa do que a dose de agentes de contraste utilizada em outras tcnicas de diagnstico, tais como a radiografia e a ressonncia magntica nuclear (RMN). Assim, em Medicina Nuclear no ocorrem efeitos farmacolgicos, sendo uma tcnica no invasiva que permite avaliar a funo e no s a morfologia do rgo. Do ponto de vista do paciente, as tcnicas so simples e apenas requerem administrao endovenosa, oral ou inalatria de um radiofrmaco e as reaes adversas so excepcionais (Dilworthet al., 1998).A radiografia uma tcnica de diagnstico em que se registra a permeabilidade dos tecidos aos raios X. Utilizam-se muitas vezes agentes de contraste, que promovem a absoro dos raios X aumentando o contraste das imagens (Clarkeet al., 1999; Guoet al., 1999; Elderet al., 1994).A RMN uma tcnica tomogrfica, que utiliza os ncleos dos prtons das molculas de gua existentes nos tecidos como sondas magnticas naturais. Quando aplicado um campo magntico, os ncleos absorvem diferentes radiofreqncias conforme a orientao que assumiram aps aplicao do campo magntico. Esta informao convertida num registro que d a posio espacial dos ncleos, isto , uma imagem. O contraste observado nestas imagens deve-se ao fato de diferentes tecidos terem diferentes quantidades de molculas de gua e ainda pelo fato dos ncleos possurem graus de mobilidade diferentes.Para que a qualidade das imagens de raios X e de RMN ofeream contraste mais elevado, utilizam-se agentes de contraste que so administrados em doses elevadas, o que pode acarretar problemas alrgicos ou de toxicidade. Pelo contrrio, a massa de produto que se introduz no organismo quando se utiliza um radiofrmaco, em Medicina Nuclear, mnima, no se provocando, em geral, qualquer problema de alergia ou toxicidade (Clarkeet al., 1999).Apesar das tcnicas de RMN e de raios X apresentarem melhor resoluo, estas tcnicas so menos especficas. As tcnicas de Medicina Nuclear fornecem imagens de menor detalhe anatmico, mas permitem avaliao funcional (Clarkeet al., 1999; Dilworthet al., 1998). Todavia, para determinados diagnsticos, estas tcnicas podem considerar-se complementares.Em termos de terapia, a Medicina Nuclear utiliza radiofrmacos, que tm na sua composio um radionucldeo, que emite radiao ionizante. O efeito desta radiao sobre os tecidos ou rgos alvo promove a destruio das clulas tumorais. A captao do radiofrmaco no rgo alvo deve ser seletiva, de modo a minimizar os efeitos secundrios, que so uma das grandes desvantagens da radioterapia externa em que delicado controlar a dose de radiao fornecida, especialmente para tratamento de metstases disseminadas. No caso da radioterapia externa, os tecidos saudveis esto tambm expostos a elevadas doses de radiao, o que pode aumentar a incidncia de leucemias e cancros secundrios (Elderet al., 1994; Volkertet al., 1999).BREVES NOES DE RADIOATIVIDADEUm nucldeo uma espcie caracterizada pelo seu nmero atmico (Z) e nmero de massa (A), cuja estabilidade determinada pela relao entre o nmero de prtons e neutrons.Sempre que um ncleo instvel (radionucldeo), transforma-se espontaneamente noutro mais estvel emitindo partculas (+, eltronsAuger) e/ou radiao eletromagntica (raiosou X). Este fenmeno denomina-se radioatividade e a sua unidade de medida designa-se por atividade, que o nmero de desintegraes por segundo (d.p.s., Ci ou Bq).O tempo de meia-vida (t1/2) definido como o tempo necessrio para reduzir metade a atividade inicial de um radionucldeo, sendo independente das condies fisico-qumicas e caracterstico de cada radionucldeo.Apesar das radiaeseterem poder penetrante maior dos que as partculas, so as que originam menores danos biolgicos. Estes danos biolgicos potencializam-se com a ionizao em meios aquosos (como o caso do corpo humano), que pode originar a quebra das molculas de gua e a formao de radicais livres, que podem danificar o material biolgico.PRODUO DE RADIONUCLDEOSOs radionucldeos usados em Medicina Nuclear para diagnstico e terapia so produzidos artificialmente em reatores ou aceleradores de partculas. Podem, ainda, ser acessveis atravs de geradores de radioistopos, que permitem a utilizao de radionucldeos de t1/2curto, a partir do decaimento de um radionucldeo com t1/2longo. Estes radionucldeos de t1/2longo so produzidos em reator ou cclotron (Saha, 1998).Os radionucldeos que decaem por emisso de partculas-so geralmente produzidos em reator (Saha, 1998), por fisso do235U ou por reaes de captura de neutrons (n,ou n,p) numa amostra alvo apropriada. Os radionucldeos que decaem por captura eletrnica ou emisso de partculas+so produzidos em cclotrons (Saha, 1998). Nestas reaes, partculas de elevada energia interagem com ncleos estveis de alvos apropriados, originando produtos deficientes em prtons. Neste processo, as partculas que interagem com as amostras alvo podem ser prtons, duterons, partculasou3He.ATabela Iresume os mtodos de produo dos radionucldeos mais utilizados (Saha, 1998; Vallabhajosula, 2001).

