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○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ARTIGO DE REVISÃOActa Med Port 2009; 22: 261-274

PRODUTOS DE CONTRASTE IODADOS

Recebido em: 22 de Março de 2008Aceite em: 8 de Janeiro de 2008

A aplicação na medicina dos produtos de contraste iodados é uma realidade com a qual ageneralidade dos médicos deve estar familiarizada.Através de uma abordagem sucinta, o presente artigo pretende simplificar a compreensãodos diversos tipos de contraste, suas propriedades, utilidade clínica e reacções adversas.

IODINATED CONTRAST AGENTSThe use of contrast agents is common in clinical practice and physicians should befamiliar with their use.We review the types of contrast agents, their characteristics, clinical indications andadverse reactions.

R E S U M O

S U M M A R Y

A.P.S.; A.M.G.; A.T.; S.F.: Ser-viço de Imagiologia. HospitalFernando Fonseca. Amadora

© 2009 CELOM

Alexandra PINTASSILGO SANTOS, Ana MASCARENHAS GAIVÃO,Ana TAVARES, Sérgio FERREIRA

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Alexandra PINTASSILGO SANTOS et al, Produtos de contraste iodados, Acta Med Port. 2009; 22(3):261-274

INTRODUÇÃO

A prática da radiologia clínica tornou-se possível de-vido a progressos não só no conhecimento médico e equi-pamento diagnóstico, como também na criação dos pro-dutos de contraste iodados (PCI), que permitiram a visua-lização dos detalhes das estruturas e órgãos internos, quede outro modo não seriam demonstráveis.

A extraordinária tolerância aos PCI modernos foi al-cançada através de sucessivos desenvolvimentos farma-cológicos, sendo os efeitos adversos da sua administra-ção intra-vascular habitualmente ligeiros e auto-limitadose as reacções ao seu uso extra-vascular raras. Contudo,reacções graves ou com risco de vida ocorrem com ambasas vias de administração1.

Assim, os radiologistas e os outros especialistas de-vem conhecer os factores de risco para as reacções adver-sas aos PCI e dominar as estratégias necessárias para mini-mizar essas reacções através do seu rápido reconhecimen-to e eficaz tratamento.

Com o uso generalizado dos PCI, nomeadamente atra-vés da utilização crescente da Tomografia Axial Computori-zada, este é um tema que, sem dúvida, interessa não só aradiologistas como também a todos os clínicos em geral. Oobjectivo deste artigo é fornecer, a todos os médicos, umaabordagem sucinta e simples do complexo tema dos PCI.

BREVE RESENHA HISTÓRICA

Após a extraordinária descoberta de Roentgen dos raiosX em 1895 (figura 1), pilar do diagnóstico imagiológico,constatou-se que estruturas com opacidades semelhan-tes não eram diferenciadas, nomeadamente os vasos san-

guíneos, reconhecen-do-se a necessidade decriação de métodos ar-tificiais para aumentaro contraste entre estasestruturas2,3.

Em 1896, Haschek eLindenthal (figuras 2 e3) procederam à opaci-ficação dos vasos san-guíneos de uma mãoamputada, utilizando ocontraste de sulfuretode mercúrio e cal, comum tempo de exposiçãoà radiação de 57 minu-tos.

Fig 1 – Roentgen e a sua 1ªimagem radiológica Fig. 3 – Lindenthal

Fig. 2 – Haschek

Em 1900 teveinício a aplicação invivo dos produtosde contraste posi-tivos, utilizadospara opacificar ca-vidades viscerais,estruturas tubula-res e trajectos fis-tulosos.

Em 1905 VonLichtenberg reali-zou a pielografia re-

trógrada e a cistografia, utilizando como meio de contras-te o colargol.

Em 1923 Berberich sugeriu a utilização do brometo deestrôncio aquoso para opacificar os vasos sanguíneos.Para realizar esta opacificação era necessária a interrup-ção mecânica do fluxo sanguíneo por compressão, paraevitar a rápida diluição do contraste.

Entre 1904 e 1950 os contrastes negativos (ar, oxigénioe dióxido de carbono) foram aplicados em numerosas téc-nicas, nomeadamente cistografia gasosa, artrografia dojoelho, pneumoperitoneu diagnóstico, pneumoretro-peritoneu4,5.

Mas a história da Medicina também foi feita de acasos,e em 1915, Stewart realizou inadvertidamente a primeiratraqueobroncografia no decorrer dum trânsito esofágicocom bário num doente com uma fístula traqueo-esofágica.Também em 1918, Halsted e Dandy (figura 4 e 5), ao obser-varem um politraumatizado, constataram a existência de arnos ventrículos cerebrais, observação que levou à cria-ção da técnica de ventriculografia cerebral diagnóstica4.

Como reco-nhecido inter-nacionalmente,Portugal assu-miu um papelfundamental naRadiologia des-de a terceira dé-cada do séculoXX. A 27 de Ju-nho de 1927,Egas Moniz (fi-gura 6), presti-giado médiconeurologista eneurocirurgião,realizou a primei-




ra angiografia cerebral no homem utilizando como produ-to de contraste a suspensão coloidal de dióxido de tório,denominado vulgarmente como torotraste. Este produtode contraste era considerado ideal devido à sua radio-opacidade e isotonicidade, fornecendo imagens de boaqualidade, tendo boa tolerância por parte do doente. Anosmais tarde, concluiu-se que o torotraste era carcinogéneo,pois as suas partículas radio-activas eram captadas pelosistema reticulo-endotelial, originando tumores benignosque acabavam por malignizar, razão porque foi abandona-do. Curiosamente, em 1949, Egas Moniz ganhou o PrémioNobel da Medicina, não devido à sua extraordinária des-coberta da angiografia cerebral, mas sim pela aplicação dalobotomia nas psicoses.

Inspirado nos trabalhos do seu compatriota, Reynaldodos Santos (figura 7) realizou, em 1929, a primeira aorto-arteriografia, estudando também a circulação visceral pe-riférica.

