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PICQ 2012

Questões

Edição 54

Handout

Caso 1Paciente masculino, 45 anos, lesão cutânea eritemato-violácea sangrante.

Pergunta 1:

O melhor diagnóstico para o presente caso é:

a) Sarcoma de Kaposi

b) Angiossarcoma bem diferenciado

c) Pseudossarcoma de Kaposi

d) Hemangiendotelioma fusocelular

Handout

O melhor diagnóstico para o presente caso é Sarcoma de Kaposi.

Pergunta 2:

Assinale a alternativa CORRETA:

a) atualmente dispomos de dados epidemiológicos indicativos de etiologia infecciosa para oSarcoma de Kaposi, epidêmico, endêmico e iatrogênico

b) Angiossarcoma bem diferenciado e forma inicial de Sarcoma de Kaposi são facilmentedistinguíveis nas lâminas histológicas coradas pela H. E.

c) Pseudossarcoma de Kaposi correlaciona-se com infecção pelo vírus HHV8

d) vasos cavernosos e células endoteliais epitelioides são comumente encontrados nosHemangioendoteliomas e nas formas avançadas de Sarcomas de Kaposi

Handout

Atualmente dispomos de dados epidemiológicos indicativos de etiologia infecciosa, (KSHV ou HHV8), para o Sarcoma de Kaposi,epidêmico, endêmico e iatrogênico.Angiossarcoma bem diferenciado e forma inicial de Sarcoma de Kaposi podem serindistinguíveis nas lâminas histopatológicas coradas pela H. E. Pseudosarcoma de Kaposi correlaciona-se com fístulasarteriovenosas.Vasos cavernosos e células endoteliais epitelióides são comumente encontradas nos Hemangioendoteliomas epodem ajudar no diagnóstico diferencial com Sarcoma de Kaposi.

Pergunta 3:


a) o vírus HHV8 é o agente causal de todas as formas de Sarcoma de Kaposi, sendo tambémresponsável pela Doença de Castleman multifocal.

b) o Sarcoma de Kaposi endêmico possui etiologia distinta do Sarcoma de Kaposi associado àAIDS e aos transplantes de órgãos

c) o diagnóstico diferencial entre Angiossarcoma bem diferenciado e fase inicial de Sarcoma deKaposi pode ser difícil nas lâminas coradas pela H.E. devido à atipia celular presente nas duasentidades

d) a fase avançada do Sarcoma de Kaposi pode ter alguma semelhança histopatológica com oFibrossarcoma, podendo-se observar os espaços em fendas contendo eritrócitos em ambas asentidades

Handout

O vírus HHV8 é o agente causal de todas as formas de Sarcoma de Kaposi, sendo também responsável pela Doença de Castlemanmultifocal.O Sarcoma de Kaposi endêmico possui a mesma etiologia do Sarcoma de Kaposi associado à AIDS, aos transplantes deórgãos e endêmico.O diagnóstico diferencial entre Angiossarcoma bem diferenciado e fase inicial de Sarcoma de Kaposi pode serdifícil nas lâminas coradas pela H.E. e pode ser feito considerando a ausência de atipia celular no Sarcoma de Kaposi.A faseavançada do Sarcoma de Kaposi pode ter alguma semelhança histopatológica com o Fibrossarcoma, podendo-se observar osespaços em fendas contendo eritrócitos, comuns nos Sarcomas de Kaposi e ausentes nos Fibrossarcomas.

Pergunta 4:


a) o Sarcoma de Kaposi é a neoplasia mais freqüente em pacientes com AIDS, acometendo cercade 20% dos pacientes. Raramente ocorre em indivíduos imunocompetentes, sendo freqüente empacientes transplantados renais e de medula óssea.

b) soroconversão relacionada ao HHV8 é precursora do Sarcoma de Kaposi e ocorre antes daevidência clínica de lesões do Sarcoma de Kaposi, nas formas da doença associadas comimunossupressão iatrogênica

c) o vírus HHV8 pode ser adquirido por contato sexual ou não sexual, sendo capaz de infectarapenas os linfócitos B, constituindo infecção latente

d) transplantados renais soropositivos para HHV8 que recebem ciclofosfamida como parte daterapêutica imunossupressora têm maior chance de desenvolver Sarcoma de Kaposi

Handout

O Sarcoma de Kaposi é a neoplasia mais freqüente em pacientes com AIDS, acometendo cerca 20% desses pacientes. Raramenteocorre em indivíduos imunocompetentes, sendo quase que exclusivo de transplantados renais, não afetando receptores de órgãossólidos ou de medula óssea.Soroconversão relacionada ao HHV8 é precursora do Sarcoma de Kaposi e ocorre antes da evidênciaclínica de lesões do Sarcoma de Kaposi em todas as formas da doença.O vírus HHV8 pode ser adquirido por contato sexual ounão sexual, sendo capaz de infectar vários tipos de células, incluindo linfócitos B e células endoteliais, constituindo infecçãolatente.Transplantados renais soropositivos para HHV8 que recebem ciclofosfamida como parte da terapêutica imunossupressoratêm maior chance de desenvolver Sarcoma de Kaposi.

Caso 2Paciente com 50 anos, sexo feminino, apresentando apêndice cecal aumentado.

Pergunta 1:


a) Adenocarcinoma mucoprodutor

b) Neoplasia mucinosa apendicular de baixo grau

c) Hiperplasia mucosa difusa apendicular

d) Carcinóide de células caliciformes

Handout

Adenocarcinoma do apêndice cecal ocorre em cerca de 0,1% das apendicectomias, correspondendo a uma incidência estimada de0.2/100.000 por ano. Adenocarcinoma foi responsável por 58% do tumores malignos do apêndice no Banco de dados SEER(Surveillance, Epidemiology and End Results in North America), sendo o restante principalmente carcinóides. A incidência para oscarcinomas permaneceu constante durante o período 1973-1987. A idade média dos pacientes com adenocarcinoma mucinoso enão mucinoso foi cerca de 65 anos. O sexo masculino parece ser mais comumente afetado do que o feminino. Tem sidorecomendado que seja realizada colonoscopia nos pacientes portadores de adenocarcinoma mucinoso apendicular pela possibilidadede lesão sincrônica. A classificação histopatológica é controversa. O uso do termo Neoplasia mucinosa apendicular de baixo graupode ser utilizado, assim como é apropriado o termo Adenocarcinoma mucinoso de baixo grau para estas neoplasias. Os termosborderline, adenoma e adenomucinose não devem ser utilizados para estas neoplasias apendiculares. Macroscopicamente, oapêndice contendo uma Neoplasia mucinosa de baixo grau ou Adenocarcinoma é geralmente aumentado, deformado, oucompletamente destruído. Frequentemente tem a aparência de Mucocele (cisticamente dilatado e preenchido por mucina espessa),mas o termo Mucocele é uma descrição macroscópica apenas e não diagnóstico anatomopatológico. Raramente pode serencontrado o apêndice em “porcelana” (extensa calcificação da parede) e Mixoglobulose ou "Apêndice em caviar"(esférulas intraluminais semelhantes a pérolas causadas por concreções de muco). Ocasionalmente, o apêndice pode parecernormal para o cirurgião e o patologista. Histopatologicamente Neoplasia mucinosa apendicular de baixo grau normalmenteapresenta substituição circunferencial da mucosa por epitélio neoplásico com perda de tecido linfóide subjacente e fibrose dasubmucosa. A arquitetura pode assemelhar-se a um adenoma com arquitetura vilosa ou serrilhada. Por definição, as atipias são debaixo grau. Calcificação distróficae perda do epitélio são comuns. Lesões de baixo grau são frequentemente associadas comprotusões do tipo diverticular na parede apendicular. Adenocarcinoma francamente invasor assemalha-se ao adenocarcinomacolorretal. É graduado com os mesmos critérios utilizados para as lesões colorretais. É considerado mucinoso quando mais de 50%do tumor consiste de mucina. Se considerar-se neoplasia mucinosa de baixo grau apendicular como descrito anteriormente, oPseudomixoma peritoneal, quando presente, estará associado a Adenocarcinoma mucinoso mais provavelmente altamente celular emostrar invasão com desmoplasia. Se a presença de células em “anel de sinete” corresponder a mais do que 50% da neoplasia, otermo Carcinoma de células em “anel de sinete” deve ser utilizado. Neste caso o prognóstico é pior e deve ser classificado comode alto grau. Metástases para o ovário, comuns nos carcinomas do apêndice, ... (continua na próxima página)

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em geral, é mais comum no Carcinoma de células em “anel de sinete”. O perfil imuno-histoquímico característico dasNeoplasias mucinosas apendiculares de baixo grau e Adenocarcinoma é o de positividade para CK18, CK20, CEA, CDX2 eMUC2. Alguns tumores expressam CK7.

Pergunta 2:


a) o quadro de “Pseudomixoma peritonei” é uma das características mais importantes para odiagnóstico do Adenocarcinoma mucoprodutor de alto grau.

b) a Neoplasia mucinosa apendicular de baixo grau pode ser classificada também, à semelhançadas neoplasias ovarianas, como neoplasia borderline

c) a Hiperplasia mucosa difusa apendicular assemelha-se ao Pólipo hiperplásico, porém é maiscomum que este e não forma arranjo polipóide

d) o Carcinóide de células caliciformes contém células de Paneth e, embora com produção demuco, não apresenta células em “anel de sinete”, o que ajuda no diagnóstico diferencial

