ppg mariabucho

Maria Sofia Correia Ribeiro da Cruz Bucho

Fisiopatologia da Doena Heptica Alcolica

Universidade Fernando Pessoa

Faculdade de Cincias da Sade

Porto, 2012



Trabalho apresentado Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obteno do grau Mestre em Cincias Farmacuticas.

_________________________________



Sumrio

O alcoolismo um problema de sade pblica de escala mundial. A doena heptica

alcolica uma consequncia primria do uso excessivo e prolongado do lcool, sendo

um problema de sade pblica em Portugal, uma vez que o lcool a droga de abuso

mais comum do pas.

Esta reviso de literatura aborda a fisiopatologia da doena heptica alcolica, incluindo

a hepatoxicidade do etanol sobre o fgado, o espectro da doena heptica alcolica e as

suas principais manifestaes.

A fisiopatologia da doena heptica alcolica envolve as consequncias do metabolismo

do lcool e mecanismos secundrios, tais como o stress oxidativo, a depleo da

glutationa, a produo de endotoxinas, citocinas e reguladores imunolgicos.

O desenvolvimento da doena heptica alcolica um processo multifatorial e de vrias

etapas, que compreende muitos fatores de risco e o seu espectro inclui: esteatose,

hepatite alcolica, fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular.

Cada uma destas condies patolgicas produz uma diversidade de manifestaes

clnicas muito importantes, podendo algumas ser fatais.

i


Abstract

Alcoholism is a world scale health problem. Alcoholic liver disease is a primary

consequence of prolonged and excessive use of alcohol being a public health problem in

Portugal, since alcohol is the most common drug of abuse in the country.

This literature review discusses the pathophysiology of alcoholic liver disease,

including the hepatotoxicity of ethanol on the liver, the spectrum of alcoholic liver

disease and its main manifestations.

The pathophysiology of alcoholic liver disease involves the consequences of the

metabolism of alcohol and secondary mechanisms such as oxidative stress, depletion of

glutathione, production of endotoxins, cytokines and immune regulators.

The development of alcoholic liver disease is a multifactorial and multistep process that

includes many risk factors and its spectrum includes: simple steatosis, alcoholic

hepatitis, fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma.

Each one of this pathological conditions produces a variety of clinical manifestations

very importante, some may be fatal.

ii


Agradecimentos

Agradeo Professora Doutora Ftima Guedes, minha orientadora, pela competncia

cientfica e acompanhamento do trabalho, pela disponibilidade e generosidade

reveladas, assim como pelas crticas, correes e sugestes relevantes, feitas durante a

orientao.

Agradeo Universidade Fernando Pessoa e a todos os profissionais que a constituem

pela formao que me proporcionaram.

Agradeo minha famlia, em particular, aos meus pais por todo o apoio incondicional

ao longo da minha carreira acadmica e pela sensatez com que sempre me

aconselharam.

Agradeo aos meus amigos pelo incentivo e companheirismo demonstrados ao longo do

meu percurso acadmico.

iii


ndice

Sumrio...i

Abstract.....ii

Agradecimentos....iii

ndice de figurasv

Lista de abreviaturas....vii

1-Introduo...1

2- A doena heptica alcolica..3

2.1- Consideraes gerais.....3

2.2- Hepatotoxicidade do etanol .....4

2.3 - Espectro da doena heptica alcolica.. 18

2.3.1- Esteatose heptica.19

2.3.2- Hepatite alcolica..21

2.3.3- Fibrose heptica.24

2.3.4 - Cirrose heptica...27

2.3.5- Carcinoma hepatocelular...34

3- Consideraes finais....39

4- Bibliografia......................................40

iv


ndice de figuras

Figura 1- Metabolismo heptico do etanol...4

Figura 2- Reao de oxidao do etanol pela ADH.5

Figura 3- Classificao dos genes da enzima lcool desidrogenase.5

Figura 4- Reao da oxidao do etanol pelo MEOS...8

Figura 5- Reao da metabolizao do lcool pela catlase.8

Figura 6- Oxidao do acetaldedo pela ALDH..9

Figura 7- Converso do acetato a acetil-Coenzima A....10

Figura 8- Funo das citocinas envolvidas na doena heptica alcolica..12

Figura 9- Ativao da clula de Kupffer....13

Figura 10- Ativao do NFkb pelo TNF-.14

Figura 11- Ativao das clulas estreladas hepticas.....15

Figura 12- Diversos mecanismos da hepatotoxicidade do etanol no fgado.17

Figura 13- Fatores de risco da doena heptica alcolica..18

Figura 14- Alteraes morfolgicas e histolgicas da esteatose....20

Figura 15- Inter-relaes entre as manifestaes da doena heptica alcolica.20

Figura 16- Mecanismos pelos quais o etanol causa inflamao na doena heptica

alcolica ..22

Figura 17- Alteraes histolgicas da hepatite alcolica...23

Figura 18- Vias de ativao das clulas hepticas estreladas aps leso heptica.25

Figura 19- Lbulo heptico....26

v


Figura 20 - Cirrose micronodular e macronodular....28

Figura 21- Circulao portal: A: sistema de portal normal. B: fgado cirrtico:

formao de varizes e esplenomegalia30

Figura 22- Ascite...30

Figura 23- Lquido acumulado na cavidade peritoneal..31

Figura 24- Mecanismos de ascite na cirrose heptica...32

Figura 25- Fisiopatologia da SHR.33

Figura 26- Hepatocarcinognese35

Figura 27- Carcinoma hepatocelular difuso num fgado cirrtico.36

Figura 28- Carcinoma hepatocelular unifocal num fgado cirrtico..37

Figura 29- Carcinoma hepatocelular multifocal....37

Figura 30- Carcinoma hepatocelular infiltrante.37

vi

Fisiopatologia da Doena Heptica Alcolica Lista de Abreviaturas

ADH- lcool Desidrogenase

ALDH- Acetaldedo Desidrogenase

ATP- Adenosina Trifosfato

CHC- Carcinoma Hepatocelular

CYP2E1- Citocromo P450 2E1

DHA- Doena Heptica Alcolica

GSH- Glutationa

HSCs- Clulas Estreladas Hepticas

IL- Interleucina

LBP- Protena de Ligao a Lipopolissacardeos

LPS- Lipopolissacardeos

MEOS- Sistema Microssomal de Oxidao do Etanol

MMPS- Metaloprotenases

NAD- Dinucletido de Nicotinamida e Adenina

NADH- Dinucletido de Nicotinamida e Adenina na forma reduzida

NADP- Dinucletido de Nicotinamida e Adenina Fosfato

NADPH- Dinucletido de Nicotinamida e Adenina Fosfato na forma reduzida

NFkB - Factor Nuclear Kappa B

OMS- Organizao Mundial de Sade

ROS- Espcies Reativas de Oxignio

SHR- Sndrome Hepato-Renal

TGF-- Fator de Transformao de Crescimento Beta

TIMPs- Inibidores Tissulares de Metaloprotenases

TLR4- Recetor Toll do Tipo 4

TNF-- Fator de Necrose Tumoral Alfa

vii


1-Introduo

A Organizao Mundial de Sade (OMS) estima que 2 bilies de pessoas de todo o

mundo consumem bebidas alcolicas, e que 76,3 milhes apresentam doenas

associadas ao consumo de lcool, visto que este constitui uma das drogas mais

acessveis e com mais consumo imprprio de todas as drogas de abuso (World Health

Organization, 2011).

Segundo dados apurados pela OMS o consumo excessivo e descontrolado de lcool

responsvel pela morte de 2,5 milhes de pessoas por ano, um nmero mais elevado do

que as mortes causadas pelo vrus da imunodeficincia humana, sendo um fator causal

em 60 tipos de patologias (World Health Organization, 2011).

O uso prejudicial do lcool uma ameaa particularmente grave para os homens, sendo

o principal fator de risco de morte em homens com idades compreendidas entre 15-59

anos, principalmente devido a leses, violncia e doenas cardiovasculares e, ainda,

globalmente, 6,2% de todas as mortes de homens so atribuveis ao lcool, em

comparao a 1,1% das mortes femininas (World Health Organization, 2011).