Em 1931, Lopo de Carvalho, Egas Moniz e AlmeidaLima, levaram à Academia de Ciências de Lisboa um traba-lho sobre A visualização aos Rx dos vasos pulmonaresobtida por injecção de um líquido opaco na AD. Esteestudo apresentava os fundamentos da técnica de Angio-pneumografia, técnica que revolucionou o estudo dasdoenças pulmonares em Portugal2,4.

Em 1924, Gralam e Cole realizaram a primeira colecisto-grafia utilizando um produto de contraste iodado.

Em 1927, dois químicos de Berlim, Binz e Rath, sinteti-zaram o Uroselectam, contraste utilizado na Urografia porSwick, em 1929.

Em 1951, Wallingford sintetizou o ácido benzóicotri-iodado, com base no qual foram sintetizados o ace-trizoato e seus derivados, produtos de contraste hiper-osmolares, com uma osmolalidade cinco a oito vezessuperior à do plasma, que se tornaram numa referênciadurante as duas décadas seguintes, sendo usados emurografias, angiografias e opacificação de cavidadesorgânicas2-5.

Apesar dos consideráveis avanços, os produtos decontraste utilizados apresentavam inúmeros efeitos adver-sos, mais relevantes à medida que o seu uso se tornavamais frequente. Estes efeitos adversos derivavam funda-mentalmente da sua dissociação iónica após injecção intra-vascular, com a criação consequente de cargas eléctricase hiper-osmolaridade.

Em 1969, Almen publicou um trabalho em que referia asalterações necessárias a introduzir aos produtos de con-

Fig. 4 – Halsted Fig. 5 – Dandy Fig. 6 – Egas Moniz

Fig. 7 –Reynaldodos Santos



traste hiper-osmolares, de forma a reduzir as reacções ad-versas. De acordo com os conselhos descritos por Almen,foi sintetizado, em 1970, o primeiro contraste não iónico eo primeiro dímero iónico. Eram ambos hipo-osmolares, re-velando menos efeitos cardio-vasculares e redução da dorno local da injecção4.

Em 1980, após quase 100 anos de evolução, foram sin-tetizados os primeiros dímeros não iónicos que, devido àsua iso-osmolalidade e elevada hidrofilia, apresentavammenor incidência de efeitos adversos. Estes contrastestornaram-se a referência nos 20 anos seguintes, apresen-tando os requisitos próximos do contraste ideal. Todavia,apresentam duas importantes limitações ao seu uso maisgeneralizado: o seu elevado custo e a ocorrência de reac-ções adversas tardias graves. Em relação ao custo, o pre-ço dos PCI hipo-osmolares estão a decrescer, estando osPCI hiper-osmolares de uso endo-vascular a ser abando-nados2,4,5.

COMPREENDER A UTILIDADE DO CONTRASTE

Segundo uma definição generalista, contraste é o efei-to de acentuação de uma oposição qualitativa ou quanti-tativa entre duas coisas ou pessoas das quais uma fazrealçar a outra6.

Nos estudos com Rx, as características inerentes às es-truturas permitem a criação, nas imagens, de contrastes natu-rais. Ou seja, diferentes estruturas anatómicas atenuam ofeixe de Rx em diferentes graus. O grau de atenuação do feixede Rx varia de acordo com o número de electrões que seencontram no caminho desse feixe, dependendo esse núme-ro da espessura e densidade da estrutura a estudar, bem comodo seu número atómico.

Quando existe uma diferença considerável entre asdensidades de dois órgãos, como entre o músculo cardía-co e o ar dos pulmões, os limites das estruturas podem servisualizados numa radiografia devido ao contraste natu-ral existente. De igual modo, se existe uma diferença entreo número atómico médio de dois tecidos, como o que exis-te entre tecidos moles, que são compostos de elementosde baixo número atómico, e o osso, que é parcialmentecomposto do elemento cálcio com um número atómico ele-vado, então os limites dessas estruturas podem ser des-criminados devido ao seu contraste natural. Contudo, seas duas estruturas anatómicas tiverem densidades e nú-mero atómico médio semelhantes, não é possível distin-gui-los no Rx simples, porque não existe contraste natu-ral. Esta situação ocorre com frequência em radiologia,não sendo por exemplo possível identificar vasos sanguí-neos dentro de um órgão, ou revelar a estrutura renal in-terna, sem alterar artificialmente um dos factores mencio-nados anteriormente7.

Duas das características das estruturas anatómicas re-levantes na criação de contraste podem ser alterados artifi-

cialmente: a sua densidade e o seu nú-mero atómico médio.

A densidade de um órgão oco podeser reduzida preenchendo-o com gás ouar, fornecendo um contraste negativo.

O número atómico médio duma es-trutura oca como o vaso sanguíneo po-de ser aumentado preenchendo estacavidade com um líquido que apresenteum número atómico médio muito supe-rior ao do sangue, como os PCI – solu-ções ou suspensões de substâncias nãotóxicas que contêm uma proporção sig-nificativa de elementos de elevado nú-mero atómico – neste caso o iodo7.

Fig. 8 – Ecografiahepática sem e comcontraste evidenciando aúltima uma lesãohepática pouco visível naEcografia sem contraste

Fig. 9 – TAC abdominal sem e com contraste, permitindo a TAC com contrasteevidenciar várias lesões hepáticas apenas sugeridas na TAC sem contraste.




Portanto, os produtos de contraste são assim denomi-nados pois aumentam o contraste entre estruturas anató-micas que não são habitualmente discriminadas. Ao au-mentar a visibilidade de todas as superfícies dos órgãos etecidos a estudar, os produtos de contraste podem ajudaro radiologista a determinar a presença e a extensão dasdoenças ou lesões (figuras 8, 9 e 10)

Os produtos de contraste podem ser agrupados empositivos ou negativos, sendo que os positivos absor-vem mais radiação que os órgãos e tecidos adjacentes,surgindo como brancos/cinzentos e os negativos que ab-sorvem menos radiação que os órgãos e tecidos adjacen-tes, surgindo como pretos/cinzentos. Exemplos de con-trastes negativos são o ar, oxigénio, dióxido de carbono,metilcelulose, água e leite. Exemplos de contrastes positi-vos são os compostos baritados e os compostos iodados,tema do presente artigo7.