Handout

Lesões hiperplásicas da mucosa do Apêndice cecal podem serdivididas em dois tipos principais: Pólipos hiperplásicos eHiperplasia difusa. Os Pólipos hiperplásicos são lesões localizadas lembrando Pólipos hiperplásicos do cólon, que sãogeralmentesésseis. Hiperplasia difusa é caracterizada por crescimento não-polipóide. Os pólipos hiperplásicos são raros no apêndice cecal. AHiperplasia é mais comum, mas algumas destas lesões são melhor classificadas como Adenoma séssil serrilhado. Lesõeshiperplásicas são geralmente achados incidentais, embora possam estar associadas com Apendicite aguda. São tambémsignificantemente associados com adenocarcinoma em outras partes do intestino grosso, e o achado de Hiperplasia da mucosa emuma apendicectomia é uma indicação para investigação para excluir neoplasia colorretal. Histopatologicamente, tanto os Póliposhiperplásicos e a Hiperplasia mucosa difusa apresentam túbulos alongados com perfil serrilhado. Células colunares com ou semvacúolos mucosos apicais alternados com grandes células caliciformes cells. A base das criptas não são serrilhadas e sãorevestidas por células regulares com pequenos núcleos. A muscular da mucosa está preservada. Às vezes, as lesões comcaracterísticas hiperplásicas em uma área e adenomatosa em outra área podem ocorrer no apêndice. Estas lesões podem serchamadas de Pólipos mistos hiperplásicos e adenomatosos por analogia aos tumores semelhantes colorretais. No entanto, algumasautoridades acreditam que estas lesões sejam Pólipos hiperplásicos (serrilhados) que tenham evoluido para displasia morfológica.Se uma lesão hiperplásica é encontrada no Apêndice, uma avaliação cuidadosa deve ser realizada para excluir um componenteadenomatoso (displásico). O principal diagnóstico diferencial é o Adenoma com displasia de baixo grau. Apenas lesões semcaracterísticas displásicas devem ser diagnosticadas como Pólipo hiperplásico; se hipercromasia nuclear, pleomorfismo, ou estratificação estiverm presentes, o diagnóstico mais adequado é o de Adenoma.Vilosidades ou estruturas papilares tambémsugerem adenoma.Adenoma séssil ou serrilhado adenoma (pólipo séssil serrilhado) é um tipo de pólipo serrilhado que mostraanormalidades genéticas distintas, incluindo mutações de BRAF e perda de expressão de enzimas de reparo do DNA. Adenomaséssil serrilhado assemelha-se a Pólipos hiperplásicos morfologicamente, mas mostram aspecto arquitetural e citológicocaracterísticos, tais como dilatação e serrilhamento dabase das criptas, ramificação irregular e assimetria de criptas.

Pergunta 3:

Em relação às neoplasias mucinosas apendiculares, assinale a alternativa

CORRETA:

a) a presença de “lagos” de muco acelulares na parede apendicular autoriza o diagnóstico deadenocarcinoma

b) de modo geral, a imuno-histoquímica não permite distinção entre um Adenocarcinomamucinoso apendicular de um Adenocarcinoma mucinoso colo-retal porque sãoimunofenotipicamente iguais

c) as neoplasias mucinosas apendiculares parecem ter origem em lesões serrilhadas, hipótesereforçada pela alta freqüência de instabilidade de microsatélites em ambas as lesões

d) o critério fundamental para o diagnóstico de adenocarcinoma é a invasão da neoplasia alémda camada muscular da mucosa

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O critério fundamental para fazer o diagnóstico de adenocarcinoma é apresença de neoplasia invasiva além da mucosa muscular;este é o mesmocritério que é aplicado para as neoplasias do intestino grosso. No entanto, na prática, nem sempre é fácildeterminar a extensão da invasão, porque carcinomas bem diferenciados do apêndice podem imitar adenomas com invasão emampla área em vez de mostrar sinais de infiltração ou invasão de célula isolada. Inversamente, em alguns adenomas, lagos demucina acelulares dissecam através da parede, simulando invasão; este aspecto pode ser bastante evidente se existir inflamaçãoassociada. Se houver mucina acelular na parede apendicular, o diagnóstico de adenoma deve ser feito apenas se a muscular damucosa estiver intacta, uma vez que este termo implica que a lesão é curável pela ressecção. É aconselhável usar o termo Tumormucinoso maligno de potencial incerto para as neoplasias em que as características histopatológicas não permitam distinção entreuma lesão que é benigna (um adenoma) de outra que tem potencial para causar metástase (adenocarcinoma). O termo Tumormucinoso cístico de baixo grau também é utilizado para as lesões que histopatologicamente não sejam francamente malignas.

Pergunta 4:

São marcadores imuno-histoquímicos expressos na maioria dos casos de neoplasias

mucinosas apendiculares, geralmente com marcação forte e difusa. Assinale a

alternativa INCORRETA:

a) MUC2

b) CK7

c) CEA

d) CDX2

Handout

Adenocarcinoma do apêndice cecal ocorre em cerca de 0,1% das apendicectomias, correspondendo a uma incidência estimada de0.2/100.000 por ano. Adenocarcinoma foi responsável por 58% do tumores malignos do apêndice no Banco de dados SEER(Surveillance, Epidemiology and End Results in North America), sendo o restante principalmente carcinóides. A incidência para oscarcinomas permaneceu constante durante o período 1973-1987. A idade média dos pacientes com adenocarcinoma mucinoso enão mucinoso foi cerca de 65 anos. O sexo masculino parece ser mais comumente afetado do que o feminino. Tem sidorecomendado que seja realizada colonoscopia nos pacientes portadores de adenocarcinoma mucinoso apendicular pela possibilidadede lesão sincrônica. A classificação histopatológica é controversa. O uso do termo Neoplasia mucinosa apendicular de baixo graupode ser utilizado, assim como é apropriado o termo Adenocarcinoma mucinoso de baixo grau para estas neoplasias. Os termosborderline, adenoma e adenomucinose não devem ser utilizados para estas neoplasias apendiculares. Macroscopicamente, oapêndice contendo uma Neoplasia mucinosa de baixo grau ou Adenocarcinoma é geralmente aumentado, deformado, oucompletamente destruído. Frequentemente tem a aparência de Mucocele (cisticamente dilatado e preenchido por mucina espessa),mas o termo Mucocele é uma descrição macroscópica apenas e não diagnóstico anatomopatológico. Raramente pode serencontrado o apêndice em “porcelana” (extensa calcificação da parede) e Mixoglobulose ou "Apêndice em caviar"(esférulas intraluminais semelhantes a pérolas causadas por concreções de muco). Ocasionalmente, o apêndice pode parecernormal para o cirurgião e o patologista. Histopatologicamente Neoplasia mucinosa apendicular de baixo grau normalmenteapresenta substituição circunferencial da mucosa por epitélio neoplásico com perda de tecido linfóide subjacente e fibrose dasubmucosa. A arquitetura pode assemelhar-se a um adenoma com arquitetura vilosa ou serrilhada. Por definição, as atipias são debaixo grau. Calcificação distróficae perda do epitélio são comuns. Lesões de baixo grau são frequentemente associadas comprotusões do tipo diverticular na parede apendicular. Adenocarcinoma francamente invasor assemalha-se ao adenocarcinomacolorretal. É graduado com os mesmos critérios utilizados para as lesões colorretais. É considerado mucinoso quando mais de 50%do tumor consiste de mucina. Se considerar-se neoplasia mucinosa de baixo grau apendicular como descrito anteriormente, oPseudomixoma peritoneal, quando presente, estará associado a Adenocarcinoma mucinoso mais provavelmente altamente celular emostrar invasão com desmoplasia. Se a presença de células em “anel de sinete” corresponder a mais do que 50% da neoplasia, otermo Carcinoma de células em “anel de sinete” deve ser utilizado. Neste caso o prognóstico é pior e deve ser classificado comode alto grau. Metástases para o ovário, comuns nos carcinomas do apêndice, ... (continua na próxima página)

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em geral, é mais comum no Carcinoma de células em “anel de sinete”. O perfil imuno-histoquímico característico dasNeoplasias mucinosas apendiculares de baixo grau e Adenocarcinoma é o de positividade para CK18, CK20, CEA, CDX2 eMUC2. Alguns tumores expressam CK7.

Caso 3Homem de 62 anos apresentou distúrbio de comportamento que foi caracterizado

como um quadro demencial. Seguiu-se mioclonia. A doença teve um curso

rapidamente progressivo e o paciente faleceu 14 meses após o inicio dos sintomas.

Pergunta 1:

O melhor diagnóstico e o agente etiológico mais provável para o presente caso é:

a) Leucoencefalopatia rapidamente progressiva causada por papovavirus

b) Encefalopatia espongiforme causada por vírus neurotrópicos

c) Encefalopatia espongiforme causada por príon

d) Panencefalite esclerosante sub-aguda causada pelo vírus do sarampo

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Dentre as síndromes demenciais estão as encefalopatias espongiformes, causadas por príons, tão preocupantes na atualidadedevido ao número aumentado de casos em animais, com possibilidade de transmissão para o homem. Portanto, a incidência dessasdoenças causa preocupação, já que nenhum teste laboratorial para detectar material contaminado por príon, nem tratamento paraas doenças está disponível. Trata-se de um grupo de doenças que acomete humanos (Tabela 1) e animais domésticos, designadascomo encefalopatias espongiformes transmissíveis (EET), causadas por uma proteína mutante denominada príon. O termo príonvem de pr proteína e íon infection. Trata-se de uma proteína presente na superfície externa da membrana celular de diferentescélulas, particularmente neurônios, de função ainda desconhecida, codificada pelo gene PRNP, no braço curto do cromossomo 20.Em todas as EET há substituição da forma normal (PrPC) de celular, por uma forma anormal (PrP res) de resistente à protease ouPrPSc (de scrapie, a encefalopatia espongiforme dos ovinos), a qual adquire conformação espacial peculiar, resistente à protease.Uma das hipóteses para a PrPC se transformar na PrP res ou PrPSc propõe que ambas as formas coabitam, uma podendo induzir aconversão conformacional da outra, de forma progressiva, atuando como verdadeiros elementos genéticos, apesar de não teremácido nucléico (Frost et al, 2010; Collins et al, 2004). Tabela 1 Encefalopatias espongiformes que acometem humanos:Doença deCreutzfeldt-Jakob (DCJ) esporádicaDCJ tipo kuruDCJ genéticaDoença de Gerstmann-Straussler-Scheinker Insônia familiarfatalNova variante da DCJ (DCJv)DCJ iatrogênicaO diagnóstico das doenças por príons é baseado em critérios clínicos,eletroencefalograma (ECG), ressonância magnética nuclear (RMN), análises bioquímicas em sangue e no líquidocéfalo-raqueano (LCR), particularmente a proteína 14.3.3 (Huang et al, 2003), testes genéticos e finalmente a análiseanatomopatológica do tecido cerebral. Entretanto, as avaliações clínica, de imagem e bioquímicas permitem apenas considerar ocaso de doença possível ou provável. O diagnóstico definitivo só é possível após o achado de mutações no gene da proteínapriônica (PRNP) associadas com doenças genéticas por príons ou a confirmação anatomopatológica. No último caso, a biópsiacerebral pode ser considerada, apenas se for necessária para diagnóstico diferencial, mas pela pequena amostragem, pode não serconclusiva. Nesses casos, o diagnóstico definitivo só é possível pela obtenção de tecido cerebral durante a necropsia, portanto, aneuropatologia é uma importante ferramenta para o diagnóstico de doenças causadas por príon. As alterações neuropatológicasvariam com o tipo de doença (esporádica, genética ou iatrogênica), e são modificadas pela natureza do defeito do gene (segenética), do genotipo do códon 129 da PRNP e da duração da doença. A espongiose, perda neuronal e gliose são fortementesugestivas de doenças causadas por príons ... (continua na próxima página)

