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  • Autores: Elizabeth Lemos Silveira, Lcia Mariano da Rocha Silla, Brbara Corra Krug e Karine Medeiros AmaralEditores: Paulo Dornelles Picon, Maria Inez Pordeus Gadelha e Alberto BeltrameOs autores declararam ausncia de conflito de interesses.

    Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas

    Portaria SAS/MS no 55, de 29 de janeiro de 2010.

    Doena Falciforme

    1 mEtodologiA dE buscA dA litErAturA Para a anlise de eficcia do tratamento especfico para doena falciforme atualmente registrado na

    Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) e, portanto, disponvel para utilizao e comercializao no Brasil, foram realizadas buscas nas bases descritas abaixo at 30/08/2009.

    Na base Medline/Pubmed: hydroxyurea [Substance Name] AND hemoglobin, sickle [Mesh] limitadas a humans, meta-analysis,

    randomized controlled trial, review, journal article.Na base Scielo: hidroxiureia e doena falciforme, limitadas a artigos originais.

    2 introduoDoena falciforme (DF) uma condio gentica autossmica recessiva resultante de defeitos

    na estrutura da hemoglobina (Hb) associados ou no a defeitos em sua sntese1,2. As hemoglobinopatias decorrentes de defeitos na estrutura da Hb so mais frequentes em povos africanos, e as talassemias causadas por defeitos na sntese, em povos do Mediterrneo, da sia e da China1,2. Apesar desta predileo tnica, a DF est presente em todos os continentes como consequncia das migraes populacionais1-5. No Brasil, que reconhecidamente apresenta uma das populaes de maior heterogeneidade gentica do mundo6, a maior prevalncia da doena ocorre nas regies Norte e Nordeste7.

    Indivduos com DF obrigatoriamente herdam uma mutao materna e outra paterna. As mutaes herdadas podem encontrar-se em estado homozigtico (SS), nico gentipo que pode ser denominado anemia falciforme4,5, ou heterozigtico composto, ou seja, a doena causada pela herana de HbS em combinao com outro defeito (estrutural ou de sntese) na Hb (SC, SD, SE, S betatalassemia, S alfatalassemia ou S mut rara). A maioria dos genitores de crianas com DF so heterozigotos simples, ou seja, apresentam um gene da HbA (normal) associado a um gene de Hb variante1-5. No incomum a identificao de DF em um dos pais durante a investigao familiar suscitada pelo nascimento de um filho diagnosticado atravs de triagem neonatal (teste do pezinho) para a doena8-10.

    A heterogeneidade mutacional e outras caractersticas genticas do indivduo relacionadas a fatores ambientais e sociais so responsveis por um amplo espectro de manifestaes e complicaes clnicas de DF1,4,8, fato relevante que deve ser levado em considerao durante o complexo aconselhamento gentico10, bem como durante o tratamento e o acompanhamento clnico dos pacientes e de suas famlias.

    O reconhecimento de que a DF prevalente no Brasil6,7 foi determinante para a instituio da Poltica Nacional de Ateno Doena Falciforme (PNADF) do Ministrio da Sade11. Estima-se que 4% da populao brasileira tenha o trao falciforme (heterozigose simples) e que 25.000-50.000 pessoas tenham a doena em estado homozigtico (SS anemia falciforme) ou na condio de heterozigotos compostos (SC, SD, SE, S betatalassemia doena falciforme)7.

    A HbS na forma desoxigenada perde sua complexa estrutura quaternria e adquire uma estrutura primria (polimerizao hemoglobnica). A partir da polimerizao, a HbS torna-se insolvel, alterando a forma eritrocitria (que normalmente um disco bicncavo) para uma estrutura que lembra uma foice: fenmeno da eritrofalciformao. Os eritrcitos falciformados so fagocitados prematuramente pelo sistema monoctico-

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  • Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

    macrofgico, ocasionando anemia hemoltica crnica, geralmente de importante magnitude12. A hemlise, por uma via metablica complexa, compromete o metabolismo do xido ntrico, o que ocasiona vasculopatia proliferativa. H alteraes endoteliais que geram um estado inflamatrio crnico. O endotlio lesado expe o fator tecidual que desencadeia a cascata da coagulao e libera multmeros de von Willebrand. Ainda, na DF com a expresso anmala de molculas de adeso, h maior interao entre os elementos celulares sanguneos e o endotlio vascular13-15.

    Portanto, os pilares fisiopatognicos da vasocluso na DF so o fenmeno da eritrofalciformao, a maior interao entre clulas endoteliais, leuccitos e plaquetas, a vasculopatia proliferativa, o estado inflamatrio crnico e a hipercoagulabilidade12-15.

    A PNADF tem por objetivo diminuir a alta taxa de morbimortalidade de DF11, caracterizada por anemia hemoltica crnica e por eventos agudos e potencialmente letais: crises vasoclusivas e sndrome torcica12. Por isso, o diagnstico precoce atravs da triagem neonatal e o uso de imunobiolgicos especiais e de antibioticoprofilaxia so fundamentais para a sade dos portadores da doena16.

