PROPOSTA DE NOVA PROPOSTA DE NOVA ABORDAGEM TERAPÊUTICA ABORDAGEM TERAPÊUTICA para o tratamento de infecção para o tratamento de infecção

por por H. H. pyloripylori e doenças e doenças por por H. H. pyloripylori e doenças e doenças gastrintestinais inflamatóriasgastrintestinais inflamatórias

Faculdade de Ciências FarmacêuticasDepartamento de Fármacos e MedicamentosDepartamento de Fármacos e Medicamentos

Profa. Dra. Chung Man Chin

Dr. Ednir O Vizioli

INFÂNCIA

Gastrite aguda

Gastrite crônica ativa

Outros fatores:hereditários,ambientais

H. pylori

Infecções por H. pylori representam

cerca de 90% úlceras gástricas/duodenais

Tratamento: politerapia

INFECÇÕES GÁSTRICAS POR INFECÇÕES GÁSTRICAS POR HELICOBACTER PYLORIHELICOBACTER PYLORI

VELHICE

Úlcera duodenal

Gastrite atrófica multifocal

Gastrite antral

linfomaÚlceragástrica

Cancrogástrico

linfoma

ambientaisalimentares, etc são necessários

Indicações para o tratamento de H.pylori - II Consenso Brasileiro sobre Helicobacter pylori - 2005

• Úlcera gastroduodenal, ativa ou cicatrizada.• Linfoma MALT de baixo grau.• Pós-cirurgia para câncer gástrico avançado, em pacientessubmetidos a gastrectomia parcial.• Pós-ressecção de câncer gástrico precoce (endoscópica oucirúrgica).• Gastrite histológica intensa.

Outras Outras situaçõessituaçõesOutras Outras situaçõessituações

• Pacientes de risco para úlcera/complicações que utilizarão AINEs.

• Pacientes com história prévia de úlcera ou hemorragia digestiva alta

(HDA) que deverão usar AINEs inibidores específicos ou não da COX-2.

• Pacientes de risco para úlcera ou complicações que deverão usar

cronicamente derivados do ácido acetil salicílico (AAS), mesmo em doses

baixas.

• Indivíduos de risco para câncer gástrico.

tratamentotratamento

1) Inibidor de bomba protônica (IBP) em dose padrão + amoxicilina1,0 g + claritromicina 500 mg, duas vezes ao dia, durante 7 dias.

2) IBP em dose padrão, uma vez ao dia + claritromicina 500 mgduas vezes ao dia + furazolidona 200 mg duas vezes ao dia,

II Consenso Brasileiro sobre Helicobacter pylori - 2005

Arq. Gastroenterol. 2005, vol.42, n.2, pp. 128-132.

duas vezes ao dia + furazolidona 200 mg duas vezes ao dia, durante 7 dias.

3) IBP em dose padrão, uma vez ao dia + furazolidona 200 mg três vezes ao dia + cloridrato de tetraciclina 500 mg quatro vezes ao dia, durante 7 dias.

NORMAS DE ORIENTAÇÃO CLÍNICA H. PYLORI – DEZ- 2008

Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia J Port Gastrenterol. v.15 n.5 nov. 2008

... O uso de inibidor de bomba de prótons associado à

claritromicina e amoxicilina ou metronidazol por 10 a 14

American College of Gastroenterology - 2008

diretrizes para o tratamento da infecção por Helicobacter pylori

claritromicina e amoxicilina ou metronidazol por 10 a 14

dias, ou o uso de inibidor de bomba de prótons associado

ao bismuto, tetraciclina e metronidazol pelo mesmo

período de tempo, são os esquemas terapêuticos de

primeira linha aceitos para o tratamento da H. pylori....

Sociedade Brasileira de Infectologia

www.infectologia.org.br/

Os slides anteriores são abordagens terapêuticas sempreenvolvendo um inibidor de bomba ou anti H2, associado aoantimicrobiano.

Porém é sabido que a integridade da parede do estômago éextremamente importante. Por que, atualmente temos tantas cepasresistentes de H. pylori?Por que muitas vezes as pessoas sofrem de dor de estômago sempoderem ser tratadas, mesmo utilizando os anti-ulcerosos?

Nossos comentários:Nossos comentários:

Depois de vários anos de pesquisa em planejamento de novoscompostos para o tratamento de H. pylori, propomos um desafio aosmédicos gastroenterologistas:

Compreender um pouco o H. pylori e testar nossas hipóteses, quepoderão auxiliar muitas pessoas.

Em primeiro lugar, se perguntar, porque ocorreria a infecção? Osistema de defesa gástrico (muco e HCl) não seriam suficientes paraimpedir a sua entrada? Pois bem, sigam nosso raciocínio ....

Representação

esquemática da

mucosa do estômago

colonizada por colonizada por

Helicobacter pylori,

Principais fatores de

virulência.

