Qual a melhor sequência de tratamento no câncer da próstata resistente à castração

CPRC

Marcus V Sadi

Disciplina de Urologia

Escola Paulista de Medicina - Unifesp

Câncer da próstata resistente à castração Sinonímia

Câncer da próstata andrógeno-independente

Câncer da próstata hormônio-resistente

Câncer da próstata hormônio-refratário

Câncer da próstata resistente à castração (termo mais atual)

Tempo após castração para o desenvolvimento do CPRC é variável

Progressão metastática

PSA

Varcurg 1967: 10% falham tratamento hormonal nos primeiros 6 meses 50% falham tratamento hormonal entre 18-24 meses Restantes falham tratamento hormonal entre 5->10 anos

> 5 anos

2 anos

Cap resistente a castração - CPRC

CPRC representa um espectro de doença na qual, apesar de bloqueio androgênico, os pacientes variam desde aqueles assintomáticos e sem metástases, com somente elevação do PSA até os gravemente debilitados pelos sintomas e pelo volume da doença metastática

CPRC : definição na prática clínica

Níveis de testosterona < 50 ng/ml

3 elevações consecutivas do PSA, com intervalo mínimo de

uma semana entre elas, que resulte em aumento ≥50% acima

do nadir

Progressão do PSA após manipulação hormonal secundária

retirada dos antiandrógenos (mínimo de 4 semanas para

flutamida e seis semanas para bicalutamida)

Aumento das lesões ósseas ou aparecimento de novas lesões

ósseas (>2) ou de partes moles ou de linfonodos > 2 cm

Cobeu 25 - 2011

0

20

40

60

80

100

Resposta do PSA à retirada do antiandrogênio

Paul & Breul 2000

* Duração média da resposta: 3-6 meses ** Duração média da resposta: 14 meses

> 50% de redução nos níveis de PSA

(%)

16/57* 8/35*

32/40**

4/14* 4/12*

flutamida

bicalutamida

acetato de ciproterona

Oh, 2002; Petrylak, 2004; Eisemberger, 2004

0 40 20 60 80 100

Estrogênios

Cetoconazol

Corticosteróides

Bicalutamida 150mg

Redução >50% nos níveis de PSA (%)

4 estudos

4 estudos

3 estudos

3 estudos

Resposta do PSA a terapia hormonal secundária no câncer da próstata hormônio refratário (CAPHR)

Duração média da resposta limitada: 2-4 meses

Tratamento padrão para o CPRC após falha hormonal: Docetaxel : TAX 327 e SWOG 9916

TAX 327* SWOG 99-16

Sobrevida Global - Docetaxel 19 meses 18 meses

Ganho de Sobrevida

(versus mitroxantona) 2.5 meses 2.0 meses

Risco Relativo 0.76 P= 0.009

0.80 P=0.01

*versus Mitoxantrona + Prednisona

CPRC: Indicação de QT 1ª linha NCCN guidelines

Sintomáticos com metástases : SIM

Assintomáticos com progressão clínica: PROVÁVEL SIM

progressão radiológica

PSA-DT < 6meses

Assintomáticos com elevação lenta do PSA ou PS ruim ou co-morbidades significantes ou muito idoso: NÃO

CPRC: Indicação de QT precoce?

Fatores prognósticos que em análise de sub grupos demonstraram aumento de sobrevida global:

pacientes sem dor usaram docetaxel por mais tempo: 27 vs 21 semanas; p=0.0017 e tiveram sobrevida maior HR : 0.73 vs 0.85; p=0.01).

PSA < 114 e PSA-DT > 55 dias : maior sobrevida

Alfaradin Enzalutamida

Cabazitaxel

Sipuleucel

Abiraterona

Denosumab

Docetaxel

Tratamento no CPRC em 2013?

Sequência de tratamento no CPRC em 2103

Cabazitaxel

Enzalutamida

Sipuleucel-T

Abiraterona

Alfaradin

Docetaxel

Abiraterona

Manutenção do bloqueio androgênico Retirada do AA Uso de bifosfonatos (ac. zolendr/denosumab ± manipulação hormonal de 2a linha

Enzalutamida ??

Principais estratégias medicamentosas no CPRC em 2013

1. Inibidores dos sinais do RA Abiraterona Enzalutamida

2. QT citotóxica Docetaxel Carbaxitaxel

3. Imunoterapia Sipuleucel-T

4. Radiofármacos com afinidade óssea Alfaradin

5 alfa-R

hsp90

DNA

dimerização

NÚCLEO

CITOPLASMA

Controle androgênico da próstata

RA

ARE

SHBG

ALBUMINA

mRNA

T

promotor

DHT

Câncer da próstata: andrógenos circulantes pré e pós-castração

Estrutura do receptor androgênico

PM: 110kd

918 aminoácidos

Gln

11- 31

Pro

8

Gly

23 556 623 666 918

NH2 COOH 5' 3'

exon 1 exon 2-3- 4 exon 5-6-7-8

A-B C

homologia: 80%

D E

homologia: 55%

DL-DNA DL-Esteróide

617-633: tranferência nuclear

Mecanismos de independência hormonal utilizados pelo receptor androgênico (RA)

RA “independente”: funciona sem o esteróide

RA “promíscuo”: funciona com outros esteróides ou moléculas não androgênicas

RA “hipersensível”: amplificação para “pegar” qualquer andrógeno residual ou emitir mensagem para aumento de T-DHT

