02

03

A dor pode ser definida como uma experincia sensorial e

emocional desagradvel, associada a dano tecidual real ou

potencial. Ela sempre subjetiva e consiste na produo de

sinais dolorosos pelos receptores especializados em dor, de-

nominados nociceptores; e tambm existe uma resposta emo-

cional a esse estmulo. A dor no simplesmente uma sensa-

o, mas um estado psicolgico.

Anatomia e Fisiologia da Dor

Os nociceptores (ou receptores da dor) so terminaes nervo-

sas livres que se distribuem de maneira ampla nas camadas su-

perficiais da pele e em outros tecidos orgnicos, tais como o

revestimento fibroso dos ossos, as paredes arteriais, as su-

perfcies articulares e certas reas do esqueleto. A maioria

dos outros tecidos profundos no extensamente supri-

da pelos receptores da dor, que so ativados por est-

mulos mecnicos (por exemplo, ao ferir o dedo com uma

faca), trmicos (por exemplo, ao colocar o dedo sobre

uma superfcie quente) ou qumicos (por exemplo, ao

colocar sobre a pele uma substncia qumica irritante ou

quando o organismo, por razes diversas, libera certos

mediadores, como a bradicinina, a serotonina ou a histami-

na, entre outros). A ativao dos nociceptores ocorre por meio

de uma despolarizao que remete gerao de um impulso ner-

voso, que percorrer a fibra nervosa at chegar ao crebro. Essa

transmisso do impulso doloroso at o crebro pode ser realizada

por dois tipos diferentes de fibras nervosas:

a) fibras mielinizadas A-delta rpidas, responsveis pelos sinais

de dor aguda, que remetero o impulso ao trato neo-espino-

talmico;

b) fibras C no mielinizadas, mais lentas, responsveis pelos

sinais de dor crnica, que remetero o impulso ao trato

paleoespinotalmico.

Ateno Farmacutica em Dor

Vias de percepo da dor.

Trato

paleoespinotalmico

ascendente

Crtex somatossensorial

Tlamo

Hipotlamo

Formao reticular

Tronco cerebral

Vias inibitrias descendentes

Pele

Gnglio da raiz dorsal

Trato

neoespinotalmico

ascendente

04

Ativao de um receptor da

dor em um local de leso.

K+ - on de Potssio

PG - Prostaglandinas

BK - Bradicinina

Ativao Primria

K+

PGBK

O Papel da Inflamao na Dor

Durante uma leso em um tecido, os receptores da dor podem

ser ativados por meio de uma estimulao mecnica ou atravs

da liberao, no local da leso, de diversos mediadores qumi-

cos, tais como a bradicinina e as citocinas.

As citocinas so protenas que regulam a intensidade e a dura-

o das respostas imunolgicas e esto envolvidas na comuni-

cao entre as clulas. Elas so importantes na produo da dor

na inflamao, sendo que se destacam as seguintes:

TNF- fator alfa de necrose tumoral, produzido basicamente

por macrfagos;

IL-1 interleucina um, derivada dos fagcitos mononucleares;

IL-8 interleucina oito, que atrai os neutrfilos e outros leuccitos.

A bradicinina e os ons de potssio produzidos localmente es-

timulam os receptores da dor, enquanto a formao de prosta-

glandinas resulta em sua sensibilizao.

medida que a inflamao se desenvolve, vrios media-

dores qumicos, incluindo a histamina, a serotonina, a

bradicinina e as prostaglandinas, contribuem para o de-

senvolvimento da vasodilatao, para o aumento da

permeabilidade capilar, para a coagulao de lquidos

e para a migrao de grandes nmeros de granulcitos

e moncitos para o interior do tecido. Os receptores da

dor continuam a ser estimulados por esses mediadores

e pela fora mecnica criada pelo edema do tecido. A sen-

sibilizao dos receptores da dor pelas prostaglandinas

aumenta suas taxas de estimulao para que um maior n-

mero de sinais seja enviado ao Sistema Nervoso Central.

Os prprios receptores da dor contribuem para o desenvolvi-

mento do processo inflamatrio. medida que os sinais doloro-

sos so gerados nas terminaes nervosas, eles se propagam

para outras ramificaes terminais do nervo, bem como para a

medula espinhal. Essa ao causa a liberao de peptdeos, nas

terminaes nervosas, tais como a substncia P e o peptdeo ge-

neticamente relacionado calcitonina (CGRP). A substncia P

um peptdeo sintetizado pelas clulas nervosas, alm de ser um

potente vasodilatador e quimiottico para os leuccitos, e tam-

bm causa a desgranulao dos mastcitos e aumenta a produ-

o e liberao de outros mediadores inflamatrios. Portanto,

Ativao secundria de um

receptor da dor que resulta na

liberao da substncia P.