    A identificao dos pacientes antes do incio sintomatolgico visa a diminuir os episdios vasoclusivos, tambm denominados crises falcmicas4,16. Nestas crises, pode haver dor intensa, leses isqumicas teciduais e danos em todos os rgos e sistemas (crebro, corao, fgado, rins, pele, olhos, esqueleto e pulmes)17-20. A maioria dos desfechos fatais precedida de episdios agudos, como, por exemplo, sndrome torcica aguda3,12,21-32.

    Em 1994, um estudo norte-americano multicntrico, denominado Cooperative Study of Sickle Cell Disease (CSSCD)23, observou que a sobrevida mediana dos homens com DF era de 42 anos, e a das mulheres, de 48 anos. Constatou tambm que pacientes com DF com valores de Hb fetal (HbF) > 8% sobreviviam mais do que aqueles com um valor abaixo deste ponto de corte19.

    A hidroxiureia (HU) apresenta um efeito citotxico que, ao inibir a enzima ribonucleotdeo redutase, produz vrios efeitos benficos nos pacientes com DF, tais como aumento da produo de HbF, da hidratao de glbulos vermelhos e da taxa hemoglobnica, maior produo de xido ntrico e diminuio da expresso de molculas de adeso. At o momento, ela considerada a terapia farmacolgica de maior sucesso para DF24-32.

    Observao por 9 anos levou Steinberg e cols22 a conclurem que a HU deve ser usada indefinidamente pelos pacientes que dela necessitam. Alm disto, as chances de o frmaco produzir efeitos indesejveis so muito menores do que as chances de os indivduos apresentarem desfechos fatais em decorrncia da doena21-33. O uso da HU diminuiu em 40% o risco de bito por DF17,18, baixou de 4,5 para 2,5 o nmero anual de episdios lgicos agudos em adultos e reduziu em cerca de 50% as necessidades transfusionais e o nmero de episdios de sndrome torcica aguda22,24.

    A prescrio de HU para a populao peditrica tem demonstrado claros benefcios, e o medicamento parece ser bem tolerado27-32, podendo prevenir tanto infarto esplnico quanto manifestaes neurolgicas (convulses, paralisias, distrbios da fala, cegueira transitria e alteraes da conscincia)16,27-32.

    A principal desvantagem relacionada ao uso de HU consiste na necessidade de monitoramento frequente dos efeitos citotxicos do frmaco. O potencial teratognico e carcinognico do frmaco tem um peso maior no momento da prescrio para crianas16,20,33-34. Outra desvantagem para a populao infantil a ausncia da forma farmacutica lquida do frmaco29.

    A complexidade da doena e dos cuidados necessrios durante o tratamento suscitou a normatizao da dispensao da HU em centros de referncia e a criao, em 2002, deste protocolo clnico35.

    3 clAssificAo EstAtsticA intErnAcionAl dE doEnAs E problEmAs rElAcionAdos sAdE (cid-10)

    D56.1 Talassemia beta D56.8 Outras talassemias D57.0 Anemia falciforme com crise D57.1 Anemia falciforme sem crise D57.2 Transtornos falciformes heterozigticos duplos

    4 diAgnsticoTanto eletroforese por focalizao isoeltrica (IEF) quanto cromatografia lquida de alta resoluo (HPLC)

    podem ser utilizadas para o diagnstico de DF. Se HPLC tiver sido o mtodo escolhido pelo programa de triagem

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  • Doe

    na

    Falc

    iform

    e

    Doena Falciforme

    neonatal, os casos alterados devero ser confirmados por IEF e igualmente reportados36.

    5 critrios dE incluso Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes que preencherem todos os critrios

    abaixo: idade > 3 anos; possibilidade de comparecimento s consultas e de realizao de exames laboratoriais

    peridicos; teste de gravidez (beta-hCG srico) negativo para mulheres em idade reprodutiva; comprometimento de mulheres em idade reprodutiva em usar mtodo anticoncepcional com

    eficcia confirmada durante a terapia com HU.

    Sero tambm includos os que preencherem pelo menos um dos seguintes critrios nos ltimos 12 meses:

    3 ou mais episdios lgicos agudos com necessidade de atendimento mdico hospitalar ou comprovada incapacidade produtiva (escola/trabalho);

    mais de um episdio de sndrome torcica aguda (STA), definida como presena de infiltrado pulmonar recente, no atelectsico, envolvendo pelo menos um segmento pulmonar completo, acompanhado de dor torcica, temperatura superior a 38,5 C, taquipneia, sibilos ou tosse em paciente com DF3; ou 1 episdio de STA com necessidade de O2 ou transfuso sangunea ou 1 episdio de STA com necessidade de internao em unidade de tratamento intensivo;

    hipoxemia crnica saturao de oxignio persistentemente < 94%, medida em 2 visitas clnicas consecutivas fora de evento agudo e afastada a possibilidade de obstruo adenoidal/amigdaliana em crianas;

    outras situaes em que haja comprovao de leso crnica de rgo (priapismo, necrose ssea, retinopatia proliferativa, entre outras);

    concentrao de Hb < 7g/dl (mdia de 3 valores fora de evento agudo); concentrao de HbF < 8% aps 2 anos de idade; leucocitose > 20.000/mm3 (mdia de 3 valores fora de evento agudo); desidrogenase lctica (DHL) 2 vezes acima do valor de referncia para a idade; alteraes ao eco-Doppler transcraniano (> 200 cm/s com imp

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