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Angelo C. Pinto Instituto de Química

Universidade Federal do Rio de Janeiro

www.iq.ufrj.br angelocpinto@gmail.com

PRODUTOS NATURAIS EM QUÍMICA

MEDICINAL: HISTÓRICO E ATUALIDADE

Pré-história

Crescente Fértil

Egito

Mesopotâmia

Corredor Sírio-

Palestino

Vale do Nilo

Planície do Tigre e

Eufrates

Faixa Mediterrânea

Coleção de receitas

empíricas de um “ médico ”

Sumério. Este é o texto

médico mais antigo que se

conhece. Data de

aproximadamente 2200 a.C.

University Museum, Filadélfia.

Suméria : antiga região da

baixa Mesopotâmia (Ásia),

entre os rios Tigre e Eufrates.

Escrita cuneiforme.

Papaver somniferum

Papiro de Ebers: 1550 a. C. Descoberto, em Luxor, no Egito

Fórmulas quantitativas

GALENO (131 – 201 a. C.), médico do imperador Marco Aurélio,

sistematizou o trabalho de Dioscórides em um sistema racional de

terapêutica medicinal, por meio de extratos de plantas e outros PN. Estes

para serem eficientes deveriam restabelecer o equilíbrio rompido pela

doença.

Origem da doutrina “contraria contraribus curantur”.

Drogas quentes como a pimenta seriam boas para calafrios, colapsos ...

Sanguíneo;

colérico;

melancólico e

fleugmático

Quente; seco;

úmido e frio

Planta Nome popular Produtos purificados Análogos sint. ou semi-

sintéticos

Papaver somniferum opiáceos morfina,codeína,tebaína heroína,demerol,metadona

Atropa beladona beladona atropina (hioscina) sintropan,bantina,diparcol

Erythroxylon coca coca cocaína procaína,xilocaína

Cinchona ledgeriana cinchona quinina cloroquina, pamaquina, mefloquina

Digitalis purpurea digitalina digitalina,digitoxina,digoxina

Physostigmina fava de Calabar eserina (fisostigmina) prostigmina

venenosum

Ephedra sinica Ma-huang efedrina anfetamina

Pilocarpus jaborandi ------------- pilocarpina

Chondrodendron curare d-tubocurarina flaxedil

tomentosum

Rauwolfia “snake root” reserpina

serpentina

Brasil: Maior floresta equatorial e tropical

úmida do planeta.

ALENCASTRO, R. B.; PINTO, A. C.; SANTOS, N. P.; SILVA, S. M. M. A Pesquisa Química no Rio de Janeiro

Imperial (1847-1889) In.: ALENCASTRO, R. B.; PINTO, A. C.; SANTOS, N. P. A Monarquia do Brasil: 1808-

1889, reflexões sobre as Artes e as Ciências, Rio de Janeiro: Booklink Publicações Ltda, 2001, 26-61.

O ENCONTRO COM O NOVO MUNDO

Cephaelis ipecacuanha A. Rich

Smilax aspera

(Salsaparrilha) Copaifera sp

Sintropan Atropina

Atropa beladona

Erytroxylum coca

OS PIONEIROS

Bernardino Antonio Gomes José Bonifácio Ezequiel Correia

dos Santos

Substâncias isoladas dos curares Poderoso veneno de flecha dos índios

da Amazônia

Flaxedil

O GRANDE ACASO OU O COMEÇO DE UMA NOVA

ERA ?

Penicilium notatum

Estreptomicina, tetraciclina,

cloranfenicol ...

NH

N

MeO2C

N

N

OAc

OHMeO2C

O

H

MeO

NH

N

MeO2C

NMe

N

OAc

OHH2NOC

MeO

OS GRANDES PROJETOS DE BIOPROSPECÇÃO TERRESTRE

O taxol foi isolado em 1971 da casca do teixo-

do-pacífico (Taxus brevifolia)

É a descoberta de maior sucesso da indústria

farmacêutica dos últimos anos.

Para se obter 25Kg de taxol puro são

necessárias cascas de 38000 árvores.

O fungo Taxomyces andreanae produz taxol

associado a T. brevifolia.

Vincristina, vimblastina, paclitaxel, podofilotoxina, teniposídeo, camptotecina

A identificação de nucleosídeos a partir da esponja

"Cryptotheca Crypta, coletada no mar do Caribe, há cerca

de quatro décadas, constituiu a base pra a síntese da

citarabina, o primeiro agente anticâncer de origem marinha

a chegar à clínica.

espongouridina e espongotimidina

UM GRANDE ACASO

BIOPROSPECÇÃO DOS OCEANOS

Mais da metade dos Produtos Naturais marinhos foi

isolado após o ano 2000

1965 – 2006 = 18 500 substâncias

Os estudos começam nos anos 50

13 dos novos fármacos relacionados co m PN foram

aprovados entre 2005 -2007. Destes 5 representam novas

classes de fármacos.

