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UNIVERSIDADE PAULISTA ALEXANDRE DOS SANTOS SOUZA EDMAR DE JESUS RIOS LEANDRO DE SOUZA RAIMUNDO PROCESSO INDUSTRIAL Produção de Comprimidos SÃO PAULO 2012

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Page 1: Pim Monografia

UNIVERSIDADE PAULISTA

ALEXANDRE DOS SANTOS SOUZA

EDMAR DE JESUS RIOS

LEANDRO DE SOUZA RAIMUNDO

PROCESSO INDUSTRIAL

Produção de Comprimidos

SÃO PAULO

2012

Page 2: Pim Monografia

ALEXANDRE DOS SANTOS SOUZA

EDMAR DE JESUS RIOS

LEANDRO DE SOUZA RAIMUNDO

PROCESSO INDUSTRIAL

Produção de Comprimidos

Projeto Integrador Multidisciplinar para

obtenção de nota para o segundo

semestre do Curso de Tecnologia em

Automação Industrial, apresentado à

Universidade Paulista – UNIP.

Orientador: Prof.º Claudeir A. Silvestre

SÃO PAULO

2012

Page 3: Pim Monografia

ALEXANDRE DOS SANTOS SOUZA – RA: B32IHJ-5

EDMAR DE JESUS RIOS – RA: B418FD-3

LEANDRO DE SOUZA RAIMUNDO – RA: B32HGH-5

PROCESSO INDUSTRIAL

Produção de Comprimidos

Projeto Integrador Multidisciplinar para

obtenção de nota para o segundo

semestre do Curso de Tecnologia em

Automação Industrial, apresentado à

Universidade Paulista – UNIP.

Aprovação - Banca Examinadora:

_________________________ _____/_____/_____

Prof.º Claudeir A. Silvestre – Universidade Paulista – UNIP

_________________________ _____/_____/_____

Prof.º _________________ – Universidade Paulista - UNIP

_________________________ _____/_____/_____

Prof.º _________________ – Universidade Paulista – UNIP

Page 4: Pim Monografia

AGRADECIMENTOS

Agradecemos primeiramente a Deus, por proporcionar a nós, tudo o que vem

acontecendo. Ao colega Nicival Gomes, por ter conseguido a visita em sua empresa,

LIBBS Farmacêutica, que foi fundamental para que entendêssemos o processo

produtivo da produção de comprimidos.

Page 5: Pim Monografia

RESUMO

A visita técnica realizada na empresa LIBBS, empresa farmacêutica teve

como principal objetivo analisar e estudar as principais etapas de fabricação de

diversos medicamentos, tendo visto os diversos foi selecionado o aprofundamento

do processo de fabricação do comprimido em geral.

O processo tem inicio em seu recebimento onde os insumos diretos e

indiretos são analisados pelo controle de qualidade, e pequenas amostras são

retiradas para testes.

Após a aprovação o produto é encaminhado para o estoque da área limpa,

aguardado a solicitação da produção para o inicio do processo separado pela

eclusa. No fracionamento os insumos são pesados e preparados para em doses

conforme especificação de cada medicamento.

Na mistura os insumos diretos são introduzidos em um misturador, após a

mistura se necessário é encaminhado para o granulador que tem a função de

segregar o fluxo da mistura, melhorando as propriedades da mistura.

A compressão é a etapa no qual a mistura será compactada no formato do

comprimido. Após esta etapa é encaminhada para a embalagem primária, onde os

blisters são formados e preenchidos com os comprimidos. Após esta etapa seguem

para a embalagem secundária, que realiza a montagem do blister e a bula dentro do

cartucho. O produto é identificado e analisado pelo controle de expedição e

embalado para o transporte, conforme pedido de compra do cliente.

Durante as etapas do processo são realizados diversos testes pelo controle

de qualidade, conforme normas regulamentadoras como da ANVISA que é

responsável pelo registro de medicamento e regulação de ensaios clínicos. A norma

ABNT responsável pela normalização técnica, e ISO14001 que define os parâmetros

e diretrizes para a gestão ambiental.

Palavras chave: Comprimidos. Mistura. Compressão. Qualidade. Processo.

Granulação. Embalagem.

Page 6: Pim Monografia

ABSTRACT

The technical visit held at Libbs company, pharmaceutical company aimed to

analyze and study the major steps of manufacturing various drugs, having seen the

various selected was the deepening of the process of manufacturing the tablet in

general.

The process begins in receipt where the direct and indirect inputs are

analyzed for quality control, and small samples are taken for testing.

Upon approval the product is routed to the stock area clean, awaited the

request to start the production process by separate lock. In fractionation inputs are

weighed and prepared for in doses of each drug according to specification.

In the direct inputs mixture are introduced into a mixer, if necessary after

mixing is forwarded to the granulator which has the function of secreting the mixture

flow, improving the properties of the mixture.

The compression is the step in which the mixture is compacted in tablet form.

After this stage is routed to the primary packaging, where the blisters are formed and

filled with pills. After this step proceed to the secondary packaging, which assembles

the blisters and leaflet into the cartridge. The product is identified and analyzed by

controlling shipping and packaged for transport as the customer purchase order.

During the process steps are performed several tests for quality control,

regulatory standards such as ANVISA is responsible for drug registration and

regulation of clinical trials. The ABNT responsible for technical standardization and

ISO14001 which defines the parameters and guidelines for environmental

management.

Keywords: Tablets. Mixture. Compression. Quality. Procedure. Granulation.

Packaging.

Page 7: Pim Monografia

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 8

2. APRESENTAÇÃO ................................................................................................ 9

2.1. Objetivos ........................................................................................................... 9

3. FLUXOGRAMA .................................................................................................. 10

4. NORMAS E LEGISLAÇÃO ................................................................................ 13

4.1. Órgãos Regulamentadores e Normalizadores ................................................. 13

4.2. Limpeza, Segurança, Controle de Acesso ....................................................... 14

4.3. Paramentação e EPI’s ..................................................................................... 15

4.4. Controle de acesso ......................................................................................... 16

4.4.1. Eclusa ............................................................................................................. 16

5. PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE COMPRIMIDOS ........................................ 18

5.1. Recebimento ................................................................................................... 18

5.2. Armazenamento .............................................................................................. 18

5.3. Fracionamento de matéria prima ..................................................................... 18

5.4. Produção ......................................................................................................... 19

5.4.1. Mistura e homogeneização.............................................................................. 19

5.4.2. Granulação ...................................................................................................... 30

5.4.3. Compressão .................................................................................................... 36

5.5. Embalagem ..................................................................................................... 45

5.5.1. Embalagem primária (blister) ........................................................................... 45

5.5.2. Embalagem secundária (cartucho) .................................................................. 50

5.6. Almoxarifado (Expedição) ............................................................................... 54

5.7. Controle de Qualidade..................................................................................... 54

6. ANÁLISE DE CONTEÚDO ................................................................................. 59

6.2. Processos Industriais ...................................................................................... 59

6.3. Circuitos elétricos ............................................................................................ 59

6.4. Física .............................................................................................................. 60

6.5. Calculo I .......................................................................................................... 60

6.6. Linguagem de programação ............................................................................ 60

7. CONCLUSÃO ..................................................................................................... 61

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 62

ANEXO...................................................................................................................... 63

Page 8: Pim Monografia

8

1. INTRODUÇÃO

Neste projeto teremos a visão das principais etapas dos processos

relacionados à fabricação de comprimidos. De forma simplificada, abordaremos

elementos básicos aplicados em cada etapa, conhecendo assim com detalhe os

sistemas de automação e seus diversos níveis de controle e análise.

Durante o processo de fabricação poderemos identificar a aplicação das

disciplinas estudadas durante o semestre em cada uma das etapas. A importância

deste processo nos dá o conhecimento da necessidade e da importância da

automação e aplicabilidade da mesma para garantir cada vez mais a qualidade dos

produtos produzidos pelas indústrias farmacêuticas.

Page 9: Pim Monografia

9

2. APRESENTAÇÃO

A Libbs Farmacêutica (LIBBS) uma empresa farmacêutica brasileira, de

capital privado, 100% nacional. Fundada em 1958, a LIBBS está entre as maiores de

seu segmento e tem consolidada participação de mercado. Sua unidade industrial

farmacêutica está localizada na cidade de Embu, em São Paulo (figura 2.1).

Figura 2.1 – Planta industrial da LIBBS, em Embu – SP (fonte: www.libbs.com.br)

Com capacidade instalada para produção de medicamentos inovadores e

similares em diversas classes terapêuticas, a empresa destina de 5% a 6% do seu

faturamento ao desenvolvimento e à inovação. Com o Centro de Desenvolvimento

Integrado (CDI), a LIBBS dispõe de um moderno complexo de laboratórios

destinados à pesquisa de medicamentos e de novas rotas de síntese para insumos

farmacêuticos.

2.1. Objetivos

O objetivo deste trabalho é identificar na prática o tipo de processo industrial

utilizado pela empresa, argumentar e discutir as tecnologias e os principais

elementos utilizados nos sistemas de automação, identificar o uso de bases teóricas

de física, cálculo e programação em projetos de automação industrial, fomentar o

hábito de trabalho em equipe e execução de projetos, através de pesquisa

bibliográfica, e conceitos adquiridos em sala de aula.

Page 10: Pim Monografia

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3. FLUXOGRAMA

A estrutura de produção da LIBBS segue conforme abaixo, e ilustrado no

fluxograma (figura 3.1):

a. Recebimento: recebimento de matéria prima (sólidos, semi-sólidos,

líquidos), recebimento de insumos para embalagem (rolos de PVC,

alumínio, cartuchos de papelão, bulas de medicamentos, etc.), materiais

de manutenção, escritório, etc.;

b. Almoxarifado (Recebimento): armazenamento em prateleiras dos itens

recebidos, identificados, separados para uso posterior;

c. Controle de Qualidade: avaliação da matéria prima em laboratório, para

utilização posterior (produção);

d. Devolução: no caso de haver não conformidade nas especificações da

matéria prima, esta é devolvida ao fornecedor para substituição;

e. Estoque (área limpa): a matéria prima estando conforme especificação é

destinada ao estoque interno, estando devidamente identificada para a

próxima etapa;

f. Fracionamento de Matéria Prima: a matéria prima é separada em

quantidades determinadas, seguindo uma receita, referente ao lote a ser

fabricado;

g. Mistura: as matérias primas são introduzidas em um misturador, para que

haja a mistura homogênea dos componentes fármacos e também a

ativação do principio ativo da fórmula;

h. Granulação: a mistura é encaminhada para um leito fluidizado, onde é

feita a granulação e secagem;

i. Compressão: a mistura é levada a máquina compressora, para a

compressão, formando o comprimido propriamente dito;

j. Embalagem (blister): o comprimido já formado é colocado em uma

embalagem impermeável, o blister, podendo ser composto de PVC e/ou

alumínio;

k. Controle de Qualidade: um blister a cada 30 min. é retirado do lote para

um teste de hermeticidade, que consiste em provar a impermeabilização

da embalagem;

Page 11: Pim Monografia

11

l. Embalagem (cartucho): o blister, o cartucho e bula são levados à

embaladora, e a mesma realiza o processo de embalagem, primeiro

inserindo a bula dentro do cartucho, depois inserindo o blister dentro

cartucho, e por fim, selando o cartucho;

m. Controle de Qualidade: o blister, o cartucho e bula contém um código de

barras que é lido um a um para não haver cruzamento, todo cartucho é

pesado a fim de certificar o seu conteúdo, no caso de não conformidade é

retirado automaticamente pela esteira, para avaliação e tomada de

providências;

n. Embalagem (caixas): os cartuchos são colocados em caixas de papelão

para estocagem posterior, estas, devidamente identificadas;

o. Estoque: as caixas são armazenadas para posteriormente serem

expedidas ao mercado consumidor.