RA com “bypass”: interage com mecanismos de sinalização celular alterando a função de co-ativadores para fugir do caminho convencional

“stem cell": outros caminhos para crescimento de células independentes de andrógeno

* Somente 60% dos pacientes haviam recebido docetaxel

Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no CPRC após falha do docetaxel

Estudo/N Mecanismo Comparação Sobrevida mediana (meses)

p

AFFIRM - Enzalutamida 2012 N=1199

Inibidor do Sinal do

Receptor de Andrógeno

Placebo

18.4 vs 13.6 HR=0.63 p=0.0001

COU-AA-301 - Abiraterona + Prednisona 2011 N=1195

Inibidor (CYP17) da síntese de andrógenos

Placebo + Prednisona

15.8 vs 11.2

HR=0.74 p=0.0001

TROPIC - Cabazitaxel 2012 N=755

Inibidor do microtúbulo

Mitoxantrona + Prednisona

15.1 vs 12.7 HR=0.70 P= 0.0001

ALSYMPCA - Alfaradin 2011 * n=922

Radiofármaco emissor de

partícula alfa Placebo 14.9 vs 11.3

HR=0.70 p=0.0018

* 40% dos pacientes não haviam recebido docetaxel

* Assintomáticos ou minimamente sintomáticos ** 40% dos pacientes não haviam recebido docetaxel

Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no CPRC pré- docetaxel

Estudo/N Mecanismo Comparação Sobrevida mediana (meses)

P

IMPACT - Sipuleucel –T 2009 N=512*

Imunoterapia autóloga obtida por leucoferese

(PAP-GMCSF)

Placebo

25.8 vs 21.7 HR=0.68 p=0.03

COU-AA-302 -Abiraterona + Prednisona 2011 N=1088

Inibidor (CYP17) da síntese de andrógenos

Placebo + Prednisona

Ainda não atingido vs

27.2

HR=0.75 P=0.01

ALSYMPCA - Alfaradin 2011** n=922

Radiofármaco emissor de partícula alfa

Placebo 14.9 vs 11.3 HR=0.70 p=0.0018

NCCN guidelines para CPRC - 2013

CPRC: Dificuldade na identificação da sequência ideal de drogas

1. Suporte econômico para estudos de sequência de drogas é menos comum: geralmente é head to head

Alternativa : adaptative trial

2. No de novos agentes que surgem é muito grande e muitas combinações são possíveis

resultado pode ser genérico: sugerir qual o melhor sequência mas não qual a melhor droga

3. Conhecimento incompleto da ação da droga e da população a ser utilizada

novas drogas são testadas inicialmente no "fim da linha"

4. Mecanismo de resistência cruzada entre as novas drogas não é conhecido adequadamente

To maximize the chances of receiving 3 active agents (docetaxel, cabazitaxel, abiraterone), cabazitaxel should be given in 2nd line:

● Retrospective analysis of treatment patterns from a large community-based cohort (McKesson Specialty Health database) in the US

● Sequencing ● DCBZAA : 31% receive

abiraterone in 3rd line ● DAACBZ: only 12% receive

cabazitaxel in 3rd line.

Schnadig et al, ASCO GU 2013, Abs 79

Como selecionar a melhor terapia para CPRC em 2013?

Resposta inicial ao tratamento androgênico superior a 16 meses é fator preditivo de maior efetividade de manipulações hormonais subsequentes nos pacientes com CPRC

Loriot Y. & Al, J Clin Oncol 30, 2012 ( suppl5; abstr 213)

PSA como fator prognóstico nas resposta aos diferentes tratamentos no CPRC

Schellhammer Et al. Urology 2013

Sipuleucel-T: sobrevida é maior quando o PSA < 22 ng/ml

Cabaxitaxel: sobrevida é maior nos tumores mais agressivos

Qual tratamento após falha ao Docetaxel?

Usar Cabazitaxel se:

1. Doença agressiva (GS alto)

2. Metástases viscerais

3. Dor óssea severa

4. Baixa sensibilidade à hormonioterapia prévia

5. Fosfatase alcalina elevada

6. Piora radiológica

7. PSA-DT curto

Qual tratamento após falha ao Docetaxel?

Não usar Cabazitaxel se:

1. PS ruim ( muitas comorbidades)

2. Reserva medular pobre

3. Contraindicações à medicação

4. Efeitos colaterais persistentes (neutropenia)

Estudos de associação com inibidores do sinais do receptor androgênico

RCT já iniciados

Abiraterona + enzalutamida

Abiraterona + diferentes Tkis

Abiraterona + Taxanos (docetaxel e carbaxitaxel)

Enzalutamida + Taxanos

Toxicidade aceitável?

Opinião dos oncologistas sobre os parâmetros mais importantes na escolha do tratamento de segunda linha no CPRC em 2103

(20-50) (60-100) (100-200) (200-300) (400-800)

Qual a sequência ideal de tratamento no CPRC em 2013? Medicina personalizada!

Diferente da conduta para o tumor metastático sem bloqueio androgênico anterior, provavelmente não existirá uma conduta única no CPRC mas sim várias opções individualizadas

Cabazitaxel Enzalutamida Sipuleucel

Abiraterona Alfaradin Docetaxel

Obrigado