Funes da COX-1 e da COX-2 no corpo humano

Proteo GI Vasodilatao Funo renal Fluxo aumentado de eri-

trcitos SN autnomo Processamento sensorial Relaxamento da muscula-

tura vascular lisa Contrao da musculatu-

ra uterina lisa

Proteo GI Vasodilatao Funo renal Fluxo aumentado de eri-

trcitos Antagonismo de agrega-

o plaquetria Relaxamento da muscu-

latura vascular lisa Contrao da muscula-

tura uterina lisa

Agregao pla-quetria

Vasoconstrio

05

BK Bradicinina

SP Substncia PH Histamina

5HT Hidroxitriptamina (Serotonina)

Ativao Secundria

Mastcito

Plaqueta

BK

SPH

5HT

SP

como se pode perceber, os nociceptores fazem mais do que

gerar sinais de dor; eles desempenham um papel ativo

no incio e na manuteno da resposta inflamatria.

Classes Teraputicas Empregadas no Tratamen-

to da Dor e da Inflamao

No tratamento da dor e da inflamao so utilizados

diversos agentes teraputicos, cada um com objetivos e

caractersticas especficos. Os analgsicos so substncias

que aliviam a dor sem causar entorpecimento ou perda de

conscincia, melhoram as dores moderadas, como cefalia,

mialgia e artralgia; j os antipirticos so frmacos que aliviam ou

eliminam os estados febris e no baixam a temperatura normal, mas

apenas quando esta est elevada. Os antiinflamatrios so subs-

tncias que melhoram os sintomas das doenas reumticas.

Alguns agentes teraputicos so potentes analgsicos e pos-

suem uma atividade antiinflamatria sofrvel, como tambm exis-

tem compostos que tm uma tima atividade antiinflamatria e

no so to eficientes no controle da febre ou da dor.

Quando se fala em compostos com atividade antiinflamatria,

didaticamente divide-se esses compostos em antiinflamatrios

esteroidais e no esteroidais (AINEs). No presente fascculo, abor-

daremos os agentes analgsicos e os AINEs.

06

Os AINEs, de maneira geral, agem atravs da inibio da enzima

PGHS (prostaglandina endoperxido sintase), tambm conhecida

como cicloxigenase (COX), que est associada ao metabolismo do

cido araquidnico. Este cido convertido em PGG2, o qual pos-

teriormente degradado em mediadores vasoativos e inflamatrios,

como prostaglandinas, prostaciclinas (PGI2) e tromboxana A2.

Muitos dos AINEs possuem efeitos colaterais bastante previsveis,

como distrbios gastrointestinais e atividade antiplaquetria, gra-

as ao seu mecanismo de atuao.

fato que a enzima COX apresenta duas isoformas conhecidas:

COX1 e COX2, sendo que a COX1 responsvel pela produo de

nveis basais de prostaglandinas necessrias homeostase do tra-

to gastrointestinal, propriedades da taxa de filtrao renal e agrega-

o plaquetria. Sabe-se tambm que a COX2 produzida median-

te estmulo inflamatrio.

Os agentes inibidores da COX2 tm ao analgsica e antiinfla-

matria sem causar efeitos colaterais srios sobre o trato gas-

trointestinal e sem ter o efeito antiagregante plaquetrio, to

comuns nos AINEs no seletivos.

Os diversos agentes teraputicos empregados como

analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios podem ser

classificados quimicamente da seguinte forma:

Salicilatos e Derivados:Incluem, principalmente, cido acetilsaliclico, salicilato

de magnsio colina, salsalato e diflunisal.

O cido acetilsaliclico age modificando covalentemente

as enzimas COX, ou seja, atua inibindo irreversivelmente a

COX1 e a COX2, impedindo assim a formao de prostaglandi-

nas. Tambm age inibindo a agregao plaquetria, por isso em-

pregada em doses baixas diariamente em pacientes com risco de

desenvolvimento de um cogulo sanguneo.

O salsalato e o salicilato de magnsio-colina (no acetilados) agem

inibindo reversivelmente a COX1 e a COX2, impedindo assim a for-

mao de prostaglandinas e seus efeitos na agregao plaquetria.

Os salicilatos, de maneira geral, esto associados a uma alta inci-

dncia de efeitos colaterais gastrointestinais, incluindo mal-estar

gstrico, nusea, vmito, lcera gstrica, exacerbao dos sintomas

de lcera pptica, sangramento gastrointestinal e gastrite erosiva.

07

Possveis locais de produo

da dor nas articulaes

osteoartrticas

Derivados Pirazolnicos:Incluem, principalmente, dipirona e fenilbutazona.