Os geradores permitem obter um radionucldeo de t1/2curto a partir de um radionucldeo de t1/2longo. As propriedades qumicas dos dois radionucldeos tm que ser distintas para que sejam facilmente separados (Saha, 1998).Os geradores so constitudos por uma coluna de alumina, ou por uma resina de troca inica, na qual se fixa o radionucldeo "pai" de tempo de meia-vida longo. Por decaimento deste ltimo, forma-se o radionucldeo "filho", que separado por eluio, com um eluente adequado. O eludo pode ser utilizado diretamente em aplicaes clnicas, constituindo, neste caso, a substncia radiofarmacutica, ou pode servir para preparar radiofrmacos mais complexos. O eludo deve ser obtido na forma estril e isenta de pirognios. A utilizao do gerador deve ser feita de forma a nunca se perder a esterilidade e a apirogenicidade. NaFigura 1apresenta-se esquematicamente o gerador99Mo/99mTc.

No caso do gerador99Mo/99mTc, a atividade do radionucldeo "filho" (99mTc) vai aumentando medida que o radionucldeo "pai" (99Mo) vai decaindo. O99Mo, na forma qumica de MoO42-, encontra-se adsorvido numa coluna de alumina e por eluio com soro fisiolgico apenas eludo o99mTcO4-, recolhido sob vcuo, enquanto o molibdato fica retido na coluna (Figura 1).Um gerador ideal dever ter uma proteo de chumbo para minimizar a exposio radiao do experimentador, dever ser simples, rpido de utilizar e originar eludos isentos do radionucldeo "pai", do material que constitui a coluna, assim como isento de outros possveis radionucldeos contaminantes.As caractersticas dos sistemas de geradores com importncia em Medicina Nuclear esto resumidas naTabela II(Saha, 1998).

RADIONUCLDEOS PARA DIAGNSTICO OU TERAPIAQuando um radiofrmaco administrado a um paciente sofre, de modo geral, processos de distribuio, metabolizao e excreo como qualquer outro frmaco. A excreo do radiofrmaco faz-se por meio dos mecanismos existentes (excreo renal, biliar, ou outro) e segue uma lei exponencial semelhante ao decaimento do radionucldeo. O tempo necessrio para que a quantidade de radiofrmaco existente no organismo se reduza metade chama-se tempo de meia-vida biolgica.Num sistema biolgico, o desaparecimento de um radiofrmaco deve-se ao decaimento fsico do radionucldeo e eliminao biolgica do radiofrmaco. A combinao destes dois parmetros designada por tempo de meia-vida efetiva.Pretende-se um tempo de meia-vida efetiva suficientemente curto para minimizar a exposio do paciente radiao, mas suficientemente longo para permitir adquirir e processar as imagens.Os radiofrmacos que se destinam ao diagnstico clnico tm na sua composio um radionucldeo emissor g. Nesta situao desejvel que o radionucldeo incorporado no radiofrmaco no emita partculas a ou b, uma vez que estas apenas serviriam para aumentar a dose de radiao absorvida pelo paciente.O radiofrmaco deve ser fixado seletivamente pelo rgo ou sistema que se deseja analisar sendo tambm desejvel localizao rpida no rgo alvo, metabolizao e excreo eficientes, de modo a aumentar o contraste da imagem e reduzir a dose de radiao absorvida pelo paciente.Um radiofrmaco deve ser de fcil produo, baixo custo e facilmente acessvel aos Centros de Medicina Nuclear.A distncia geogrfica entre o utilizador e o fornecedor limita tambm a utilizao dos radiofrmacos contendo radionucldeos com tempo de meia-vida curto e que no se encontrem disponveis comercialmente na forma de geradores de radionucldeos.RADIOFRMACOS PARA DIAGNSTICOA escolha de um radionucldeo para o desenvolvimento de um radiofrmaco para aplicao em diagnstico ou terapia em Medicina Nuclear depende principalmente das suas caractersticas fsicas, nomeadamente o tipo de emisso nuclear, tempo de meia-vida e energia das partculas e/ou radiao eletromagntica emitida.A energia do ftonemitido pelo radionucldeo que entra na composio do radiofrmaco para diagnstico deve situar-se entre os 80-300 keV (Saha, 1998). Isto porque os raioscom energia inferior a 80 keV so absorvidos pelos tecidos e no so detectados exteriormente. Por outro lado, quando a sua energia superior a 300 keV a eficincia dos detetores atualmente existentes baixa e da resultam imagens de m qualidade.Em qualquer dos casos, o t1/2deve ser suficiente para preparar o radiofrmaco, administrar ao paciente e realizar a imagem.NaTabela IIIesto resumidas as caractersticas fsicas de radionucldeos usados em diagnstico (Saha, 1998; Andersonet al., 1999).