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como a Doença de Creutzfeldt Jakob. No entanto, alterações semelhantes, particularmente a espongiose, podem ser secundárias aperdas neuronais acentuadas, ou até mesmo a artefatos de fixação, de forma que a detecção da proteína priônica patológica notecido através de imuno-histoquímica (Fig 2), é imperativa para a confirmação diagnóstica (Budka et al, 1995; Budka et al, 1997;Ellison et al, 2004).O mecanismo de neurodegeneração nas EET parece ocorrer em várias etapas. Inicialmente o acúmulo da PrPscna membrana celular dos neurônios, alteraria as propriedades físico-químicas da membrana, resultando em disfunção neuronalprecoce e degeneração sináptica, seguida de acúmulo secundário da PrPSc nos lisossomos, causando posteriormente, mortecelular. Disfunção neuronal, vacuolização do neuropilo, perda de sinapses e morte neuronal, ocorrem em uma sequência que secorrelaciona com o acúmulo da PrPSC (Ironside & Head, 2004).A DCJ esporádica é a mais comum das doenças associadasao príon na espécie humana. Ocorre em indivíduos de 50 a 70 anos e é quase sempre fatal em menos de 2 anos de evolução. Aincidência é estimada em 1:1.000.000 de habitantes/ano (Brown & Mastrianni, 2010). Em 85 a 90 % dos casos ocorre comoforma esporádica, em 10 a 15 % forma familial devido a mutações do gene PRNP, cuja maioria ocorre no códon 200 (haplótipoE200K-129M). Mutação do códon 183 (T183-129M) foi encontrada em uma família brasileira. Há casos iatrogênicos, tendo sidocomprovada a transmissão por eletrodos de EEG, durante neurocirurgias, transplante de córnea (Heath) e duramater (Heekman) epor inoculação de hormônio de crescimento (Blatter et al, 2002, Bown et al, 2006). A variante da DCJ (DCJv), descrita em 1996, éadquirida com toda probabilidade pela ingestão da carne bovina proveniente de animais com encefalopatia espongiforme bovina.Desde então, muitos casos foram diagnosticados na Europa, sobretudo na Inglaterra (Bradley et al, 2006; Collins et al, Ladogana etal, 2005). A classificação inicial de um caso possível de DCJ esporádica (DCJe) é baseada em critérios clínicos onde a presençade demência rapidamente progressiva (menos de dois anos) é o sinal mais importante. Este quadro deve ainda ser acompanhado depelo menos dois destes sinais clínicos: mioclonia, distúrbios visuais ou cerebelares, disfunção piramidal ou extra-piramidal oumutismo acinético. A classificação de um caso como provável deve incluir todos os critérios clínicos de um caso possível maisum EEG típico (complexos periódicos trifásicos acentuados, aproximadamente um por segundo) e/ou ensaio positivo para aproteína 14.3.3 no LCR. A RMN mostra mudança de sinal na sequência em difusão nos núcleos da base, bastante sugestivas dadoença, sendo, provavelmente, o exame com maior acurácia no diagnóstico da DCJe, entretanto seu uso ainda não estápreconizado pela Organização Mundial da Saúde (OMS). A classificação de um caso definitivo de DCJ deve ter confirmaçãoanatomopatológica e/ou confirmação da presença de PrPres por imuno-histoquimica ou “western blot” e/ou presença de fibrilasassociadas a forma PrPres.No entanto, mesmo na forma esporádica, há variações na apresentação tanto clínica comoneuropatológica, dependendo do polimorfismo do códon 129 do gene PRNP que codifica a metionina (M) ou valina (V).Indivíduos homozigotos para MM são mais suscetíveis de adquirir a doença e representam 72% dos casos. Outros genótipos docódon 129 podem influir na duração da doença e na apresentação neuropatológica. O genótipo M/V por ex. (8%) é responsávelpela forma atáxica da doença e pela formação de placas tipo kuru. A idade de início da DCJv é mais precoce (a maioria entre 15 e30 anos), média 27. Manifestações psiquiátricas e sinais sensitivos são predominantes. A duração média da doença é de 14meses. Todos os casos até agora descritos eram homozigotos para metionina (M/M) no códon 129 do gene PRNP (Bishop et al,2006).As bases morfológicas das doenças causadas por príon (Budka et al, 2006; du Plessis, 2008) são, macroscopicamente, umaatrofia cortical difusa, envolvendo cérebro e cerebelo, eventualmente com comprometimento sub-cortical e, microscopicamente,uma combinação (em diferentes proporções de acordo com a doença) de perda neuronal, alteração espongiforme, gliose,proliferação microglial, perda sináptica e positividade imuno-histoquímica para a proteína priônica associada à doença (PrPsc),por acúmulo da isoforma anormal da proteína priônica, que é resistente à protease (PrPres) e que pode ser demonstrada tambémpor Western blot. Os padrões de imunopositividade da PrPsc correlacionam bem com os fenotipos definidos pelo códon 129polimórfico e o tipo de proteína priônica. Particularidades fenotípicas incluem as placas amilóides que variam quanto ao tipo e àtopografia (Budka & Hainfellner, 1996; Eigenbrod et al, 2011). A atrofia pode ser acentuada, com uma redução do pesocerebral a ponto de chegar a 850,0 g. Nesses casos, o alargamento ventricular é marcado e a atrofia freqüentemente inclui o núcleocaudado e o tálamo. O hipocampo pode ser relativamente poupado, mesmo nos casos com atrofia grave em outros locais. Atrofiadas folhas cerebelares é comum assim como do tronco cerebral em alguns casos. Em geral a perda da substância cerebral parece serconfinada à substância cinzenta, e a substância branca é relativamente poupada, exceto nas formas panencefalopáticas. Meningese vasos são normais.Perda neuronal: na maioria dos casos há marcada perda de neurônios. Essa perda é maior nas camadas II e IV,e em áreas focais do núcleo caudado e do tálamo. O padrão de perda é variável. Pode ter destruição de quase todos os neurônios,em grandes áreas, causando perda da laminação e vacuolização grosseira (status spongiosus). Astrocitose/gliose: a perda deneurônios é acompanhada de maciça infiltração e proliferação de astrócitos. Em casos graves, o componente neuronal das áreascorticais pode ter sido substituído por gliose reativa.A ... (continua na próxima página)

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perda neuronal e a gliose em geral não são acompanhadas de infiltrado inflamatório, mas há uma ativação microglial. Quanto àalteração espongiforme ou espongiose, a qual ocorre principalmente na substância cinzenta, os vacúolos são intracelulares, emgeral redondos, relativamente pequenos (20 a 50 µm de diâmetro), e uniformemente distribuídos, mas por vezes podem sergrandes e irregulares. A microscopia eletrônica (ME) das lesões iniciais mostra que a maioria dos vacúolos está dentro deprocessos neuronais (prolongamentos axonais e dendríticos, com desaparecimento das organelas celulares). Liberski et al (2005)fizeram uma comparação estrutural detalhada de biópsias cerebrais de 13 casos de doenças causadas por príon (nove de doençade Creutzfeldt-Jakob esporádica – DCJe -clássica, um da variante de DCJ – DCJv - dois da forma iatrogênica por uso dehormônio de crescimento, um caso da forma hereditária de DCJ – Val203Iso - e de um caso de insônia familial fatal-IFF),pesquisando estruturas tubulovesiculares (ETV), que são partículas de 35-nm consideradas como a única estrutura específica dadoença em nível ultra-estrutural. O aspecto ultraestrutural do córtex cerebral na IFF foi virtualmente indistinguível do da DCJ.Alterações espongiformes típicas foram observadas, consistindo de vacúolos intracelulares circundados por membrana contendocâmaras secundárias (vacúolos dentro de vacúolos) e material amorfo. Havia degeneração neuronal difusa e alguns processoscontinham mitocôndrias degeneradas e corpos eletrodensos lisossomais, um aspecto observado na distrofia neuroaxonal. No geral, aaparência ultraestrutural da DCJv foi semelhante à do córtex cerebral na IFF, exceto por um número maior de processos celularescontendo ETV. A degeneração neurítica difusa parece ser parte da patologia ultraestrutural das doenças por príon.A distribuiçãodas lesões varia grandemente entre os casos. As regiões mais afetadas são o córtex cerebral e cerebelar, mas os gânglios da base eo tálamo são também freqüentemente envolvidos. A distribuição das lesões no córtex cerebral e cerebelar é freqüentementeirregular, alternando-se áreas afetadas com não afetadas, mas podem ser confluentes, daí a possibilidade das biópsias nãoamostrarem as lesões (Kovacs et al, 2004).Há 5 tipos principais de placas em doenças por príons:1-Placa unicêntrica: um cerne(core) e espículas de amilóide radiadas, juntas formam um depósito esférico. O amilóide é positivo com o ácido periódico deSchiff (PAS). Esse tipo é geralmente chamado de placa Kuru.2-Placas multicêntricas que consistem de várias regiões com cernesdensos de amilóide com espículas radiadas, que formam estruturas multilobares, como se fossem feitas de fusão de várias placasunicêntricas. O amilóide é PAS positivo e esse tipo é característico de GSS.3-Placas unicêntricas que consistem de denso cerneamilóide sem as espículas radiadas de material amilóide. O amilóide é PAS positivo.4-Placas floridas, que aparecem comodepósitos amilóides unicêntricos com espículas radiadas de amilóide e um halo periférico de espongiose. O amilóide é PASpositivo e esse tipo é característico da DCJv.5-Placas difusas que consistem de grandes depósitos de PrP (100 a 200 µm dediâmetro) mal definidos, que são visíveis com imuno-histoquímica. Os depósitos não são PAS positivos. Quanto ao acúmulo dePrPsc no cérebro, o padrão varia (Tabela 2), podendo ser: sináptico difuso, depósitos perivacuolares ou placas ou depósitosmaiores, nos quais parte da PrP pode estar sob a forma de amilóide.Tabela 2 - Padrão de imunopositividade da PrPscMarasdevanet al (2002), analisaram 8 biópsias cerebrais do córtex frontal, em casos com duração da doença de 2 meses a um ano. Apesar detodos os casos mostrarem aspectos clássicos da encefalopatia espongiforme de gravidade variada, apenas cinco revelaram PrPsc notecido cerebral. Uma evolução temporal no padrão de coloração foi evidente (marcação do tipo sináptico difuso nos estágiosiniciais (2 meses), depósitos perivacuolares em estágios intermediários (5-6 meses), e placas densas nos estágios tardios (12meses). A intensidade das anormalidades varia. Na maioria dos casos as alterações morfológicas são moderadas a acentuadas.Raramente nenhuma anormalidade é observada por métodos ou técnicas histológicos clássicos.De acordo com as mutações nocódon 129 com formas clínicas variadas, o padrão morfológico também pode variar:- 129M/M homozigotos e 129 M/Vheterozigotos com PrPsc tipo 1 são comuns (70% dos casos esporádicos). Há leve a moderada espongiose e gliose no córtexcerebral, corpo estriado, tálamo e córtex cerebelar, em geral poupando o tronco cerebral, hipocampo e hipotálamo. Os depósitos dePrPsc são principalmente do padrão sináptico, em áreas de espongiose.- 129 V/V homozigoto com PrPp tipo 2 (20% dos casos).Os núcleos cinzentos profundos são predominantemente afetados, com preservação relativa do neocortex. A substância branca éenvolvida em doença de longa duração.- 129 M/V heterozigoto com PrP tipo 2 (10%). Os núcleos cinzentos profundos, troncocerebral e cerebelo estão predominantemente afetados, com preservação relativa do neocórtex. A substância branca está envolvidaem doença de longa duração. - 129 M/M homozigoto com PrPp tipo 2, uma forma rara corresponde à insônia fatal esporádicacom patologia talâmica como vista na IFF. A deposição de PrP é grosseira em vez de puntiforme.- 129 v/v homozigoto com PrPtipo 1 é muito rara, sem relatos dos aspectos anatomopatológicos. Seguem-se alguns comentários sobre as demais EETsencontradas em humanos. Kuru Doença confinada à população aborígene Fore da Papua Nova Guiné, endêmica no passado,relacionada com o canibalismo ritual. Cursa com tremores (kuru na língua Fore). O quadro neuropatológico é semelhante ao dogrupo das encefalopatias espongiformes, com lesões preponderantes no cerebelo, exibindo placas amilóides arredondadas contendoespículas radiadas periféricas.As EETs genéticas são classificadas ... (continua na próxima página)