O relatrio da OMS, mais recente, sobre o consumo alcolico (World Health

Organization, 2011) revela o padro Europeu relativamente ao consumo de lcool: "Os

adultos na Europa consomem trs bebidas alcolicas por dia", o que equivale a 12,5

litros de lcool puro por ano, ou seja 27 gramas por dia.

Numa lista de 34 pases da Europa, Portugal surge no nono lugar no que se refere

mdia anual de consumo de lcool puro per capita, com 13,43 litros (World Health

Organization, 2011).

Neste contexto, dentro das vrias patologias associadas ao consumo excessivo e crnico

do lcool, uma das doenas mais relevante a doena heptica alcolica (DHA), que

considerada uma das principais causas de morbilidade e mortalidade em todo o mundo

(Seth et al., 2011).

1


A elaborao deste trabalho surge no sentido de dar cumprimento a uma exigncia

curricular para a finalizao do Mestrado integrado em Cincias Farmacuticas da

Universidade Fernando Pessoa, tratando-se de uma reviso bibliogrfica sobre o tema

Doena heptica Alcolica, em que a metodologia utilizada foi de cariz terico, tendo

por base publicaes cientficas na rea do tema proposto.

Porm, para alm disso, atendendo ao crescente consumo de lcool em todo o mundo,

particularmente em Portugal, assim como o aumento das suas consequncias na sade

pblica, esta monografia pretende atingir uma maior e melhor qualificao profissional,

entendendo-se que o farmacutico deve assumir um papel preponderante no que diz

respeito orientao do doente, nomeadamente a nvel da preveno, assim como do

tratamento da doena heptica alcolica.

2


2- A doena heptica alcolica

2.1-Consideraes gerais

A doena heptica mais frequente em Portugal, que causa maior morbilidade e

mortalidade, a doena heptica alcolica. Dois teros dos doentes com doena

heptica apresentam como causa o lcool (Mello et al., 2011).

A considerar que o lcool representa a droga de abuso mais consumida no pas, a

doena heptica alcolica traduz-se num grave problema no contexto da sade pblica

portuguesa (Mello et al.,2011).

A doena heptica alcolica a leso do fgado que diz respeito a uma variedade de

alteraes hepticas que surgem aps anos de consumo excessivo de lcool

(Lieber,2000).

Trata-se de uma doena multifactorial, complexa e representa um espectro de doenas e

alteraes morfolgicas que variam desde a esteatose, inflamao e necrose heptica

(hepatite alcolica) fibrose progressiva e cirrose. Alm disso, o consumo excessivo de

lcool favorece a progresso de outras patologias hepticas, tais como a hepatite pelo

vrus C , a hepatite pelo vrus B e o carcinoma hepatocelular (CHC) (Lieber , 2000).

A progresso da doena heptica alcolica implica vrios mecanismos decorrentes da

hepatoxicidade do etanol no fgado, alm de outros fatores, entre eles a dose, a durao

e tipo de consumo de lcool, sexo, etnia e ainda a obesidade, desnutrio, infeo

concomitante com hepatite viral B e C e, ainda, fatores genticos (Gao e Bataller,2011;

OShea et al., 2010).

No que concerne quantidade do consumo de lcool, de referir que em alguns

alcolicos pesados (geralmente definidos como homens que habitualmente consomem

mais de 80 g de etanol por dia ou mulheres que bebem regularmente mais de 20 g de

etanol por dia, durante 10 anos), verifica-se que h o desenvolvimento de vrios

estdios da doena heptica alcolica (Diehl, 2002).

3


2.2 Hepatotoxicidade do etanol

O fgado o maior rgo interno do corpo, sendo responsvel por vrias funes como:

metabolizao de substncias, sntese de protenas, detoxificao, secreo biliar, entre

outras. Tais funes so vitais e a preservao destas indispensvel sobrevivncia do

ser humano (Seeley et al., 2005).

Neste contexto, o fgado metaboliza aproximadamente 90% do lcool ingerido,

envolvendo vias metablicas: oxidativa e no oxidativa (Laposata e Lange, 1986).

A via oxidativa a que desempenha o papel mais importante no metabolismo do lcool,

em que este metabolizado nos hepatcitos, sobretudo por dois sistemas: pela enzima

lcool desidrogenase (ADH) e pelo sistema microssomal de oxidao do etanol

(MEOS), sendo que cada um destes sistemas metablicos causa alteraes metablicas e

txicas especficas levando produo de acetaldedo como demonstrado na figura 1

(Caballera,2003; Lieber, 1997).

Figura 1 Metabolismo heptico do etanol (Adaptado de Caballera,2003).

4


A lcool desidrogenase a principal enzima que oxida o lcool a acetaldedo,

envolvendo os cofatores dinucletido de nicotinamida e adenina (NAD) e dinucletido

de nicotinamida e adenina na forma reduzida (NADH) (Cabellera, 2003). A reao

esquematizada na figura 2:

Figura 2 Reao de oxidao do etanol pela ADH (Adaptado Gramenzi et al., 2006).

A ADH uma metaloenzima dimrica que se encontra no citoplasma celular e

codificada por sete genes localizados no cromossoma 4. Esta enzima exibe vrios

polimorfismos genticos, existindo em humanos aproximadamente 20 isoenzimas que

possuem diferenas a nvel estrutural e funcional, em termos de propriedades cinticas e

de distribuio no organismo, dividindo-se em cinco classes, conforme apresentado na

figura 3 (Rebello e Carvalho, 2008). Os polimorfismos genticos da ADH concedem

uma maior suscetibilidade individual ao alcoolismo e sua toxicidade e,

consequentemente doena heptica alcolica ( Cabellera, 2003).

Figura 3- Classificao dos genes da enzima lcool desidrogenase (Rebello e Carvalho, 2008).

5


Das vrias isoenzimas da ADH, as mais importantes, envolvidas no metabolismo do

lcool, so as pertencentes s classes I,II,IV. A classe I de isoenzimas, encontrada no

fgado, localiza-se em trs loci de genes: ADH1, ADH2, ADH3 os quais originam as

subunidades , e , respetivamente. A classe II comporta o gene ADH4, estando

presente no fgado e a classe IV o gene ADH7, que encontrada no estmago

(Caballera, 2003).

Contudo, os polimorfismos apenas ocorrem nos genes pertencentes classe I, ADH2 e

ADH3, que possuem diferentes alelos. Os alelos ADH2*1, ADH2*2 e ADH2*3

possuem subunidades 1,2 e 3 respetivamente e os alelos ADH3*1 e ADH3*2

possuem as subunidades 1 e 2, respetivamente. Neste sentido, as isoenzimas de

subunidade 2 e 1 codificadas pelos alelos ADH2*2 e ADH3*1, respetivamente,

diferem na capacidade de oxidao do etanol e apresentam uma maior atividade

enzimtica, oxidando o etanol de forma rpida, originando nveis elevados de

acetaldedo (Matsuo et al., 2006).

Assim, indivduos portadores do alelo ADH2*2 encontram-se mais sujeitos a apresentar

reaes adversas ao consumo de etanol, o que em ltima anlise, reduz a probabilidade

dos indivduos se tornarem alcolicos e desenvolverem doenas consequentes (Matsuo

et al., 2006).

Neste contexto, um aspeto a considerar o que se refere s diferenas da suscetibilidade

por parte das diferentes etnias relativamente toxicidade do lcool e doena heptica

alcolica. Esta diferena entre as populaes particularmente devida ao gene ADH2,

em que o alelo ADH2*1 comumente expresso em caucasianos e afro-americanos e o

alelo ADH2*2 predomina entre japoneses e chineses (Caballera, 2003).

Consequentemente, este polimorfismo responsvel por uma converso rpida do

etanol a acetaldedo em 90% da populao asitica e cerca de 50% desta, denuncia uma

resposta desagradvel ao lcool, visto que nveis altos de acetaldedo originam a

manifestao de sinais como: rubor, taquicardia, dor de cabea, nuseas, entre outros

(Caballera, 2003).