Os radiofrmacos utilizados para diagnstico esto classificados em radiofrmacos de perfuso (ou 1 gerao) e radiofrmacos especficos (ou 2 gerao) (Dilworthet al., 1998). Os radiofrmacos de perfuso so transportados no sangue e atingem o rgo alvo na proporo do fluxo sanguneo. No tm locais especficos de ligao e pensa-se que so distribudos de acordo com tamanho e carga do composto. Os radiofrmacos especficos so direcionados por molculas biologicamente ativas, como, por exemplo, anticorpos e peptdeos, que se ligam a receptores celulares ou so transportados para o interior de determinadas clulas. A capacidade da biomolcula reconhecer os receptores vai determinar a fixao do radiofrmaco no tecido pretendido e no dever ser alterada com a incorporao do radionucldeo (Jurissonet al., 1993; Fichnaet al., 2003).A maior parte dos radiofrmacos em uso clnico corresponde a radiofrmacos de perfuso, mas atualmente so os radiofrmacos especficos que detm a ateno da investigao na rea da qumica radiofarmacutica.Dos radiofrmacos utilizados para diagnstico, os que contm na sua composio99mTc representam cerca de 90% da totalidade. Este fato deve-se s caractersticas fsicas do99mTc: t1/2de 6 h, emisso g com energia adequada ao detetor (140 keV) e disponvel em gerador de baixo custo (Dilworthet al., 1998; Jurissonet al., 1993). O tempo de meia-vida de99mTc suficientemente longo para a preparao dos radiofrmacos, administrao e aquisio das imagens e suficientemente curto para minimizar a dose de radiao para o paciente.Na forma de pertecnetato, tal como obtido do gerador, o99mTc quimicamente estvel. Contudo, como o99mTc um metal de transio (pertence ao grupo 7 da Tabela peridica) pode existir em 9 estados de oxidao (-1 a +7), o que lhe d a possibilidade de formar complexos de coordenao com numerosos agentes quelantes. A coordenao de agentes quelantes ao99mTc feita quando o metal se encontra em estados de oxidao inferiores ao VII. A reduo do metal, do estado de oxidao VII para outros estados de oxidao, realizada normalmente com cloreto estanoso (Jurissonet al., 1993; Rakiaset al., 1996).Os radiofrmacos especficos so classificados de acordo com o receptor especfico ou o alvo especfico. Os radiofrmacos desenvolvidos para se ligarem a receptores tm como objetivo detectar alteraes na concentrao dos mesmos em tecidos biolgicos, especificamente em tecidos tumorais para os quais a expresso dos receptores se encontra alterada significativamente pela diferenciao celular.So vrios os fatores que influenciam na interao dos radiofrmacos com os receptores (Vallabhajosula, 2001): Depurao plasmtica: os compostos para ligao aos receptores (peptdeos, esterides, neurotransmissores) so de pequeno tamanho e eliminados rapidamente da corrente sangunea; Atividade especfica: necessria elevada atividade especfica, uma vez que os receptores apresentam baixa concentrao, de modo a evitar a sua saturao com os ligantes "frios"; Afinidade e Especificidade: o radiofrmaco deve ter elevada afinidade para determinado receptor e muito pouca afinidade para os restantes. Este fato muito importante, pois as concentraes de radiofrmaco e receptores so baixas, devendo haver ligao suficientemente forte para a realizao da aplicao clnica; Estabilidadein vivopara que o radiofrmaco alcance intacto o local alvo; Fluxo sanguneo: a captao do radiofrmaco depende do fluxo sanguneo, perfuso tecidual, permeabilidade capilar e capacidade de difuso.ATabela IVapresenta radiofrmacos de perfuso usados em diagnstico e as suas aplicaes (Jurissonet al., 1993; Rakiaset al., 1996; Dilworthet al., 1998; Saha, 1998; Andersonet al., 1999).

ATabela Vapresenta radiofrmacos especficos usados em diagnstico e as suas aplicaes (Dilworthet al., 1998; Liuet al., 1999; Jurissonet al., 1999; Vallabhajosula, 2001; Johannsen, 2001; Fichnaet al., 2003).