Os produtos de contraste iodados são usados em nu-merosos exames radiológicos: angiografia, urografia intra-venosa, tomografia computorizada, mielografia e técnicasde intervenção.

TIPOS DE PRODUTOS DE CONTRASTE IODADOS

Todos os PCI usados de forma corrente são modifica-ções químicas do anel de benzeno tri-iodado.

São classificados com base nas suas característicasfísicas e químicas, incluindo a sua estrutura química,osmolalidade, conteúdo de iodo e ionização em solução.

Na prática clínica, a categorização baseada na osmola-lidade é a mais frequentemente utilizada3,5,8-10.

a) Hiper-OsmolaresConsistem num anel de benzeno tri-iodado com duas

cadeias orgânicas laterais e um grupo carboxil. O anião io-dado, diatrizoato ou ioxitalamato, é conjugado com um catião,sódio ou meglumina; o resultado é um monómero iónico

(figura. 11). A ionização na ligação carboxil-catião torna o PCI solúvel em água. Assim,por cada três átomos de iodo, duas partícu-las estão presentes em solução (razão 3:2).

A sua osmolalidade em solução varia de600 a 2100 mOsm/Kg, versus 290 mOsm/Kgdo plasma humano, estando esta hiper-osmolalidade relacionada com alguns dosseus efeitos adversos.

Os monómeros iónicos são sub-classifi-cados de acordo com a percentagem da molé-cula do agente de contraste em solução (30 %ou 76 %). Exemplos dos PCI hiper-osmolares

comercializados são o anião ioxitalamato (Telebrix ® e Conray®)e o anião diatrizoato (Hypaque®).

b) Hipo-OsmolaresOs PCI hipo-osmolares são de três tipos:1) Monómeros não iónicos2) Dímeros iónicos3) Dímeros não iónicos

1) Monómeros não iónicosNeste caso, o anel de benzeno tri-iodado é solúvel em

água devido à adição de grupos hidroxil hidrofílicos às ca-deias orgânicas laterais das posições 1, 3 e 5 (figura 12).Como não têm grupo carboxil, não ionizam em solução. As-sim, por cada três átomos de iodo, apenas está presente umapartícula em solução (razão 3:1). Logo, a uma determinadaconcentração de iodo, os monómeros não iónicos têm apro-ximadamente metade da osmolalidade dos monómeros iónicosem solução. Nas concentrações normalmente usadas, 25-76%, os monómeros não iónicos têm uma osmolalidade quevaria entre 290 e 860 mOsm/Kg.

Os monómeros não iónicos são sub-classificados deacordo com os miligramas de iodo existentes em 1 mL desolução, por exemplo, 240, 300, ou 370 mg I/mL.

As grandes cadeiaslaterais aumentam a vis-cosidade dos monómerosnão iónicos comparativa-mente aos monómerosiónicos. O aumento daviscosidade torna osmonómeros não iónicosmais difíceis de injectar.Contudo, este aumentonão parece estar relacio-nado com um aumento dafrequência de efeitos ad-

Fig. 10 – RM sem e com contraste, permitindo uma melhor definição dasestruturas anatómicas.

Fig. 11 – Monómero iónico




versos.Monómeros não ióni-

cos comercializados co-muns são a iopramida (Ul-travist ®), o iobitridol(Xenetix®), o iohexol(Omnipaque®), oiopamidol (Isovue®), e oioversol (Optiray®). Osmonómeros não iónicossão os agentes de con-traste de eleição. Em adi-ção à sua natureza não

iónica e baixa osmolalidade, são potencialmente menosquimiotóxicos que os monómeros iónicos.

2) Dímeros iónicosOs dímeros iónicos são formados pela junção de dois

monómeros iónicos, com a eliminação de um grupo carboxil(figura 13). Estes agentes contêm seis átomos de iodo porcada duas partículas em solução (razão 6:2 Þ 3:1). O únicodímero iónico comercializado é o ioxaglato (Hexabrix ®). Oioxaglato tem uma concentração de 59 %, ou 320 mg I/mL,e uma osmolalidade de 600 mOsm/Kg. Devido à sua eleva-da viscosidade, o ioxaglato não é manufacturado em con-centrações elevadas.

3) Dímeros não iónicos Os dímeros não iónicos consistem na junção de dois

monómeros não iónicos (figura 14). Estas substâncias con-

têm seis atómos de iodo por cada partícula em solução(razão 6:1). Numa dada concentração de iodo, têm a maisbaixa osmolalidade de todos os produtos de contraste.Numa concentração aproximada de 60 %, eles são iso-osmolares com o plasma. Apresentam, contudo, elevadaviscosidade devido à sua dimensão.

Exemplos de dímeros não iónicos são o iodixanol (Visi-paque ®) e o iotrolan (que já foi abandonado).

PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

a) Osmolaridade e OsmolalidadeTodas as membranas biológicas têm uma propriedade

conhecida como de semi-permeabilidade, que é a capaci-dade de permitir que a água e outras pequenas moléculaspassem livremente através delas, não permitindo a passa-gem de moléculas maiores em solução na água. Visto quea água pode passar livremente em ambas as direcções,mas as moléculas grandes dissolvidas não podem, a águapassa gradualmente duma solução com menor concentra-ção dum dos lados da membrana semi-permeável para umasolução com maior concentração do outro lado. A soluçãocom maior concentração atrai a água da solução com me-nor concentração. Este processo denomina-se osmose, ea força exercida denomina-se pressão osmótica.