Page 12: Pim Monografia

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Figura 3.1 - Fluxograma de Processo - LIBBS

RECEBIMENTO

ALMOXARIFADO (RECEBIMENTO)

CONTROLE DE QUALIDADE

DEVOLUÇÃO ESTOQUE

FRACIONAMENTO M.P.

MISTURA

GRANULAÇÃO

COMPRESSÃO

EMBALAGEM PRIMÁRIA (BLISTER)

CONTROLE QUALIDADE

DESCARTE EMBALAGEM SECUNDÁRIA (CARTUCHO)

ALMOXARIFADO (EXPEDIÇÃO)

MERCADO CONSUMIDOR

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13

4. NORMAS E LEGISLAÇÃO

Toda indústria de medicamentos deve seguir as determinações de órgãos

fiscalizadores e regulamentadores e observar diversas normas internacionais

utilizadas durante o processo produtivo. São utilizados também, diversos modelos

de gestão de qualidade, segurança, produção, para o bom andamento do processo.

4.1. Órgãos Regulamentadores e Normalizadores

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) é o órgão federal

responsável pelo registro de medicamentos, autorização de funcionamento dos

laboratórios farmacêuticos e demais empresas da cadeia farmacêutica, regulação de

ensaios clínicos e de preços, por meio da Câmara de Regulação do Mercado de

Medicamentos (CMED). Divide com os estados e municípios a responsabilidade pela

inspeção de fabricantes e pelo controle de qualidade dos medicamentos, realizando

a vigilância pós-comercialização, as ações de fármaco vigilância e a regulação da

promoção de medicamentos. Está encarregada, ainda, de analisar pedidos de

patentes relacionados a produtos e processos farmacêuticos, em atribuição conjunta

com o Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI) e com a finalidade de

incorporar aspectos da saúde pública ao processo.

A Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT) é o órgão

responsável pela normalização técnica no país, fornecendo a base necessária ao

desenvolvimento tecnológico brasileiro. É uma entidade privada, sem fins lucrativos,

reconhecida como único Foro Nacional de Normalização. É membro fundador da

ISO (International Organization for Standardization), da COPANT (Comissão

Panamericana de Normas Técnicas) e da AMN (Associação Mercosul de

Normalização). A ABNT é a representante oficial no Brasil das seguintes entidades

internacionais: ISO (International Organization for Standardization), IEC

(International Eletrotechnical Comission); e das entidades de normalização regional

COPANT (Comissão Panamericana de Normas Técnicas) e a AMN (Associação

Mercosul de Normalização).

As Normas Regulamentadoras (NR’s) regulamentam e fornecem

orientações sobre procedimentos obrigatórios relacionados à segurança e medicina

do trabalho. Essas normas são citadas na Consolidação das Leis do Trabalho (CLT).

Page 14: Pim Monografia

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São de observância obrigatória por todas as empresas brasileiras regidas pela CLT

e são periodicamente revisadas pelo Ministério do Trabalho e Emprego (MTE).

São elaboradas e modificadas por comissões tripartites específicas compostas por

representantes do governo, empregadores e empregados.

A gestão da qualidade é primordial para o estabelecimento e sobrevivência de

uma instituição e para viabilizar o controle de atividades, informações e documentos.

A meta é a boa prestação de serviços, de forma eficiente e dinâmica para que o

solicitante fique satisfeito. Destacamos o Programa 5S utilizado na LIBBS. A ordem,

a limpeza, o asseio e a autodisciplina são essenciais para a produtividade. O

Programa 5S tem aplicabilidade em diversos tipos de empresas e órgãos, melhora o

ambiente, as condições de trabalho, saúde. higiene e traz eficiência e qualidade. O

conceito do Método 5S e as palavras surgiram no Japão, onde cada um destes

conceitos começa com a letra “S”, por isso o método ser chamado 5S. Apesar disto,

houve adaptação dos conceitos para a língua portuguesa, assim como adaptação

em outros países que desenvolveram programas semelhantes para aprimorar a

qualidade. Os 5 conceitos são: 1.º S - SEIRI - SENSO DE UTILIZAÇÃO, consiste em

"separar o útil do inútil, eliminando o desnecessário"; 2.º S - SEITON - SENSO DE

ARRUMAÇÃO, consiste em "identificar e arrumar tudo, para que qualquer pessoa

possa localizar facilmente"; 3.º S - SEISO - SENSO DE LIMPEZA, consiste em

"manter um ambiente sempre limpo, eliminando as causas da sujeira e aprendendo

a não sujar"; 4.º S - SEIKETSU - SENSO DE SAÚDE E HIGIENE, consiste em

"manter um ambiente de trabalho sempre favorável a saúde e higiene"; 5.º S -

SHITSUKE - SENSO DE AUTO-DISCIPLINA, consiste em "fazer dessas atitudes, ou

seja, da metodologia, um hábito, transformando os 5S's num modo de vida".

4.2. Limpeza, Segurança, Controle de Acesso

Seguindo as normas da ANVISA, e devido ao produto manipulado e obtido, a

limpeza, segurança e controle neste tipo de planta industrial é imprescindível. São

determinados pelas normas diversos níveis de biosegurança que incluem a limpeza

de todas as áreas, esterilização de áreas produtivas e limpas (figura 4.1), inserção

de barreiras entre as áreas, controles de acesso, salas de manipulação individuais,

pressurização, temperaturas e umidade adequadas, equipamentos de segurança

individuais (EPI’s), paramentação correta, etc.

Page 15: Pim Monografia

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Figura 4.1 – Corredor área limpa (fonte: reprodução visita técnica)

4.3. Paramentação e EPI’s

Observando sempre as normas, são utilizados pelos colaboradores da

empresa diversos tipos de uniformes, de acordo com as áreas correspondentes a

sua função (figura 4.2). Um detalhe a observar é a frequente atenção com a limpeza.

Existem em locais estratégicos, vestiários especiais onde é feita a troca de roupa e

onde o colaborador passa por uma espécie de eclusa (ver item 3.4.1), na verdade o

vestiário é dividido em duas partes, uma onde o colaborador deixa suas vestimentas,

calçados e objetos, onde há também chuveiro e sanitários e outra sempre

esterilizada, onde ele veste o uniforme de acordo com sua área, sempre com muita

limpeza, e cuidado, para evitar qualquer tipo de contaminação externa. Toda roupa

utilizada durante o dia, no final do turno, é separada e enviada para uma lavanderia

externa, onde é feita a limpeza e esterilização, os calçados, são limpos e

esterilizados para uso no dia seguinte.

Os EPI’s sempre utilizados são máscaras, toucas, protetores de ouvido

(quando aplicáveis), mascaras com oxigênio (áreas criticas de produção), macacões

impermeáveis (áreas criticas de produção), sempre observando as NR’s instituídas e

fiscalizadas pelo MTE. É importante ressaltar que uma vez utilizados estes EPI’s,

serão descartados ou limpos e esterilizados de acordo com o tipo de proteção.

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Figura 4.2 – Diferentes uniformes utilizados nas dependências da indústria.

(fontes: www.libbs.com.br, www.fette.com)

4.4. Controle de acesso

Nas dependências da empresa é possível observar que todas áreas são

totalmente controladas, os colaboradores das áreas a eles determinadas são

treinados para manter a organização, limpeza e seguimento de normas. Existem

áreas, por exemplo, que somente aquele colaborador pode frequentar, por existir um

treinamento especifico, por haver perigos ou riscos a saúde, e este colaborador é

sempre monitorado para o bom andamento de ambas as partes.

4.4.1. Eclusa

A eclusa consiste em um sistema de passagem, uma espécie de corredor,

que separa a área suja (almoxarifado externo, controle de qualidade de matéria

prima, manutenção pesada, quarentena, escritórios, estoque, sala de

encartuchamento) da área limpa (estoque interno, salas de fracionamento,

manutenção básica, supervisão) e internamente existe também uma separação da

área limpa para a área produtiva (mistura, granulação, compressão, embalagem

Page 17: Pim Monografia

17

primária, controle de qualidade do produto produzido, salas de produtos líquidos,

semi-sólidos, e área de produtos oncológicos, salas de controle operacional).

Figura 4.3 – Exemplo de eclusa

(Fonte: reprodução conforme visita técnica)

Na figura acima (figura 4.3), podemos observar um exemplo de eclusa

utilizada na LIBBS. A porta 1 dá acesso a área suja e a porta 2 dá acesso a área

limpa. Esta eclusa limita-se a passagem de objetos, produtos, insumos, onde um

funcionário, por exemplo, entra com o objeto pela porta 1, deixa o objeto antes da

faixa amarela (que delimita as áreas), e outro funcionário entra pela porta 2 e retira o

objeto. É importante frisar que quando a porta 1 estiver aberta a porta 2 não poderá

ser aberta e vice-versa. O motivo deste controle é que a área do corredor é

pressurizada, com temperatura, pressão e umidade controladas e esterilizadas. O

motivo de abrir somente uma é evitar que o ar da parte interna (área limpa) seja

totalmente despressurizado, a temperatura bruscamente alterada e o ar interno

(filtrado) seja contaminado. Na eclusa interna que separa a área limpa da área

produtiva, funciona mais ou menos da mesma forma, porém os funcionários podem

transitar por elas, uma vez que para acessar a área limpa, devem estar devidamente

paramentados, sempre observando a regra de abertura das portas.

Page 18: Pim Monografia

18

5. PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE COMPRIMIDOS

5.1. Recebimento

No recebimento o material recebido passa pelo processo de aprovação pelo

controle de qualidade da matéria-prima. Em uma sala de amostragem desenhada

para evitar a contaminação, uma embalagem é aberta e tem uma amostra analisada

para, só depois de aprovada, o lote recebido seguir para o estoque.

Enquanto os testes são realizados, o material fica estocado em uma área de

quarentena. Caso seja encontrado algum parâmetro fora de especificação, o

material é bloqueado.

O mesmo é aplicado para os insumos, que aprovados seguem então para o

armazenamento, seguindo os mesmos cuidados que os adotados na estocagem do

produto finalizado: eles precisam ser estocados de acordo com os seus requisitos

específicos, como permanecer em determinada temperatura, entre outros, e isto vai

depender dos requisitos e dos parâmetros de cada matéria-prima.

5.2. Armazenamento

Após o material ser conferido e aprovado pelo recebimento e pelo controle de

qualidade ele vai para o setor de armazenagem externo, onde o material é estocado,

até a solicitação da produção. Neste setor os materiais são armazenados e

identificados e controlados pela data de validade.

O setor de armazenagem interno, é separado pela eclusa, corredor no qual

separa o ambiente sujo do limpo (ver item 4.4.1). O material é separado previamente

para o fracionamento, onde são identificados com etiquetas pelo controle. São

disponibilizados espaços físicos para cada produto e identificados na parede de uma

forma visual o material disponível.

5.3. Fracionamento de matéria prima

As matérias-primas tanto sólidas e líquidas são encaminhadas para o setor de

fracionamento, neste setor a matéria prima é separada em doses para o inicio do

processo através da necessidade da produção e solicitação do cliente.

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19

Esta área é segregada e a temperatura, pressão e umidade controladas

através de sensores, e termostatos localizadas em lugares estratégicos na sala.

Toda matéria prima separada é identificada com etiquetas com as

propriedades do material, e são liberadas para os laboratórios identificados

correspondentes em embalagens que garantem o acondicionamento apropriado.