RADIOFRMACOS PARA TERAPIAOs radionucldeos que emitem partculas ionizantes (partculas, oueltrons Auger) so indicados para tratamento de tumores. O tipo de partcula a utilizar depende do tamanho do tumor, da distribuio intratumoral e farmacocintica do radiofrmaco.Como j foi referido, a emisso de raiospode acompanhar a emisso de partculas, mas no contribui em nada para a eficcia da terapia e, pelo contrrio, vai aumentar a dose de radiao para os tecidos saudveis. Mas, sempre que a energia dos raios adequada para a aquisio de imagens, pode-se constituir em vantagem, pois permite visualizar a distribuioin vivodo radiofrmaco que est sendo utilizado na terapia (Volkertet al., 1999; Heeget al., 1999).O tempo de meia-vida um parmetro essencial na escolha de radionucldeos para terapia, devendo adequar-se farmacocintica do radiofrmaco e ao tipo de tumor (Jurissonet al., 1993).Radionucldeos emissores de partculas-So os radionucldeos mais utilizados em terapia. As partculas-permitem uma dose de radiao uniforme apesar da sua deposio nos tecidos alvo (tumores) ser heterognea.Radionucldeos emissores de partculasEstes radionucldeos so os escolhidos quando se pretende que a radiao tenha um pequeno alcance.Apesar de existirem mais de 100 radionucldeos emissores, a maioria apresenta tempos de meia-vida demasiado longos, incompatveis com as aplicaesin vivosendo tambm de difcil produo. Como resultado, so apenas trs os radionucldeos emissores a cuja aplicao teraputica est em estudo.Radionucldeos emissores deeltrons AugerOseltrons Augerapresentam capacidade ionizante baixa, quando situados no citoplasma das clulas, mas elevada, quando incorporados em compostos que interagem diretamente com o DNA.Ainda no existem radiofrmacos comercializados emissores deeltrons Auger, mas a concepo de radiofrmacos baseados noseltrons Augerconstitui-se em rea ativa de investigao. Ser necessrio conceber um radiofrmaco especfico internalizado pelas clulas e que atinja o ncleo das mesmas.ATabela VIapresenta os principais radionucldeos com potencial teraputico, alguns em utilizao e outros em estudo (Volkertet al., 1999; Vallabhajosula, 2001).

NaTabela VIIesto apresentados os radiofrmacos para terapia e as suas indicaes teraputicas (Saha, 1998; Volkertet al., 1999; Heeget al., 1999; Vallabhajosula, 2001).