Montecucco, C & Rappuoli,R Living dangerously: how helicobacter pylori survives in the

human stomach. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2, 457-466 ,2001

Um dos fatores de virulência é que a bactéria produz urease, que quebra uréia em amonia. A amonia neutraliza o ácido e também provoca um processo inflamatório.

Montecucco, C & Rappuoli,R Living dangerously: how helicobacter pylori survives in the

human stomach. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2, 457-466 ,2001

Este trabalho mostra que quando se conseguiu uma bactéria mutante ureasenegativa, estas cepas deixaram de ser patogênicas.

Quando utilizamos ou pré-tratamos o paciente com omeprazol ou ranitidina, aumentamos o pH do estômago e o deixamos vulnerável. H. pylori que não são tão patogênicos, não precisariam de muito para realizar o trabalho de penetrar a barreira gástrica e promover a infecção ou re-infecção....

Ultrastructure of parental (A) and urease-negative mutant (B) strains of H. pylori.

Both are short, curved rods with a polar tuft of sheathed flagella.

EATON, S K. et al. Essential Role of Urease in Pathogenesis of Gastritis Induced by

Helicobacter pylori in Gnotobiotic Piglets Infection and immunity, 2470-75,1991.

Outro problema: Neste trabalho, os autores mostram outro sistema de defesa da bactéria...a autólise programada e a condição de liberar a urease que será captada pela membrana de outra bactéria não patogência e torná-la “forte”...Devemos lembrar o mecanismo de ação das penicilinas. Bloqueiam a formação da parece celular, promovendo lise. Será que com o uso de omeprazol e ranitidina e amoxicilina estamos aumentando o poder da bactéria?

. H. pylori altruistic autolysis.

Blanke and Ye . Alternative Mechanisms of Protein Release Helicobacter pylori

Infelizmente, não sabemos responder a estas questões, porém sabemos que se a parede gástrica não estiver íntegra, fica difícil o tratamento e é possível prever que aquele indivíduo que toma muito antiácido é propenso a infecção por H. pylori.

Minha sugestão é conseguir tratar o estômago deste indivíduo, antes do tratamento antimicrobiano, com apenas a ingestão de Neurotaurin®. Duas semanas de ingestão de 4g/dia (divididos em 2 ou 3 vezes ao dia), solubilizados em água aquecida (morna)

e depois, continuar a tomada de Neurotaurin® durante o tratamento com antibioticoterapia. Após o tratamento com o antibiótico, tomada de Neurotaurin® por mais pelo menos 4 meses para total proteção gástrica.

Omeprazol? Ranitidina? Eu esperaria para ver se realmente há necessidade. Lembrar que se aumentarmos o pH, a bactéria irá causar re-infecção.

Mostraremos primeiro, o mecanismo de secreção gástrica

a secreção gástrica inicia-se na fasecefálica, com a estimulação do nervovago atuando no sistema nervosoentérico, estimulando a liberação degastrina pelas células G noestômago. Por vez, a gastrinaestimula as células tipoenterocromafins (ECL) a liberarhistamina, que atua sinergicamentecom a acetilcolina na liberação deHCl. As células D liberamsomastostatina, que atua na

Mecanismo de secreção ácida pelo estômago (Vizioli, 2009).

somastostatina, que atua naregulação parácrina, inibindo aliberação de gastrina. O mecanismode defesa da mucosa gástricaenvolve a produção de muco eliberação de bicardonato pelascélulas epiteliais superficiais,através de ativação de COX1 eliberação de PGs (BRASILEIRO-FILHO, 2009, apud Vizioli, 2009).

Durante o uso de AINES, a inibição de COX1, gera um processo inflamatório devido ao excesso de ácido e falha do

sistema de defesa gástrica. Na migração de leucócitos ao tecido inflamado ocorre a extrusão de enzimas hidrolíticas,

estocadas nos grânulos citoplasmáticos dos neutrófilos, como mieloperoxidase (MPO), presente em grande quantidade

nos grânulos azurófilos, o qual geram dano, em conjunto com o NADPH oxidase de membrana, pela formação de

espécies reativas de oxigênio (ERO) e oxidação de biomoléculas (VELOSSA, 2007). Este mecanismo é de extrema

importância para o sistema de defesa contra microorganismos durante a fagocitose. Duas emzimas são essenciais para

este processo: NADPH oxidase, que catalisa a redução monovalente do oxigênio molecular e ânion superóxido e a

MPO, que utiliza o peróxido de hidrogênio para oxidar o íon cloreto a ácido hipocloroso (HOCl). A figura mostra o

mecanismo de formação de EROs pelos leucócitos durante o processo inflamatório (Vizioli, 2009)

Entre os EROs, encontramos:

O ânion superóxido (O2.-) A sua forma protonada é o radical hidroxiperoxil (HO2

.-), sendo

esta espécie, mais reativa que o próprio superóxido. (HALLIWELL & GUTTERIDGE, 1990).