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como prováveis quando preenchem os requisitos para DCJe provável. O paciente deve ainda apresentar pelo menos mais um casode parente de primeiro grau com DCJ provável ou definitiva. São classificados ainda como prováveis pacientes que apresentamdesordem neuropsiquiátrica mais mutação do PRNP associada com doença. O diagnóstico definitivo é dado pela presença demutações patogênicas germinativas de PRNP no paciente e um caso possível ou provável de DCJ diagnosticado num parente deprimeiro grau.Doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker A doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) cursa comdemência e síndrome cerebelar progressiva, além de síndrome piramidal e pseudobulbar.O padrão morfológico característico é apresença de placas multicêntricas, mas pode variar entre as famílias e a forma da doença. Macroscopicamente o cérebro podeparecer normal, mesmo com longa história clínica. A maioria, no entanto, mostra algum grau de atrofia. Além das alteraçõesmicroscópicas comuns às doenças por príon, observam-se numerosas placas amilóides disseminadas pelo córtex cerebelar, tálamoe tronco encefálico, incluindo a presença de emaranhados neurofibrilares. Seguem-se os aspectos morfológicos nas diferentesformas de apresentação da GSS.Atáxica: placas unicêntricas ou multicêntricas na camada molecular do córtex cerebelar e umpequeno número no córtex cerebral. Alteração espongiforme não é proeminente. A intensidade da perda neuronal no córtexcerebral e cerebelo é variável.Telencefálica - placas difusas e multicêntricas estão presentes em regiões neocorticais eocasionalmente no cerebelo. Placas unicêntricas amilóides podem ser vistas na substância branca. Alteração espongiforme estáausente. Há grande perda neuronal e gliose nos núcleos da base e tálamo.GSS com emaranhados neurofibrilares (“tangles”) nosquais há placas amilóides multicêntricas e unicêntricas no neocórtex e córtex cerebelar. Há placas imunorreativas para Aßamilóide e emaranhados neurofibrilares imunorreativos para proteína tau, numa distribuição compatível com doença deAlzheimer. A perda neuronal afeta o neocórtex e o córtex cerebelar. Emaranhados neurofibrilares podem ser vistos em outros casosfamiliares.GSS com paraparesia espástica progressiva. Nenhuma alteração espongiforme é observada. As placas ocorremprincipalmente no córtex cerebral, com menor envolvimento dos núcleos da base e cerebelo.Insônia familiar fatal (IFF)A IFF cursacom insônia e distúrbios autonômicos (sudorese, taquicardia, pirexia e impotência).As alterações situam-se nos núcleos talâmicosventral anterior, medial dorsal e o pulvinar, com perda neuronal intensa e gliose, bem como atrofia das olivas inferiores. Oneocórtex cerebral, comprometido nos casos de evolução prolongada, exibe espongiose, perda neuronal e gliose. O exameimuno-histoquímico é usualmente negativo, pois o depósito de PrPres é mínimo.Há marcada perda neuronal e gliose no tálamo ediscreta e ocasional perda neuronal e gliose no córtex cerebral e núcleos olivares inferiores. Sazaki et al (2005) em autópsia depaciente com IFF demonstraram perda neuronal no tálamo e núcleo olivar inferior, mas a deposição de PrP não foi confirmada porimuno-histoquímica nesses locais, estando presente no córtex cerebral e cerebelar, mas o padrão de acúmulo da proteína foi oencontrado na IFF.Na forma esporádica da IFF as alterações patológicas são idênticas à forma familiar. Variante da DCJ Odiagnóstico da DCJv é um pouco mais complexo e envolve uma somatória maior de dados clínicos. Uma investigação clínicarigorosa deve descartar qualquer diagnóstico alternativo. Dois grupos de sinais clínicos e sintomas devem ser conhecidos. Grupo I:desordem psiquiátrica com duração maior que seis meses, sem historia de exposição iatrogênica ou evidência de doençagenética. Grupo II: sinais psiquiátricos inaugurais (depressão, ansiedade, apatia, alheiamento), dor ou parestesias difusas emmembros inferiores, ataxia cerebelar, coréia, distonia e demência.Para o diagnóstico de um possível caso de DCJv o paciente deveapresentar todos os sinais do grupo I e pelo menos 4 do grupo II. O EEG apresenta um padrão atípico, diferente daquele paraDCJe. Entretanto, o desconhecimento do resultado deste teste não exclui a classificação de possível. A classificação de um casocomo DCJv provável envolve todos os sinais clínicos e sintomas necessários para classificação de caso possível mais a presençade RMN com hipersinal no pulvinar do tálamo. Em alguns casos mais tardios da doença o EEG pode mostrar complexosperiódicos generalizados. É também considerado provável DCJv um caso onde o paciente tem todos os sinais clínicos do grupo I euma reação positiva em imuno-histoquímica para PrPres em amígdala palatina. Vale lembrar que os casos de DCJe não mostrampositividade neste teste, portanto, ele não é recomendado em pacientes com EEG típico ou naqueles que não mostram sinalpulvinar em RMN. Como nos casos de DCJe e DCJi a confirmação definitiva de DCJv só é feita após a confirmaçãoneuropatológica da doença.Na DCJv observam-se padrões morfológicos e imuno-histoquímicos bem distintos dos vistos nasdemais doenças por príon. Encontram-se no córtex cerebral e cerebelar, placas de PrP circundadas por halo de espongiose (placasfloridas), além de placas lembrando as do kuru. Alteração espongiforme, perda neuronal e gliose, são mais evidentes no tálamo enúcleos da base. As alterações no tálamo correlacionam-se bem com os achados de imagem com hiper sinal no tálamo posterior àRNM. A imuno-histoquímica mostra abundante acúmulo de PrPsc, que também está presente em tecidos linforeticulares comoamígdalas palatinas, linfonodos e baço, o que possibilita o diagnóstico premortem por biópsia de amígdala palatina. Com oWestern blot demonstra-se a diferença em relação à DCJe (Ironside & Head, 2004). DCJ iatrogênica (DCJi), principalmentepor administração de hormônios do crescimento (Swerdlow et al, 2003) é considerada provável quando ... (continua na próximapágina)