MTODOS DE OBTENO DE IMAGEMExistem essencialmente duas tcnicas que permitem a obteno de imagens em Medicina Nuclear: a tcnica de SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) e a de PET (Positron Emission Tomography).No primeiro caso, os radiofrmacos utilizados tm na sua composio radionucldeos emissores de radiaoe na segunda tcnica utilizam-se radiofrmacos que tm na sua composio emissores de psitrons (+) (Saha, 1998).SPECTAs imagens de SPECT so obtidas utilizando-se cmaras-gama, associadas a computadores que fazem a aquisio e o tratamento de dados, bem como a um sistema que permite visualizar e registrar as imagens.Sucintamente, a cmara-gama constituda essencialmente por (Saha, 1998): Detetor: constitudo por um ou mais cristais de iodeto de sdio. Da interao da radiaocom estes detetores resulta um sinal luminoso. Colimador de chumbo: seleciona a radiao. As cmaras-gama utilizam diferentes tipos de colimadores, concebidos de forma a serem utilizados para uma determinada faixa de energia com resoluo e sensibilidade bem determinadas. Limita o campo da radiao, limitando, portanto, a radiao que chega ao detetor. A seleo do colimador depende do tipo de estudo clnico e amplifica o sinal enviado dos tubos fotomultiplicadores.Esta tcnica produz uma imagem tomogrfica, que mostra a distribuio da radiao no corpo do paciente, medida que o detetor vai rodando at 180 ou 360 sua volta. possvel a obteno de imagens nos diversos planos anatmicos (Elderet al., 1994; Saha, 1998).PETEsta tcnica utiliza radionucldeos emissores de psitrons (partculas+):11C,13N,15O,18F,124I,64Cu ou68Ga, entre outros (Saha, 1998).Os psitrons reagem instantaneamente com eltrons, emitindo dois ftons g com energia de 511 keV cada um, na mesma direo, mas com sentidos opostos, que so recolhidos externamente num detetor circular, originando imagens tridimensionais. A deteco simultnea dos raiosque tm sentidos opostos evita a presena de um colimador para limitar o campo de deteco. O sistema PET usa detetores mltiplos distribudos em crculo, cada um ligado ao que se encontra na posio oposta (Saha, 1998).A imagem cintilogrfica obtida permite conhecer a distribuio do radiofrmaco no organismo e quantificar a sua fixao em vrios rgos ou tecidos, permitindo o diagnstico clnico.PREPARAO DE RADIOFRMACOSExistem alguns fatores muito importantes a serem considerados na preparao de um radiofrmaco (Saha, 1998): Eficincia do processo de marcao: desejvel um elevado rendimento de marcao, embora nem sempre seja fcil de se obter. Estabilidade qumica do composto: diz respeito ligao qumica entre o radionucldeo e o composto que a ele se coordena ou no qual ele est incorporado. Condies fsico-qumicas da marcao: podem alterar a estrutura ou propriedades biolgicas do composto, como por exemplo desnaturao de protenas por calor excessivo ou valores de pH extremos. Condies de armazenamento: a temperatura e luz podem levar degradao do composto radioativo, por isso, as condies de armazenamento devero ser controladas. Radilise: muitos compostos marcados decompem-se por ao da radiao emitida pelo prprio radionucldeo e este efeito aumenta quanto maior for a atividade especfica do composto. A radilise pode provocar a quebra da ligao qumica entre o radionucldeo e a molcula, ou pode interagir com o solvente formando radicais livres, que tambm podem ter efeito nocivo para o composto radioativo, promovendo o aparecimento de impurezas radioqumicas. Prazo de validade: tempo durante o qual o radiofrmaco pode ser usado com segurana para o fim a que se destina. A perda de eficcia depende do tempo de semi-desintegrao do radionucldeo, do tipo de solvente, dos excipientes, do tipo de radiao emitida e da natureza da ligao qumica entre o radionucldeo e o composto ao qual ele se liga.Preparaes radiofarmacuticasAs preparaes radiofarmacuticas so empregadas na prtica de Medicina Nuclear em exames de diagnstico e em teraputica. Devem, por isso, reunir srie de caractersticas para assegurar que as doses de radiao que o paciente recebe sejam as mnimas possveis e o resultado obtido seja o esperado (Rakiaset al., 1996).Preparaes radiofarmacuticas prontas para usoSo radiofrmacos que incorporam na sua estrutura um radionucldeo com meia-vida suficientemente longa para permitir a sua produo industrial e distribuio, desde o laboratrio produtor at ao local de aplicao. So fornecidos na sua forma final, prontos a usar ou exigindo apenas operaes simples de diluio ou reconstituio, para preparao de doses individuais de acordo com uma prescrio concreta.As operaes de reconstituio, diluio e fracionamento devem realizar-se em condies higinicas. As doses preparadas devem ser etiquetadas, indicando a identificao do radiofrmaco, atividade, prazo de validade e precaues.Preparaes radiofarmacuticas preparadas a partir de produtos semi-manufaturados ("kits frios")A maior parte dos radiofrmacos so preparados a partir de produtos semi-manufaturados, pois os radionucldeos que entram na sua constituio apresentam tempo de meia-vida curto, o que requer normalmente a preparao do radiofrmaco imediatamente antes da sua administrao.Um "kitfrio" corresponde a formulao contendo o composto a marcar, assim como outros reagentes necessrios reao e tambm outros excipientes, na forma de liofilizado e em atmosfera inerte de nitrognio. Normalmente, a preparao de radiofrmacos faz-se por adio de um radionucldeo, que obtido a partir de um gerador, originando rapidamente um radiofrmaco pronto a ser usado.A preparao de cada radiofrmaco deve realizar-se seguindo criteriosamente as instrues fornecidas pelo produtor: atividade a utilizar, condies de marcao, precaues especiais. Deve, ainda, proceder-se determinao da pureza radioqumica aps a preparao do radiofrmaco.Preparaes radiofarmacuticas de99mTc (Saha, 1998; Rakiaset al., 1996):Os radiofrmacos de tecncio so preparados pela adio de pertecnetato de sdio a um "kit"liofilizado, que contm os componentes necessrios para preparar o composto radioativo : composto qumico a se ligado ao radionucldeo (responsvel pela biodistribuio do radiofrmaco aps a sua administrao); o agente redutor para reduzir o pertecnetato (SnCl2); aditivos e agentes conservantes (agentes antimicrobianos, antioxidantes, estabilizantes, entre outros).A mistura dos diferentes componentes fornecida num recipiente adequado, na forma de liofilizado e em atmosfera de nitrognio, para sua correta conservao.Tal como estabelece a monografia geral de preparaes radiofarmacuticas da Farmacopia Europia (2005), aps a marcao necessrio etiquetar a preparao, especificando as seguintes informaes: identificao do radiofrmaco; nome do preparador; atividade total; concentrao radioativa; hora de preparao; prazo de validade; indicaes especiais, se houver.A preparao radiofarmacutica conservar-se-, aps a marcao nas condies necessrias, segundo cada caso, durante o prazo de validade da mesma. Este prazo de validade varivel, indo desde os 30 minutos at as 6 h de validade, que normalmente se aceitam para os radiofrmacos de tecncio. Durante este perodo podem se retirar doses sucessivas dos frascos, cada uma delas adequada para a administrao.Aps a marcao e antes da administrao do radiofrmaco de tecncio, necessrio realizar os testes adequados de controle de qualidade para comprovar os requisitos impostos para sua administrao.Preparaes radiofarmacuticas autlogas (Rakiaset al., 1996; Balabanet al., 1986):So radiofrmacos resultantes da marcao com radionucldeos de amostras do paciente (geralmente clulas sanguneas), que so depois readministradas. A preparao de radiofrmacos a partir de elementos celulares sanguneos implica o manuseio de amostras de sangue do paciente, requerendo, normalmente, manipulao muito maior do que a preparao de outros radiofrmacos sendo um processo aberto. Por este motivo necessrio extremar as medidas sanitrias quando se procede sua preparao.A preparao de radiofrmacos autlogos, pelo tipo de manipulao que requer e pelo carter absolutamente individual da preparao, deve se considerar como a preparao de uma frmula magistral injetvel, devendo cumprir os requisitos exigidos a estas preparaes pela legislao.Na preparao de radiofrmacos baseados em clulas sanguneas podem-se utilizar eritrcitos, plaquetas, leuccitos, marcados com diferentes radionucldeos em funo da finalidade.A marcao de clulas sanguneas pode ser efetuadain vitroouin vivo, sendo a marcaoin vitroa que produz melhores imagens cintilogrficas.Controle de qualidade de preparaes radiofarmacuticasO controle de qualidade um dos pontos essenciais nas Normas de Boas Prticas Radiofarmacuticas (BPR). Engloba srie de medidas e processos para assegurar a qualidade do produto final, antes da sua administrao. Dada a sua importncia, a garantia de qualidade inclui, entre outras, a validao de tcnicas, a calibrao de aparelhos e equipamento utilizados no processo de produo (Rakiaset al., 1996).As preparaes radiofarmacuticas podem ser de vrios tipos e para cada tipo existir um processo de controle de qualidade, em funo da sua prpria natureza.A principal diferena entre medicamentos no radioativos e preparaes radiofarmacuticas reside no prazo de validade que muitas vezes de horas ou alguns dias para estes ltimos. Devido ao curto tempo de meia-vida dos radionucldeos, muitos radiofrmacos tm que ser produzidos, controlados e administrados num curto espao de tempo, muitas vezes no mesmo dia. O cumprimento das boas prticas de produo essencial uma vez que, por vezes, o radiofrmaco administrado sem os resultados dos testes de esterilidade e apirogenicidade (Rakiaset al., 1996).Devido introduo dos "kits"liofilizados, ao curto tempo de meia-vida de alguns radionucldeos utilizados, ao uso de geradores e radionucldeos produzidos em cclotron, tornou-se necessria a produo dos radiofrmacos no local onde vo ser administrados.H diferentes aspectos a serem controlados nos radiofrmacos (Balabanet al., 1986; Rakiaset al., 1996; Saha, 1998):Ensaios comuns a todos os medicamentosGalnicos ensaios da forma farmacuticaFsico-qumicos caractersticas fsicas pH e fora inica isotonicidade para injetveis pureza qumicaControle biolgico esterilidade apirogenicidadeEnsaios especficos dos radiofrmacosControle de parmetros especficos relacionados natureza radioativa do radiofrmaco: atividade total (quantidade de istopo radioativo existente no radiofrmaco; exprime-se em Bq) atividade especfica (atividade por unidade de massa do composto marcado, ou dos istopos presentes; exprime-se em Bq/mg) concentrao radioativa (atividade por unidade de volume; exprime-se em Bq/mL) pureza radionucldica (porcentagem de atividade do radionucldeo considerado relativamente atividade total, que pode ser devida contaminao por outros radionucldeos) pureza radioqumica (expressa pela percentagem de atividade de um dado radionucldeo na forma qumica que se pretende, relativamente atividade total)Controle fsico-qumico Caractersticas fsicasIncluem a observao da cor da preparao e a avaliao da presena de partculas estranhas. Sempre que as preparaes so de natureza coloidal ou agregados, tais como99mTc-enxofre coloidal e99mTc-MAA, particularmente importante a avaliao do tamanho e nmero das partculas presentes na preparao. O tamanho das partculas um fator determinante da biodistribuio do radiofrmaco (Saha, 1998). pH e fora inicaO pH muito importante para a estabilidade da preparao e dever estar prximo de 7,4 (pH sanguneo). Contudo, o sangue apresenta alguma capacidade tamponante podendo alargar-se a faixa de pH, se necessrio. O pH da preparao normalmente medido com papel indicador, o que evita a exposio do experimentador radiao e a contaminao do material de medida.Uma vez que a maioria dos radiofrmacos se apresenta na forma de injetveis, necessria a avaliao da fora inica, isotonicidade e osmolalidade (Saha, 1998). Pureza qumicaA pureza qumica a frao de material na forma qumica desejada, esteja ou no marcada. As impurezas qumicas tm origem na degradao do produto ou adio inadvertida antes, durante ou aps a marcao, como por exemplo a presena de alumnio no eludo do gerador de99mTc.Controle radioqumico Pureza radionucldicaA presena de eventuais impurezas radionucldicas est relacionada com o modo de produo do radionucldeo ou com uma preparao inadequada dos geradores. A presena de99Mo no eludo de99mTc um exemplo de impureza radionucldica.Estas impurezas radionucldicas aumentam a dose de radiao para o paciente e podem interferir na qualidade das imagens. Podem ser removidas por mtodos qumicos.A pureza radionucldica pode ser determinada pela determinao da energia e tipo de radiaes emitidas pelo radiofrmaco. Esta avaliao faz-se por espectrometria. Este mtodo no permite identificar os emissores, que podem ser determinados por espectrometriaou cintilao lquida (Farmacopia Portuguesa, 1997; Saha, 1998). Pureza radioqumicaAs impurezas radioqumicas tm origem na decomposio do radiofrmacos, devido ao do solvente, temperatura, pH, luz, presena de agentes oxidantes ou redutores, radilise. No caso dos radiofrmacos de99mTc, as impurezas radioqumicas mais comuns so99mTcO4-ou formas hidrolisadas de99mTc. Estas impurezas podem aumentar a dose de radiao e interferir nas imagens de