Por outro lado, a ADH encontrada no estmago (ADH7), de extrema importncia,

uma vez que em comparao com a ADH heptica, apresenta uma menor afinidade mas

uma maior capacidade de oxidao do etanol. Ainda, esta ADH7 pode limitar a

6


biodisponibilidade do etanol, dependendo da forma como este ingerido, de modo que,

no consumo de elevadas quantidades de etanol em curtos perodos de tempo, origina-se

uma elevada concentrao desta molcula no estmago (Matsuo et al., 2006).

, ainda, de referir que o aumento do consumo de lcool inibe, por si s, a atividade da

ADH. A sua atividade v-se tambm reduzida durante o jejum, o que explica o facto de

o etanol ser mais txico quando consumido com o estmago vazio, concluindo-se que a

presena de alimentos no estmago no s diminui a velocidade de absoro de etanol

como tambm aumenta a atividade da ADH7 gstrica (Matsuo et al., 2006).

Outro aspeto a ter em conta o que concerne ao gnero, a ADH7 gstrica tem a sua

atividade diminuda nas mulheres, em comparao com os homens, constituindo um

fator de suscetibilidade individual DHA. Tradicionalmente, as mulheres bebem menos

do que os homens, mas para uma determinada quantidade de lcool consumida, os

nveis de sangue so mais elevados em mulheres do que em homens principalmente

devido a duas razes farmacocinticas (Lieber , 1995).

Uma razo que as mulheres apresentam maior proporo de gordura corporal, logo

menor quantidade de gua e consequentemente menor volume de distribuio; e a outra

razo traduzida pelo facto das mulheres exibirem menor capacidade de metabolizao

da enzima lcool desidrogenase gstrica, o que leva ao aumento da absoro do etanol e

dos seus nveis sanguneos (Mello et al.,2001).

Alm disso, outro fator a referir o atraso no esvaziamento gstrico durante a fase ltea

do ciclo menstrual das mulheres, que faz com que haja uma maior absoro do etanol

sem que ocorra uma prvia metabolizao (Lieber, 1995).

Cabe ressaltar que, quando se atingem elevados nveis de etanol na corrente sangunea,

a oxidao do etanol passa a ser efetuada pelo sistema microssomal de oxidao do

etanol, localizado no reticulo endoplasmtico. Este sistema inclui algumas enzimas

envolvidas na metabolizao geral de substncias como, por exemplo, o Citocromo P-

450 e sob condies de ingesto crnica e/ou excessiva de lcool (quando a

concentrao superior a 10mM (50 mg/dl)), a metabolizao do lcool origina

Citocromo P-450 2E1, uma variante do citocromo P-450 induzida pelo etanol

(Gramenzi et al., 2006; Suddendorf, 1989).

7


A reao da oxidao do etanol pelo MEOS envolve o cofator NADP (nicotinamida

adenina dinucletido fosfato) e oxignio, e tem a seguinte representao (figura 4):

Figura 4- Reao da oxidao do etanol pelo MEOS (Adaptado de Suddendorf, 1989).

A induo do citocromo P-4502E1 origina desequilbrios metablicos importantes,

produzindo espcies reativas de oxignio (ROS), como por exemplo, perxido e

superxido de hidrognio, causando leso tecidual do rgo. As espcies reativas de

oxignio so responsveis pela ativao de fatores de transcrio redox-sensveis, como

o fator nuclear kappa B (NFkB), promovendo um perfil pr-inflamatrio (Lieber 1997;

Gramenzi et al., 2006).

Assim, o stress oxidativo sem dvida uma fora motriz na doena heptica alcolica,

pois d incio peroxidao lipdica que danifica diretamente o plasma e as membranas

intracelulares e induz a produo de grupos aldedos reativos com potentes propriedades

pr-inflamatrias e pr-fibrticas (Stewart et al., 2004).

Por fim, o metabolismo do etanol pode ainda ser mediado pela catalase, uma enzima

peroxissomal. De acordo com Seth e os seus colaboradores (2011) este processo ainda

no foi devidamente esclarecido e tem por base a pequena produo do perxido de

hidrognio, um pr-requisito para oxidao do etanol por esta via. Assim, no processo

oxidativo do etanol via catalase, ocorre, inicialmente, a oxidao do NADPH atravs da

NADPH-oxidase, com a formao da gua oxigenada, a qual, sob a influncia da

catalase, promove a oxidao do etanol (Jnior, 1998). A reao esquematizada da

seguinte forma (figura 5) :

Figura 5- Reao da metabolizao do lcool pela catalase (Adaptado de Suddendorf,1989).

8


Finalmente, relativamente via no-oxidativa do metabolismo do etanol, cabe dizer que

esta caracterizada pela formao de til-esteres de cidos gordos, atravs da reao do

etanol com cidos gordos (Laposata e Lange, 1986).

Estudos apontam que esta via, embora possa ter um algum efeito em leses do fgado

causadas pelo consumo excessivo de lcool, no apresenta evidncias no

desenvolvimento da doena heptica alcolica, no sendo preponderante, adquirindo

dessa forma um papel minoritrio (Laposata e Lange, 1986).

Cada uma destas vias referidas, produz uma perturbao metablica especfica e txica

e todos as trs resultam na produo de acetaldedo, um metabolito cuja hepatoxicidade

elevada (Bruha et al., 2012).

Neste sentido, o acetaldedo considerado a toxina chave na doena heptica alcolica,

provocando danos celulares, inflamao, remodelao da matriz extracelular e

fibrinognese dos hepatcitos (Lieber, 1997).

Desta forma, o acetaldedo induz uma resposta de fase tardia nas clulas hepticas

estreladas envolvendo o fator de transformao de crescimento beta (TGF-), para

manter um perfil pro-fibrinognico e pr-inflamatrio. Alm disso, o acetaldedo liga-se

covalentemente a protenas e ao DNA, formando aductos imunognicos, tais como, o

malondialdedo e hidroxinonenal, que podem afetar diretamente as funes celulares,

contribuindo para a leso heptica (Casini et al., 1991).

Por outro lado, seguindo-se a metabolizao completa do etanol, o acetaldedo

resultante da ao da ADH sobre o etanol, oxidado a acetato pela enzima mitocondrial

lcool desidrogenase (ALDH), como esquematizado na figura 6 (Suddendorf, 1989).

Figura 6- Oxidao do acetaldedo pela ALDH (Adaptado de Suddendorf,1989).

9


Assim sendo, o metabolismo do etanol, requer basicamente o envolvimento de duas

etapas oxidativas dependentes de NAD, a primeira catalisada pela ADH e a segunda

pela ALDH (Suddendorf, 1989).

Relativamente aldedo desidrogenase, existem duas classes, a ALDH1 localizada no

citoplasma e a ALDH2 localizada na mitocndria. Esta ltima representa a classe mais

importante no que concerne ao metabolismo do acetaldedo e como acontece na enzima

ADH, a ADH2 tambm polimrfica, apresentando os alelos ALDH2*1 e ALDH2*2

(Cabellera ,2003).

Segundo Crabb e colaboradores (1989) a prevalncia das diferenas genticas da

ALDH varia de acordo com a etnia, em que os polimorfismos de ALDH2 esto

presentes entre 10% a 44% na populao asitica, enquanto que em caucasianos,

praticamente no detetada (Cabellera ,2003).

Conforme os estudos de Cabellera (2003), esta mutao,ALDH2*2, tal como o

polimorfismo anteriormente referido da enzima ADH, d origem a elevados nveis de

acetaldedo e consequentemente aos seus efeitos txicos, conduzindo averso do

lcool, sendo um fator de proteo ao alcoolismo por parte da populao asitica.

sabido que a metabolizao do acetaldedo resulta na produo de acetato livre, o que

tambm pode afetar outras vias metablicas, incluindo a gerao de acetil-coenzima-A

em diferentes partes do organismo (figura 7) (Suddendorf, 1989).

Figura 7- Converso do acetato a acetil- coenzima A ( Adaptado de Suddendorf, 1989).

10


Tem sido referido que a converso de lcool para acetato, e ainda mais a acetil-

coenzima A, aumenta a acetilao das histonas, proporcionando um mecanismo de

inflamao acrescido em determinadas leses do fgado como a hepatite alcolica

aguda. A acetilao da histona em promotores de genes especficos crtica na

regulao da sntese de citocinas inflamatrias de macrfagos, tais como, interleucina-6

(IL-6), IL-8 e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-) ( Seth et al., 2001).