5.4. Produção

Todo produto deve seguir uma roteiro, uma espécie de receita, obtida através

do desenvolvimento do produto. Com todos os dados consistentes do roteiro, os

operadores realizam o set-up do equipamento seguindo à risca o roteiro do produto,

a fim de obter um produto de acordo com o desenvolvido, sempre repetido.

A medida que é vendido um lote de determinado produto, este é encaminhado

para produção. O lote a ser produzido passa por diversas operações unitárias até o

saída, já embalado, sendo encaminhado para um almoxarifado até a liberação para

entrega ao cliente.

Todo processo é monitorado via Supervisório, que avalia a pressão,

temperatura, umidade, níveis de partículas no ar, inicio e parada de produção,

tempos de mistura, compressão, pressão de compressão, velocidade de

compressão, refrigeração de máquinas, defeito, etc. Uma vez sendo alterado algum

parâmetro não previsto, é sinalizado um alarme na sala de controle indicando a

possível falha, e no caso da mesma comprometer a produção, é chamada a

manutenção para avaliação e conserto da mesma.

Falaremos da produção de um comprimido qualquer, utilizando como base

bibliografia adequada e anotações da visita realizada.

5.4.1. Mistura e homogeneização

A etapa de mistura e homogeneização é imprescindível para o processo,

nesta etapa é obtida a mistura contendo todos os componentes de um comprimido.

Abordaremos, utilizando bibliografia farmacêutica adequada, os pontos principais

para o aprendizado.

Page 20: Pim Monografia

20

5.4.1.1. A importância da mistura

Existem poucos produtos farmacêuticos constituídos por apenas um

componente (TWITCHELL, 2005). Na imensa maioria dos casos, para que uma

dada forma farmacêutica cumpra a sua função conforme o requerido é necessário

que contenha vários componentes (TWITCHELL, 2005). Quando um fabricante de

medicamentos deseja produzir um comprimido que contenha um fármaco ativo na

dose de 1mg, por exemplo, são necessários outros componentes, como, diluentes,

aglutinantes, desintegrantes e lubrificantes, tanto para viabilizar a produção do

comprimido como para que este possa ser manuseado pelo paciente (TWITCHELL,

2005). Sempre que um produto contenha mais que um componente, será necessária

uma etapa de combinação de ingredientes ou mistura dentro do processo de

fabricação, cujo objetivo é assegurar a distribuição homogênea dos componentes

ativos e a homogeneidade na aparência, assim como garantir que a forma

farmacêutica libere o fármaco no sítio especificado e à velocidade apropriada

(TWITCHELL, 2005). Consequentemente, a operação unitária de mistura está

presente em várias das etapas da produção de, praticamente, todas as preparações

farmacêuticas. Isso está bem ilustrado na relação de produtos a seguir, que

invariavelmente exigem algum tipo de mistura:

Comprimidos, cápsulas, sachês e sistemas inaladores que contêm pós-

secos requerem misturas de partículas sólidas (mistura de pós).

Poções (linctuses) requerem misturas de líquidos miscíveis.

Emulsões e cremes requerem misturas de líquidos imiscíveis.

Pastas e suspensões requerem dispersão de partículas sólidas.

Neste capítulo são considerados os objetivos da operação de mistura, como

esta ocorre os meios mediante os quais uma mistura satisfatória pode ser obtida e

mantida (TWITCHELL, 2005).

Page 21: Pim Monografia

21

5.4.1.2. Definições e objetivos da mistura

A mistura pode ser definida como uma operação unitária que tem por objetivo

trabalhar dois ou mais componentes, a princípio segregados ou parcialmente

misturados, de modo que cada unidade (partícula, molécula, etc.) de cada um dos

componentes passe a entrar em contato o mais próximo possível com as unidades

de um outro componente ou de cada um dos outros componentes (TWITCHELL,

2005). Caso esse estado seja alcançado, o resultado é uma situação teoricamente

“ideal”, ou seja, estaríamos perante uma mistura perfeita (TWITCHELL, 2005).

Contudo, como será mostrado mais adiante, essa situação não é factível na

realidade, é frequentemente desnecessária e, em algumas situações, é até

indesejável, como é o caso da mistura de lubrificantes com os grânulos destinados a

compressão (TWITCHELL, 2005).

O trabalho necessário para alcançar um determinado grau de proximidade

com relação a essa condição “ideal” depende do produto que está sendo

processado e do objetivo da operação de mistura (TWITCHELL, 2005). Se uma

pequena quantidade de um fármaco potente, por exemplo, está sendo misturado

com um pó, o grau de mistura deverá ser o melhor possível, de forma que a dose

seja o mais uniforme possível (TWITCHELL, 2005). De modo similar, durante a

dispersão de dois líquidos imiscíveis ou durante a dispersão de um sólido em um

liquido, o objetivo é obter um produto efetivamente bem misturado, para garantir a

estabilidade do sistema (TWITCHELL, 2005). Entretanto, no caso da mistura de

lubrificantes durante a produção de comprimidos, existe o risco de uma mistura

excessiva e a subsequente obtenção de comprimidos frágeis e com tempos de

desintegração prolongados (TWITCHELL, 2005). As misturas podem ser

classificadas em três tipos, descritos a seguir:

5.4.1.3. Misturas positivas

As misturas positivas são formadas a partir de materiais como gases ou

líquidos miscíveis, os quais se misturam por difusão de uma forma espontânea e

irreversível, tendendo a aproximar-se à condição de mistura perfeita (TWITCHELL,

2005). Para as misturas positivas não é necessário fornecer energia quando o tempo

de mistura é ilimitado, contudo, a adição desta reduzirá o tempo necessário para a

Page 22: Pim Monografia

22

obtenção de um determinado grau de mistura (TWITCHELL, 2005). De modo geral,

as substâncias que se misturam como misturas positivas não representam um

problema durante a manufatura de um produto (TWITCHELL, 2005).

5.4.1.4. Misturas negativas

Em misturas negativas verifica-se a tendência à separação dos componentes

delas (TWITCHELL, 2005). Quando isso acontece rapidamente, para manter os

componentes dispersos de modo adequado, é necessário fornecer energia

continuamente, por exemplo, na fórmula de suspensões como a loção de calamina,

em que existe a dispersão de sólidos em um liquido de baixa viscosidade

(TWITCHELL, 2005). Para outros casos de mistura negativa, os componentes

tendem à separação muito lentamente, sendo exemplos disso as emulsões, os

cremes e as suspensões viscosas (TWITCHELL, 2005). Em comparação com as

misturas positivas, as negativas são mais difíceis de ser obtidas e mantidas,

exigindo um grau de eficiência de mistura maior (TWITCHELL, 2005).

5.4.1.5. Misturas neutras

As misturas neutras são também ditas de comportamento estático, ou seja,

uma vez que o trabalho de mistura foi realizado, os componentes não apresentam

mais tendência à mistura nem à segregação espontâneas (TWITCHELL, 2005).

Alguns exemplos desse tipo de mistura são as misturas de pós, as pastas e os

unguentos (TWITCHELL, 2005).

Como se pode observar, o tipo de mistura pode ser variável durante um

determinado processo (TWITCHELL, 2005). Se a viscosidade do meio aumenta, por

exemplo, a mistura pode mudar de uma mistura negativa para neutra (TWITCHELL,

2005). De modo similar, o tipo de mistura pode mudar se o tamanho da partícula, o

grau de molhabilidade ou a tensão superficial do líquido são alterados (TWITCHELL,

2005).

Page 23: Pim Monografia

23

5.4.1.6. O processo de mistura

Para discutir os fundamentos do processo de mistura, pode-se partir de uma

situação na qual as quantidades, os tamanhos, as formas e as densidades

estipuladas para dois componentes pulvéreos a serem misturados são iguais

(TWITCHELL, 2005). A única diferença entre ambos os pós é a cor de cada uma

deles (TWITCHELL, 2005). Esse tipo de situação obviamente não acontece na

prática, mas serve para simplificar a discussão sobre o processo de mistura e

permite chegar a algumas inferências importantes a serem ilustradas com o auxílio

da análise estatística (TWITCHELL, 2005). Se os componentes são representados

como cubos coloridos, pode-se chegar a uma representação bidimensional de um

estágio inicial de não mistura ou de total segregação como o apresentado na Figura

5.1a (TWITCHELL, 2005). Partindo da definição de mistura, a condição de mistura

perfeita ou ideal pode ser alcançada quando cada partícula está adjacente a uma

outra do outro componente (TWITCHELL, 2005). Em outras palavras, cada partícula

está em contato com uma do outro componente, do modo mais próximo possível,

como se observa na Figura 5.1b, onde pode-se perceber que os componentes estão

distribuídos o mais homogeneamente possível (TWITCHELL, 2005). Se essa mistura

pudesse ser vista a partir de uma perspectiva tridimensional, atrás e à frente de cada

partícula cinza existiria uma partícula branca e vice-versa (TWITCHELL, 2005). A

mistura de pós consiste em uma operação sujeita a lei da probabilidade e, embora a

situação descrita na Figura 5.1b possa eventualmente acontecer, as chances

contrárias são tão grandes que, para fins práticos essa situação é quase inatingível

(TWITCHELL, 2005). Se considerarmos apenas 200 partículas, por exemplo, a

probabilidade de obter uma mistura perfeita e de uma chance em 10 à 60ª potencia,

que é a mesma probabilidade para que a situação ilustrada na Figura 5.1 a venha

ocorrer após uma mistura por tempo prolongado (TWITCHELL, 2005). Na prática, o

melhor tipo de mistura que se pode obter corresponde à distribuição de partículas

conforme ilustrado na Figura 5.1c (TWITCHELL, 2005). Este tipo de mistura é

denominada mistura aleatória, que pode ser definida como aquela na qual a

probabilidade de escolher um tipo de partícula específico é a mesma em todos os

pontos da mistura e é igual à proporção das partículas na mistura total

(TWITCHELL, 2005). Como pode ser observado na prática, os componentes de uma

mistura não constituem distribuições uniformes perfeitas, ou seja, não há uma

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24

mistura completa (TWITCHELL, 2005). Quando a mistura é apreciada, contudo, é

possível constatar que os componentes podem ser considerados com estando, de

fato, misturados, uma vez que, na amostra total (Figura 5.1c), as quantidades de

cada componente são aproximadamente iguais (48,8% cinzas e 51,2% brancas)

(TWITCHELL, 2005). Porém, quando a mistura representada na Figura 5.1c é vista

como sendo formada por 16 blocos diferentes de 25 partículas cada uma, constata-

se de o número de partículas cinza nos blocos varia de 6 a 19, ou seja, de 24 a 76%

do número total de partículas contidas em cada bloco (TWITCHELL, 2005). O exame

cuidadoso da Figura 5.1c mostra que, à medida que o número de partículas na

amostra aumenta a proporção entre as partículas torna-se mais próxima do que

denominamos mistura perfeita (TWITCHELL, 2005).

(a) (b) (c)

Figura 5.1 Estados diferentes na mistura de pós (a) segregação completa; (b) mistura ideal perfeita (c) mistura aleatória

(Fonte: Aulton, pg. 194, 2005).