diagnstico.A presena de impurezas radioqumicas nas preparaes radiofarmacuticas diminui a qualidade da imagem e aumenta a dose de radiao para o paciente.As impurezas radioqumicas so determinadas por mtodos analticos, tais como cromatografia em papel, camada delgada, gel, troca inica, electroforese ou extrao com solventes e CLAE (Cromatografia Lquida de Alta Eficincia) (Farmacopia Europia, 2005; Saha, 1998).A Farmacopia Europia estipula que mais de 95% da atividade dever corresponder forma qumica desejada. Concentrao radioativaEste parmetro determina-se com o auxlio de um medidor de atividade, devidamente calibrado, e conhecendo-se o volume total da amostra (Saha, 1998).Controle biolgico EsterilidadeA esterilidade indica a ausncia de microorganismos viveis na preparao. Todas as preparaes injetveis devem ser esterilizadas por mtodos adequados, que dependem da natureza do produto, do solvente e excipientes.Os mtodos de esterilizao mais usados so a esterilizao por calor mido, que deve ser aplicado apenas a compostos termoestveis, e a esterilizao por membrana filtrante que mais adequado a preparaes radiofarmacuticas, uma vez que os volumes manuseados so pequenos, o mtodo rpido (e por vezes a meia-vida do produto muito curta) e aplicvel a produtos termolbeis (Rakiaset al., 1996).O ensaio de esterilidade realizado por incubao de amostras de produto em meios de cultura, deve estar de acordo com a Farmacopia Europia (2005). Apirogenicidade tambm um requisito dos injetveis que sejam livres de pirognios (Saha, 1998; Rakiaset al., 1996; Balabanet al., 1986). Os pirognios so produtos do metabolismo das bactrias (endotoxinas), com tamanho entre 0,05 e 1 mm, solveis, termoestveis e so capazes de induzir hipertermia.A esterilidade de uma soluo no garante apirogenicidade, assim como a esterilizao no destri os pirognios presentes, por isso, para se preparar um radiofrmaco sem pirognios dever utilizar-se o mtodo assptico.O ensaio de pirognios consiste em medir a elevao da temperatura provocada no coelho pela injeo intravenosa de uma soluo estril da preparao a examinar e dever ser realizado de acordo com a Farmacopia Europia (2005).Contudo, tambm utilizado outro teste, que avalia mais rapidamente a pirogenicidade das preparaes, o teste L.A.L. (Limulus amoebocytes lysate). Este teste consiste em medir o nvel de endotoxinas presentes na preparao utilizando um lisado de amebcitos doLimulus polyphemus. As endotoxinas, quando entram em contacto com o lisado, provocam turvao, precipitao ou gelificao da soluo em aproximadamente uma hora. O teste L.A.L. proposto pela Farmacopia Europia (2005), que indica os valores limite na monografia de cada radiofrmaco.A maioria dos pases adota as diretrizes de produo dos produtos farmacuticos, que contm suplementos relativos aos radiofrmacos com indicaes de proteo contra radiao e permisso para liberao dos produtos antes de todos os testes realizados (Rakiaset al., 1996).DESENVOLVIMENTO DE NOVOS RADIOFRMACOSOs radiofrmacos comerciais correspondem aos requisitos necessrios para o seu uso, mas o que se pretende atualmente so radiofrmacos especficos que permitam o diagnstico precoce de vrias patologias ou a terapia extremamente seletiva do rgo alvo. Existe tambm o problema dos radionucldeos de tempo de meia-vida curto (PET), que no esto disponveis a qualquer servio de Medicina Nuclear, sendo tambm uma vantagem a sua substituio por radionucldeos adequados a SPECT. Alguns dos fatores que influenciam a concepo de novos radiofrmacos so (Saha, 1998): Compatibilidade entre o radionucldeo e a molcula que a este se pretende ligar, avaliada atravs do conhecimento das propriedades qumicas dos dois componentes; Estequiometria, que indica a quantidade a adicionar de cada componente, e muito importante, principalmente quando se trabalha com concentraes muito baixas. Concentraes demasiado altas ou baixas de algum componente podem afetar a integridade da preparao; Carga e tamanho da molcula, que podem determinar a absoro no sistema biolgico. Por exemplo, molculas com massa molecular maior do que 60.000 no so filtradas no glomrulo renal; Ligao s protenas, que afeta a distribuio e depurao do radiofrmaco, e influenciada pela carga da molcula, pH, tipo de protena e concentrao de nions no plasma. As principais protenas plasmticas ligantes so albumina, lipoprotenas e transferrina. Em pH baixo, as protenas esto carregadas positivamente aumentando a ligao de frmacos aninicos. Em pH elevado, as protenas esto carregadas negativamente favorecendo a ligao dos frmacos catinicos. Um fenmeno que pode ocorrer com os complexos de metais de transio a transquelatao, que a troca do on metlico dos quelatos por uma protena do plasma, levando quebra do composto radioativo; Solubilidade, que determina a distribuio e localizao. Substncias lipossolveis difundem-se melhor na membrana celular e, conseqentemente, maior ser a sua localizao no rgo alvo. A ligao s protenas reduz a lipofilia e as molculas inicas so menos lipossolveis do que as molculas neutras; Estabilidade dos radiofrmacos, que compromete a sua utilizao. Os compostos devem ser estveisin vitroein vivo. Devem ser estabelecidas as condies timas de temperatura, pH e luz, pois vo determinar as condies de preparao e armazenamento. A quebra do compostoin vivoorigina biodistribuio indesejvel da radioatividade; Biodistribuio, que indica a utilidade e eficcia do radiofrmaco. Os estudos de biodistribuio incluem a avaliao da distribuio nos tecidos, a depurao plasmtica e o tipo de excreo aps administrao do radiofrmaco. A distribuio tecidual indica se o composto tem interesse para o diagnstico de determinado rgo e a excreo avalia o tempo durante o qual o paciente vai estar exposto dose de radiao.O desenvolvimento de novos radiofrmacos para terapia baseia-se na tentativa de aumentar cada vez mais a especificidade pelos locais-alvo, mesmo que esses locais sejam desconhecidos, diminuindo ao mximo a toxicidade para os tecidos saudveis. Devero apresentar as seguintes caratersticas (Volkertet al., 1999): Direcionamento seletivoin vivopara as clulas cancergenas; Capacidade para alcanar elevadas concentraes radioativas e distribuio no tecido tumoral; Capacidade para reteno no tecido alvo; Capacidade de eliminao dos tecidos saudveis com o objetivo de minimizar os efeitos secundrios.O desenvolvimento de novos radiofrmacos um esforo multidisciplinar, que requer a colaborao de reas variadas como qumica, fsica, biologia e medicina, para o melhoramento e obteno de radiofrmacos cada vez mais prximos do ideal.SMBOLOS E ABREVIATURAS- partcula alfa