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do aparecimento de uma síndrome cerebelar progressiva num paciente que foi tratado com hormônios purificados a partir depituitárias de cadáver ou sofreu qualquer risco iatrogênico conhecido como transplante de córnea e dura mater e cirurgias onde otecido cerebral é exposto. Ainda não está claramente preconizado pela OMS, mas a descrição de casos de DCJ associados àtransfusão sanguínea torna esta conduta um fator de risco.Morfologicamente há perda neuronal difusa e espongiose no córtexcerebelar e em menor grau no córtex cerebral. Placas são comuns e a imuno-histoquímica para PrP revela intenso depósito nocerebelo e um padrão linear de marcação envolvendo as camadas mais profundas do córtex cerebral (Budka, 2003). Há tambémrelatos de uma forma panencefalopática com envolvimento de córtex e substância branca, traduzindo um estágio final da lesão, empacientes que viveram um tempo muito prolongado. Há acentuada atrofia cerebral, marcada perda neuronal e espongiose no córtexcerebral associadas com astrocitose muito grave, palidez mielínica difusa na substância branca hemisférica, que apareceespongiosa e pode mostrar cavidades, astrocitose e macrófagos xantomatosos esparsos (Iwasaki et al, 2011). Enfatiza-se, mais umavez, que alterações semelhantes à espongiose vista em doenças por príon, podem ser secundárias a perdas neuronais acentuadas,ou até mesmo a artefatos de fixação, de forma que a detecção da proteína priônica patológica no tecido através deimuno-histoquímica, é imperativa para a confirmação diagnóstica. Por isso, a espongiose observada em doenças por príon nãodeve ser confundida com outras doenças que dão microvacuolização. O estado espongioso, por exemplo, acompanha a astrocitoseassociada à perda neuronal grave, sendo um aspecto inespecífico de doenças neurodegenerativas graves. Microvacuolizaçãosuperficial em camadas 2 e 3 dos lobos frontal e temporal é comum em doenças neurodegenerativas como demênciafronto-temporal, especialmente do tipo frontal, mas também em doença de Pick, demência associada à doença do neurônio motore à degeneração córtico-basal. Demência com corpos de Lewy pode também cursar com microvacuolização transcortical muitoparecida com a do prion, mas é localizada em estruturas mediotemporais e não há acúmulo de PrP. Espongiose de córtex esubstância branca é vista em encefalopatias metabólicas como aminoacidúria, doença de Alpers e degeneração hepatocerebral.Microvacuolização ocorre em encefalopatia hipóxico- isquêmica aguda e também em fixação ou processamento inadequadocausando vacuolização artefatual em substância cinzenta e branca.Embora o sistema nervoso central seja o principal local deacúmulo de PrPsc, estes foram também observados em localização adaxonal nos nervos periféricos, em músculo esquelético comuma imunoreatividade granular, inclusive em grande quantidade, num caso único de concomitância e DCJ com miosite por corposde inclusão (Kovacs et al, 2004) e também associado a células dendríticas e macrófagos em vasos sangüíneos. O conhecimentode tecidos potencialmente infectantes tem implicações importantes para a segurança e a saúde pública. Cuidados para lidar comos tecidos dos pacientes com hipótese diagnóstica de doença causada por príon (Ellison & Love, 2004):- A realização danecropsiaA doença é suspeitada em vida por isso a necropsia já deve ser realizada sabendo-se do potencial risco. Não hánecessidade de uma sala de necropsia especial. O principal risco é a inoculação direta do tecido infectado. Deve-se também evitarcontaminação de superfícies mucosas e os olhos. Tecidos fixados em formol e glutaraldeído são infectantes. O crânio deve seraberto com serra manual com o crânio, a cabeça e a serra incluídos em plástico transparente grande e o cérebro é fixado emformol.Pessoal médico e técnico deve usar proteção de mãos e olhos, luvas de borracha à prova de corte.Contaminação da áreade trabalho pode ser evitada cobrindo superfícies com plástico impermeável e usando material absorvente para conter fluidoscorporaisTodo o material descartável deve ser destruído por incineração de acordo com protocolos aceitos para lidar com descartede material perigoso.- Manuseio dos tecidos e métodos de descontaminaçãoOs instrumentos e as superfícies podem serdescontaminados por imersão ou aplicação de hidróxido de sódio a 2N por 1 hora.A vidraria deve ser limpa com hipoclorito desódio 20,000 ppm por 1 hora.Instrumentos podem também ser descontaminados em autoclave a 135 graus por um ciclo único de18 minutos ou 6 ciclos sucessivos de 3 minutos cada. O tecido cerebral fixado em formol pode deixar de ser infectante sefragmentos de 5mm de espessura forem imersos em ácido fórmico a 96% por 1 hora, podendo então ser processados e cortados emmicrótomos convencionais, mas o técnico deve usar luvas e as navalhas devem ser descartáveis.A superfície do bloco que contémo fragmento que não sofreu tratamento de descontaminação deve ser colocada em solução de ácido fórmico a 96% por 1 hora.Notificação compulsória em doenças causadas por príonsA OMS preconizou os critérios para diagnóstico destas doenças deacordo com sua possível etiologia: DCJ esporádica, nova variante de DCJ, ou doença genética(www.who.int/entity/zoonoses/diseases/creutzfeldt.pdf).Os riscos de contaminação e propagação das doenças humanas porpríons levou à mobilização de vários países na criação de normas de diagnóstico para o estabelecimento de uma vigilânciaepidemiológica. Dois grandes grupos colaborativos EUROCJD e NEUROCJD, foram estabelecidos na Europa(http://www.eurocjd.ed.ac.uk) e agregam também o Canadá, Austrália e Israel, um grupo nos Estados Unidos da América(http://www.cjdsurveillance.com) e outro na Argentina (http://www.fleni.org.ar/). Em 2005, o Ministério da Saúde Brasileirodecretou a notificação compulsória das doenças humanas por príons e alguns dados sobre estas doenças no Brasil já estãodisponíveis (Martins et al., 2007). Os critérios usados para ... (continua na próxima página)

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o diagnóstico das doenças humanas por príons já estão normatizados e seguem os parâmetros delineados pela OMS.

Pergunta 2:

Os critérios histopatológicos ou imuno-histoquímicos que sugerem fortemente essa

doença são:

a) perda neuronal, nódulos microgliais, gliose e imunopositividade para Prpc

b) espongiose, gliose, perda neuronal e imunopositividade para Prpsc

c) encefalite, perda neuronal, gliose e imunopositividade para vírus JC

d) espongiose, gliose, processo inflamatório crônico e imunopositividade para Prpres

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Pergunta 3:

As regiões cerebrais mais afetadas pela doença são:

a) córtex cerebral e cerebelar

b) núcleos da base e tálamo

c) medula espinhal e tronco cerebral

d) córtex cerebral e medula espinhal

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Pergunta 4:

Existe alguma relação entre alterações genéticas e o quadro clínico e

neuropatológico?

a) sim, de acordo com as mutações observadas as formas clínicas e o padrão morfológicotambém pode variar

b) não, apesar de haver formas hereditárias com padrão morfológico variável

c) sim, o quadro clínico pode variar, mas o padrão morfológico e topográfico é sempre o mesmo

d) não, o quadro clínico e neuropatológico é sempre o mesmo

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Caso 4Paciente do sexo masculino, 74 anos, japonês, com queixa de pele amarela há 10

dias.HPMA: Paciente tratou neoplasia maligna de próstata há 9 anos com RT. Há 6

meses houve aumento do PSA e iniciou ciproterona (ANDROCUR), com queda nos

níveis de PSA.Há 3 meses, procurou assistência médica por mal-estar e enjôo,

sendo reduzida a dose do medicamento.Há 20 dias voltou a ter mal-estar, enjôo e

sensação de barriga inchada.Há 10 dias notou olhos amarelados e urina escura.

EF: Ictérico (3+/4), abdome globoso com ascite, flapping (+), edema mole de MMI

(2+).EXAMES COMPLEMENTARES:US abdominal com fígado normal e ascite

discreta.Sorologia para VHC negativa, anti-HBs positivo, anti-HBc total negativo

IgG (+) Ig M (-) para VHA, CMV e EBV.FAN + (1/160).EXAMES LABORATORIAIS

Pergunta 1:


a) Necrose hepática sub-maciça associada ao VHA

b) Necrose hepática sub-maciça associada ao VHB

c) Hepatite auto-imune de curso agudo com necrose sub-maciça

d) Necrose hepática sub-maciça associada à droga

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Apresentamos um caso de Necrose hepática sub-maciça relacionada ao uso de acetato de ciproterona, uma droga anti-androgênicaamplamente utilizada no tratamento de câncer de próstata e mama, hirsutismo e acne. Esta droga é um derivado da progesterona etem atividade anti-testosterona e progesterona like, inibindo as ações periféricas da testosterona e suprimindo a secreção degonadotrofina através da manutenção do feedback negativo na hipófise. A negatividade dos marcadores virais ou uso de outrosmedicamentos, associada à ausência de outras comorbidades, assim como relato de melhora dos sintomas após a suspensão dadroga, favorecem a relação causal.O mecanismo de toxicidade do acetato de ciproterona é desconhecido, porém, o fato de agravidade da lesão estar relacionada com a continuidade do uso da droga e que os sintomas aparecem de 3 a 4 meses após o inícioda mesma, sugerem toxicidade direta, não se descartando a possibilidade de reação idiossincrásica causada por um de seusmetabólitos. Mecanismo imunológico não pode ser também excluído.Hepatotoxinas intrínsecas são reconhecidas pela altaincidência de lesão hepática em indivíduos expostos a elas e pela capacidade de produzir lesões semelhantes em modelosexperimentais. Causam, portanto, dano hepático de forma previsível e dose-dependente, através da destruição da estrutura básicado metabolismo do hepatócito pela toxina (hepatotoxicidade direta) ou através de seus metabólitos (toxicidade indireta). Necrosehepática maciça ou submaciça é o padrão morfológico mais comumente associado à hepatotoxicidade intrínseca, sendo asdrogas mais implicadas neste padrão de lesão, o tetracloreto de carbono (hepatotoxicidade direta) e o acetaminofen(hepatotoxicidade indireta).Sob condições normais, o acetaminofen é adequadamente metabolizado e excretado pelo fígado, masem altas doses, indução aumentada de citocromo P-450 2E1, ou estoques reduzidos de glutatião celular, seu metabólito ativo, oN-acetil-p-benzoquinona, pode lesar a célula. Consumo crônico de álcool, obesidade e drogas como a isoniazida, fenitoína ecarbamazepina, que induzem o sistema enzimático do citocromo P-450, podem diminuir o limiar tóxico doacetaminofen.Hepatotoxinas idiossincrásicas lesam o fígado de forma imprevisível e apenas em indivíduos susceptíveis. Amaioria das drogas encontra-se neste grupo e podem ser classificadas nas seguintes categorias:a- Hepatotoxicidade metabólica-variação genética ou adquirida nas vias de desintoxicação ou eliminação de drogas, competição por vias metabólicas por outrasdrogas ou indução de vias que levam à formação de mais metabólitos tóxicos.b- Hepatotoxicidade imunológica- metabólitos dadroga reagem com macromoléculas para formar haptenos, desencadeando resposta imune mediada por linfócitos T e B.A Hepatiteautoimune é considerada como doença crônica a despeito da duração das manifestações clínicas. A maioria dos pacientesapresenta sinais e sintomas de doença crônica estabelecida, outros são ... (continua na próxima página)

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completamente assintomáticos e alguns podem apresentar como primeira manifestação da doença, quadro agudo ou mesmofulminante, semelhante à hepatite aguda viral ou tóxica. Esta HAI de apresentação aguda inclui pacientes com exacerbação agudade uma doença crônica pré-existente e aqueles com quadro histopatológico de hepatite aguda (HAI de curso agudo)Pacientesportadores inativos do VHB, ou mesmo com Hepatite B resolvida, podem apresentar reativação da infecção, acompanhada porreaparecimento de doença necroinflamatória, inclusive com formas graves ou fulminantes. Esta reativação pode estar relacionada afatores ligados ao vírus (seleção de cepas mutantes durante a fase de clareamento do HBeAg), uso de drogas imunossupressoras(quimioterápicos, corticosteróides, drogas anti-rejeição) e superinfecção (HIV).