Para alm das alteraes metablicas, o etanol tambm induz alteraes noutras

molculas, entre as quais a glutationa (GSH) (Townsend et al., 2003).

A glutationa um tripeptdeo solvel em gua, que possui caractersticas antioxidantes,

sendo um importante fator contra a formao e manuteno de radicais livres,

desempenhando um papel na desintoxicao de uma variedade de compostos via

catlise pela glutationa S-transferase e pelas glutationa- peroxidases (Townsend et

al.,2003).

A glutationa encontrada tanto no citoplasma como nas mitocndrias, em que a maior

parte da produo de energia da clula ocorre, e para a clula funcionar normalmente,

importante que a quantidade de GSH presente na mitocndria seja suficiente, visto que a

maior parte dos ROS so formados nesse local (Neuman, 2004).

importante mencionar que, se os ROS no forem rapidamente eliminados pela GSH,

estes podem danificar a mitocndria, permitindo que a molcula de citocromo se liberte

da mitocndria para o citoplasma, e consequentemente o citocromo c vai ativar vrias

molculas mediadoras qumicas, contribuindo para a apoptose celular heptica

(Fernandez-Checa et al., 1998) .

de referir, que diminuies deste antioxidante indispensvel, so relatadas na

associao com a doena alcolica heptica, uma vez que o etanol reduz os nveis dessa

molcula nas clulas (Lieber, 1997).

No que concerne s citocinas, cabe ressaltar que tratam-se de mensageiros qumicos que

desempenham um papel importante durante a primeira resposta do organismo infeo

pois atraem e ativam componentes do sistema imunolgico. De acordo com McClain e

colaboradores (1997) o consumo de lcool causa a produo acentuada de citocinas no

fgado, conduzindo hepatoxicidade .

11


Com base nas suas funes especficas de combate inflamao, neste caso em relao

doena heptica alcolica, as citocinas podem ser agrupadas em diferentes grupos,

conforme apresentando na figura 8 (Neuman, 2004).

Figura 8 Funo das citocinas envolvidas na doena heptica alcolica ( Adaptado de Neuman,2004).

Estudos reportam que concentraes de soro/plasma de interleucinas: IL-1, IL-6 e IL-8 ,

esto aumentados em pacientes inicialmente hospitalizados com esteato-hepatite

alcolica e que estas diminuem durante a sua recuperao. A atividade destas citocinas

pr-inflamatrias est extremamente relacionada com o grau da inflamao heptica

(Dominguez et al., 2011).

Tem sido referido que, entre as vrias citocinas, o fator de necrose tumoral alfa e o fator

de transformao de crescimento beta so as citocinas que representam fatores-chave e

que influenciam fortemente os processos de disfuno heptica (Neuman, 2004).

Citocinas Funo

Citocinas proinflamatrias

Interleucina1 (IL1)

Produz respostas inflamatrias; induz febre, estimula o crescimento e diferenciao do sistema imunitrio

Interleucina6 (IL6) Promove a maturao de clulas B secretoras de anticorpos, atua com outras citoquinas para estimular outras clulas do sistema

imunitrio; estimula a produo de mediadores de resposta inflamatria e a regenerao heptica

Fator de necrose tumoral alfa (TNF)

Promove respostas inflamatrias; estimula neutrfilos e macrfagos; induz febre, induz macrfagos a produzirem citocinas, induz a

apoptose e necrose Fator de transformao

de crescimento beta (TGF)

Promove a sntese de colagnio

Citocinas Imuno-reguladoras

Interleucina10 (IL10) Inibe a proliferao de certas clulas do sistema imunolgico e promove a proliferao de outras; reduz a produo de citocinas

inflamatrias; promove a secreo de anticorpos

Quimiocinas

Interleucina8 (IL8)

Atrai neutrfilos para o local de uma infeo.

12


Outro aspeto importante, que a produo destas citocinas envolvidas na leso do

fgado desencadeada pela estimulao das clulas de Kupffer (Hritz et al., 2008).

Neste sentido, de acordo com Hritz e colaboradores (2008), o consumo de lcool

aumenta a permeabilidade do intestino, permitindo a libertao para a circulao

sangunea de certos produtos bacterianos txicos- as endotoxinas, nomeadamente os

lipopolissacardeos (LPS) que so componentes das bactrias gram-negativas no

intestino, e que estimulam e sensibilizam as clulas de Kupffer.

Ainda, segundo Hritz e colaboradores (2008) e Tilg e Diehl (2000), este efeito sobre as

clulas de Kupffer resulta do facto dos LPS complexarem com a protena de ligao, a

LPS (LBP), que se liga superfcie do recetor CD14 nas clulas de Kupffer hepticas e

este complexo CD14-LPBLPS interage com recetor do tipo toll-4 (TLR4) para acionar

uma cascata de sinalizao que ativa o fator nuclear kappa B (NFkB) e libertar citocinas

pr-inflamatrias, TNF-, TGF- e outras citocinas que contribuem para a disfuno do

hepatcito, necrose e apoptose e a formao de protenas de matriz extracelular levando

fibrose / cirrose, como representado no esquema seguinte (figura 9):

Figura 9 Ativao da clula de Kupffer.

13


Alm disso, o TNF- pode aumentar o metabolismo dos hepatcitos, em especial a

produo de energia na sua mitocndria, o que pode levar a um aumento da produo de

ROS nas mitocndrias que, por sua vez, pode ativar o fator nuclear kappa B, que

controla a atividade de vrios genes, incluindo aqueles que codificam o TNF- e, assim

como os genes que codificam protenas que promovem a apoptose ( Neuman, 2004) .

Desta forma, um ciclo vicioso estabelecido nos hepatcitos: o TNF- promove a

produo de ROS, a produo de ROS ativa o NFkB, e o NFkB conduz produo de

TNF- adicional, assim como a produo de fatores que promovem a apoptose, e este

ciclo, eventualmente altera a estrutura dos hepatcitos, prejudicando a sua funo, e

pode levar apoptose dos hepatcitos (figura 10) (Parlesak et al., 2000).

Figura 10 Ativao do NFkb pelo TNF-.

Relativamente ao TGF-, estudos revelaram que a quantidade de TGF- produzida

maior no fgado de pacientes com cirrose alcolica do que nos fgados de pessoas

saudveis, o que sugere que o TGF- pode estar envolvido no desenvolvimento da

fibrose induzida por lcool no fgado (Neuman et al., 2002).

14


Assim, o TGF- tambm pode contribuir para a leso heptica atravs da ativao das

clulas estreladas hepticas, as quais desempenham um papel-chave no processo de

regenerao e fibrinognese heptica (figura 11) (Neuman et al., 2002).

Deste modo, a fibrinognese, uma resposta de cura da ferida tpica de leso, envolve

regenerao heptica, remodelao da matriz extracelular e estabelece uma cicatriz

tecidual ( Diehl, 1998).

Figura 11 Ativao das clulas estreladas hepticas (Adaptado de Mann e Mann, 2009).

Conforme os postulados de Friedman (1999) estas clulas, em estado de repouso,

servem essencialmente para armazenar gordura e vitamina A no fgado. Contudo,

quando ativadas as clulas estreladas hepticas podem produzir colagnio, o principal

componente do tecido cicatricial, sendo que essa produo de colagnio representa um

passo crucial no desenvolvimento de fibrose em pacientes com hepatite alcolica e,

desta forma, como o TGF-, como ativa as clulas estreladas hepticas, pode ser um

ator importante neste processo.

Tal como com o TNF-, os hepatcitos normalmente produzem pouco ou nenhum TGF-

. Entretanto, sob certas condies, os hepatcitos podem produzir TGF- em maior

escala. Neste contexto, o lcool pode desencadear a ativao do TGF- e, assim,

contribuir para a iniciao de apoptose, se esta molcula entrar na corrente sangunea

em concentraes mais elevadas (Neuman, 2001; Katz et al., 2001).

15


Alm disso, esta citoquina pode fazer com que os hepatcitos aumentem a produo de

certas molculas, como a transglutaminase e citoqueratinas, que normalmente so

responsveis pela estrutura e forma das clulas. Quando os nveis dessas molculas

esto aumentados, h a formao de estruturas denominadas corpos de Mallory, que so

indicadores de leso heptica, nomeadamente de hepatite alcolica (Cameron e

Neuman,1999).