Trabectedina

Ziconotídeo

primeiro

Ecteinascidia turbinata

Aprovado em 2007 pela EMEA para tratamento de

sarcomas de tecidos moles

Fase 3 para câncer de ovário e fase 2 para de próstata e de

mama

Síntese em 4 etapas a partir de cianosafrina B da bactéria

Pseudomonas fluorescens

Conus magnus

Analgésico 1000 X mais potente que a morfina

FDA 2004

OO

OH

OH

H

HO

OH O

O

NH2

(+)-discodermolídeo

Robert Burns Woodward 1917-1979 e a era da síntese orgânica

Nos anos 90 do século XX, a média mundial era de 40

novos fármacos descobertos por ano.

Neste século, essa média tem variado entre 15 e 18

novos fármacos.

Qual a causa desta diminuição se as novas

metodologias robotizadas permitem que se testem

milhares de moléculas contra novos alvos, e se

dispomos hoje de animais transgênicos para os

ensaios farmacológicos?

O DILEMA ATUAL DAS GRANDES INDÚSTRIAS

FARMACÊUTICAS

DE CADA 30 MIL COMPOSTOS SINTETIZADOS PELAS

INDÚSTRIAS, CERCA DE 2 MIL (6,7%) VÃO PARA

ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS. DESSES, 200 (0,67%)

ATINGEM A FASE CLÍNICA I E 40 (0,13%) PASSAM

PARA A FASE II E 12 (0,004%) CHEGAM A FASE

CLÍNICA III. APENAS 8 (0,003%) SÃO APROVADOS E

EM GERAL 1 (0,003%) CONSEGUE OBTER MERCADO

SATISFATÓRIO.

Calixto, J. B. Cienc. Cult. 2003, 55, 37 -39

POSSÍVEIS RESPOSTAS

DOENÇAS NÃO-INFECCIOSAS COMO, POR EXEMPLO, AS

CARDIOVASCULARES, METABÓLICAS, CÂNCER OU DIABETES, SÃO EM

GERAL MULTIFATORIAIS DECORREM DA INTERAÇÃO DE MUITAS

MOLÉCULAS NO ORGANISMO.

Escolha aleatória das quimiotecas

Tomada de consciência da biodiversidade

Criatividade X Máquina

UM GRUPO DE SUCESSO NO BRASIL

DAS 5166 AMOSTRAS AVALIADAS PARA ATIVIDADE

ANTITUMORAL NO PERÍODO DE 2000 a 2007, PELO GRUPO

DO LABORATÓRIO NACIONAL DE ONCOLOGIA

EXPERIMENTAL DA UFC, 3 FORAM SELECIONADAS PARA A

CONTINUIDADE DOS ESTUDOS COMO ANTITUMORAIS.

Costa-Lotufo, L.V. e cols Rev.Virtual Quim. 2010, 2, 47-58.

Banco com mais de 50 linhagens de células tumorais (NCI-

USA)

Extratos 50 µg/mL; Frações 20 µg/mL; Substâncias puras 5

µg/mL

Três linhagens de tumores sólidos SF-295 (SNC); MDA-MB-

435 (Melanoma) e HCT-8 (Cólon)

Método MTT

Theodoro Peckolt (1822- 1912)

(CH2)12COOH

ácido chaulmúgrico - 24,2%

(CH2)10COOH

ácido hidnocárpico - 45%

• 1861-1869: Sapucainha ou chalmoogra brasileira

Carpotroche brasiliensis Endlicher

Ezequiel Corrêa dos Santos (1801-1864)

Do grego: Geisson = telha

spermum = semente

Sinonímias Científicas

Geissospermum vellosii Fr. All.,

Geissospermum laevis Miers,

Tabernaemontana laevis Vell.

Família: Apocynaceae

Localização: Bahia, Minas Gerais,

Espírito Santo e Rio de Janeiro.

Alcalóides do Pau-Pereira

Ação anticolinesterásica,

depressora do SNC,

hipotermizante e antipirética

ação anticolinesterásica,

tratamento da AIDS e

câncer de próstata.

N

N

N

OC H

3O O C

N

H

HH

HH

H

H

H

HH

G eissosperm ina 1

N

O

CH3O

CH3O

HH H

NCH3

Geissovelina3

Terpenes from Copaifera Demonstrated

in Vitro Antiparasitic and Synergic

Activity

Erika Izumi, Tânia Ueda-Nakamura, Valdir

F. Veiga, Jr., Angelo C. Pinto, and Celso

Vataru Nakamura

J. Med. Chem., 2012, 55 (7), pp 2994–

3001

Publication Date (Web): March 22, 2012

(Article)

DOI: 10.1021/jm201451h

Mauro T. Magalhães Otto Gottlieb

Walter B. Mors

CONCLUSÃO

ESTIMA-SE QUE 40% DOS MEDICAMENTOS DISPONÍVEIS NA

TERAPÊUTICA ATUAL FORAM DESENVOLVIDOS DE FONTES NATURAIS:

25% PLANTAS, 13% DE MICRO-ORGANISMOS E 3% DE ANIMAIS.

ENTRE 1983 – 1994, DOS 520 FÁRMACOS APROVADOS PELO FDA, 220

(39%) FORAM DESENVOLVIDAS A PARTIR DE PRODUTOS NATURAIS.

NO CASO DOS FÁRMACOS ANTICANCERÍGENOS E DOS ANTIBIÓTICOS,

ESSE PERCENTUAL É DE 70%.

ESTE SUCESSO É RESULTADO DA SELEÇÃO NATURAL DE

MILHÕES E MILHÕES DE ANOS