A pressão osmótica depende apenas da concentraçãode partículas dissolvidas ou osmolalidade. Isto não é ne-cessariamente o mesmo que a concentração de moléculasdissolvidas, porque uma única molécula, quando se dissol-ve, pode dar origem a mais do que uma partícula em solu-ção, dissociando-se em iões. Por exemplo, o cloreto de sódiodissocia-se em ião sódio e ião cloreto em solução.

Para compreendermos melhor esta definição de osmo-lalidade ou concentração de partículas em solução temosque conhecer alguns conceitos químicos.

Uma mole representa a quantidade de substância quecontém 6,02 x 1023 partículas (nº Avogadro). Osmolaridade éo número de moles de determinado soluto que existe numlitro de uma solução (no caso dos produtos de contrasteiodados o solvente é a água). No entanto, dado que um litrode água pode conter diferente número de móleculas de águadependendo da temperatura, é mais rigoroso usar o termo deosmolalidade, que representa o número de moles de um solutoexistente num Kg de solução, representando por isso, comojá foi dito a concentração de partículas dessa solução4,5,7.

Ao avaliarmos comparativamente os PCI iónicos e osnão iónicos em termos de osmolalidade, verificamos que o

Fig. 13 – Dímero iónico

Fig. 14 – Dímero não iónico

Fig. 12 – Monómero não iónico




PCI iónico dissocia-se em solução, logo 1 mol de PCI iónicoorigina 2 mol quando dissolvido em água. Assim, quandose introduz uma mole de um PCI iónico num kg de águateoricamente a osmolalidade desse contraste em soluçãoduplica, enquanto que 1 mol de PCI não iónico não se dis-socia em solução, ou seja a osmolalidade deste PCI man-tém-se em solução. Assim, a osmolalidade de uma mol deum PCI iónico, quando colocado em solução é o dobro daosmolalidade de uma mol de PCI não iónico em solução4,5,7.

Mas a osmolalidade não depende apenas da dissocia-ção em água (iónicos vs não iónicos). A osmolalidade dumPCI depende também da concentração de iodo e do tama-nho da molécula (monómero vs dímero). A osmolalidadede cada tipo de PCI com uma concentração semelhante deiodo de 300 mg/ml é a seguinte:

- Monómero iónico (Diatrizoato)- 1579 mOsm/Kg

- Monómero não iónico (Iopramida)- 600 mOsm/Kg

- Dímero iónico (Ioxaglato)- 600 mOsm/Kg

- Dímero não iónico (Iodixanol)- 300 mOsm/Kg

A osmolalidade média das soluções e células orgâni-cas é de cerca de 300 mOsm/Kg. Quanto mais próxima aosmolalidade do PCI estiver da osmolalidade das solu-ções orgânicas, melhor será a sua tolerância.

A osmolalidade pode ser expressa em termos de con-centração de partículas (osmoles) por unidade de peso(Kilogramas) do solvente ou, como é mais usual em Medici-na, em miliosmoles por Kg de água (mOsm/Kg H2O)4,5,7,9,10.

b) ViscosidadeA viscosidade depende do tamanho molecular, estrutu-

ra/forma molecular, concentração de iodo e temperatura.Os dímeros, além de serem moléculas maiores, têm uma

forma elipsóide em contraste com os monómeros que sãoesféricos, facto que acentua a sua viscosidade, pelo quena prática muitas vezes os dímeros são fabricados commenor concentração de iodo com o objectivo de diminuira sua viscosidade.

A importância prática da viscosidade dum produto decontraste relaciona-se com a força necessária para o injec-tar através de uma agulha ou catéter, limitando a velocida-de à qual pode ser injectado. A elevada viscosidade impe-de também a mistura rápida no sangue, diminuindo a velo-cidade do contraste no interior dos pequenos vasos. Con-tudo, esta característica pode ser benéfica em termos de

intervenção vascular, ao permitir uma maior duração docontraste nas arteriografias selectivas10.

Pode-se reduzir a viscosidade reduzindo a concentra-ção de iodo do produto de contraste, mas essa reduçãopode resultar em opacificação inadequada.

Tendo em conta que a viscosidade está inversamenterelacionada com a temperatura, podemos resolver parcial-mente este problema aquecendo o contraste, tendo con-tudo o inconveniente de este apenas poder ser usado como seu máximo efeito imediatamente após ter sido aqueci-do5,7,10.

O uso de uma bomba mecânica para injectar o produtode contraste pode ajudar, mas pressões de injecção eleva-das podem resultar em stress inaceitável nos cateteres,tubos de conexão e conectores, necessitando de equipa-mento mais resistente e dispendioso.

Como já salientado, a viscosidade e a osmolalidade doproduto de contraste estão directamente relacionadas coma concentração de iodo, dada em mgI/ml.

Com o aumentar da concentração de iodo do PCI, opoder opacificador da solução aumenta, mas aumenta tam-bém a osmolalidade e a viscosidade, diminuindo a suatolerância.

Estas considerações tornam necessária a disponibili-zação de PCI com diferentes concentrações de iodo5,7,10.

c) Opacidade aos RxOs PCI devem a sua capacidade de opacidade aos Rx

ao iodo existente na sua molécula.As características do iodo que o tornam opaco aos Rx

são o seu elevado número atómico (Z = 53) e o facto donível K da nuvem electrónica do átomo de iodo apresen-tar uma energia de ionização sobreponível à energia médiados fotões dos Rx diagnósticos (34 Kev), apresentandopor isso uma grande capacidade para absorver os fotõesde Rx.

O contraste iodado é, por isso, permeável à luz visível,mas opaco aos Rx4,7.

A quantidade de iodo necessária depende da sensibi-lidade do método de aquisição, sendo necessária umamaior concentração de iodo na película de Rx convencio-nal e uma menor concentração nas técnicas que utilizamfotodetectores de amplificação electrónica (TomografiaComputorizada/Angiografia de subtracção digital)7.

d) SolubilidadeOs produtos de contraste iodados são hidrossolúveis

apesar da sua elevada concentração de iodo. No caso dosPCI iónicos, a sua hidrossolubilidade depende da forma-ção de sais de sódio ou de meglumina e no caso dos PCI




não iónicos depende da ligação de grupos hidrofílicos àscadeias laterais.