Em suma, o fgado o rgo mais severamente afetado pelo alcoolismo sendo que o

consumo excessivo de lcool provoca danos que envolvem uma sria de alteraes

fisiolgicas e bioqumicas (Lieber, 1997) (figura 12).

Dentro dos vrios efeitos txicos do lcool no fgado, destacam-se aqueles ligados ao

seu metabolismo, demonstrando que o lcool exerce hepatotoxicidade intrnseca

independente de deficincias nutricionais como estudos iniciais referiam (Lieber, 1997).

Contudo, a hepatoxicidade do etanol no fgado para alm de envolver o metabolismo do

lcool, tambm compreende mecanismos secundrios (Seth et al., 2011).

Estudos recentes indicaram que a etopatogenia da DHA est profundamente ligada no

s com o metabolismo do etanol mas tambm com o stress oxidativo, a depleo de

glutationa, induo mediada pelo etanol da libertao de endotoxinas do intestino e

consequente ativao das clulas de Kupffer e as clulas estreladas hepticas (Gao e

Bataller, 2011).

16


Figura 12 - Diversos mecanismos da hepatotoxicidade do etanol no fgado ( Adaptado de Neuman,2004).

17


2.3 - Espectro da doena heptica alcolica

A doena heptica alcolica engloba vrios estdios, assim o seu espectro diverso e

inclui: a esteatose heptica alcolica, hepatite alcolica, fibrose alcolica, cirrose

alcolica e hepatocarcionoma. Estes estdios no so necessariamente fases distintas da

evoluo da doena, mas sim, vrias etapas que podem estar presentes simultaneamente

num dado indivduo, sob a influncia de inmeros fatores de risco (figura 13)

(Lieber,2000).

Figura 13 Fatores de risco da doena heptica alcolica ( Gao e Bataller, 2011).

18


2.3.1- Esteatose heptica

A esteatose a manifestao mais precoce, mais frequente e menos grave da doena

alcolica heptica, que compromete o parnquima heptico e caracteriza-se pela

acumulao de gordura nos hepatcitos, decorrente do consumo crnico do etanol

(figura 14) (Breitkopf et al., 2009; Arteel et al., 2009).

Como j referido anteriormente, o etanol e os efeitos txicos do seu metabolismo

originam vrias alteraes na funo normal do fgado. Desta forma, cabe ressaltar que

a formao de acetaldedo e acetato, tanto pela via da enzima lcool desidrogenase

assim como pela via do citocromo P450 2E1, causa disfunes mitocondriais

(Yang,2008).

Estudos prvios postulam que o consumo de lcool crnico e excessivo altera a relao

NADH/NAD, aumentando a proporo de dinucletido de nicotinamida e adenina na

forma reduzida/dinucletido de nicotinamida e adenina na forma oxidada nos

hepatcitos, alterando, em consequncia, a - oxidao mitocondrial dos cidos gordos

e resultando na acumulao dos mesmos nos hepatcitos, o que leva ao

desenvolvimento da esteatose (Gao e Bataller,2011).

Neste contexto, em condies normais os lpidos so transportados para o fgado na

forma de cidos gordos livres, cuja maioria penetra o hepatcito e esterificada em

triglicerdeos, ou oxidada produzindo energia sob forma de ATP e corpos cetnicos,

existindo assim um ciclo constante de cidos gordos entre o fgado e o tecido adiposo,

que est sob um delicado equilbrio (Lieber, 2004).

No entanto, como j referido, o lcool altera as funes mitocondriais, aumentando a

sntese e absoro dos cidos gordos e diminuindo a sua oxidao. Consequentemente, a

no-utilizao destes cidos gordos resulta na acumulao excessiva de lpidos no

interior dos hepatcitos e o desenvolvimento de esteatose heptica ( Lieber, 2004).

No que diz respeito s manifestaes clnicas da esteatose, observa-se uma estreita

relao com o grau da infiltrao de gordura, causa subjacente e ao tempo de

exposio. De um modo geral, os indivduos mostram-se geralmente assintomticos,

porm quando a infiltrao da gordura mais pronunciada pode ocorrer hepatomegalia,

cujo aumento do volume heptico pode atingir at seis vezes o seu volume normal, dor

19


no hipocndrio direito e pode ocorrer a evoluo para um quadro de insuficincia

heptica (Donohue,2007).

Figura 14 - Alteraes morfolgicas e histolgicas da esteatose ( Fonte:

http://www.mayoclinic.com/health/medical/IM03725).

No que concerne s complicaes hepticas resultantes da esteatose, cabe salientar que

esta uma condio patolgica benigna e reversvel, visto que a interrupo de

ingesto alcolica leva normalizao da arquitetura heptica, e que esta manifestao

constitui uma alterao relevante e um fator de risco para o desenvolvimento de

manifestaes hepticas avanadas, nomeadamente esteato-hepatite, fibrose, e cirrose

heptica (figura 15 ) (Donohue,2007) .

Figura 15 - Inter-relaes entre as manifestaes da doena heptica alcolica (Adaptado de Shrestha e

Shakya, 2011).

20


2.3.2- Hepatite alcolica

A hepatite alcolica um processo inflamatrio associado necrose hepatocitria,

resultante do consumo excessivo de lcool e considerada como uma leso pr-cirrtica

(Trabut et al., 2012).

Desta forma, a hepatite alcolica caracterizada pela infiltrao do fgado por clulas

inflamatrias e leses hepatocelulares, podendo-se desenvolver em pacientes com

esteatose e sendo associada fibrose progressiva (Trabut et al., 2012).

No que diz respeitos aos mecanismos atravs dos quais o uso abusivo do etanol produz

as leses mais caractersticas da hepatite alcolica, cabe salientar que a ao lesiva do

etanol pode estar relacionada ao direta do seu metabolismo ou absoro de

endotoxinas do intestino, decorrente da reduo da barreira intestinal induzida pelo

etanol (Stickel e Seitz, 2010).

Neste contexto, alm da agresso direta causada pelo stress oxidativo, todos os

metabolitos originados pela oxidao do etanol podem interagir com aminocidos,

provocando uma srie de alteraes funcionais e morfolgicas, nomeadamente,

alteraes na tubulina importante elemento da constituio dos microtbulos- o que

prejudica o transporte citoplasmtico (Gao e Bataller,2011).

Alm disso, tambm, so observadas as alteraes nas protenas do citoesqueleto, como

as citoqueratinas, resultando em depsitos hialinos no citoplasma, denominados

corpsculos de Mallory ( Gao e Bataller ,2011).

Por outro lado, como j citado anteriormente, o etanol favorece a absoro de

endotoxinas e de outros produtos da flora intestinal, que atuam sobre as clulas de

Kupffer promovendo a produo de citocinas, especialmente TNF-, mas tambm IL-1,

IL- 6 e IL-8, favorecendo a inflamao, a agresso hepatocitria e a estimulao das

clulas estreladas hepticas, com induo de fibrose (Trabut et al., 2012).

A infiltrao neutroflica na hepatite alcolica deve-se produo de grande quantidade

das quimiocinas CxCL 8 (IL-8) por parte das clulas de Kupffer, ativadas no s pelos

metabolitos do etanol (acetaldedo e radicais livres), como pelos produtos bacterianos

absorvidos do intestino ( Trabut et al., 2012).

21


Todos estes processos acabam por induzir o sistema imune a produzir anticorpos,

clulas T auxiliares e citotxicas, capazes de agredir hepatcitos, contribuindo, desta

forma, para a necrose e a inflamao ( figura 16) ( Gao e Bataller,2011).

Neste contexto, ocorre a ativao da imunidade adaptativa, com consequentes nveis

aumentados de anticorpos circulantes, originados para combater os aductos de

peroxidao lipdica, e nmeros elevados de clulas T no fgado, o que indica que a

ativao da imunidade adaptativa, est envolvida na patognese da doena heptica

alcolica, inclusivamente na hepatite alcolica. Coletivamente com a ativao de

componentes da imunidade inata no s se inicia a leso heptica alcolica, mas

tambm se aciona a resposta hepato-protetora, regenerativa, e anti-inflamatria

(figura16 ) ( Gao e Bataller, 2011).