A dipirona um potente analgsico e antipirtico, porm no

empregada em muitos pases devido sua capacidade de, em

alguns pacientes, ter causado agranulocitose fatal e anemia

aplstica. A fenilbutazona apresenta potentes efeitos antiinfla-

matrios e, particularmente, bastante empregada em aspondi-

lite anquilosante.

Derivados do Paraminofenol:Incluem, principalmente, o paracetamol e a fenacetina.

O paracetamol est entre os compostos analgsicos e

antipirticos mais utilizados na teraputica. Apresenta fraca ati-

vidade antiinflamatria e poucos efeitos gastrointestinais adver-

sos graves. considerado uma alternativa ao cido acetilsalicli-

co em pacientes com lcera pptica. Doses elevadas esto

associadas toxicidade heptica potencialmente fatal.

Derivados do cido Fenilactico:Incluem o diclofenaco sdico e o diclofenaco potssico.

O diclofenaco um dos antiinflamatrios no seletivos

mais comercializados no mundo. Age inibindo a libe-

rao ou captao do cido araquidnico, alm de ini-

bir a COX1 e a COX2.

A incidncia de efeitos colaterais com o uso de

diclofenaco atinge cerca de 20% dos pacientes, sendo

os efeitos mais comuns aqueles relacionados ao trato

gastrointestinal, incluindo sangramentos, ulcerao ou per-

furao da parede intestinal. Em alguns pacientes, o uso pro-

longado pode elevar as transaminases hepticas, podendo indi-

car algum dano heptico.

Derivados do cido Indolactico:Incluem, principalmente, indometacina, etodolaco e su-

lindaco. A indometacina mais potente que o cido acetilsa-

liclico e freqentemente mais eficaz no tratamento da osteo-

artrite e espondilite anquilosante. Tambm causa sintomas

no desejveis no trato gastrointestinal superior de alguns

pacientes.

Aumento de presso

no osso subcondral

Dor muscular

Sinovite

Tendo

Estiramento

da cpsula

Esforo nainsero do

ligamento

08

Derivados do cido Propinico:Incluem, principalmente, ibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofe-

no e naproxeno. O ibuprofeno apresenta efeitos analgsicos e

antiinflamatrios, sendo tambm eficaz no tratamento da osteo-

artrite. O cetoprofeno tambm pode antagonizar as aes da

bradicinina. O naproxeno tem sido empregado no tratamento de

artrite reumatide, espondilite anquilosante e osteoartrite. To-

dos os membros dessa classe tambm conferem eventos inde-

sejveis sobre o trato gastrointestinal.

Derivados dos Oxicams:Incluem, principalmente, piroxicam, meloxicam e tenoxicam.

So potentes inibidores da sntese de prostaglandinas, possuin-

do ao analgsica, antipirtica e antiinflamatria. O piroxicam

e o tenoxicam possuem meia-vida plasmtica longa e o piroxicam

leva de 1 a 3 semanas para alcanar nveis sricos em estado

estacionrio. Todos desencadeiam efeitos adversos no trato

gastrointestinal. O meloxicam vem sendo utilizado no tra-

tamento sintomtico da artrite reumatide e osteoartrites

dolorosas e tem sido promovido como um inibidor se-

letivo da COX2, porm em doses teraputicas, e tam-

bm inibe a COX1.

Derivados das Sulfonanilidas:Inclui a nimesulida, que tem sido empregada no tra-

tamento de curta durao de afeces inflamatrias.

um inibidor fraco da sntese de prostaglandinas, apre-

sentando efeitos inibitrios nos leuccitos e condrcitos.

Produz inibio significativa da COX1 em concentraes tera-

puticas. Est associada ao mesmo risco relativo de sangramen-

to grave do trato gastrointestinal superior observado nos outros

antiinflamatrios j citados.

Derivados dos Coxibes:Incluem o etoricoxibe, o celecoxibe e o lumiracoxibe. Fazem

parte do grupo de medicamentos denominados inibidores sele-

tivos da COX2. Os coxibes esto associados a um risco muito

mais baixo de toxicidade gastrointestinal do que os AINEs no

seletivos. So particularmente eficazes no tratamento da osteo-

09

artrite, da artrite reumatide e da dor aguda.

O celecoxibe empregado no alvio dos sinais e sintomas de

osteoartrite, artrite reumatide em adultos, em analgesia ps-

cirurgia ortopdica e ps-cirurgia odontolgica. Seus principais

efeitos adversos so dor abdominal, diarria, dispepsia, nusea,

tontura, vertigem, cefalia, insnia e sinusite.