A hidrofilia é essencial, mas pode-se tornar numadesvantagem se ocorrer um processo de pinocitose celu-lar, com atraso da eliminação do contraste, que fica aprisi-onado a nível intra-celular.

A lipofilia dos PCI iónicos aumenta a sua capacidadede ligação às proteínas, aumentando a sua toxicidade4,7,10.

FARMACOCINÉTICA

Dois a cinco minutos após a administração intra-veno-sa do PCI ocorre difusão de 70 % da dose injectada doplasma para o espaço intersticial2. O equilíbrio completoentre o plasma e o espaço intersticial ocorre cerca de 2 hapós a injecção.

As moléculas do PCI não são metabolizadas antes dasua eliminação, sendo a sua principal via de eliminaçãorenal (99 %).

Após a administração intra-vascular, ocorre elimina-ção contínua do plasma para a urina através de filtraçãoglomerular, sem reabsorção tubular.

Apenas 1% do PCI apresenta excreção extra-renal (bi-liar, lacrimal, sudorípara), verificando-se maior expressão daeliminação hepática nos casos de insuficiência renal grave.

Se a função renal for normal a semi-vida do PCI é decerca de duas horas, sendo que em quatro horas 75 % dadose administrada já foi excretada e em 24 horas 98 % docontraste já foi eliminado.

Se houver insuficiência renal, com taxa de filtraçãoglomerular reduzida, a excreção pode prolongar-se porsemanas, ganhando relevância a eliminação extra-renal,principalmente biliar e intestinal3,9.

REACÇÕES ADVERSAS

Apesar dos significativos avanços na síntese dos PCI,à medida que o seu uso se generalizou deparámo-nos ine-vitavelmente e com frequência crescente com as reacçõesadversas ao seu uso intra-vascular, sendo este um temafundamental para todos os clínicos e em especial para oradiologista. É importante salientar que o radiologista éresponsável pela administração de contraste endo-veno-so e pela actuação médica nos primeiros momentos emque ocorre a reacção adversa, até poder contar com ajudamais diferenciada11. Assim, cada Serviço deveria elaborare ter presente um protocolo de actuação perante as reac-ções adversas.

Neste trabalho expomos o protocolo de actuação pe-rante as reacções adversas aos produtos de contraste

iodado do Hospital Fernando Fonseca, elaborado pelosServiços de Imagiologia e Anestesia.

Para melhor compreensão deste vasto tema dividimosas reacções adversas em locais, renais e generalizadas,sendo ainda estas últimas divididas em reacções idiossin-cráticas e não idiossincráticas. Apesar das reacções adver-sas renais serem reacções não idiossincráticas quimiotóxi-cas, optou-se pela sua descrição individualizada devido àsua importância e frequência.

1) REACÇÕES ADVERSAS LOCAIS

São mais frequentes que as outras reacções, e são con-sequência de lesão vascular, extravasamento de contrastecom lesão tissular (mais frequente no contraste iónico) eformação de pequenos trombos8.

2) REACÇÕES ADVERSAS RENAIS

A nefrotoxicidade induzida pelo contraste (NIC) é con-siderada uma causa importante de insuficiência renal ad-quirida durante a hospitalização, sendo uma conse-quência esperada do uso crescente dos procedimentosdiagnósticos e terapêuticos com necessidade de injecçãoendo-vascular de PCI. Em adição, a população de doentessubmetidos a estes procedimentos é progressivamentemais idosa, com co-morbilidades associadas. Prevenir estacondição iatrogénica é importante para evitar a morbilidadesubstancial e mesmo mortalidade associadas à NIC3,5,8.

A NIC é uma das mais importantes reacções adversasà administração do PCI 3.

A NIC implica uma elevação da creatinina sérica supe-rior a 25 % do valor base ou 0,5 mg/dl nos três dias seguin-tes à administração de contraste, na ausência de umaetiologia alternativa12.

A sua incidência é reduzida em doentes com funçãorenal normal (<1 %), mas elevada em doentes com insufici-ência renal pré-existente (superior a 10 %), principalmenteem doentes com nefropatia diabética3.

Existem dois aspectos fundamentais a considerar nafisiopatologia da NIC: a diminuição da perfusão renal, atra-vés de um efeito directo no rim, e efeitos tóxicos nas célu-las tubulares3.

A diminuição da perfusão renal ocorre fundamental-mente por activação das respostas de feedback tubulo-glomerular. Para compreender este mecanismo é neces-sário ter presente a forma como o contraste é eliminadopelo rim. As moléculas do PCI filtradas no glomérulo nãosão sujeitas a reabsorção tubular, criando-se assim umgradiente osmótico (que é superior nos PCI hiper-




osmolares, moderado nos hipo-osmolares e nulo nos iso-osmolares). O gradiente osmótico impede a reabsorçãode água e sódio nos túbulos renais, aumentando a suaexcreção na urina, estimulando a natriurese e a diurese.O aumento da pressão intra-tubular estimula o mecanis-mo de feedback tubulo-glomerular, que desencadeiavasoconstrição das arteríolas aferentes o que induz di-minuição da taxa de filtração glomerular, com aconsequente isquemia medular.

A diminuição da perfusão renal ocorre também devido àlibertação de mediadores endógenos vaso-activos(endotelina e adenosina) e por diminuição da produção intra-renal de vasodilatadores (óxido nítrico e prostaciclina)3.

Os factores predisponentes ou factores de risco paraNIC são a insuficiência renal pré-existente (principalmen-te a nefropatia diabética), com um risco de NIC cinco adez vezes superior ao de outros doentes, elevação dacreatinina sérica, administração de doses elevadas dePCI, múltiplas injecções num período de 72 h, adminis-tração de PCI directamente nas artérias renais, desidrata-ção, insuficiência cardíaca congestiva, idade superior a70 anos e uso concomitante de fármacos nefrotóxicos(aminoglicosídeos, AINE, ...)12.