Figura 16 - Mecanismos pelos quais o etanol causa inflamao na doena heptica alcolica ( Gao e

Bataller ,2011).

de referir que, o quadro histolgico muito mais evidente do que a expresso clnica

da doena. As caractersticas histolgicas da hepatite alcolica incluem: infiltrao

neutroflica, balonizao centrolobular dos hepatcitos, necrose irregular, fibrose

perivenular e ocorrncia de corpsculos de Mallory (figura 17) (Trabut et al., 2012).

22


Figura 17 Alteraes histolgicas da hepatite alcolica ( Adaptado de

http://www.kmle.co.kr/search.php?Search=alcoholic+hepatitis&Page=3).

No que concerne ao quadro clnico da hepatite alcolica, este apresenta um amplo

espectro, variando de formas totalmente assintomticas a quadros fulminantes, sendo

que, os casos assintomticos e as formas brandas so muito mais frequentes do que os

casos graves. Por outro lado, as formas graves geralmente esto associadas a quadros

fulminantes devido a surtos de hepatite alcolica em fgados j cirrticos (Gonalves et

al., 2006).

Assim, o incio da sintomatologia geralmente insidioso, com manifestaes

inespecficas como a anorexia, nuseas e vmitos, mas quando o quadro clnico se

agrava, surgem manifestaes como hepatomegalia dolorosa, febre, leucocitose,

ictercia, podendo ou no ter outros sinais de insuficincia heptica e/ou hipertenso

portal (esplenomegalia, ascite, varizes vasculares, etc.). Ao contrrio da esteatose, a

hepatite alcolica aps curada, deixa cicatrizes permanentes no fgado, podendo levar

ao aparecimento de fibrose (Gonalves et al., 2006).

23


2.3.3- Fibrose heptica

A fibrose heptica alcolica pode ser definida como uma resposta de cicatrizao s

leses hepticas desencadeadas pelo abuso crnico de etanol e caracterizada por uma

deposio excessiva de matriz extracelular , que inclui trs grandes famlias de

protenas: glicoprotenas colagnios e proteoglicanos ( Tsukada et al., 2006) .

Como anteriormente referido, o etanol promove a fibrinognese tanto atravs do seu

metabolito primrio, o acetaldedo, assim como pelo desenvolvimento de ROS, que ao

originar stress oxidativo ativa as clulas de Kupffer, aumentando a produo de

citocinas pr-inflamatrias e consequente ocorre a ativao das clulas estreladas

hepticas. Nesta sequncia, as clulas hepticas estreladas, localizadas no espao de

Disse, e aquando ativadas, proliferam-se e adquirem as caractersticas de

miofibroblastos (Tsukada et al., 2006; Bataller e Brenner, 2005).

Neste contexto, a deposio excessiva da matriz extracelular resultante do

desequilbrio entre a fibrinognese e a fibrlise no fgado, sendo que a deposio de

matriz extracelular passa a ser maior que a sua remoo, principalmente a nvel de

colagnio tipo I e II, mas tambm proteoglicanos e glicoprotenas (Pinzani e

Rombouts,2004).

Em condies normais, o metabolismo da matriz extracelular realizado por enzimas

designadas por metaloprotenases (MMPS), que so produzidas pelas clulas estreladas

hepticas e clulas de Kupffer. Estas enzimas e os seus inibidores especficos (TIMPs-

inibidores tissulares de metaloprotenases), garantem o equilbrio na remodelao da

matriz extracelular, uma vez que esto envolvidas na degradao das protenas da

matriz, nomeadamente o colagnio I, o principal tipo presente no fgado fibrtico

(Guedes, 2004).

Porm, estas enzimas so reguladas por inibidores fisiolgicos, que esto atuantes no

processo fibrtico e impedem a atividade dessas enzimas sobre o excesso de matriz, que

por sua vez no degradada e se acumula, resultando em fibrose heptica

(Friedman,2008).

24


Deste modo, a ativao de clulas estreladas hepticas em resposta leso heptica,

ocorre em duas etapas: a iniciao e a perpetuao ( figura 18 ) ( Friedman, 2008) .

A iniciao provocada por estmulos solveis, que incluem ROS, resultante do stress

oxidativo, assim como por lipopolissacardeos, clulas de Kupffer, hepatcitos, clulas

endoteliais sinusoidais, leuccitos, plaquetas e corpos apoptticos circulantes

(Guedes,2004).

A perpetuao que se segue caracterizada por um certo nmero de alteraes

fenotpicas especficas, incluindo proliferao, fibrinognese, contratilidade, degradao

da matriz extracelular, quimiotaxia e sinalizao inflamatria (Friedman, 2008).

Figura 18- Vias de ativao das clulas hepticas estreladas aps leso heptica ( Friedman, 2008).

25


Cabe ressaltar que inicialmente na doena heptica alcolica, o excesso de matriz

extracelular, isto , a leso fibrtica inicia-se na zona III do lbulo heptico com fibrose

perivenular que acomete a veia centrolobular (figura 19). No entanto, posteriormente

ocorre a evoluo para fibrose septal, ocorrendo ligao entre as veias centrolobulares e

os espaos portais, com consequente formao de septos fibrosos (Guedes, 2004) .

Figura 19- Lbulo heptico (Micheu e Hoa, 2012).

Alm disso, a transformao das clulas estreladas em miofibroblastos e consequente

desorganizao da arquitetura parenquimatosa, tambm origina o aumento da resistncia

vascular, pois ocorre a ativao de substncias vasoconstritoras, o que constringe os

canais vasculares, resultando na resistncia portal aumentada (Friedman, 2008).

A progresso d fibrose heptica leva cirrose, podendo ocorrer descompensao desta,

com consequente hipertenso portal, e em ltima anlise, insuficincia heptica

(Mormone et al., 2011).

26


2.3.4 - Cirrose heptica

Com j referido anteriormente, o principal agente etiolgico entre os pacientes com

cirrose o lcool, ressaltando que a cirrose heptica alcolica, designada em termos

histricos como cirrose de Laennec, responsvel por cerca de 90% do total de cirroses

em Portugal (Matos, 2006).

Existem evidncias que a cirrose heptica alcolica ocorre quando h consumo

significativo de lcool por perodos de mais de 10 anos, nomeadamente 60 a 80 g

etanol/dia em homens e 20g etanol/dia em mulheres. Contudo, se houver associao

com outros fatores agressores do fgado, tais como hepatites virais, sndrome

metablica, depsitos de ferro ou uso de medicamentos hepatotxicos, o perodo e a

quantidade de lcool necessrios podem ser menores (Diehl, 2001).

A cirrose heptica uma leso crnica do fgado, consequente de todas as doenas

hepticas crnicas e ocorre por um processo difuso, caracterizado por fibrose tecidual e

pela converso da arquitetura normal em ndulos estruturalmente anormais, sendo

tradicionalmente considerada como uma leso irreversvel, muito embora estudos

recentes questionem a sua irreversibilidade (Pinzani et al., 2011).

A forma como o acetaldedo, resultante do consumo excessivo do lcool, lesa a clula

heptica j foi amplamente debatida. Cabe ressaltar, que a instalao da fibrose e da

regenerao nodular do fgado determina alteraes na funo dos hepatcitos e o

aparecimento de diversas complicaes (Pinzani et al., 2011).

Do ponto de vista morfolgico, as caractersticas da cirrose incluem: fibrose difusa,

ndulos regenerativos, arquitetura lobular alterada e estabelecimento de shunts

vasculares intra-hepticos entre a veia porta e a artria heptica, bem como a veia supra-

heptica do fgado (Millward-Sadler et al., 1985).

Por outro lado a nvel macroscpico, estabelecido que existem dois padres de

regenerao nodular: cirrose micronodular e macronodular, sendo que a cirrose causada

pelo lcool , predominantemente, do tipo micronodular. Desta forma o fgado cirrtico

pode-se apresentar com um tamanho inicialmente aumentado e posteriormente reduzido,

com o lobo caudado, via de regra, hipertrfico e com contorno nodular irregular (figura

20) (Robbins et al., 1996).