Pergunta 2:

Assinale a alternativa INCORRETA:

a) hepatotoxicidade associada ao acetato de ciproterona é considerada uma reaçãoidiossincrásica causada por um de seus metabólitos, sendo que mecanismo imunológico nãopode ser excluído

b) Necrose hepática maciça ou submaciça é o padrão morfológico mais comumente associado àhepatotoxicidade idiossincrásica, sendo as drogas mais implicadas os agentes antimicrobianos,anticonvulsivantes e inibidores da MAO

c) Hepatite autoimune de apresentação aguda inclui pacientes com exacerbação aguda de umadoença crônica de base e aqueles com quadro histopatológico de hepatite aguda, os quais podemdesenvolver formas graves ou fulminantes

d) portadores crônicos do VHB, anti-HBe +, podem sofrer reativação da replicação viral,acompanhada por exacerbação da atividade necro-inflamatória, podendo evoluir para formasgraves ou fulminantes

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Pergunta 3:


a) graus variáveis de necrose hepatocelular com pouca ou nenhuma inflamação estão associadosa exposição ao acetaminofen, cocaína, ecstasy, além de compostos orgânicos como tetracloretode carbono

b) quadro histopatológico indistinguível de Hepatite crônica viral, com evolução para fibrose ecirrose, está associado a drogas anti-hipertensivas tais como alfa-metildopa, sulfonamidas eanti-depressivos

c) uso prolongado de minociclina no tratamento de acne pode levar a hepatite crônica comcaracterísticas semelhantes a HAI tipo II, associada a altos títulos de auto-anticorpos tais comoFAN, Anti-músculo liso e anti-LKM

d) anti-convulsivantes como a carbamazepina podem desencadear colestase prolongada, comgraus variáveis de inflamação, lesão ductal, com perda de ductos interlobulares e septais,caracterizando Síndrome ductopênica

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As alterações histopatológicas associadas à doença hepática induzida por drogas podem imitar as de qualquer doença hepáticanão tóxica. Os padrões de lesão associados a qualquer agente são limitados e algumas drogas de uma mesma classe podem causarquadros histopatológicos semelhantes.A tabela 1 demonstra os principais padrões de lesão hepática induzida por drogas, osprincipais diagnósticos diferenciais e as drogas mais comumente envolvidas.Tabela 1 - Padrões de lesão hepática induzida pordrogas

Pergunta 4:


a) nas lesões induzidas por hepatotoxinas idiossincrásicas de ação metabólica, a susceptibilidadeà lesão está aumentada devido à inabilidade genética ou adquirida de desintoxicar ou eliminarmetabólitos tóxicos

b) consumo crônico de álcool, obesidade e drogas que induzem o sistema enzimático docitocromo P-450, tais como isoniazida e carbamazepina, podem aumentar o limiar tóxico doacetaminofen

c) nas lesões induzidas por hepatotoxinas idiossincrásicas com mecanismo de ação imunológico,metabólitos da droga reagem com macromoléculas para formar haptenos desencadeando respostaimune mediada por linfócitos B e T.

d) hepatotoxinas intrínsecas causam dano hepatocelular de forma previsível, dose dependente,através de ação direta da droga ou indiretamente através de seu metabólito

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Caso 5Paciente masculino, 1 ano, apresenta lesão protrusa no epicanto externo do olho

direito, junto à pálpebra superior, aparentemente multilobulado e pediculado,

presente desde os 5 meses, com crescimento rápido nos últimos 2 meses.

Pergunta 1:


a) Neurotequeoma

b) Rabdomiossarcoma embrionário

c) Neurofibroma

d) Tumor neuroectodérmico primitivo/Sarcoma de Ewing extraesquelético (PNET/ES).

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O melhor diagnóstico para o presente caso é Rabdomiossarcoma embrionário (RE). O Rabdomiossarcoma é o tumor mesenquimalmais comum em crianças, perfazendo aproximadamente 5% de todos os cânceres da infância. Mais de 1/3 desses tumores(35-45%) acometem as áreas de cabeça e pescoço, sendo que destes 25-35% são orbitais. Portanto, de todos osrabdomiossarcomas, 10% deles são primários da região orbital em crianças (5).A classificação histopatológica é baseada noprognóstico de cada tipo celular, sendo que a Classificação Internacional de Rabdomiossarcoma usa os termos prognósticosuperior (tipos botrióide e fusiforme do Rabdomiossarcoma embrionário), prognóstico intermediário (Rabdomiossarcomaembrionário convencional), prognóstico pobre ou pior (Rabdomiossarcoma alveolar e Sarcoma indiferenciado) e de prognósticonão avaliável (Rabdomiossarcoma com características rabdóides).O rabdomiossarcoma embrionário tem características queremetem aos vários estágios do desenvolvimento fetal na embriogênese, podendo ter as seguintes características: 1) vários grausde celularidade, alternando áreas densamente celulares com áreas mais frouxas de aspecto mixóide; 2) misto de células poucodiferenciadas, pequenas, redondas de núcleos hipercromáticos e fusiformes com um grau variado de células bem diferenciadas,com características rabdóides; 3) matriz contendo pouco colágeno a quantidades variáveis de material mixóide. Estriaçõesmusculares, ainda que rudimentares intracitoplasmáticas, podem ser identificadas em 50-60% dos casos.Marcadoresimuno-histoquímicos frequentemente positivos, especialmente no tipo botrióide: vimentina, desmina, MyoD1 e miogenina emmais de 90% dos casos. Essa expressão de MyoD1 e miogenina ocorre de forma nuclear nas células menos diferenciadas, sendoque os tumores mais bem diferenciados apresentam imunomarcação com alfa-actina e desmina.Citogeneticamente tem sidorelatadas a deleção do braço curto do cromossomo 1 e trissomias dos cromossomos 13 e18.

Pergunta 2:

Assinale a alternativa CORRETA para a seguinte afirmação: neoplasia que pode

apresentar vários padrões histopatológicos, incluindo os aspectos mixóide, celular e

plexiforme, e é associada a pacientes portadores de múltiplas manchas café com

leite (maiores que 0,5 cm em indivíduos pré-púberes e maiores que 1,5 cm em

indivíduos pós-púberes), glioma ótico e pigmentação irregular de axilas e regiões

inguinais e nódulos de Lisch.

a) Neurotequeoma

b) Rabdomiossarcoma embrionário

c) Neurofibroma


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A Neurofibromatose tipo 1 (NF1) ou Doença de von Recklinghausen tem os seguintes critérios diagnósticos: seis ou mais manchascafé com leite (maiores que 0,5 cm em indivíduos pré-púberes e maiores que 1,5 cm em indivíduos pós-púberes), dois ou maisneurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme, manchas pigmentadas do tipo sardas nas axilas ou região inguinal,glioma ótico, nódulos de Lisch (hamartomas da íris), lesões ósseas como displasia de esfenóide e adelgaçamento do córtex deossos longos, com ou sem pseudoartrose e parentes de primeiro grau com Neurofibromatose tipo 1 diagnosticada.Neurofibromaslocalizados ou esporádicos, geralmente, acometem indivíduos na faixa dos 20-30 anos, ambos os sexos e, por ser uma lesãopreferencialmente de derme e subcutâneo, pode surgir em qualquer parte da superfície corporal. Macroscopicamente são pequenosnódulos brancacentos ou acinzentados, bem delimitados. Histopatológicamente, variam de acordo com a celularidade e o grau dematriz extracelular presente. As células formam fascículos entrelaçados com núcleos pequenos, por vezes hipercromáticos eondulados. Há vários subtipos celulares como mixóide, plexiforme, difuso e pigmentado.Marcadores imuno-histoquímicospositivos: S100, CD34+ (focal) e Fator XIIIa (focal).As manifestações da NF1 resultam de uma mutação ou de uma deleção dogene NF1, cujo produto é a neurofibromina. Pacientes com NF1 têm um reduzido volume de proteína neurofibromina. Acredita-seque a neurofibromina ajuda a controlar a atividade de outra proteína, chamada "RAS", que regula o crescimentocelular. Escassez de neurofibromina, portanto, pode propiciar um crescimento celular descontrolado e a formação de tumores.

Pergunta 3:

Assinale a alternativa CORRETA. MyoD1 é um dos marcadores desta neoplasia e

sua expressão nuclear é em células pouco diferenciadas e a alfa-actina quando

positiva indica grau mais bem diferenciado das células. Este padrão

imuno-histoquímico ocorre no:

a) Neurotequeoma mixóide

b) Rabdomiossarcoma

c) Neurofibroma


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O melhor diagnóstico para o presente caso é Rabdomiossarcoma embrionário (RE). O Rabdomiossarcoma é o tumor mesenquimalmais comum em crianças, perfazendo aproximadamente 5% de todos os cânceres da infância. Mais de 1/3 desses tumores(35-45%) acometem as áreas de cabeça e pescoço, sendo que destes 25-35% são orbitais. Portanto, de todos osrabdomiossarcomas, 10% deles são primários da região orbital em crianças (5).A classificação histopatológica é baseada noprognóstico de cada tipo celular, sendo que a Classificação Internacional de Rabdomiossarcoma usa os termos prognósticosuperior (tipos botrióide e fusiforme do Rabdomiossarcoma embrionário), prognóstico intermediário (Rabdomiossarcomaembrionário convencional), prognóstico pobre ou pior (Rabdomiossarcoma alveolar e Sarcoma indiferenciado) e de prognósticonão avaliável (Rabdomiossarcoma com características rabdóides).O rabdomiossarcoma embrionário tem características queremetem aos vários estágios do desenvolvimento fetal na embriogênese, podendo ter as seguintes características: 1) vários grausde celularidade, alternando áreas densamente celulares com áreas mais frouxas de aspecto mixóide; 2) misto de células poucodiferenciadas, pequenas, redondas de núcleos hipercromáticos e fusiformes com um grau variado de células bem diferenciadas,com características rabdóides; 3) matriz contendo pouco colágeno a quantidades variáveis de material mixóide. Estriaçõesmusculares, ainda que rudimentares intracitoplasmáticas, podem ser identificadas em 50-60% dos casos.Marcadoresimuno-histoquímicos frequentemente positivos, especialmente no tipo botrióide: vimentina, desmina, MyoD1 e miogenina emmais de 90% dos casos. Essa expressão de MyoD1 e miogenina ocorre de forma nuclear nas células menos diferenciadas, sendoque os tumores mais bem diferenciados apresentam imunomarcação com alfa-actina e desmina.Citogeneticamente tem sidorelatadas a deleção do braço curto do cromossomo 1 e trissomias dos cromossomos 13 e18.