Previamente, o mieloma múltiplo era considerado fac-tor de risco para NIC, mas se a desidratação for evitadararamente o PCI causa NIC nestes doentes3,13.

A importância da HTA, hiperuricémia ou proteinúriacomo factores de risco de NIC não é clara12,13.

Os PCI hiper-osmolares são mais nefrotóxicos que osPCI hipo-osmolares, particularmente em doentes com in-suficiência renal pré-existente13.

Ainda não é claro o papel dos PCI iso-osmolares emtermos de nefrotoxicidade. Em 2003 foram publicados noNew England Journal of Medicine, os resultados de umimportante ensaio clínico denominado NEPHRIC TRIALque envolveu 129 doentes e que teve por objectivo com-parar os dímeros não iónicos (iso-osmolares) com osmonómeros não iónicos (hipo-osmolares) em relação aorisco de NIC, tendo-se concluído que os dímeros nãoiónicos seriam menos nefrotóxicos que os monómerosnão iónicos em doentes considerados de risco (diabéti-cos com creatinina sérica entre 1,5 a 3,5 mg/dl)14. Contu-do, na reunião anual de 2005 da Radiological Society ofNorth América (RSNA), Emily Hayes, revelou os resulta-dos de um estudo sueco retrospectivo de 70.000 doentesem que se comparavam os mesmos contrastes, concluin-do-se que os iso-osmolares eram mais nefrotóxicos, er-guendo a polémica. Esta mesma autora recomendou quese deveria aguardar por estudos adicionais mais alarga-dos, prospectivos, controlados e randomizados, que per-

mitam esclarecer esta delicada controvérsia15. Desdeentão, têm sido realizados diversos estudos prospectivoscom pequenas amostras, que sugerem que os PCI iso-osmolares apresentam nefrotoxicidade igual ou mesmoinferior aos PCI hipo-osmolares. Uma meta-análisepublicada em 2006 envolvendo um número importantede doentes (2727), concluiu que o uso de PCI iso-osmolarestá associado a menor risco de NIC que o uso de PCIhipo-osmolar, sobretudo em doentes com doença renalcrónica16.

Foram elaboradas recomendações pela SociedadeEuropeia de Uroradiologia (ESUR) para evitar a NIC emdoentes com factores de risco, definindo comportamen-tos perante doentes de risco12,17: assegurar uma boahidratação 4 h antes até 24 h depois (100 ml/h per os ouendo-venoso-NaCl 0,9%); utilizar PCI hipo ou iso-osmolares; interromper os fármacos nefrotóxicos durante24 h e considerar métodos de imagem alternativos quenão necessitem de contraste endo-venoso. Nestes doen-tes não se devem utilizar PCI hiper-osmolares ou doseselevadas de PCI, diuréticos (sobretudo os de ansa) oumanitol, não se deve também realizar múltiplos estudoscom PCI num curto período de tempo (mínimo 2-5 dias deintervalo).

O radiologista deve ser informado pelo clínico, em si-multâneo com o pedido do exame, da existência de facto-res de risco de NIC, bem como dos valores de creatininasérica12,17.

Segundo as recomendações, existem também váriosfactores que aumentam a probabilidade do doente ter va-lores séricos de creatinina elevados, nomeadamente a exis-tência de doença renal ou cirurgia renal prévia, proteinúria,diabetes mellitus, hipertensão arterial, gota, toma recentede fármacos nefrotóxicos18. Os doentes com factores derisco ou que vão ser submetidos a procedimentos intra-arteriais, deverão ter uma medição de creatinina sérica nossete dias anteriores à data da realização do exame. Os do-entes que não apresentarem factores de risco devem teruma medição de creatinina sérica dos últimos seis meses.Em situações de emergência pode-se prescindir do valorde creatinina18.

A decisão de administrar contraste em doentes comcreatinina sérica superior a 1,5 mg/dl deve ser sempre umadecisão clínica conjunta do radiologista e do médico as-sistente. O radiologista é responsável na determinação doalgoritmo imagiológico mais apropriado19.

A biguanida Metformina é um agente oral hipoglice-miante, prescrita a doentes com diabetes mellitus não insu-lino dependente, sendo eliminada predominantemente porexcreção renal. A NIC pode resultar em acumulação e re-




tenção de Metformina nos tecidos, precipitando acidoseláctica grave, situação rara mas por vezes fatal20. Contu-do, não existem evidências conclusivas que o uso intravas-cular do PCI precipite acidose láctica induzida pela metfor-mina em doentes com níveis normais de creatinina. Ascomplicações ocorrem quase sempre em doentes comDMNID que apresentam a função renal alterada antes dainjecção do PCI.

A ESUR criou em 1999 novas recomendações do usode PCI em doentes medicados com Metformina, recomen-dando que se a creatinina sérica for normal a Metforminaterá que ser descontinuada no dia em que o PCI é injecta-do, ou 48 h antes se a creatinina estiver alterada. Reco-menda ainda que os níveis de creatinina sérica devem sermedidos 48h após a injecção do PCI e que a metforminaapenas deve ser reiniciada se esses níveis forem normaisou inalterados20.

Os doentes em diálise podem receber PCI endo-veno-so21. As complicações que podem ocorrer nestes doentessão a sobrecarga hídrica e lesão da função renal residual.Estes riscos devem ser ponderados em relação ao prová-vel benefício diagnóstico do exame. A crença comum deque os doentes em diálise necessitam de diálise precocepós-procedimento não é suportada pelos ensaios clíni-cos. A diálise prévia ao exame pode ser desejável, em par-ticular se forem procedimentos nos quais se prevê o usode doses elevadas de PCI ou em doentes com insuficiên-cia cardíaca congestiva. Os doentes com insuficiência re-nal, necessitando de diálise intermitente ou ocasional,apresentam um risco substancial de NIC, com um agrava-mento acrescido da sua função renal deteriorada, deven-do, nestes casos, ser considerados exames complementa-res alternativos21.