27


Figura 20- Cirrose micronodular e macronodular ( Castro, 2012 ).

Relativamente s manifestaes clnicas da cirrose, estas so amplas e variam muito

desde a ausncia de sintomas at ao desenvolvimento de complicaes, muitas delas

fatais, sendo as principais: hipertenso portal (manifestada por varizes esofgicas e

gstricas e esplenomegalia), ascite, peritonite bacteriana espontnea, encefalopatia

heptica, sndrome hepato-renal e carcinoma hepatocelular (Pinzani et al., 2011).

Do ponto de vista fisiolgico, a veia porta resultante da confluncia da veia esplnica

e das veias mesentricas superior e inferior, sendo responsvel pela drenagem da

circulao esplncnica para o fgado. Assim, o fgado o principal stio de resistncia

ao fluxo venoso portal e age como uma rede vascular distensvel de baixa resistncia.

Deste modo, a presso venosa portal normalmente baixa (5-10 mmHg), sendo a

hipertenso portal definida como uma presso anormalmente elevada na veia porta

(superior a 10 mmHg) (Garcia-Pagan et al., 2005).

Assim, a hipertenso portal ocorre como consequncia de mudanas estruturais da

arquitetura heptica decorrente da cirrose e pode resultar do aumento da resistncia ao

fluxo portal ou do aumento do fluxo sanguneo portal, ou, ainda, de ambos (Pinzani et

al., 2011).

Neste contexto, por um lado o aumento de fluxo sanguneo portal pode ocorrer como

causa primria de hipertenso portal, mas um evento raro. Ao contrrio, o aumento da

28


resistncia o evento mais comum e pode ocorrer em qualquer ponto ao longo do

sistema venoso, na veia porta, nos espaos vasculares dentro do fgado e nas veias e

compartimentos vasculares que recebem o fluxo portal aps sair do fgado

(Martinelli,2004).

Cabe ressaltar que a hipertenso portal a consequncia mais antiga e mais importante

da cirrose e subjaz a maioria das complicaes clnicas da doena, sendo de facto o

principal mecanismo que leva morte de pacientes cirrticos (Martinelli,2004).

De acordo com a localizao anatmica do obstculo ao fluxo sanguneo, a hipertenso

portal pode ser classificada em: pr-heptica, ps-heptica e intra-heptica, sendo que,

na cirrose heptica, o aumento da resistncia ao fluxo portal principalmente do tipo

pr-heptico sinusoidal e ps- sinusoidal (Martinelli,2004).

A ocorrncia da hipertenso portal adquire muita relevncia, devido frequncia e

gravidade das suas complicaes, que representam a primeira causa de internamento

hospitalar, transplante de fgado e morte em pacientes com cirrose, uma vez que a

hipertenso portal cirrtica uma doena vascular que envolve vrios sistemas e rgos

cujas principais manifestaes clnicas so: hemorragia por varizes gastro-esofgicas,

esplenomegalia, ascite, circulao colateral superficial (veias abdominais e peri-

umbilicais) e varizes de reto (Costaguta e Alvarez,2010).

No que refere s varizes esofgicas, estas so veias anormalmente dilatadas, geralmente

localizadas no tero distal do esfago, podendo tambm ocorrer na parede gstrica, que

surgem como resultado da tenso elevada nas paredes dos vasos que leva sua dilatao

e rutura, uma consequncia do aumento da presso do sangue na veia porta (Costaguta

e Alvarez,2010).

A rutura das varizes esofgicas e/ou gstricas a causa mais comum de hemorragia

digestiva na hipertenso portal e est geralmente acompanhada por esplenomegalia

(aumento do bao) e hiperesplenismo, o que faz com que o bao aumente a sua funo e

consequentemente ocorra o aumento da destruio de clulas sanguneas,

nomeadamente as plaquetas (figura 21) (Costaguta e Alvarez, 2010).

29


Figura 21 Circulao portal: A: sistema de portal normal. B: fgado cirrtico: formao de varizes e esplenomegalia (Costaguta e Alvarez, 2010).

No que diz respeito ascite, outra das complicaes da hipertenso portal, esta

definida por um acmulo anormal de lquido na cavidade peritoneal, em torno do

intestino e outros rgos abdominais e notada pelo aumento do volume abdominal

(figura 22) (Bernardi et al., 2004).

Figura 22 Ascite (Fonte: http://www.hepcentro.com.br/ascite.htm).

30


Neste contexto, a hipertenso portal aumenta a presso hidrosttica dentro dos

sinusoides hepticos e favorece a transudao de fluido para a cavidade peritoneal

(Moore e Aithal, 2006).

Desta forma, as alteraes vasculares hepticas e a consequente hipertenso portal

ativam a vasodilatao esplncnica (sequestro lquido no terceiro espao),que

posteriormente origina um deficit no volume sanguneo efetivo e a queda na presso

arterial, que tem como consequncia a ativao de fatores neuro humorais, que por sua

vez, ativam sistemas endgenos como: sistema renina angiotensina aldosterona, sistema

nervoso simptico e libertao de hormona antidiurtica, como tentativa de restaurar a

homeostasia sangunea (figura 24) (Moore e Aithal, 2006).

Assim, como consequncia ocorre a reteno de sdio e gua no organismo, que

juntamente com o aumento da permeabilidade vascular esplncnica e acumulao de

linfa na cavidade peritoneal origina a formao da ascite (figura 23) (Bernardi et al.,

2004).

Figura 23 - Lquido acumulado na cavidade peritoneal ( Adaptado de http://www.medicalook.com/Digestive_system/Ascites.html).

31


Cirrose

Aumento da resistncia vascular intra-heptica

Hipertenso portal

Vasodilatao esplncnica

Aumento do volume plasmtico

Hipotenso arterial

Aumento fatores neuro-humorais

Reteno de sdio e gua

ASCITE

Figura 24 - Mecanismos de ascite na cirrose heptica.

Os pacientes com cirrose e ascite podem desenvolver infeo bacteriana aguda no

lquido peritoneal, denominada de peritonite bacteriana espontnea. Atualmente sugere-

-se que a maioria dos episdios de peritonite bacteriana resultante da translocao

bacteriana de origem intestinal, em que ocorre a migrao de bactrias do lmen

intestinal para os linfonodos mesentricos ou outros stios extraintestinais,

representando a rutura do equilbrio da flora intestinal normal do hospedeiro, causando

uma resposta inflamatria sustentada podendo, finalmente, acarretar infeo (Strauss e

Caly , 2003) .

No que concerne a outra manifestao clnica, a encefalopatia heptica definida como

um sndrome neuropsiquitrico complexo, caracterizada por distrbios da conscincia e

do comportamento com alteraes de personalidade (Albrecht e Jones , 1999) .

Acredita-se que a encefalopatia heptica seja desencadeada por substncias txicas que

atingem o crebro. Essas substncias no so eliminadas na detoxificao realizada pelo

fgado devido funo heptica comprometida, ou pela presena de shunts porto-

sistmicos que impedem a detoxificao heptica. A principal substncia envolvida

nesse processo a amnia, sendo considerada um composto altamente neurotxico

(Wright e Jalan, 2007).

32


Por fim, outra complicao da hipertenso portal que pode surgir o sndrome hepato-

renal (SHR), que ocorre em pacientes com doena heptica crnica, sendo caracterizado

pela alterao da funo renal, sem leso morfolgica (Arroyo et al.,2002).

Desta forma o SHR responsvel por diversas alteraes da funo renal,

nomeadamente pela reteno de sdio, alterao da excreo de gua, diminuio da

perfuso renal e da taxa de filtrao glomerular, sendo o seu mecanismo de patologia

esquematizado na figura 25 (Gins et al., 2003).

Como resultado o SHR origina vrias manifestaes clinicas como azotemia

progressiva, hipotenso, hiponatremia, insuficincia heptica e insuficincia renal

(Arroyo et al., 2002).

Cirrose heptica

Hipertenso portal

Vasodilatao esplncnica acentuada

Estimulao dos sistemas vasoconstritores

Vasoconstrio renal

SHR

Figura 25 - Fisiopatologia da SHR.