5.4.1.7. Mecanismos de misturas de pós

Para que pós possam ser misturados, é necessário que as suas partículas

movimentem-se livremente, umas ao redor das outras (TWITCHELL, 2005). Existem

três mecanismos principais pelos quais a mistura ocorre: convecção, cisalhamento

e difusão (TWITCHELL, 2005). A mistura por convecção acontece quando há uma

transferência de grupos relativamente grande de partículas de uma para outra região

do pulvéreo, como ocorre, por exemplo, quando um misturador de palhetas ou pás

desloca-se no seio da mistura (TWITCHELL, 2005). Em nível macroscópico, esse

tipo de mistura contribui, sobre tudo, na mistura de pós, bem como tende a produzir

um elevado grau de mistura de forma fácil e rápida (TWITCHELL, 2005). Contudo,

essa mistura não ocorre dentro do grupo de partículas, que se movimentam juntas,

Page 25: Pim Monografia

25

como uma mesma entidade (TWITCHELL, 2005). Por esse motivo, o tempo

necessário para obter uma mistura aleatória é prolongado (TWITCHELL, 2005). A

mistura por cisalhamento ocorre quando o material desloca-se na forma de

camadas, as quais deslizam uma sobre as outras (TWITCHELL, 2005). Isso pode

ser causado pela remoção de uma massa de pó por efeito de mecanismo de mistura

por convecção, originando um plano de cisalhamento / deslizamento instável, que

leva o leito pulvéreo ao colapso (TWITCHELL, 2005). O mesmo pode ocorrer em

misturadores de alto cisalhamento ou de volteadura, nos quais a ação do misturador

induz à formação de gradientes de velocidade dentro do leito de pó, fazendo com

que uma camada deslize sobre a outra (TWITCHELL, 2005). Para que uma mistura

realmente aleatória seja obtida, é necessário que as partículas movimentem-se de

forma individual (TWITCHELL, 2005). Isso ocorre na mistura por difusão

(TWITCHELL, 2005). Quando o leito de pó é forçado a deslizar ou fluir, sofre

dilatação, ou seja, o volume originalmente ocupado pelo leito de pó aumentará

(TWITCHELL, 2005). Isso acontece porque as partículas de pó passam a apresentar

um empacotamento menos compacto, com o aumento dos espaços de ar ou vazios

entre essas partículas (TWITCHELL, 2005). Nessas circunstâncias, existe a

tendência de que as partículas, por efeito da gravidade, desabem pelos espaços

vazios assim criados (TWITCHELL, 2005). A mistura de partículas que obedece a

esse mecanismo é denominada mistura por difusão (TWITCHELL, 2005). Embora

esse tipo de mistura favoreça a obtenção de misturas aleatórias, a velocidade do

processo é lento (TWITCHELL, 2005). Durante uma operação de mistura, os três

tipos de mistura ocorrem com igual probabilidade (TWITCHELL, 2005). O

predomínio de um tipo sobre os outros e a extensão com que cada tipo aparece

dependem do tipo de misturador, das condições de processos (nível de carga,

velocidade, etc.) e da fluxibilidade dos componentes pulvéreos da mistura

(TWITCHELL, 2005).

5.4.1.8. Misturadores utilizados

Apesar de serem inúmeros os equipamentos para mistura. abordaremos

neste tópico os misturadores utilizados pela LIBBS em seu processo produtivo.

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26

5.4.1.8.1. Misturadores de volteadura

Os misturadores de volteadura são normalmente utilizados na mistura de

grânulos ou de pós com propriedades de fluxo livre (TWITCHELL, 2005). Existem

numerosos projetos diferentes de misturadores de volteadura como, por exemplo,

misturadores de cone duplo, em “V” (twin-shell), cúbicos, cônicos em “Y” e de

tambor, alguns dos quais estão representados, na forma de diagrama, na Figura 5.2

(TWITCHELL, 2005). Atualmente, é comum o uso dos denominados contêineres a

granel intermediários (CGI), como misturadores ou alimentadores da tremonha da

máquina de comprimir ou de encapsular ou servindo como tremonha de

alimentação de pó (TWITCHELL, 2005). Contêineres misturadores são realmente

montados de modo que possam ser girados em torno de um eixo (TWITCHELL,

2005). Quando operados na velocidade apropriada, obtêm-se o efeito de volteadura

(TWITCHELL, 2005). A mistura por cisalhamento ocorre à medida que se produz um

gradiente de velocidades, no qual a camada superior de pó desloca-se mais

rapidamente que as demais e a velocidade de deslocamento decresce, conforme

aumenta a distância a partir da superfície (TWITCHELL, 2005). Com o efeito do

volteio, o leito de pó expande-se (dilata), permitindo que as partículas desloquem-se,

por ação da gravidade, para as regiões inferiores, promovendo o mecanismo de

mistura por difusão (TWITCHELL, 2005). As velocidades de rotação excessivamente

elevadas farão com que o material seja mantido junto às paredes do misturador,

devido à força centrífuga (TWITCHELL, 2005). Por outro lado, velocidades de

rotação baixas demais terão como resultado uma expansão insuficiente do leito e,

consequentemente, uma escassa mistura por cisalhamento (TWITCHELL, 2005). A

colocação de pinos, chicanas defletoras ou barras rotativas provocará uma mistura

por convecção, como é o caso do misturador em “V” provido de barra de agitação,

representado na Figura 5.2 (TWITCHELL, 2005). Atualmente, é possível contar com

misturadores de volteadura destinados a misturar quantidades desde de 50g,

aproximadamente, por exemplo, no desenvolvimento de trabalhos em escala

laboratorial, até quantidades superiores a 100 kg, em misturas de escala industrial

(TWITCHELL, 2005). Em geral, o material a ser misturado deve ocupar,

aproximadamente, a metade ou dois terços do volume do misturador (TWITCHELL,

2005). A velocidade com que o produto é misturado dependerá do projeto do

misturador e de velocidade de rotação, uma vez que ambos fatores influem sobre o

Page 27: Pim Monografia

27

movimento do material no interior do misturador (TWITCHELL, 2005). Os

misturadores de volteadura são vantajosos no caso de pós ou granulados com fluxo

livre, porém, não são adequados para pós com propriedades coesivas e de fluxo

escassas, pois as forças de cisalhamento geradas são normalmente insuficientes

para desfazer os aglomerados de pó (TWITCHELL, 2005). Quando o material é

constituído por partículas de diferentes tamanhos, é necessário tomar cuidado, dada

a probabilidade de segregação destas (TWITCHELL, 2005). Um dos usos mais

comuns dos misturadores de volteadura ocorre na mistura de lubrificantes, agentes

deslizantes ou desintegrantes externos com os granulados, antes da preparação de

comprimidos (TWITCHELL, 2005). Os misturadores de volteadura também podem

ser utilizados na obtenção de misturas ordenadas, contudo, o processo é, com

frequência lento, dada a coesividade das partículas adsorventes (TWITCHELL,

2005). O misturador-agitador Turbula (WAB, Suíça) é uma forma mais sofisticada de

misturador de volteadura, que emprega movimentos de inversão, junto com os

movimentos de rotação e translação próprios dos misturadores de volteadura

convencionais (TWITCHELL, 2005). O resultado conjunto desses movimentos é

uma maior eficiência de mistura, tornando menos provável a segregação em

materiais com tamanho e densidade de partícula diferentes (TWITCHELL, 2005).

5.4.1.8.2. Misturadores-granuladores de alta velocidade

Na fabricação de produtos farmacêuticos, muitas vezes é preferível empregar

equipamentos únicos que permitam realizar mais de uma função (TWITCHELL,

2005). Como o próprio nome sugere, esse equipamento pode tanto misturar como

granular um produto, excluindo, consequentemente, a necessidade de transferi-lo

entre equipamentos, reduzindo as chances de ocorrência de segregação da mistura

(TWITCHELL, 2005). Nesse tipo de equipamento, uma lâmina impulsora, colocada

centralmente no fundo do misturador, gira em alta velocidade, arremessando o

material para as paredes da câmara, sob efeito da força centrífuga (TWITCHELL,

2005). Na sequência, o material é forçado para cima antes de precipitar-se para o

centro do misturador (TWITCHELL, 2005). O movimento das partículas no interior da

câmara provoca a mistura dos componentes de modo rápido, devido às elevadas

forças de cisalhamento, originadas da alta velocidade de rotação, assim como

devido à expansão do leito de material, o que permite a mistura por difusão

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28

(TWITCHELL, 2005). Uma vez misturado, um agente de granulação pode ser

adicionado, formando-se os grânulos in situ, utilizando-se uma velocidade de rotor

mais lenta e com auxílio de uma lâmina (cutelo) adaptada lateralmente

(TWITCHELL, 2005). Devido ao funcionamento em alta velocidade dos

misturadores-granuladores, é necessária precaução com materiais frágeis

(TWITCHELL, 2005). Esse fato e os problemas associados à possibilidade de

mistura em excesso com lubrificantes tornam, normalmente, desaconselhável o

emprego desse equipamento na mistura de lubrificantes (TWITCHELL, 2005).

Figura 5.2 Diferentes projetos de misturadores de volteadura. (Fonte: Aulton, pg. 203, 2005, SACHET, Monique. Operações unitárias farmacêuticas.

http://www.tecosmaq.com.br; http://www.lemaq.com.br; Pág. 22)

5.4.1.8.3. Misturador de bins

Com capacidades de 100 a 1.500 L, esta linha de mistura através de Bins

permite que o contato homem/matéria-prima ocorra somente na sala de controle e

pesagem, evitando contaminações. Na sala de pesagem, o Bin é alimentado e a

tampa superior, lacrada. Em seguida, é acoplado à coluna de mistura, cujo processo

ocorre com tempo pré-ajustado. Na sala de envase ou compressão, o Bin acopla-se

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29

ao elevador e posiciona-se para descarga no silo pulmão e em sequência nas

máquinas de envase ou compressão. Após estes procedimentos, o Bin é levado

para a sala de lavagem, onde tem o lacre da tampa de alimentação retirado para

higienização e secagem. Produzido com aço inoxidável AISI-304/316L ou conforme

a necessidade de aplicação recebe acabamento e polimento sanitários. É acionado

por motoredutor de velocidade.

Figura 5.3 Misturador de bins e dispositivo de rotação (Fonte: reprodução visita técnica)

Page 30: Pim Monografia

30

5.4.2. Granulação

A granulação é o processo no qual se faz com que as partículas pulvéreas

primárias se aglomerem de modo a formar entidades multiparticuladas maiores,

chamadas grânulos. Dependendo do uso pretendido, os grânulos variam de

tamanho entre 0,2 e 4,0mm. Na grande maioria dos casos, os grânulos são produtos

intermediários, com tamanho entre 0,2 e 0,5mm, usados para produção de cápsulas

ou comprimidos. Contudo, os usados como formas farmacêuticas finais tem tamanho

maior (SUMMERS & AULTON, 2005).

Normalmente, a granulação inicia-se com a mistura, a seco, dos componentes

pulvéreos, obtendo-se uma distribuição uniforme de cada um dos componentes na

mistura. Após a granulação, os grânulos podem ser acondicionados (quando usados

como forma farmacêutica final) ou misturados a outros adjuvantes antes da

compactação dos comprimidos ou do enchimento das cápsulas (SUMMERS &

AULTON, 2005).

5.4.2.1. Razões para a granulação

Apesar de existir o modelo de produção de comprimidos por compactação

direta, isto é, após ser misturada, a mistura vai direto para a maquina de comprimir,

utilizaremos o modelo de produção utilizando a etapa de granulação. As razões que

tornam necessária a granulação dentro do processo produtivo estudado são as

listadas a seguir:

5.4.2.1.1. Prevenir a segregação das constituintes da mistura

A segregação ocorre principalmente devido a diferenças de tamanho ou de

densidade de tamanho ou de densidade dos componentes da mistura. Assim, as

partículas menores e/ou mais densas concentram-se na base do recipiente, ficando

as maiores e/ou menos densas em sua parte superior. Na granulação ideal, todos os

componentes da mistura estarão na proporção correta em cada grânulo, não

havendo segregação (Figura 5.4) (SUMMERS & AULTON, 2005).