- partcula beta

+- psitron

- raios gama

BPR- boas prticas radiofarmacuticas

Bq- Becquerel

CE- captura eletrnica

Ci- Curie

d- duteron

DMSA- cido dimercaptossuccnico

DNA- cido desoxirribonuclico

DOTA- cido 1,4,7,10-tetrazaciclododecano-N,N',N",N'"-tetractico

DTPA- cido dietilenotriaminopentactico

ECD- dmero de etilcistena

EDTA- cido etilenodiaminotetractico

EDTMP- etilenodiaminotetrametilenofosfonato

eV- eltron-volt

f- fisso

FDG- 2-fluor-2-desoxi-D-glicose

HDP- hidroximetilenodifosfonato

HEDP- hidroxietilenodifosfonato

HMPAO- hexametilpropilenamina oxima (3,6,6,9- tetrametil-4,8-diazaundecano-2,10- dionadioxima)

L.A.L- lisado de amebcitos deLimulus

MAA- macroagregados de albumina

MAG3- mercaptoacetiltriglicina

MDP- metilenodifosfonato

MIBG- meta-iodobenzilguanidina

n- neutron

NP-59- 6-iodometil-19-nor-colesterol

p- prton

PET- tomografia de emisso de psitrons

RBC- glbulos vermelhos

RMN- ressonncia magntica nuclear

SPECT- tomografia computorizada de emisso de fton nico

TI- transio isomrica