POLIMORFISMOS GENÉTICOS Flávia Scapin

Diferentes versões de uma certa seqüência de DNA em um determinado local cromossômico (locus) são chamados de alelos. A coexistência de alelos múltiplos em um locus é chamada de poilimorfismo genético. Qualquer sítio no qual existam alelos múltiplos como componentes estáveis da população é, por definição, polimórfico. Um alelo é geralmente definido como polimórfico se ele estiver presente em uma freqüência maior que 1% na população. A base para o polimorfismo entre os alelos são as diferentes mutações que podem ocorrer na seqüência de DNA. As alterações em um locus incluem aquelas que mudam a seqüência de DNA mas não mudam a seqüência da proteína, aquelas que mudam a seqüência da proteína sem mudar a sua função, aquelas que criam proteínas com diferentes atividades e aquelas que criam proteínas mutantes que não são funcionais. Uma população pode ter um polimorfismo extensivo em nível de genótipo. Muitas variantes de seqüência diferentes podem existir em um determinado locus; algumas delas são evidentes, porque afetam o fenótipo, mas outras estão ocultas, porque não têm efeito visível. O sistema ABO Os primeiros casos de variação protéica geneticamente determinada foram detectados em antígenos encontrados no sangue, os chamados antígenos de grupos sanguíneos. São conhecidos vários polimorfismos, especialmente nos antígenos ABO e Rh. Os sistemas ABO e Rh são importantes na transfusão de sangue, no transplante de tecidos e de órgãos e no tratamento da doença hemolítica do neonato. Genótipos ABO e Reatividade Sérica:

Fenótipo da Hemácia

Reação com Anti-A Reação com Anti-B Anticorpos no Soro

O - - anti-A, anti-B A + - anti-B B - + anti-A

AB + + nenhum

Os grupos sanguíneos ABO são determinados por um locus no cromossomo 9. Os alelos A, B e O neste locus são um exemplo clássico de polialelismo no qual três alelos, dois dos quais (A e B) são co-dominantes e o terceiro (O) é recessivo, determinam quatro fenótipos. São encontradas quatro diferenças de seqüência de nucleotídeos entre os alelos A e B que resultam em mudanças de aminoácidos, o que altera a especificidade da glicosiltransferase codificada pelo gene ABO. O alelo O tem um deleção de um único par de bases na região codificante do gene ABO, que causa uma mudança de matriz de leitura, a qual elimina a atividade de transferase nas pessoas do tipo O.

Polimorfismo de sítio de restrição (RFLP) As enzimas de restrição têm seqüências específicas de reconhecimento no DNA, onde as mesmas conseguem cortar (clivar) o DNA. Estas seqüências são chamadas de sítios de restrição. As variações no DNA nos sítios de restrição (ou seja, existência ou não de determinado sítio em função da seqüência de DNA) são chamadas de polimorfismos de comprimento de fragmentos de restrição (RFLPs). As mudanças no DNA genômico levam à criação ou à eliminação de determinados sítios de clivagem, alterando, assim, o tamanho de um ou mais fragmentos de DNA. Os diferentes comprimentos de fragmentos de restrição constituem alelos co-dominantes em um locus de DNA. Os RFLPs também podem surgir de deleções ou inserções de DNA ao invés de mudanças de nucleotídeos únicos. Se um segmento de DNA entre dois sítios de restrição for deletado ou inserido, o tamanho do fragmento de restrição resultante será diferente. Um polimorfismo nesse nível pode ser detectado independentemente de a alteração na seqüência afetar ou não o fenótipo. Provavelmente, muito poucos polimorfismos de sítios de restrição realmente afetam o fenótipo. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) São uma classe mais geral de polimorfismos que surgem a partir de mudanças em nucleotídeos únicos de uma determinada sequencia de DNA, as quais podem ou não gerar sítios de clivagem por endonucleases de restrição. São mais freqüentes que os polimorfismos de microssatélites e são uniformemente distribuídos por todo o genoma. em determinados. Estas características os tornam excelentes marcadores para gerar mapas genéticos densos, tais como os necessários para avaliar a contribuição potencial de um determinado gene para um distúrbio complexo. Polimorfismos de minissatélites (VNTR) Este tipo de polimorfismo resulta da inserção, em tandem (ou seja, uma ao lado da outra), de múltiplas cópias de uma seqüência de DNA com 10 a 100 pares de bases de tamanho, chamada unidade de repetição. Esta classe de polimorfismo, conhecida como polimorfismo de número variável de repetições em tandem (VNTR) ou minissatélite, é caracterizada por muitos alelos, cada um deles caracterizado por um tamanho diferente. O tamanho de um fragmento de DNA contendo seqüências de minissatélites depende de quantas cópias da unidade de repetição estejam presentes.

Polimorfismos de microssatélites

Mais freqüentes e polimórficos, os microssatélites são trechos de DNA que consistem em unidades repetidas de dois, três ou quatro nucleotídeos. O número de unidades de nucleotídeos repetidos contidos dentro de qualquer microssatélite pode diferir entre os dois cromossomos homólogos de uma pessoa e entre pessoas na população. Um determinado microssatélite é, portanto, um locus polimórfico, e os diferentes números de unidades repetidas em um determinado microssatélite constituem os alelos deste locus.

Referência Bibliográfica:

• Benjamin Lewin. Genes VII. Editora ARTMED. São Paulo, SP. 2001. Pág. 39-42. • Thompson & Thompson. Genética Médica – 6° edição. Editora Guanabara Koogan

S.A. Rio de Janeiro, RJ. 2002. Pág. 76-82.