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31

Figura 5.4 – Granulação para prevenir a segregação dos pós

(Fonte: Aulton, pg. 370, 2005).

Também é importante controlar a distribuição de tamanho das partículas

porque, mesmo que não ocorra a segregação dos componentes individuais, poderá

ocorrer a segregação dos grânulos, caso estes não tenham uma distribuição de

tamanho uniforme. Se ocorrer segregação no alimentador ou nos equipamentos de

enchimento de saches, cápsulas ou máquinas de compressão de peso. Isso ocorre

porque, nesse tipo de equipamento, o enchimento é feito mais em função do volume

do que do peso da mistura. Se diferentes regiões do alimentador contem grânulos

de tamanhos diferentes, o volume ocupado pela mistura em cada uma dessas

regiões terá um peso de grânulos diferenciado. Dessa forma, embora o fármaco

esteja uniformemente distribuído, massa por massa, nos grânulos, a distribuição do

conteúdo de fármaco em um lote do produto final será inaceitável (SUMMERS &

AULTON, 2005).

5.4.2.1.2. Melhorar as propriedades de fluxo da mistura

Muitos pós, devido ao seu pequeno tamanho de partícula, sua forma irregular

e suas propriedades de superfície, apresentam fluxo coeso e de má qualidade.

Características de fluxo escasso geralmente resultam em grandes variações de peso

no produto final, devido a variações no enchimento da matriz de compressão por

Page 32: Pim Monografia

32

exemplo. Os grânulos produzidos a partir de sistemas coesos serão maiores e mais

isodiamétricos, o que contribui para a melhoria das propriedades de fluxo

(SUMMERS & AULTON, 2005).

5.4.2.1.3. Melhorar as características de compactação da mistura

Alguns pós são de difícil compactação, mesmo que um aglutinante adequado

seja adicionado à mistura. Já os grânulos obtidos a partir dessa forma formulação

pulvérea são mais facilmente compactados e produzem comprimidos mais

resistentes. Esse fato está relacionado à distribuição do aglutinante entre os

grânulos e ao método utilizado para produzir o granulado. A migração de soluto, que

frequentemente ocorre durante o estágio de secagem após a granulação, resulta na

formação de uma camada externa ao granulo, provida de boas características

aglutinantes. Isso leva à ligação direta de pontes aglutinante-aglutinante, que

auxiliam na formação de materiais fracamente aglutinados (SUMMERS & AULTON,

2005).

5.4.2.2. Métodos de granulação

Os métodos de granulação podem ser divididos em dois tipos: métodos por

via úmida, cujo processo envolve a utilização de líquidos, e métodos a seco, que não

utilizam líquidos (SUMMERS & AULTON, 2005).

Em uma formulação adequada, além do fármaco, são usados vários outros

adjuvantes adicionais. Usualmente, são adicionados diluentes para produzir formas

desintegrantes, que auxiliam a dissolução dos grânulos em um meio líquido, quando

ingeridos pelo paciente, por exemplo. Também podem ser adicionados aglutinantes

pulvéreos secos, principalmente na granulação por via seca. Essas substâncias

devem ser adicionadas antes da granulação (SUMMERS & AULTON, 2005).

Page 33: Pim Monografia

33

5.4.2.3. Mecanismos

A formação dos grânulos está necessariamente vinculada a formação de

ligações entre as partículas pulvéreas que possibilitem sua adesão. Essas ligações

devem ser fortes o suficiente para prevenir a quebra do granulo nas operações de

manipulação subsequentes (SUMMERS & AULTON, 2005).

Os cinco principais mecanismos de ligação entre as partículas são:

Forças de adesão e coesão nos filmes líquidos imóveis, entre as partículas

pulvéreas primárias;

Forças interfaciais nos filmes líquidos imóveis, dentro dos grânulos;

Formação de pontes sólidas após a evaporação do solvente;

Forças de atração entre as partículas sólidas;

Interligação mecânica.

5.4.2.4. Equipamento utilizado - Leito Fluidizado

Os granuladores de leito fluidizado tem desenho e modo de operação

similares aos secadores de leito fluidizado, por exemplo, as partículas pulvéreas são

fluidificadas por efeito de uma corrente de ar, mas o líquido da granulação é

aspergido no leito de pó, a partir de um bocal (Figura 5.5) (SUMMERS & AULTON,

2005).

O ar, filtrado e aquecido, é insuflado ou succionado através do leito de pó

ainda não misturado para fluidizar as partículas e misturar os pós. A fluidificação é c

considerada, atualmente, um processo de mistura bastante eficiente. O liquido de

granulação é bombeado de um reservatório até o bocal atomizador, posicionado

sobre o leito das partículas. O liquido promove a adesão entre as partículas

primárias, durante a colisão dos pós e das gotículas. A perda de material da câmara

de granulação é evitada mediante o uso de filtros de exaustão, que são

periodicamente ventilados para reintroduzir o material coletado no leito de

granulação. O líquido é aspergido em quantidade suficiente para produzir

granulados de tamanho requerido e, quando se atinge esse ponto, o processo

aspersão cessa, permanecendo somente a insuflação de ar. Os granulados úmidos

são secos mediante a insuflação de uma corrente de ar aquecido (SUMMERS &

AULTON, 2005).

Page 34: Pim Monografia

34

Figura 5.5 – Granulador de leito fluidizado (Fonte: Aulton, pg. 377, 2005).

5.4.2.4.1. Vantagens dos granuladores de leito fluidizado

A granulação em leito fluidizado tem muitas vantagens em relação aos

processos convencionais. Todo o processo de granulação é realizado em uma só

unidade, economizando custos, tempo e perdas de transferência, ao contrario dos

métodos convencionais, que utilizam equipamentos separados. Outra vantagem é

que esse tipo de processo pode ser automatizado, uma vez que as condições

operacionais determinantes para o processo de granulação tenham sido otimizadas

(SUMMERS & AULTON, 2005).

5.4.2.4.2. Desvantagens dos granuladores de leito fluidizado

O aspecto negativo é que esses equipamentos requerem investimentos

iniciais maiores, além de a otimização dos parâmetros do processo (e do produto)

que afetam a granulação necessitar de estudos de desenvolvimento, não somente

Page 35: Pim Monografia

35

durante a fase de desenvolvimento da formulação inicial, mas também para a

transferência de escala do nível de desenvolvimento para o de produção. Os

processos de granulação tradicionais, bem como aqueles que utilizam granuladores

de alta velocidade, também necessitam, tais estudos, porém, não são tão

dispendiosos (SUMMERS & AULTON, 2005).

O processo de desenvolvimento em granuladores de alta velocidade, também

necessitam tais estudos, porém, não são tão dispendiosos (SUMMERS & AULTON,

2005).

O processo de desenvolvimento em granuladores de leito fluidizado é longo e

específico para cada produto, o que constitui um problema sério para a indústria

farmacêutica. Existe uma série de parâmetros associados ao equipamento, ao

processo e ao produto que afetam a qualidade do granulado final. Esses parâmetros

estão listados na tabela abaixo (SUMMERS & AULTON, 2005):

Variáveis de equipamento, de processo e do produto

que influenciam a granulação em leito fluidizado.

Parâmetros do equipamento Parâmetros do processo Parâmetros do produto

Distribuição do ar pelo prato Carga do leito Tipo de aglutinante

Forma do corpo do granulador Razão do fluxo de ar de

fluidização Quantidade de aglutinante

Altura do bocal atomizador Temperatura do ar de

fluidização Solvente do líquido aglutinante

Operação sob pressão positiva

ou negativa Atomização

Concentração da solução de

granulação

Transferência de escala Tipo de bocal atomizador Temperatura da solução de

granulação

Ângulo de aspersão Matérias primas

Regime de aspersão Fluidização

Razão de fluxo do ar de

atomização Hidrofobia do pó

Pressão do ar de atomização

Tamanho de gotícula

A extensão dessa lista, associada ao fato de que cada formulação apresenta

seus próprios problemas de desenvolvimento, não tem permitido que a granulação

Page 36: Pim Monografia

36

em leito fluidizado atinja seu pleno potencial na produção de medicamentos. Isso

pode ser exacerbado pelo fato de que a maioria das Indústrias farmacêuticas tem

uma ampla variedade de produtos, obtidos farmacêuticas tem uma ampla variedade

de produtos, obtidos em lotes relativamente pequenos, ao contrario de outras

indústrias (fertilizantes, herbicidas, alimentos), que utilizam extensamente e com

sucesso a granulação por leito fluidizado (SUMMERS & AULTON, 2005).

5.4.3. Compressão

Após o processo de granulação, a mistura é encaminhada para a etapa de

compressão. Nesta etapa é realizada a conformação dos pós, resultando no

comprimido propriamente dito. Abordaremos alguns pontos importantes desta etapa

a seguir.

5.4.3.1. Objetivo e fases da compressão

Comprimidos são obtidos pela aproximação forçada de partículas entre si por

compressão dos materiais particulados, permitindo a coesão das partículas na forma

de uma espécie de sólido, poroso, e de geometria determinada (ALDERBORN &

AULTON, 2005).

A compressão ocorre em uma matriz pela ação de dois punções, inferior e

superior, por meio dos quais a força compressional é aplicada, concedendo coesão

ao material particulado (figura 5.6), formando um compacto (ALDERBORN &

AULTON, 2005).

A compactação é definida como a formação de um produto poroso, de

geometria definida, por meio da compressão de materiais particulados

(ALDERBORN & AULTON, 2005).

O processo de obtenção dos comprimidos pode ser dividido em três fases (ou

ciclo de compressão).

Page 37: Pim Monografia

37

Figura 5.6 – Sequência de eventos envolvidos na formação de comprimidos

(Fonte: Aulton, pg. 404, 2005)

5.4.3.1.1. Alimentação

Esta fase é ocasionada pela movimentação do material particulado, através

da gravidade contido em um alimentador que se desloca sobre a platina, para dentro

de uma matriz (figura 5.7). A matriz é vedada na sua parte inferior pelo punção

inferior (ALDERBORN & AULTON, 2005).

Figura 5.7 – Dispositivo alimentador de uma compressora rotativa

(fonte: www.fette.com)

Page 38: Pim Monografia

38

5.4.3.1.2. Compactação

O punção superior movimenta-se para baixo e penetra na matriz, e o material

particulado é compactado até que o comprimido seja formado. Durante a

compressão, o punção inferior pode permanecer imóvel ou movimentar-se para cima

dentro da matriz. Após o alcance da força máxima aplicada, o punção superior

afasta-se do produto compactado, iniciando a fase de descompressão

(ALDERBORN & AULTON, 2005).

5.4.3.1.3. Ejeção do comprimido

Nesta fase o punção superior eleva-se até alcançar o nível superior da matriz,

o comprimido é removido da matriz e da platina por um sistema de arrastamento

(ALDERBORN & AULTON, 2005).

5.4.3.2. Maquinas de comprimir

São conhecidas na fabricação de comprimidos dois tipos de máquinas de

comprimir: as excêntricas ou alternativas, de um único punção, e as rotativas ou

rotatórias. Em trabalhos de pesquisa e desenvolvimento usa-se adicionalmente

máquinas de comprimir (prensas) hidráulicas como equipamentos avançados para a

avaliação das propriedades compressionais dos materiais particulados e estudo da

escolha do equipamento certo de acordo com a escala de produção (ALDERBORN

& AULTON, 2005). Em nosso trabalho iremos abordar as máquinas rotativas,

utilizadas pela LIBBS em seu processo de produção.