Apesar de todas estas recomendações, deve ser re-cordado que a NIC é pouco frequente, sendo a maioriados episódios auto-limitada, com resolução em uma a duassemanas apenas com medidas de suporte, nomeadamentehidratação e correcção electrolítica. A lesão renalirreversível é rara. Um estudo diagnóstico crítico não deveser adiado devido a excesso de preocupação acerca deuma possível NIC19.

3) REACÇÕES ADVERSAS GENERALIZADAS

As reacções adversas generalizadas aos PCI são clas-sificadas em anafilactóides/idiossincráticas e não idios-sincráticas.

Apesar de algumas reacções serem difíceis de categori-zar, a maioria das reacções adversas não-renais são idios-sincráticas5,8.

A) REACÇÕES IDIOSSINCRÁTICAS(ANAFILACTÓIDES)

As reacções idiossincráticas são imprevisíveis, inde-pendentes da dose administrada, sendo as mais temíveis,pois não existe profilaxia. Uma reacção idiossincrática gravepode ocorrer após a injecção de menos de 1 mL de PCI.

Apesar das reacções idiossincráticas ao PCI terem asmesmas manifestações que as reacções anafilácticas, nãosão verdadeiras reacções de hipersensibilidade pois anti-corpos de Imunoglobulina E não estão envolvidos, a sensi-bilização prévia não é necessária, nem ocorrem de formaconsistente num dado paciente. Por estas razões, as reac-ções idiossincráticas aos PCI são denominadas reacçõesanafilactóides, sendo a sua etiologia desconhecida. Omecanismo destas reacções pode envolver a libertação dehistamina e outros mediadores biológicos activos comoserotonina, prostaglandinas, bradicinina, leucotrienos,adenosina e endotelina.

A activação e inibição de muitos sistemas enzimáticospode também estar implicada3,8,11,23.

As reacções idiossincráticas dividem-se em imediatase tardias.

I) Reacções idiossincráticas imediatasAs reacções imediatas ocorrem logo após injecção do

PCI, com 85 % destas ocorrendo nos primeiros cinco mi-nutos3,11.

Incluem desde reacções ligeiras com manifestaçõescutâneo-mucosas como prurido, eritema, urticária locali-zada ou generalizada com ou sem angioedema, reacçõesmoderadas já associadas a sinais cardiovasculares e res-piratórios (hipotensão arterial, tosse, taquipneia e dispneia),reacções graves que incluem sinais cardiovasculares gra-ves (hipotensão grave, taquicardia ou bradicardia), sinaisrespiratórios graves (broncospasmo grave e edema da glo-te) e sinais neurológicos (perda de conhecimento, criseconvulsiva) e reacções muito graves com paragem cardio-respiratória11,23.

São mais frequentes em determinados grupos de risco:doentes com reacção generalizada prévia ao produto decontraste endo-venoso moderada (urticária, broncospas-mo, hipotensão moderada) ou grave (convulsões, broncos-pasmo severo, edema pulmonar, colapso cardio-vascular),asma e reacções alérgicas exigindo terapêutica. Existemainda outros factores de risco com uma relação causalduvidosa com este tipo de reacções, nomeadamente do-ença cardíaca, desidratação, doenças hematológicas (ane-mia falciforme, doenças trombóticas), feocromocitoma,doença renal, recém-nascidos, idosos, doentes clinicamen-




te instáveis, ansiedade e apreensão, medicação com β-bloqueantes, interleucina-2 (potente estimulador do siste-ma imune), aspirina e AINE22. Em doentes com factores derisco é aconselhada a utilização de PCI não iónicos13,21,sendo o uso de profilaxia com corticóides nestes casoscontroverso (ver adiante).

A incidência das reacções ligeiras é de cerca de 15 %após uso de PCI iónico hiper-osmolar e 3 % após uso dePCI não iónico hipo-osmolar. Reacções graves e muitograves ocorrem menos frequentemente, com uma incidên-cia de 0,22 e 0,04% respectivamente após uso de PCI hiper-osmolar e 0,04 e 0,004% respectivamente em doentes apósuso de PCI hipo-osmolares. As reacções fatais são muitoraras nos dois tipos de contrastes (1:170.000), não haven-do diferença na mortalidade entre ambos11.

II) Reacções idiossincráticas tardiasReacções adversas tardias aos PCI de uso endo-veno-

so são definidas como reacções que ocorrem em 1 hora auma semana após a injecção do PCI3,24. A sua prevalênciapermanece incerta e a sua fisiopatologia não é completa-mente compreendida. Incluem sintomas como náuseas, vó-mitos, cefaleias, prurido, eritema, dor músculo-esquelética,febre, dor abdominal, parotidite. É descrita uma elevadaincidência de 20-30 % de reacções tardias3,8, contudo,uma proporção significativa destas reacções não está re-lacionada com o PCI. Apenas as reacções cutâneas tipoalérgicas são reacções adversas tardias ao PCI bem docu-mentadas, com uma incidência de apenas 2 %24.

A incidência de reacções tardias aos dímeros não iónicosparece ser o dobro em relação aos monómeros não iónicos, etambém o dobro da incidência no Japão em relação à Europa24.

A maioria das reacções adversas tardias após uso dePCI são reacções alérgicas provavelmente mediadas pelascélulas T23,24.

Os doentes com risco elevado de reacções adversastardias cutâneas são aqueles com história de reacção pré-via ao PCI ou medicados com Interleucina-223,24.

A maioria das reacções adversas tardias são auto-limi-tadas, com resolução numa semana, sendo a terapêuticasintomática.

Contudo, estão descritas reacções tardias mais gravescomo vasculite e LES e mesmo fatais como no caso doIotrolan, dímero não iónico que foi abandonado após umareacção tardia fatal no Japão.