33


2.3.5- Carcinoma hepatocelular

O carcinoma hepatocelular a sexta neoplasia mais comum no mundo e a terceira causa

mais frequente de morte por tumor maligno, sendo que na maioria dos casos, o

carcinoma hepatocelular surge como uma das complicaes da cirrose, representando o

estado final da doena, sendo considerado uma das principais causas de morte entre os

pacientes com cirrose (Forner et al., 2012).

Neste contexto, bem estabelecida a associao entre o abuso crnico de lcool e o

desenvolvimento de cirrose, assim como entre o desenvolvimento de cirrose e

consequente CHC. No entanto, a relao direta entre o consumo de lcool e o

desenvolvimento de CHC, ainda no est bem esclarecida (El-Serag, 2011).

Alm disso, estudos evidenciaram que a presena de hepatite viral, outra condio

frequente em pacientes alcolicos, aumenta significativamente o risco de

desenvolvimento do cancro do fgado (Tinkle e Haas-Kogan, 2012 ).

No que concerne patognese molecular do carcinoma hepatocelular, um processo

complexo, de mltiplos passos e a maioria dos investigadores concorda que os efeitos

do metabolismo do etanol sobre a integridade do DNA e mecanismos de reparao

desempenham um papel significativo na processo de transformao (Mckillop et al.,

2006).

No entanto, torna-se cada vez mais evidente que o etanol, o metabolismo do etanol, ou

ambos tambm podem afetar as vias de sinalizao de clulas que regulam a funo

normal dos hepatcitos, a sua proliferao e apoptose (Mckillop et al., 2006).

Assim, o metabolismo do etanol contribui para o desenvolvimento de carcinoma

hepatocelular especificamente em doentes com doena alcolica heptica,

nomeadamente devido formao de acetaldedo, que uma substncia cancergena

com propriedades mutagnicas, induo de CYP2E1, que aumenta a produo de

ROS, e ao efeito imunossupressor do lcool (Gao e Bataller ,2011).

Por outro lado, as mutaes no DNA e na proliferao dos hepatcitos so causadas por

vrios mecanismos que incluem: encurtamento dos telmeros (que induz a instabilidade

genmica), alteraes no microambiente e macroambiente, que promovem a

sobrevivncia e proliferao de clulas tumorais, perda de postos de controlo do ciclo

34


celular, nomeadamente supressores tumorais e ativao de vias oncognicas (Gao e

Bataller ,2011) .

De acordo com os estudos de Gao e Bataller (2011) e Conte (2000), num primeiro

momento ocorre hiperplasia (proliferao anormal de clulas) e com o agravamento da

doena, ocorre a displasia, j com instabilidade genmica. Posteriormente, esta

instabilidade genmica agrava-se e somada perda do gene supressor de tumores (p53)

e reativao da telomerase, forma-se ento o carcinoma hepatocelular (figura 26).

Figura 26 Hepatocarcinognese ( Paraskevi et al., 2006 ).

Relativamente s manifestaes clnicas, cabe ressaltar que os sintomas atribuveis ao

carcinoma hepatocelular, numa fase inicial so geralmente ausentes, sendo este,

portanto, assintomtico (Tinkle e Haas-Kogan, 2012).

Porm, quando existe a presena de sintomas, estes podem estar relacionados com a

cirrose subjacente na maior parte dos casos. Entretanto, a maioria dos pacientes

apresenta dor abdominal superior mal definida, perda de peso acentuada e progressiva,

massa ou irregularidades palpveis e, com a descompensao heptica, esplenomegalia,

com aumento da ascite, hemorragia digestiva, encefalopatia (Tinkle e Haas-Kogan,

2012 ).

35


de referir que, o carcinoma hepatocelular pode estar associado a um nmero de

sndromes para-neoplsicos resultando em: hipoglicemia, hipercolesterolemia,

eritrocitose, hipercalcemia, trombocitose, manifestaes cutneas (Tinkle e Haas-

Kogan, 2012 ).

Cabe ressaltar, ainda, que macroscopicamente o CHC pode ser classificado conforme

dois padres distintos: quanto sua forma e tamanho e quanto ao padro de crescimento

(Kojiro, 1998)

No que respeita forma e tamanho, distingue-se o tipo nodular, indicando uma massa

arredondada com limites ntidos em relao ao parnquima circundante; o tipo macio,

no qual uma grande massa aparenta invadir o parnquima adjacente; e o tipo difuso, no

qual mltiplos ndulos semelhantes a ndulos cirrticos so encontrados por todo o

fgado (Kojiro, 1998).

Quanto ao padro de crescimento, so referidos o crescimento unifocal, multifocal e

infiltrante. O tumor unifocal tem uma ntida demarcao entre os limites da massa

tumoral e do parnquima circundante, sendo uma massa unifocal geralmente grande

(figura 28). O tumor multifocal (figura 29) geralmente representado por mltiplos

ndulos em diversos segmentos hepticos, e o tumor infiltrante, (figura 30) o mais

comum em fgados cirrticos, possui os seus limites mal definidos e irregulares e com

frequente invaso vascular (figura 27) (Kojiro, 1998).

Figura 27 Carcinoma hepatocelular difuso num fgado cirrtico (Ficher, 2010).

36


Figura 28 Carcinoma hepatocelular unifocal num fgado cirrtico ( Peterson et al., 2000).

Figura 29 Carcinoma hepatocelular multifocal (Fonte:

http://escuela.med.puc.cl/paginas/cursos/tercero/anatomiapatologica/imagenes_ap/fotos588-596/589.jpg).

Figura 30- Carcinoma hepatocelular infiltrante (http://galeria.sld.cu/main.php?g2_itemId=28246).

37


Assim, de uma forma geral, a apresentao clnica do carcinoma hepatocelular depende,

principalmente, da extenso da neoplasia e do nvel de comprometimento da funo

heptica pela doena de base, sendo que a evoluo natural consiste no aumento

progressivo da massa primria at que esta comprometa a funo heptica e / ou evolua

para metstases, nomeadamente para os pulmes em primeiro lugar e posteriormente

para outros locais como a glndula adrenal, linfonodos, ossos e crebro (Tinkle e Haas-

Kogan, 2012 ).

Num estdio final da doena, a morte ocorre mais comumente por: caquexia,

hemorragia gastrintestinal ou de varizes esofgicas, insuficincia heptica ou coma

heptico e mais raramente, por rutura do tumor com hemorragia fatal (Tinkle e Haas-

Kogan, 2012 )

38


3- Consideraes finais

O consumo excessivo e crnico de etanol representa uma das maiores causas de

mortalidade e morbilidade de todo o mundo, ressaltando-se a doena heptica alcolica,

cujo espectro envolve: esteatose, hepatite alcolica, fibrose heptica, cirrose e

carcinoma hepatocelular.

No que concerne fisiopatologia da doena heptica alcolica, verifica-se uma relao

estreita entre a hepatoxicidade direta do etanol, as consequncias advindas do processo

metablico, a produo de metabolitos txicos e a participao de citocinas, com as

leses hepticas decorrentes

Dada prevalncia e gravidade da doena heptica alcolica, bem como seu elevado

custo mdico-social, torna-se imperativa a necessidade da implementao de programas

que envolvam a preveno da doena alcolica e a assistncia do doente alcolico.

A considerar o importante papel dos profissionais de Cincias Farmacuticas, enquanto

profissionais de sade, a abordagem da temtica reveste-se de enorme relevncia,

possibilitando maior e melhor qualificao para a orientao adequada dos doentes

alcolicos.

39


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Tese doc1tese doc 22.1- Consideraes gerais.....32.2- Hepatotoxicidade do etanol .....4

Tese doc32.1-Consideraes geraisA considerar que o lcool representa a droga de abuso mais consumida no pas, a doena heptica alcolica traduz-se num grave problema no contexto da sade pblica portuguesa (Mello et al.,2011).A doena heptica alcolica a leso do fgado que diz respeito a uma variedade de alteraes hepticas que surgem aps anos de consumo excessivo de lcool (Lieber,2000).Trata-se de uma doena multifactorial, complexa e representa um espectro de doenas e alteraes morfolgicas que variam desde a esteatose, inflamao e necrose heptica (hepatite alcolica) fibrose progressiva e cirrose. Alm disso, o consumo ex...

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