5.4.3.2.1. Maquinas de comprimir rotativas

A máquina de comprimir rotativa (figura 5.8) foi desenvolvida para aumentar o

rendimento de produção de comprimidos. Volumes superiores a 10 mil comprimidos

por minuto podem ser alcançados com este equipamento (ALDERBORN &

AULTON, 2005).

Page 39: Pim Monografia

39

Figura 5.8 – Compressora rotativa

(fonte: www.fette.com)

Possuem várias matrizes e jogos de punções, que podem variar de 3 para

máquinas pequenas, a 60 ou mais para máquinas maiores (ALDERBORN &

AULTON, 2005). As matrizes são montadas circularmente na mesa ou platina e,

junto com os punções (figura 5.9), giram durante a operação da máquina, de tal

modo que uma matriz estará sempre associada a um par de punções (figura 5.11).

O movimento vertical dos punções é controlado por trilhos que passam sobre os

planos e rodetes, usados para ajustar, respectivamente o volume de alimentação do

material particulado na matriz e a força aplicada durante a compressão

(ALDERBORN & AULTON, 2005).

Page 40: Pim Monografia

40

Figura 5.9 – Vista da mesa (platô) montada com punções (fonte: www.fette.com)

O material particulado é mantido em um alimentador, cuja abertura inferior

está posicionada bem próxima à mesa. O material particulado flui (figura 5.10) por

gravidade na mesa para as matrizes e alimenta-as por meio de um distribuidor.

Figura 5.10 – Vista superior da compressora, e orifício de entrada do material. (fonte: www.fette.com)

A reprodutibilidade do enchimento da matriz pode ser alcançada por um

acessório rotacional, chamado distribuidor forçado. Durante a compressão, ambos

os punções possuem movimentação vertical. Após a ejeção o comprimido é expulso,

e os punções passam novamente sob o distribuidor, reiniciando o ciclo

(ALDERBORN & AULTON, 2005).

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Figura 5.11 – Diagrama da trilha dos percursos dos punções de uma compressora rotativa.

(RS) rodete superior; (RI) rodete inferior; (A) ajuste do volume do complexo farmacêutico; (D)

distribuidor contendo o granulado; (S1 a S8) punções superiores em posição elevada; (I1) punção

inferior em posição de elevação máxima, comprimido ejetado; (I2 a I7) abaixamento dos punções

inferiores à posição mais baixa e alimentação das matrizes com enchimento em excesso em I7;

(I8) punção inferior é elevado para expulsar excesso de granulados, fornecendo o volume correto;

(S9 a S12) punções superiores são abaixados, penetrando a matriz em S13; (I13 e S13) punções

inferior e superior passam entre os rodetes, e os granulados são compactados para formar os

comprimidos; (S14 a S16) punção superior é elevada; (I14 a I16) punção inferior é elevada para

ejetar o comprimido. (Fonte: Aulton, pg. 406, 2005)

5.4.3.2.2. Instrumentação de máquinas de comprimir

A instrumentação em máquinas de comprimir é capaz de registrar as forças

envolvidas na compressão, isto é, as forças compressionais dos punções superior e

inferior, a força transmitida à matriz e o deslocamento dos punções superiores e

inferiores, durante as fases de compressão e descompressão (figura 5.

(ALDERBORN & AULTON, 2005).

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Figura 5.12 – Ilustração esquemática dos eventos envolvidos na formação de

comprimidos em máquinas de comprimir rotativas. (Fonte: Aulton, pg. 405, 2005)

Máquinas instrumentadas são usadas em pesquisa e desenvolvimento afim

de fornecer informações básicas sobre as propriedades mecânicas e

compressionais de complexos farmacêuticos que serão usados na formulação de

comprimidos (ALDERBORN & AULTON, 2005).

Na produção as máquinas instrumentadas são usadas para o controle da

operação de compressão, e para assegurar que sejam produzidos comprimidos com

qualidade homogênea. Normalmente são avaliados somente os sinais de força, e a

sua variação é acompanhada durante a compressão, já que reflete as variações no

peso dos comprimidos (ALDERBORN & AULTON, 2005).

Os transdutores de força geralmente usados são: o mais comum, chamado

fita de deformação, que consiste em fios, pelos quais passa uma corrente elétrica. É

afixada no punção, ou no braço de sustentação do punção. Durante a compressão é

aplicada uma força aos punções, e estes serão temporariamente deformados, porem

a magnitude dessa deformação depende do módulo de elasticidade dos punções e

da força aplicada. Quando o punção se deforma, o fio da fita de deformação também

é deformado e a resistência elétrica é alterada. Essa mudança pode ser registrada e

calibrada em termos de sinal de força. Outro tipo menos comum de transdutor de

força emprega cristais piezelétricos. Estes emitem sinais de carga elétrica quando

sob pressão, cuja magnitude é proporcional à força aplicada (ALDERBORN &

AULTON, 2005).

Transdutores de deslocamento medem a distância do curso dos punções

durante os processos de compressão e de descompressão. Os tipos mais comuns

são os que fornecem sinais analógicos. Estes consistem em um bastão e de

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elementos indutivos montados em um tubo. Quando o bastão se movimenta no tubo,

é obtido um sinal, que indica a posição do bastão. Esse bastão móvel é sincronizado

com o punção de tal modo a deslocarem-se paralelamente, assim o transdutor

reflete à posição do punção. Transdutores de deslocamento digitais também são

utilizados. Estes atuam com base nas diferenças dos níveis de sinal dependendo da

posição de um indicador. Uma vantagem dos transdutores de deslocamento digitais

é serem insensíveis a ruídos elétricos (ALDERBORN & AULTON, 2005).

Transdutores de deslocamento são montados necessariamente distantes da

coroa do punção, causando uma diferença entre a posição dada pelo transdutor e a

posição real da coroa do punção, devido à deformação do punção ao longo da

distância entre a coroa e o ponto de conexão do transdutor. Esse desvio deve ser

determinado por meio de um procedimento de calibração, comprimindo-se as coroas

dos punções uma contra a outra. Esta correção deve ser feita antes de os dados de

deslocamento puderem ser empregados (ALDERBORN & AULTON, 2005).

Os sinais dos transdutores de força e deslocamento são normalmente

amplificados e armazenados em um computador. Após a conversão em forma

digital, os sinais são transformados em unidades físicas adequadas, isto é, N, Pa,

µm, etc., e ordenadas em funções do tempo. Para obter dados aceitáveis, devem ser

consideradas, cuidadosamente, a calibração dos sinais, a resolução do sistema de

medição e reprodutibilidade dos valores (ALDERBORN & AULTON, 2005).

Figura 5.13 – Vista frontal sem portas; visualização de diversos sensores na compressora. (fonte: www.fette.com)

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5.4.3.2.3. Problemas técnicos durante a compressão

Vários problemas técnicos podem ocorrer durante a compressão

(ALDERBORN & AULTON, 2005), tais como:

Alta variação do peso e da concentração do fármaco nos comprimidos;

Baixa resistência mecânica dos comprimidos;

Deformações e laminação dos comprimidos;

Adesão ou engripamento do complexo farmacêutico às coroas dos

punções;

Elevada fricção durante a ejeção do comprimido.

Tais problemas estão relacionados às propriedades do complexo

farmacêutico e, também ao desenho e as condições das máquinas de comprimir. É

necessário assegurar-se que as propriedades técnicas do complexo estejam

corretas, e também, a máquina de comprimir seja adequada e corretamente

mantida, por exemplo, com o emprego de alimentadores forçados e punções e

matrizes polidas, limpas e íntegras (ALDERBORN & AULTON, 2005).

As propriedades técnicas importantes de um complexo farmacêutico que

devem ser controladas para assegurar o bom desempenho da compressão

(ALDERBORN & AULTON, 2005) são:

Homogeneidade e tendência à segregação;

Fluidez;

Propriedades compressionais e compactibilidade;

Propriedades friccionais e adesionais.

As propriedades técnicas de materiais particulados são controladas pelos

componentes da formulação (fármaco e adjuvante) e pelo modo pelo qual esses

componentes são combinados no material particulado durante o processamento de

pré-compactação. O processamento anterior à compactação consiste em uma

sequência de operações unitárias. Em geral, o início é com o fármaco em estado

puro, normalmente sob forma cristalina; o tratamento subsequente das partículas do

fármaco é, algumas vezes, denominado processamento descendente

(ALDERBORN & AULTON, 2005). As operações unitárias durante este tratamento

prévio à compressão são, principalmente, a redução do tamanho das partículas, a

mistura dos pós, o aumento do tamanho das partículas e a secagem. Geralmente a

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operação de aumento do tamanho / dimensão das partículas é denominado

granulação, constituindo o procedimento predominante na preparação de um

complexo farmacêutico para compressão. Quando possível, para poupar tempo e

energia, é escolhido o processamento prévio à compressão sem esta fase. Este

processo é chamado produção de comprimidos por compressão direta ou

compactação direta (ALDERBORN & AULTON, 2005).

5.5. Embalagem

Após a etapa de compressão, os comprimidos são encaminhados para as

salas de embalagem primária, onde serão encapsulados com materiais previamente

estudados e desenvolvidos para sua acomodação e conservação.

Após esta etapa, os comprimidos, seguem para a embalagem secundária,

onde serão colocados dentro dos cartuchos (caixas) juntamente com a bula. A

seguir são colocados em caixas de papelão maiores, para estocagem e expedição.

5.5.1. Embalagem primária (blister)

O blister (bolha, em inglês) de remédio (Figura 5.14), é uma embalagem de

medicamentos que pode armazenar comprimidos individuais e também líquidos

(flaconetes). O blister é basicamente dividido em duas partes: Alumínio (ALU) +

Placas de Policloreto de Polivinila (PVC), ou Policloreto de Vinilideno (PVDC), ou

Poly-chloro-tri-fluoro-ethylene (PCTFE, ou ACLAR).

Figura 5.14 – Blister (Fonte: www.defatoembalagens.com.br)

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5.5.1.1. Filme de material plástico

Nela estão contidas as bolhas formadas para acomodação dos comprimidos.

Geralmente na espessura entre 0,2mm e 0,8mm. Os materiais mais usados são:

PVC, PVDC e ACLAR, que são atóxicos e facilmente termoformados, protegendo o

medicamento contra o oxigênio, a umidade e até contra a luz em alguns casos

especiais (Figura 5.15).

Figura 5.15 – Esquema de montagem do blister (Fonte: www.defatoembalagens.com.br)

5.5.1.2. Folha de alumínio laminado

É o que cobre e sela o filme das bolhas. Dessa forma todos os comprimidos

estão vedados e protegidos até o devido uso humano. Esse alumínio possui ótimas

características de resistência a corrosão, estabilidade e aparência, o tornando

passível de ser codificado e impresso. Juntamente com o PVC, anula

completamente a passagem de oxigênio e umidade.

5.5.1.3. Dados Históricos

No início do século XIX os remédios eram armazenados em vidros,

aglomerados em algodão. O primeiro blister foi produzido em torno de 1960 e desde

então o sistema de blistagem de remédio é considerado o melhor processo de

embalagem individual de comprimidos quanto à saúde pública, já que possuem

máquinas automatizadas que asseguram a perfeita adequação de comprimidos e

drágeas nas bolhas formadas sem a intervenção humana direta.

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5.5.1.4. Processo produtivo

A blistadeira é uma máquina fundamental para o sistema produtivo da

indústria farmacêutica. É nela que os comprimidos e cápsulas são encartelados para

serem transportados com proteção.