O etoricoxibe empregado no tratamento crnico ou agudo dos

sinais e sintomas da osteoartrite e artrite reumatide. Tambm

empregado no tratamento da gota aguda, alvio das dores aguda

e crnica e tratamento da dismenorria primria. contra-indi-

cado para pacientes com insuficincia cardaca congestiva,

doena cardaca isqumica e/ou doena cerebral vascular esta-

belecida (incluindo pacientes recentemente submetidos cirur-

gia de revascularizao do miocrdio ou angioplastia). Pacientes

com fatores significativos de risco para eventos cardiovasculares

(p. ex., hipertenso, hiperlipidemia, diabetes melito, tabagismo)

ou doena arterial perifrica devem ser tratados apenas com o

etoricoxibe aps criteriosa considerao. O etoricoxibe possui

um rpido incio de ao e um efeito de longa durao, o

que vantajoso para o tratamento de condies inflama-

trias dolorosas. um frmaco que tem sido, geralmen-

te, bem tolerado, com um perfil de segurana gastroin-

testinal substancialmente melhorado, comparando-se

aos AINEs no seletivos.

Tambm faz parte dessa classe de medicamentos ini-

bidores seletivos da COX-2 o lumiracoxibe.

Orientao Farmacutica

Todos os medicamentos utilizados no tratamento da dor e

das inflamaes abordados neste fascculo podem ser dispen-

sados nas farmcias e drogarias do nosso Pas, sendo que os

analgsicos mais comuns, tais como cido acetilsaliclico, para-

cetamol e dipirona, so considerados de venda livre (OTC) e po-

dero ser dispensados sem a apresentao de prescrio mdi-

ca. Os demais medicamentos necessitam desta para serem

dispensados.

Dentro da categoria dos medicamentos de venda livre, os anal-

gsicos e antipirticos representam produtos com grande giro na

farmcia, sendo assim, as orientaes referentes ao uso desses

10

Ateno Farmacutica em Dor uma publicao peridica da Phoenix Comunicao Integrada patrocinada por Merck Sharp & Dohme.

Jornalista Responsvel: Jos Antonio Mariano (MTb: 22.273-SP). Farmacutico Responsavel: Luis Antnio Baffile Leoni. Tiragem: 10.000

exemplares. Endereo: Rua Gomes Freire, 439 cj. 6 CEP 05075-010 So Paulo SP. Tel.: (11) 36452171 Fax: (11) 38318560 Home-

page: www.editoraphoenix.com.br E-mail: phoenix@editoraphoenix.com.br Nenhuma parte desta edio pode ser reproduzida, grava-

da em sistema de armazenamento ou transmitida de forma alguma por nenhum procedimento. phx hm 1105

produtos devem fazer parte da rotina do farmacutico. extre-

mamente importante instruir os pacientes quanto s possveis

contra-indicaes de cada medicamento, pois, como discutido

anteriormente, dependendo do medicamento, as intercorrncias

no trato gastrointestinal podem ser mais ou menos indesejadas.

Quanto aos medicamentos AINEs, tanto os seletivos como os no

seletivos, importante que o farmacutico informe os possveis efei-

tos adversos que podero advir, pois muitas vezes a falta de tais

informaes pode comprometer o tratamento e, inclusive, dificultar

o sucesso teraputico da prescrio realizada pelo mdico.

Cabe ao farmacutico conhecer a fisiologia ou a fisiopatologia da

dor e da inflamao, bem como a diferenciao entre dor aguda e

dor crnica, para que o mesmo possa facilmente esclarecer as d-

vidas dos pacientes quanto sua patologia e os cuidados que de-

vero ser tomados para garantir a eficcia no tratamento prescrito.

Informaes sobre as posologias adequadas e sobre os esque-

mas de tratamento prescritos devero compor o repertrio de ins-

trues que o farmacutico dever fornecer aos pacientes durante

a dispensao dos medicamentos analgsicos e antiinflamatrios,

pois, dessa forma, tal profissional estar cumprindo seu papel de

zelar pela sade e ainda garantir uma melhor qualidade de vida

ao paciente.

Nos ltimos anos, com o surgimento dos inibidores seletivos

da COX2, teve-se uma mudana no perfil de segurana gastroin-

testinal dos antiinflamatrios no esteroidais, pois os coxi-

bes possuem um perfil de segurana gastrointestinal superior ao

perfil dos antiinflamatrios no seletivos, possibilitando melhor

segurana gastrointestinal aos pacientes que fazem uso de an-

tiinflamatrios.*

Esta publicao fornecida com um servio de Merck Sharp & Dohme aos farmacuticos Os pontos de vista aqui expressos refletem a

experincia e as opinies dos autores.

*Texto de responsabilidade de terceiros.

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Material exclusivo para a classe farmacuticaMC 020/06 - 05 - 2006 - GEN - 06 - BR - 020 - PB