Pergunta 4:

A Síndrome de Li-Fraumeni caracteriza-se por uma mutação do gene TP53, gene

supressor tumoral, e apresenta-se com múltiplos sarcomas, carcinomas da mama e

adrenocortical, bem como leucemia. Assinale a alternativa CORRETA em relação à

neoplasia que, mais frequentemente está associada a esta síndrome.

a) Neurotequeoma mixóide

b) Rabdomiossarcoma

c) Neurofibroma


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A Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) é uma condição hereditária autossômica dominante, que predispõe seus portadores ao câncere foi primeiramente encontrada em pacientes com rabdomiossarcomas (Li and Fraumeni, 1969). A síndrome é caracterizada porindivíduos com diagnóstico de sarcomas de partes moles, osteossarcoma, carcinoma mamário pré-menopausal, tumores cerebrais,leucemia, carcinoma adrenocortical e outros, antes dos 46 anos de idade com, pelo menos, um parente de primeiro grau com umtumor LFS antes dos 56 anos de idade. Mutações das linhas germinativas do gene supressor tumoral TP53 têm sido identificadasem mais de 70% dos indivíduos diagnosticados clinicamente, sendo este o único gene conhecido associado à LFS. A Síndrome doLi-Fraumeni-like (LFLS) é definida por manifestações tumorais da síndrome Li-Fraumeni em 2 parentes de primeiro ou segundograus em qualquer idade, sendo que destes 8 a 22% têm mutação detectável de TP53. Este gene é crítico na supressão tumoral emantém a estabilidade genética através de ações na interrupção do ciclo celular, na apoptose, na senescência e na diferenciaçãocelular. Parece óbvio, pelos estudos realizados, que formas mutantes do TP53 não somente perdem a função supressora tumoral eatividade dominante-negativa, mas também adquirem novas propriedades oncogênicas que são independentes do tipo selvagem doTP53.

Caso 6Paciente de 74 anos com nódulo perioarelar de 12,0 mm.

Pergunta 1:


a) Carcinoma metaplásico da mama

b) Adenomioepitelioma

c) Adenoma pleomórfico

d) Hamartoma

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O Adenoma pleomórfico da mama, também conhecido como Tumor misto benigno, é uma neoplasia muito rara, que ocorrepredominantemente em mulheres numa ampla faixa etária (da segunda à nona década de vida). Geralmente, o tumor se apresentacomo um nódulo firme, com mobilidade à palpação. Cerca de um terço dos casos ocorre na região subareolar. Ocasionalmente, otumor é multifocal. Por vezes, os achados clínicos e mamográficos podem levantar a suspeita de um carcinoma mamário.Aoexame macroscópico, o Aadenoma pleomórfico é uma neoplasia circunscrita, de contornos lobulados e consistência firme. Asuperfície de corte é lisa e exibe coloração acastanhada a esbranquiçada. Em média, os tumores medem 2,0 cm no seu maiordiâmetro.O exame microscópico revela uma neoplasia bifásica constituída pela mistura de células epiteliais e mioepiteliaisdispostas em pequenos agrupamentos - ductos, túbulos, cordões - embebidos em ilhotas ou lóbulos de matriz condromixóide. Áreasfocais de ossificação também podem ser encontradas em meio à matriz extracelular. As estruturas ductais ou tubulares apresentamuma camada interna (luminal) formada por células epiteliais e uma camada externa parcialmente circundada por célulasmioepiteliais. Células fusiformes também podem ser encontradas entre os lóbulos de matriz condromixóide. A neoplasia écircunscrita e parcialmente circundada por uma pseudocapsula fibrosa. De um modo geral, os achados histopatológicos sãoextremamente similares aqueles observados no Adenoma pleomórfico das glândulas salivares.O estudo imuno-histoquímicodemonstra que as células epiteliais são positivas para citoqueratinas de baixo peso molecular (CAM 5.2), EMA e CEA. Ocomponente mioepitelial expressa proteína S-100, actina de músculo liso, calponina e p63. A expressão imuno-histoquímica dereceptores de estrógeno e progesterona, bem como da oncoproteína HER2, é negativa.O encontro de rearranjos cromossômicosnão é incomum nos Adenomas pleomórficos das glândulas salivares e, geralmente, envolvem os cromossomos 8, 12 e 6. Orearranjo do cromossomo 8 (8q12) leva à ativação do gene PLAG1 (pleomorphic adenoma gene 1), enquanto os rearranjos doscromossomos 12 (12q15) e 6 (6p21) promovem a ativação de genes relacionados às proteínas HMG (high motility group), comoHMGI-C e HMGIY, respectivamente.O principal diagnóstico diferencial do Adenoma pleomórfico da mama é o Carcinomametaplásico, um subtipo raro (menos de 1%) de carcinoma mamário. O Carcinoma metaplásico pode exibir abundante quantidadede matriz extracelular, incluindo a presença de elementos heterólogos, como tecido ósseo e cartilaginoso; elementos estes quegeralmente são malignos ou apresentam um aspecto atípico. A presença de focos de Carcinoma ductal pouco diferenciado ou deCarcinoma de células escamosas favorece o diagnóstico de Carcinoma metaplásico. Outros achados que auxiliam no diagnósticodiferencial com o Adenoma pleomórfico incluem a presença de áreas de necrose, a ausência de uma pseudocapsula ... (continua napróxima página)

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e o aspecto infiltrativo do tumor.Hayes et al. (2005) descreveram três casos de Carcinoma ex-adenoma pleomórfico da mama, nosquais o componente maligno encontrava-se representado (parcial ou predominantemente) por Carcinoma metaplásico de alto graucom produção de matriz extracelular. Nestes casos foi possível o diagnóstico de Carcinoma ex-adenoma pleomórfico devido àpresença de áreas com características histopatológicas bem definidas de adenoma pleomórfico. Os autores sugerem que oAdenoma pleomórfico e o Carcinoma metaplásico são pólos distintos de uma neoplasia com capacidade de diferenciação celularem diferentes linhagens, isto é, epitelial, mioepitelial e mesenquimal.Eventualmente, o Adenoma pleomórfico pode ser confundidocom um Carcinoma mucinoso da mama ao apresentar abundante matriz frouxa e mixóide, de aspecto similar a muco. Coloraçõesespecíficas para muco – Alcian blue, PAS – podem auxiliar nestes casos. Em material citopatológico, obtido por punçãoaspirativa por agulha fina, a matriz condromixóide exibe intensa tonalidade violácea pela coloração de Giemsa. Já em esfregaçoscitológicos corados pela técnica de Papanicolaou, a matriz condromixóide pode apresentar um aspecto muito similar aomuco.Raramente, um Papiloma intraductal exibe diferenciação óssea ou condróide, porém não contém lóbulos de matrizcondromixóide como observado num adenoma pleomórfico.O tratamento do Adenoma pleomórfico da mama compreende a suaexcisão cirúrgica com margens de segurança. O prognóstico deste tumor é excelente. Recorrências locais são raras, porém podemocorrer caso a exerese do tumor for incompleta.

Pergunta 2:

O perfil imuno-histoquímico que melhor representa o Carcinoma metaplásico da

mama é:

a) receptor de estrógeno e proteína HER2 são usualmente positivos, a expressão de p63 énegativa e o índice de proliferação celular medido pelo Ki-67 é baixo

b) receptor de estrógeno e proteína HER2 usualmente negativos, expressão de p63 positiva e altoíndice de proliferação celular medido pelo Ki-67

c) receptor de estrógeno e proteína HER2 usualmente negativos, expressão de p63 negativa ealto índice de proliferação celular medido pelo Ki-67

d) receptor de estrógeno e proteína HER2 são frequentemente positivos, a expressão de p63 épositiva e o índice de proliferação celular medido pelo Ki-67 é alto

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Pergunta 3:

O melhor grupo de marcadores abaixo para se detectar a presença de células

mioepiteliais por imuno-histoquímica é:

a) p63, CK 5/6, CEA

b) Actina de músculo liso, CK 8/18, p63

c) Proteína S-100, CK 20, CK 5/6

d) Actina de músculo liso, p63, CK 5/6

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Pergunta 4:

A alteração cromossômica que leva à ativação do gene PLAG1 (pleomorphic

adenoma gene 1) no Adenoma pleomórfico é:

a) 8q12

b) 2p23

c) 10q23

d) 11p13

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Caso 7Paciente de 47 anos, assintomático, HIV positivo, submetido a anuscopia de alta

resolução e coleta de citologia oncótica de canal anal.

Pergunta 1:


a) Negativo para lesões intraepiteliais ou malignidade

b) Lesão intraepitelial escamosa de alto grau

c) Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau

d) Amostra insatisfatória para avaliação oncótica pela hipocelularidade

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A presença de hipercromasia, irregularidade de carioteca e relação núcleo-citoplasmática alterada afasta a possibilidade de setratar de uma amostra negativa. A presença de algumas células exibindo rimas exíguas de citoplasma e núcleos volumosos nospermite o diagnóstico de lesão intraepitelial de alto grau. Em lesões intraepiteliais de baixo grau, usualmente observa-se maiorabundância citoplasmática com as alterações nucleares concomitantes, muitas vezes evidenciando coilócitos e frequentesbinucleações. A presença de células escamosas na quase totalidade dos campos afasta a possibilidade de amostragem insatisfatóriadecorrente de hipocelularidade. A recomendação do sistema de Bethesda é de pelo menos 2000-3000 células escamosasnucleadas. Isso equivale a 1-2 células por campo de grande aumento em amostras de citologia em meio líquido (como a presenteno caso).