Uma blistadeira pode ser avaliada em blocos funcionais como sistemas de

aquecimento do polímero que serão utilizados para formação de bolhas, elementos

formadores da bolha, acondicionamento dos comprimidos nas bolhas, inspeção,

selagem, corte, retirada das aparas e sistemas de exclusão de cartelas não

completas além da saída para embalagem (Figura 5.16).

Figura 5.16 – Blistadeira (Fonte: reprodução visita técnica)

5.5.1.5. Processo produtivo

Todo o processo produtivo de um blister é realizado através de um processo

automatizado de uma emblistadeira, que busca evitar qualquer tipo de contaminação

através do tato e do ar. Todo sistema de formação do filme de PVC, selagem e corte

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do blister possui um conceito único, porém com uma grande gama de máquinas que

por sua vez impõe diversas tecnologias e velocidades de trabalho. (Figura 5.17).

Figura 5.17 – Processo blistadeira (Fonte: www.fabrima.com.br)

5.5.1.6. Formação

O laboratório adquire o filme de PVC (ou qualquer outro material adequado) e

a folha de alumínio em forma de bobina que é instalado na máquina. Uma placa

aquecida eletricamente esquenta o PVC em aproximadamente 150°C, tornando-o

passível de moldagem e livre de germes. O PVC quente é posicionado sobre um

molde com as cavidades que se deseja moldar que é submetido a uma placa com

sistema de sopro, que empurra o PVC ao mesmo tempo em que o resfria. Dessa

forma o PVC se encontra pronto a ser alimentado pelo produto farmacêutico (figura

5.18). Tal alimentação é realizada de diversas maneiras, dependendo do

medicamento.

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Figura 5.18 – Inserção manual dos comprimidos no PVC formado. (Fonte: reprodução visita técnica)

5.5.1.7. Selagem

O sistema de selagem é feito depois que todo o medicamento (comprimidos

ou líquido) estiver devidamente acomodado nas bolhas previamente moldadas, que

também pode ser realizado manualmente. Assim, o PVC e a folha de alumínio (já

impressa numa etapa precedente na própria máquina) se posicionam sobre a

estação de selagem, formada por duas placas recartilhadas (sendo uma delas

aquecida) que se unem para codificar o blister e selá-lo. Existem algumas variáveis

no processo de selagem. Máquinas modernas selam o alumínio com o PVC através

de cilindros (ver cilindro) ao invés de placas, o que aumentam a produtividade total.

5.5.1.8. Corte

O corte é a etapa final da produção do blister, onde um estampo de corte

especial é responsável em cortar o blister na dimensão projetada. Porém não é a

etapa final da linha de produção. Após o corte, surge o processo de

encartuchamento com inserção da bula, contagem de caixas e separação de lotes,

totalmente automatizado.

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5.5.1.9. Embalagem especial

Existem medicamentos que requerem uma vedação especial contra luz,

umidade e oxigênio. Para tal, existem blisters que são formados por duas folhas de

alumínio, ou seja, o filme de PVC é substituído por uma folha de alumínio com uma

liga especial Nylon e PVC para melhor selagem com o alumínio superior, essa

formação é conhecida como ALU-ALU.

5.5.2. Embalagem secundária (cartucho)

O cartucho é uma embalagem (figura 5.19) pré-formada semiflexível feita em

papel cartão, ideal para produtos alimentícios, cosméticos, químicos e

farmacêuticos.

Figura 5.19 Diversos tipos de cartucho (Fonte: www.libbs.com.br)

As máquinas que iremos abordar, utilizadas na LIBBS são a Vertopac VP120

(figura 5.20) e a Cartopac CPR (figura 5.21), da fabricante FABRIMA, são máquinas

utilizada para encartuchamento de blister, bula e frascos e as mais diversas

necessidades de encartuchamento.

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Figura 5.20 – Encartuchadeira Vertopac VP120 (Fonte: www.fabrima.com.br)

Figura 5.21 – Encartuchadeira Cartopac CPR (Fonte: reprodução visita técnica)

Seguem abaixo diversos tópicos sobre as opções e funcionalidades de ambas

as máquinas:

Opções de modo operação intermitente ou contínuo, atingindo velocidade

de até 120 cartuchos por minuto (VERTOPAC);

Modo de operação contínua atinge até 200 cartuchos/min. (CARTOPAC);

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Permite o uso de sistemas de alimentação automáticos e manuais;

Preparada para operar com os mais variados tipos de formatos de

cartuchos;

Troca de formato rápida e com completa repetibilidade;

Pode incorporar vários tipos de acessórios: dobrador de bulas, leitor de

códigos.

Estrutura tipo balcão com perfeita ergonomia, facilitando o acesso a todas

as áreas da máquina, agilizando sua limpeza e manutenção.

É recomendada para o encartuchamento de produtos irregulares,

instáveis ou de difícil operação, bem como nos pequenos lotes de

fabricação ou com frequente troca de formato e/ou produtos.

Sua área de alimentação pode ser ampliada de acordo com as

necessidades e pode ser fornecida com sistema de alimentação

automática e/ou robotizada.

Equipada com magazine de cartuchos: ajustável para diferentes

dimensões de cartuchos, incluindo dispositivo para garantir a pressão

constante nos cartuchos;

Maquina automatizada com controle por CLP;

Integração com sistemas adicionais de controle, tal como leitor de código

de barras;

Disponibilidade para transferir bulas pré-dobradas ou em operação com

dobrador de bulas;

Sensor para confirmação da presença da bula no cartucho;

Figura 5.22 – Dispositivo para alimentação de bulas. (Fonte: www.fabrima.com.br)

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Diagnósticos e ajustes realizados de maneira fácil e rápida, através de

painel de operação touch screen colorido.

Acesso através de senha com controle hierárquico dos níveis de acesso e

sistema interativo gráfico.

Figura 5.23 – Painel de operação touch screen (Fonte: www.fabrima.com.br)

Transferência automática para frascos, bisnagas, saquinhos e outros

produtos disponíveis;

Sistema de dosagem volumétrica, através de canecas;

Sistema de dosagem através de rosca sem fim;

Balanças multicabeçotes;

Esteira de alimentação de cartuchos na altura ergonomicamente correta.

Sistema de armação de cartuchos com quebra de vincos (e outras

resistências) na fase de armação;

Sistemas independentes de introdução de bula e de cartucho;

Controle / confirmação dos códigos de barras da bula e / ou do cartucho;

Sensor para detectar produto não inserido completamente;

Sistema de segurança que atende as normas internacionais.

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Figura 5.24 – Encartuchadeira em operação (Fonte: reprodução visita técnica)

5.6. Almoxarifado (Expedição)

Após a embalagem secundária, o produto final vai para o almoxarifado onde

uma amostra é retirada para análise e testes. Enquanto a amostra não for validada,

o lote fica armazenado numa espécie de quarentena. Após a aprovação é realizada

a separação dos itens conforme pedidos, para posterior embarque.

5.7. Controle de Qualidade

No Brasil, os produtos farmacêuticos são, em grande parte, controlados por

meio das normas estabelecidas pelas Boas Práticas de Fabricação (BPF) e Boas

Práticas de Laboratório (BPL). Estas abrangem todas as etapas de descoberta,

desenvolvimento, produção, ensaios e vendas de uma entidade farmacêuticas e os

meios de prover registros e documentação (DEAN, 2005). Vários dos aspectos estão

relacionados com a garantia da qualidade e o controle da qualidade (DEAN, 2005).

Contudo, qualquer aprovação da descoberta de um novo fármaco necessita de

atenção redobrada para detalhar, por meio do registro efetivo da informação, todas

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as etapas de avaliação inicial fármaco: fase de pré-formulação, estudos clínico e de

segurança, desenvolvimento da embalagem e estabilidade formal, incluindo as

operações de produção e comercialização (DEAN, 2005). Com relação à

embalagem, isso significa que qualquer “recipiente” usado para acondicionar

adjuvantes ou fármacos deve estar identificados, registrados e liberados para

emprego em todas as etapas (DEAN, 2005). Isso também deve incluir o

armazenamento de produtos intermediários e todas as amostras,

independentemente de os testes serem de natureza investigativa ou formal, desde

que atrelados aos procedimentos que controlam a embalagem, tal como um produto

que deve ser armazenado em frasco de vidro com uma tampa plástica com disco

vedante/almofada (DEAN, 2005).

1. Frascos de vidro devem ser descritos de acordo com o tipo

(âmbar/transparente), classe do vidro (I, II, III, etc.) e tipo de fecho (tal

como rosca do gargalo) e definidos como atendendo a uma especificação

provisória em termos de dimensões, qualidade, etc.

2. O material de fecho deve ser definido em termos de material (resina fenol-

formaldeído preta e disco vedante, como, por exemplo, de papelão maciço

revestido em uma face com 20 g m-² de Saran) e identificado e definido

por meio de dados de material, dimensões, qualidade, etc.

Se esses materiais forem empregados para testar, no mínimo, o torque

necessário para abrir e fechar a embalagem, os valores devem ser registrados

dentro de um período de aplicação de, por exemplo, uma hora (DEAN, 2005). As

condições climáticas (temperatura e UR) necessitam em certos casos, por exemplo,

de registros, na colocação de produto sensível à umidade dentro da embalagem

(DEAN, 2005). Essa informação e os documentos associados-provavelmente um

diário do laboratório-fazem parte das BPLs (DEAN, 2005). O registro, o exame e a

decisão sobre os frascos antes de sua condução para qualquer tipo de ensaio fazem

parte do controle de qualidade (DEAN, 2005). A fim de ter uma boa perspectiva de

sucesso dos ensaios a serem realizados, nenhum teste deve ser executado sem um

bom conhecimento da embalagem, do produto e de como esses dois itens estarão

conjugados (DEAN, 2005). Por exemplo, o aumento da umidade em um produto

sensível somado à observação da existência de tampas soltas sugere

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imediatamente as questões “as tampas foram apertadas de modo adequado?”, “as

tampas e frascos são adequados?” (DEAN, 2005). Estas perguntas não podem ser

respondidas a menos que sejam adotados uma estratégia disciplinada e registros

detalhados (DEAN, 2005). Essa atitude deve ser aplicada a todo trabalho de

desenvolvimento, bem como aos tópicos mais importantes, tais como o fornecimento

para ensaios clínicos, estudos envolvendo voluntários humanos, etc (DEAN, 2005).

Testes realizados entre produtos e embalagens para definir um conjunto

embalagem/produto apropriado são normalmente denominados estudos de

viabilidade ou investigativos (DEAN, 2005). Uma vez completa essa etapa,

associada ao desenvolvimento de métodos e dados analíticos, geralmente gerados

por testes de armazenamento acelerados, esses resultados devem indicar, com

grande confiabilidade, que a combinação embalagem/produto escolhida apresenta

um perfil aceitável de vida útil ou de estabilidade (DEAN, 2005). A prova final da

correção dessa conclusão é comprovada pelo programa formal de estabilidade, no

qual o produto é obtido na embalagem de comercialização (ou uma réplica desta) e

avaliado por meio de métodos de análise do produto acabado e dos resultados do

teste de armazenamento por um período de até cinco anos (DEAN, 2005). As

condições de armazenamento nesse tipo de programa devem abranger

temperaturas de 4 e 50°C, com experimentos associados a valores baixo e alto de

UR, luz , etc., por períodos de análise de 0 (inicial), 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 e

60 meses (DEAN, 2005). Os organismos reguladores determinam o número de lotes

a serem testados: normalmente, um mínimo de três lotes em escala normal de

produção (DEAN, 2005). A “análise” normalmente envolve pureza, identificação de

produtos de degradação, perda ou ganho de umidade, se for relevante, cargas

microbianas, eficiência do conservante, qualquer troca, interação, adsorção entre o

produto e a embalagem e, finalmente, dados de aparência, sabor, odor, etc., já que

esses aspectos são, muitas vezes, mais facilmente quantificáveis por um observador

do que por meio de métodos analíticos para substâncias puras (DEAN, 2005).