O oxigênio singlete (1O2), estado excitado singlete de oxigênio, por não apresentar os

elétrons desemparelhados não é considerado um radical, mas é altamente reativo

podendo oxidar facilmente lípideos de membranas biológicas. (HALLIWELL & GUTTERIDGE, 1990)

O peróxido de hidrogênio (H2O2), através da dismutação enzimática, pela superóxido

dismutase (SOD) ou espontânea do radical superóxido, Mesmo não sendo um radical livre

é altamente tóxico, produz o radical hidroxil, (HO.) um dos radicais mais reativos

conhecidos, sendo capaz de reagir com membranas biológicas ou proteínas ligadas ao

íon Fe++ (FERREIRA & MATSUBARA, 1997).íon Fe (FERREIRA & MATSUBARA, 1997).

O NO e peroxinitrito (OONO-) formam-se a partir da ativação da NOS. O NO é uma

espécie reativa do nitrogênio, que, em meio aquoso pode formar outras espécies reativas.

O OONO- é um potente oxidante, produto de reação do O2.- com NO..

O HOCl (ácido hipocloroso), produto da oxidação do cloreto, é catalisada pela

mieloperoxidase. Sendo a espécie oxidante mais abundante, pode dar origem a ao radical

hidroxil e o oxigênio singlete. Apresenta um alto padrão de intoxicação celular, haja vista

que os mamíferos não apresentam enzimas catalíticas capazes de detoxicar oxidantes

clorados (LAPENNA & CUCCURULLO, 1996). As cloraminas, como a monocloramina (NH2Cl) é

formada pela reação de HOCl com amônia. Sendo esta muito lipossolúvel, é mais reativa

que HOCl.(Vizioli, 2009)

Trabalho de Lapenna e Cuccurullo, 1996, sugere que as cloraminas,

particularmente a NH2Cl estão relacionadas à injúria gástrica, observada em

presença de infecção por Helicobacter pylori, que produz altas quantidades de

amônia (Vizioli, 2009).

Um dos mecanismos de ação da gastroproteção da taurina proposto, segundo Grimble, 1994, envolve a interação da taurina com o peróxido de hidrogênio e o cloreto na reação da mieloperoxidade, gerando taurina cloramina (Tau-Cl), um produto que também é pró-oxidante, porém de baixa reatividade, neutralizando, assim, a formação de radicais livres baixa reatividade, neutralizando, assim, a formação de radicais livres durante o processo inflamatório.

O Neurotaurin® é um produto a base do aminoácido taurina produzido com a melhor e mais alta tecnologia, não produzindo toxicidade pelo uso a longo prazo (+ 3 anos)

Veja a participação de TNF- alfa na inflamação aguda e crônica

Mecanismo e participação de mediadores químicos e celulares no processo de inflamação aguda (Vizioli, 2009).

Mecanismo e participação de mediadores químicos e celulares no processo de inflamação crônica (Vizioli, 2009).

o processo inflamatório

intestinal promove a

ativação dos mediadores

pró-inflamatórios,entre

eles, o TNF-α. A

presença de outras

citocinas pró-

inflamatórias induzem a

liberação de NF-κB do

complexo inativo NF-κB-

lκB o qual promove a

ativação de TNF-α,

gerando um feedback

Figura 36. Mecanismo de ação proposto para mesalazina, taurina e talidomida na inibição do processo inflamatório

intestinal (Vizioli, 2009, adaptado de NIELSEN & MUNCK, 2007).

gerando um feedback

positivo transcricional da

cascata inflamatória.

Taurine as the nutritional factor for the longevity of the Japaneserevealed by a world-wide epidemiological survey (Taurina como o fator nutricional para a longevidade dos japoneses revelados por pesquisa epidemiológica mundial).Este trabalho faz parte de um capítulo de livro "TAURINE 7" editado por

Azuma, Scaffer e Ito (2009) . O artigo relata que a taurina é abundante nos

alimentos marinhos consumidos pelos japoneses que apresentam a maior

expectativa de vida do mundo (86 para mulheres e 79 para homens). O

artigo traz a o estudo demonstrando a relação da baixa ingesta de peixe e

doenças cardiovasculares em brasileiros de origem japonesa (1 vez a cada

2 semanas) e que a expectativa de vida é menos 17 anos que os japoneses

que vivem no Japão.

o trabalho relaciona doenças cardíacas, acidente vascular cerebral, doença

aterosclerótica e várias populações e conclui que a taurina é um alimento

que contribui para a longevidade.

Adv Exp Med Biol. 2009;643:13-25. Yamori Y, Liu L, Mori M, Sagara M, Murakami S, Nara Y, Mizushima S. Mukogawa Women's

University, Japan. yamori@cardiacstudy.com

A TAURINA NÃO PROMOVE TOXICIDADE PELA UTILIZAÇÃO CRÔNICA (3g/3anos)