Um estudo finlandês verificou a existência de uma va-riação sazonal nas reacções cutâneas, devido a uma pos-sível acção fotossensibilizante do PCI. A maioria das le-sões surgiram em áreas do corpo expostas ao sol, sendomais frequentes nos meses de Maio e Junho24.

B) REACÇÕES NÃO IDIOSSINCRÁTICAS

São reacções previsíveis, com efeito directo em deter-minados órgãos ou sistemas, dependentes da toxicidadeda molécula de contraste e das suas propriedades físico-químicas, sendo por isso dependentes da dose de con-traste administrada4,5.

As reacções não idiossincráticas dividem-se em qui-miotóxicas, hiper-osmolares e vasomotoras.

As reacções quimiotóxicas são consequência datoxicidade inerente à molécula do contraste, originan-do efeitos cardio-vasculares, renais e neurológicos,surgindo mais frequentemente em doentes debilitadose clinicamente instáveis5. Os PCI não devem ser admi-nistrados a doentes com hipertiroidismo manifesto,sendo esta uma contra-indicação absoluta para o seuuso25.

As reacções hiper-osmolares ocorrem com mais fre-quência com o uso dos PCI hiper-osmolares (monómerosiónicos), sendo menos frequentes nos PCI hipo ou iso-osmolares. A hiper-osmolaridade do produto de contrasteem relação ao meio orgânico desencadeia uma deslocaçãode líquidos do espaço intra-celular para o espaço extra-celular, originando desidratação celular e um aumento naviscosidade do fluido intra-celular, precipitando a disfun-ção celular5.

As reacções vasomotoras podem surgir comoconsequência das reacções idiossincráticas ou dasnão idiossincráticas, consistindo em reacções vaso-vagais ou reacções com colapso vaso-motor comhipotensão grave, taquicardia, sudação, ansiedade eperda da consciência, podendo ocorrer colapso cardio-respiratório4.

ACTUAÇÃO PERANTE REACÇÕES ADVERSAS

A grande maioria dos doentes com reacções adversasidiossincráticas graves recuperam se forem rápida e apro-priadamente tratados. A maioria destes doentes tem asreacções enquanto ainda está no departamento de Radio-logia e 94-100 % das reacções graves e fatais ocorrem nos20 minutos após injecção de contraste11.

O radiologista deve possuir a capacidade para reco-nhecer e tratar a reacção ao PCI de forma efectiva.

As reacções adversas generalizadas podem ser classi-ficadas segundo o grau de gravidade dos sintomas em I,II, III e IV. Com base nessa classificação, o Serviço deImagiologia elaborou, em conjunto com o Serviço deAnestesia, um protocolo de actuação perante reacçõesadversas aos PCI de uso endo-venoso. (Quadro 1).




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Quadro 1 – Protocolo de actuação reacções adversas agudas ao produto de contraste

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O Serviço de Radiologia deve ter um recobro que per-mita a observação do doente durante 30 minutos apósinjecção do contraste endo-venoso, obrigatoriamente comveia periférica canalizada e presença de carro de reanima-ção completo.

Deve-se ter sempre presente que em qualquer situa-ção de uso de PCI endo-venoso é imperioso administrar amenor dose e concentração possíveis.

O uso profiláctico de corticosteróides em doentes dealto risco de reacções adversas agudas não renais ao PCIé controverso, tendo sido recomendado por alguns auto-res e rejeitado por outros26,27.

Apesar das evidências limitadas da sua eficácia, o regimeprofiláctico pode ser considerado em adição ao uso de PCInão iónico em doentes electivos, de elevado risco de reac-ções adversas, quando o uso de PCI é mesmo essencial enão existe contra-indicação clínica para o uso de corticóides(diabetes mellitus, tuberculose activa e infecção sistémica).

O regime recomendado é o seguinte:- Prednisolona 30 mg PO ou- Metilprednisolona 32 mg PO 12h e 2h antes da injec-

ção do PCI 22.

O PAPEL DO IODO

O iodo é um elemento indispensável à vida, necessáriopara uma série de funções metabólicas, em particular asíntese de hormonas tiroideas, que são cruciais para onormal crescimento e desenvolvimento. Fontes na dietade iodo incluem alga marítima e peixe, sal iodado e conser-vantes do pão. A comida oriental é particularmente rica emiodo, bem como os produtos lácteos e ovos23.

Na medicina o iodo surge em diversos fármacos e anti-sépticos, nomeadamente nos PCI, anti-sépticos iodados,amiodarona, solução de Lugol, iodo radioactivo, etc.

É comum os doentes referirem alergia ao iodo, ouporque apresentaram uma reacção à Povidona Iodada(Betadine) ou porque são alérgicos ao peixe ou maris-co. Contudo, a verdadeira alergia ao iodo não existe,sendo que nos casos de alergia ao peixe ocorre umareacção alérgica a uma proteína M, a alergia aos crustá-ceos e moluscos implica sensibilidade para a suatropomiosina e a alergia à povidona iodada denunciauma reacção à povidona23,28.

Também em relação aos PCI, as pesquisas realizadasaté ao momento actual também não provam que as reac-ções adversas a estes sejam devidas ao seu conteúdo emiodo. Foi sugerido que estas resultavam duma reacção àmolécula do contraste como um todo e não devido ao seuelemento iodo23,28.

Assim, deve estar sempre presente a ideia que apesarde a ocorrência de alergia ao iodo ser duvidosa, a alergiaao PCI é uma realidade.

CONCLUSÃO

Todos os médicos que lidam na sua vida profissionaldiária com exames imagiológicos, devem estar familiariza-dos com os PCI.

Este artigo pretendeu transmitir o conhecimento es-sencial e resumido do vasto e complexo tema dos PCI.

Conflito de intereses:Os autores declaram não ter nenhum conflito de interesses relati-vamente ao presente artigo.

Fontes de financiamento:Não existiram fontes externas de financiamento para a realizaçãodeste artigo.

AGRADECIMENTOS

Agradecimentos a Élia Coimbra pelo apoio prestado.

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