Métodos analíticos específicos são essenciais para a substância ativa principal

(DEAN, 2005). Como certos fármacos degradam de acordo com a equação de

Arrhenius, pode-se escolher uma série de temperaturas de ensaio, tal como 4, 15,

35 (ou 37), 45°C (DEAN, 2005). As temperaturas requeridas são 25 e 40°C, a fim de

adequar-se às regiões temperada e tropical do mundo (DEAN, 2005). Contudo,

deve-se salientar que a maior parte dos medicamentos acaba sendo armazenada

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em banheiros e cozinhas (preferencialmente fora do alcance das crianças) e, assim,

mesmo condições domiciliares podem ser particularmente intensas enquanto o

produto estiver sendo empregado ou simplesmente armazenado (DEAN, 2005).

Embora o descarte de medicamentos seja recomendado após a duração do

tratamento prescrito como os de venda livre são inevitavelmente armazenados por

períodos mais longos (DEAN, 2005). Os métodos e os controles para

desenvolvimento de medicamentos são intensivos e rigorosos, e o mesmo tipo de

controle é mantido durante as fases de produção, comercialização, etc., finalizando

com a monitoração de qualquer reclamação e/ou relato de efeito adverso (DEAN,

2005). Produtos, uma vez lançados no mercado, devem ser amostrados, por

exemplo, um lote em casa de 50, e submetido a um teste de estabilidade adicional

(conhecido como teste da estabilidade contínuo do produto) para assegurar que o

perfil de vida útil está sendo mantido (DEAN, 2005). Qualquer mudança/alteração

subsequente ao lançamento do produto no mercado, nos processos, na embalagem

ou no próprio produto, não apenas deve ser monitorada de modo similar como

também necessita de avaliações adicionais de consultores em embalagem (DEAN,

2005). O desenvolvimento de embalagens, realizados pelo formulador ou por uma

seção especial de embalagens, deve basear-se em um conhecimento rigoroso de

todos os materiais de embalagem, processos de acondicionamento, técnicas de

análise básicas aplicáveis a papel, vidro, metal, laminados, etc., e em programas

planejados, que propiciem o nível de confiança essencial entre produto e

embalagem (DEAN, 2005). Em muitos casos, essas atividades envolverão

embalagens que agem como acessórios ou separam estes e, assim sendo, há

necessidade de planejar testes com os usuários/pacientes para estabelecer a

eficiência funcional e/ou saber o que pode dar errado sob condições de mau uso

(DEAN, 2005). O último dos procedimentos de aprovação, aplicável a todas

embalagens, é o estabelecimento das suas especificações que se transformarão no

documento-guia para compras e aceitação de futuros fornecimentos de materiais de

embalagem (DEAN, 2005). Enquanto a garantia da qualidade é o elemento

estabelecedor dos procedimentos que mantêm a qualidade, o controle de qualidade

é a atividade para testá-la (DEAN, 2005). Desse modo, materiais de embalagem

recebidos são examinados, a princípio, como um todo, amostrados de acordo com

critérios de amostragem estatístico e, finalmente, examinados-considerando-se as

variáveis e as características que podem constituir defeitos críticos, maiores ou

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menores, de acordo com os níveis de qualidade aceitáveis (NQA) determinados

(DEAN, 2005). Como o exame verifica aspectos dimensionais, estéticos e funcionais

além da identificação (particularmente relevante para plásticos), assegura que o

material especificado foi recebido (DEAN, 2005). Como as linhas de produção estão

tornando-se cada vez mais rápidas, interrupções devidas a reparos, mau

funcionamento, etc., têm tornado-se um fator mais crítico do que a produção não-

afetiva com relação a influência sobre os custos (DEAN, 2005). Como alternativa à

amostragem estatística de materiais recebidos na empresa, podem ser consideradas

duas outras opções:

1. Amostragem aleatória realizada em um ponto de produção do fabricante

que é isolado e identificado de modo a ser checada pelo usuário.

2. Exigir certificados de análise, que confirma que a qualidade especifica foi

alcançada, por estar de acordo com o esquema de amostragem estatístico

operado pelo fabricante.

Para vários itens, aos quais é essencial uma alta qualidade higiênica, a

amostragem do lote fornecido pode conduzir a um risco adicional de contaminação

particulada ou microbiana (DEAN, 2005). Em tais circunstâncias, os esquemas

alternativos, indicados anteriormente, podem ser empregados para manter a

integridade do lote recebido (DEAN, 2005). Inspeção e controle de qualidade são

itens adicionais à inspeção de acompanhamento do estoque, ao controle das linhas

de produção, tais como de produtos embalados, e ao monitoramento do estoque

armazenado do produto acabado (vedado) (DEAN, 2005). Como mencionado, o

sucesso final de qualquer produto e de sua embalagem pode ser avaliado apenas no

decorrer do tempo, por meio do volume de vendas e de reclamações (DEAN, 2005).

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6. ANÁLISE DE CONTEÚDO

6.2. Processos Industriais

Um dos processos identificado na LIBBS foi o processo por Batelada, que

consiste em: uma sequência de passos que devem ser executados em uma ordem

definida; quantidades finitas de matérias primas são processadas pelos

equipamentos para produzir finitas quantidades de produtos; o objetivo é produzir

um produto consistente através de repetição, batelada por batelada.

A LIBBS possui a certificação ISO 14000, que é um conjunto de normas que

definem parâmetros e diretrizes para a gestão ambiental para as empresas (privadas

e públicas). Estas normas foram definidas pela International Organization for

Standardization (ISO), em português: Organização Internacional para Padronização.

Estas normas foram criadas para diminuir o impacto provocado pelas empresas ao

meio ambiente. Muitas empresas utilizam recursos naturais, geram poluição ou

causam danos ambientais através de seus processos de produção. Seguindo as

normas do ISO 14000, estas empresas podem reduzir significativamente estes

danos ao meio ambiente. Quando uma empresa segue as normas e implanta os

processos indicados, ela pode obter o Certificado ISO 14000. Este certificado é

importante, pois atesta que a organização possui responsabilidade ambiental,

valorizando assim seus produtos e marca. Para conseguir e manter o certificado ISO

14000, a empresa precisa seguir a legislação ambiental do país, treinar e qualificar

os funcionários para seguirem as normas, diagnosticar os impactos ambientais que

está causando e aplicar procedimentos para diminuir os danos ao meio ambiente.

Um exemplo observado, a água utilizada no processo de limpeza dos misturadores, ,

por exemplo, passa por uma estação de tratamento e uma empresa especializada, é

responsável por avaliar o destino da água, por exemplo, reuso ou descarte.

6.3. Circuitos elétricos

Foram identificados diversos equipamentos elétricos durante as etapas do

processo. Motores elétricos, moto-redutores, sistemas eletro-hidráulicos e eletro-

pneumáticos, painéis e quadros elétricos, controladores lógicos programáveis

(CLPs), controladores de temperatura, controladores de umidade, sensores de

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pressão, resistências de aquecimento. Todos estes itens englobam os princípios

teóricos de funcionamento elétrico disseminados no decorrer do semestre.

6.4. Física

Uma das etapas do processo, que utiliza os princípios básicos da física é a

compressão, os comprimidos são obtidos através de uma força aplicada nos

punções e nas matrizes, comprimindo assim as partículas formando um compacto.

Nos misturadores os moto-redutores tem a função de aplicar uma força axial

no eixo, fazendo com o que o recipiente entre em rotação, resultando na colisão dos

componentes fármacos para liberação do princípio ativo para obtenção da mistura

desejada. Nas diversas etapas do processo foram encontradas diversos princípios

das leis de Newton, tais como: ação e reação, aceleração e força de atrito.

6.5. Calculo I

Dentro da etapa de mistura, existe um procedimento contendo um tratamento

matemático para a garantir a eficiência e redução de variações na composição da

mistura. A partir da equação:

Onde DP é o do desvio-padrão na proporção dos componentes da amostra

(variação no conteúdo das amostras), p a proporção dos componentes na mistura

total, e n , o número total de partículas na amostra. Em todas as etapas do processo

encontram-se diversos modelos matemáticos para resolução de problemas,

controles, parametrização de operações nas etapas de produção.

6.6. Linguagem de programação

São utilizadas diversas linguagens de programação no processo como um

todo, realizando diversas tarefas. Desde o sistema supervisório, controladores em

geral (temperatura, umidade, pressão, velocidade, tempo), controladores lógico

programáveis, interfaces homem-máquina, etc.

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7. CONCLUSÃO

Podemos concluir que todo processo de fabricação de comprimidos nos

auxiliaram para o conhecimento de novos recursos tecnológicos para nossa

bagagem técnica e profissional.

A visita na empresa LIBBS pode nos dar uma visão de explanação do

processo de fabricação de comprimidos, e descrever as diversas etapas do

processo, conhecendo assim os diversos tipos de máquinas com níveis de

automação consideráveis, como máquinas com sensores para leitura da presença

da bula nas embalagens dos comprimidos, máquinas para garantir a mistura ideal

dos componentes utilizados na fabricação dos comprimidos dentre outras

designadas para mesma função e garantir a qualidade do produto distribuído ao

consumidor final.

Utilizando fontes bibliográficas na área de farmacêutica conseguimos

encontrar tecnologias desconhecidas por nós, tendo assim uma visão ampla sobre a

área farmacêutica e da área de automação.

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

[Twitchel, Summers, Alderborn, Dean, Aulton]: Aulton, M. E. (Ed.). Delineamento de

Formas Farmacêuticas. 2ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2005.

Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA. Medicamentos. Brasilia. 2012.

Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/

Medicamentos>. Acesso em: 03/11/12.

Associação Brasileira de Normas Técnicas ABNT. Conheça a ABNT. Rio de

Janeiro. 2006. Disponível em: <http://www.abnt.org.br/m3.asp?cod_pagina=929>.

Acesso em: 03/11/12.

Ministério do Trabalho e Emprego MTE. Normas Regulamentadoras. Disponível

em: <http://portal.mte.gov.br/geral/publicacoes/>. Acesso em: 03/11/12.

Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA. O Método 5S. Brasilia. 2012.

Disponível em: <http://www.anvisa.gov.br/reblas/procedimentos/metodo_5S.pdf>.

Acesso em: 10/11/12.

De Fato Embalagens Gráficas. Produtos. São Paulo. 2011. Disponível em:

<http://www.defatoembalagens.com.br/produtos.html>. Acesso em: 17/11/12.

Fabrima. Emblistadora Blisterflex². São Paulo. 2012. Disponível em:

<http://www.fabrima.com/br/produtos/emblistadora-automatica-de-alta-performance-

blisterflex2.html>. Acesso em: 10/11/12.

Revista Mecatrônica Atual. Indústria Farmacêutica: Funcionamento de uma

Blistadeira. São Paulo. 2008. Disponível em: <http://www.mecatronicaatual.com.br/

secoes/leitura/80>. Acesso em: 03/11/12.

Valle, Cyro Eyer do. Qualidade ambiental - ISO 14000. São Paulo: Ed. Senac.

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ANEXO - Comprovante da visita realizada na empresa.