Pergunta 2:


a) o achado de lamelas de queratina é incomum nas amostras do canal anal

b) a relação núcleo-citoplasmática não pode ser utilizada como parâmetro relevante nasamostras da região anal

c) a presença de hipercromasia e irregularidade de carioteca são critérios diagnósticosfrequentemente indicativos de processos reativos/inflamatórios

d) a presença de células da zona de transição (colunares ou metaplásicas) é indicativa da boaqualidade da coleta

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Da mesma maneira que utilizamos parâmetros de hipercromasia, irregularidade de carioteca e relação núcleo-citoplasmática nascitologias cérvico-vaginais, tais critérios podem ser utilizados como indicativos de lesão de natureza displásica nas amostras docanal anal. Não é infreqüente encontrarmos espécimes constituídos por abundante quantidade de lamelas córneas, sendo queamostras compostas predominantemente por células escamosas anucleadas e material fecal devem ser consideradas insatisfatórias;ainda, é importante relatar a presença ou a ausência dos elementos da zona de transição, por serem indicativos de boa qualidade dacoleta.

Pergunta 3:


a) os principais grupos de risco para infecção por HPV no canal anal são homens homossexuais epacientes HIV positivos de ambos os sexos

b) mulheres com lesões HPV induzidas no trato genital inferior apresentam risco aumentado paralesão anal

c) a associação com HPV de alto risco é comum tanto ao câncer de canal anal quanto ao de colouterino, o que propicia grande semelhança histopatológica e citopatológica das suas lesõesprecursoras

d) as incidências dos carcinomas invasivos de colo uterino e de canal anal têm apresentadogrande declínio em países desenvolvidos

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O câncer de canal anal apresenta diversas semelhanças com o de colo uterino, a começar pela relação causal com HPV,particularmente as cepas de maior risco oncogênico. Etiologicamente, o envolvimento de HPV de alto risco em câncer de canalanal varia entre 90 e 96%. Entre os HPV isolados em carcinomas de canal anal, temos uma incidência de HPV 16 em 65,6% e HPV18 em 5,1% dos casos. Esse agente causal comum propicia grande semelhança histopatológica e citopatológica às lesõesprecursoras de ambas as topografias. Apesar destas semelhanças, a incidência do câncer de colo uterino tem diminuído nospaíses desenvolvidos ao passo que o mesmo não ocorre no que se refere ao câncer de canal anal, provavelmente pela ineficácia napadronização de programas preventivos e de rastreio.Os principais grupos de risco para câncer de canal anal são homens quemantêm relações sexuais com homens e pacientes HIV positivos de ambos os sexos. Ainda, há risco aumentado para mulherescom doença HPV induzida multicêntrica em trato genital inferior e imunossuprimidos. O potencial da infecção persistente porHPV de alto risco em canal anal evoluir para lesões invasivas é bastante elevado. Um aspecto peculiar da infecção por HPV nocanal anal é que, ao contrário do que vemos em colo uterino (pico de prevalência de mulheres infectadas na terceira década), ainfecção no canal anal é bastante prevalente ao longo de toda vida adulta, particularmente no caso de homossexuais, atingindo atéa sexta década.

Pergunta 4:

Com relação ao câncer de canal anal e sua detecção, podemos afirmar que:

a) os testes de biologia molecular, como captura híbrida e PCR, já demonstraram ter a mesmaefetividade para escrutínio primário que exibem nas lesões cervicais, tendo seus protocolosconsagrados como método de escolha nos diferentes grupos de risco

b) quando comparamos a infecção de canal anal com a do colo uterino, percebemos uma maiorexpressão de RNAm E6E7 nas lesões anais

c) ao contrário do que ocorre no colo uterino, a persistência de infecção não parece ter qualquerrelação com surgimento de lesão

d) a citologia anal, quando alterada, usualmente indica a realização de anuscopia de altaresolução com eventual biópsia dirigida

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O papel do escrutínio por testes biomoleculares de HPV ainda é incerto. A alta prevalência da infecção por HPV de alto risco emcertos grupos de risco, especialmente homens homossexuais, faz com que seja improvável que o teste seja adotado para escrutínionesse particular grupo de interesse (pois muitos testes seriam positivos sem significarem presença de lesão). Ainda há bastantecontrovérsia nesse sentido na literatura. O que se sabe em consenso é que, da mesma forma que nas lesões de colo uterino, apersistência da infecção viral é o que propicia o eventual surgimento da lesão. Ao compararmos a expressão de oncoproteínas(RNAm E6E7) em infecções de canal anal, os índices são consideravelmente inferiores aos encontrados na infecção de colouterino. Isso pode decorrer do fato da zona de transição anal ser possivelmente menos susceptível à carcinogênese do que a docolo uterino.

Caso 8Paciente de 30 anos, apresentando corrimento vaginal esbranquiçado. Teste de

Papanicolaou.

Pergunta 1:


a) Negativo para lesões intraepiteliais ou malignidade (desvio de flora, sugestivo de Vaginosebacteriana)

b) Negativo para lesões intraepiteliais ou malignidade (flora bacteriana mista)

c) Negativo para lesões intraepiteliais ou malignidade (vaginite por gonococos)

d) Negativo para lesões intraepiteliais ou malignidade (presença de organismosmorfologicamente compatíveis com Actinomyces sp.)

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A Vaginose bacteriana é a causa mais comum de corrimento vaginal anormal em mulheres em idade reprodutiva. Ocorrepredominantemente em mulheres jovens sexualmente ativas e apresenta corrimento anormal fino, homogêneo, branco ou cinza,com odor de peixe ou amônia. É uma infecção polimicrobiana, com a participação de Gardnerella vaginalis (o principalmicroorganismo), Prevotella, Mobiluncus, peptoestreptococos, Mycoplasma hominis e Ureaplasma urealyticum, que substituem oslactobacilos. Fatores associados a desvio na flora vaginal, dentre outros, incluem múltiplos parceiros sexuais, uso de DIU emedicações vaginais, porém, desvios de flora vaginal transitórios podem ocorrer sem evidência de vaginite ou corrimento vaginalcomo, por exemplo, durante a menstruação. O supercrescimento de anaeróbios está associado à produção de enzimasproteolíticas, que quebram peptídeos em aminas, aumentam o pH (o que facilita a aderência da Gardnerella vaginalis às célulasescamosas, formando as “clue cells”), a transudação e a esfoliação celular vaginal, causando corrimento de mau odor. Oslactobacilos e seus efeitos protetores estão ausentes, bem como os leucócitos. A descamação celular é aumentada, com presençade escamas anucleadas.Para ser considerada uma “clue cell”, a célula não necessariamente deve estar totalmente recoberta porcocobacilos. Outras bactérias além da Gardnerella vaginalis (como lactobacilos, estafilococos, estreptococos e Neisseriagonorrhoeae) podem se aderir às células escamosas. Na Vaginose bacteriana, além das “clue cells”, há a formação de um fundogranular basofílico constituído por cocobacilos (“bactérias cocóides” ou “cocos”), designado como “desvio de flora vaginal” nanomenclatura do Sistema de Bethesda. Pacientes com Vaginose bacteriana têm um risco aumentado de desenvolver infecçãopós-operatória após cirurgia pélvica, além de predisposição a Cervicite mucopurulenta, inflamação do trato genital superior,Doença inflamatória pélvica, trabalho de parto prematuro e ruptura prematura de membranas. A literatura não mostra associaçãoconsistente com risco aumentado de Lesão intraepitelial escamosa nas pacientes com Vaginose bacteriana. Com relação a outrosexames diagnósticos, é importante lembrar que aproximadamente metade das mulheres saudáveis e assintomáticas podemapresentar resultado de exame de cultura positivo para Gardnerella vaginalis. Em um estudo recente comparando a sensibilidade daidentificação morfológica de microorganismos em testes de Papanicolaou de rotina a um teste de hibridização molecular (AffirmVPIII) em uma amostra de 431 mulheres, o teste molecular foi capaz de diagnosticar infecção por Gardnerella vaginalis em 42,5 %das pacientes (em comparação a 13,9% das pacientes pelo teste de Papanicolaou), fato que provavelmente se deve à utilização deamostras cervicais no teste de Papanicolaou e à utilização de amostras coletadas da vagina (sítio primário da doença) para o testemolecular. Neste mesmo estudo, o teste molecular ... (continua na próxima página)

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também se mostrou mais sensível do que o teste de Papanicolaou na detecção de infecções por mais de um agente (Gardnerella,Trichomonas e Candida sp).

Pergunta 2:


a) a presença de “clue cells” em amostras citológicas cérvico-vaginais é patognomônica deVaginose bacteriana, pois apenas a Gardnerella tem a capacidade de se aderir às célulasescamosas

b) a presença de flora bacteriana mista em amostras citológicas cérvico-vaginais está sempreassociada a corrimento vaginal

c) a presença de diplococos no citoplasma de neutrófilos é específica de gonorréia

d) agrupamentos de bactérias anaeróbias podem mimetizar grânulos actinomicóticos

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Pergunta 3:


a) desvios na flora vaginal estão sempre associados a corrimento vaginal

b) a vaginose bacteriana está consistentemente associada a risco aumentado de lesão intraepitelialescamosa

c) para ser considerada uma “clue cell”, a célula necessariamente deve estar totalmente recobertapor cocobacilos

d) nos casos de vaginose bacteriana, a ausência de leucócitos se deve provavelmente à falta deindução por interleucina-8

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Pergunta 4:


a) a identificação morfológica realizada no exame colpocitológico é mais sensível na detecçãode infecção por Gardnerella vaginalis, Candida sp e Trichomonas vaginalis em comparação aoteste molecular (Affirm VPIII)

b) um resultado positivo de cultura vaginal para Gardnerella vaginalis não necessariamente indicaVaginose bacteriana

c) o teste de Papanicolaou é superior ao teste molecular (Affirm VPIII) na detecção de infecçõespor mais de um microorganismo

d) não há diferença na detecção de Gardnerella vaginalis em amostras cervicais, quandocomparadas a amostras obtidas da vagina

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picq · pdf filetem sido recomendado que seja ... se uma lesão hiperplásica...

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