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PATOGÊNESE VIRAL PROF. DR. ARIPUANÃ WATANABE DPMI/ICB/UFJF [email protected]

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PATOGÊNESE VIRAL

PROF. DR. ARIPUANÃ WATANABE

DPMI/ICB/UFJF

[email protected]

O prefixo “pato” (do grego, pathos) significa

sofrimento ou doença sendo atualmente

utilizado para definir os processos envolvidos

nas doenças.

PATOGÊNESE VIRAL

Patógeno: agentes infecciosos capazes de

causar doença

Patologia: estudo da natureza e das

modificações estruturais e/ou funcionais

produzidas por doença no organismo

PATOGÊNESE VIRAL

Patogenicidade: capacidade do agente de

infectar o hospedeiro e causar doença

Patogênese ou patogenia: os dois termos são

sinônimos e são utilizados para definir as etapas

ou mecanismos envolvidos no desenvolvimento

de uma doença.

PATOGÊNESE VIRAL

Virulência é uma palavra que vem do latim

(virulentia) e pode ser usada de várias

maneiras; em algumas situações, o termo

virulento é usado como sinônimo de patogênico.

- variantes virulentas (ou patogênicas), capazes

de causar doença

- variantes não virulentas (ou não patogênicas),

não causam doença ou causam doença branda

PATOGÊNESE VIRAL

PATOGÊNESE VIRAL

• Transmissão

• Entrada

• Disseminação

• Mecanismos de Doença

• Resposta imune

• Excreção

Os vírus são parasitas intracelulares

obrigatórios.

Portanto, são parasitas obrigatórios de

tecidos dentro do organismo.

PATOGÊNESE VIRAL

24 famílias de vírus que infectam

humanos

Centenas de Espécies

1 cél. eucarionte : 7 partículas virais

PATOGÊNESE VIRAL

PATOGÊNESE VIRAL

A patogênese viral é o estudo da relação

entre o vírus e o organismo infectado.

O termo patogênese descreve a indução de

doença pelo vírus e não apenas a infecção.

PATOGÊNESE VIRAL

Infecção não é sinônimo de doença.

Mecanismos importantes podem ser

elucidados ao comparar indivíduos

infectados assintomáticos e indivíduos

com doença.

PATOGÊNESE VIRAL

PATOGÊNESE VIRAL

- Entrada do vírus

- Pode ou não

ocorrer sintomas

- sintomas “leves”

INFECÇÃO

- Vírus atinge órgão

alvo

- Sinais e sintomas

associados a doença

DOENÇA

PATOGÊNESE VIRAL

PATOGÊNESE VIRAL

Kramer A., et al., 2006

PATOGÊNESE VIRAL

Microorganismo Principais doenças infecciosas Período de incubação

Adenovírus Infecção das vias aéreas superiores 2 a 18 dias. Média: 8 dias

Coronavírus Infecção das vias aéreas superiores 2 a 5 dias

Influenza vírus Gripe 1 a 3 dias

Poliovírus Poliomielite 3 a 35 dias. Média: 7 a 14

dias

Rinovírus Infecção das vias aéreas superiores 12 horas a 5 dias. Média:

48 horas

Rotavírus Gastroenterocolite 24 a 72 horas

Simplex vírus Herpes 2 a 12 dias

Vírus da hepatite B Hepatite 45 a 180 dias. Média: 2 a

3 meses

Vírus da hepatite C Hepatite 2 semanas a 6 meses. Média: 6 a 9 semanas

Vírus da imunodeficiência humana

AIDS Menos de 1 ano até

acima de dez

Vírus sincicial respiratório Infecção das vias aéreas superiores 2 a 8 dias. Média: 5 dias

PATOGÊNESE VIRAL

A relação infecção – doença vai depender:

do tipo de vírus

da espécie viral

do hospedeiro infectado

da via de infecção

da imunidade do hospedeiro

Patogênese viral

Destruição de tecidos

Indução e secreção de citocinas

inflamatórias – “cytokine storm”

Disfunção celular – sincício

Efeito parâcrino – HHV 8

Indução de tumores – HPV e HTLV

Definir em termos moleculares a diferença entre

infecção e doença: infecção ocorre replicação

celular, porém ainda não ocorreu nenhum dos

mecanismos de patogênese, ao contrário da

doença, em que o mecanismo está instalado.

Infecção - mecanismo pelo qual o vírus introduz seu material genético

na célula.

Infecção

Produtiva

Abortiva

Latente

Novos vírus infecciosos

Novos vírus infecciosos X

Novos vírus

infecciosos Reativação

PATOGÊNESE VIRAL

Infecção ≠ doença

O estabelecimento de uma infecção viral produtiva depende de:

PATOGÊNESE VIRAL

Resposta imune: pode determinar o estabelecimento,

eliminação ou persistência da infecção

Susceptibilidade: existência de receptores para o vírus

Permissividade: presença de fatores celulares que

permitam a replicação viral eficiente

Acessibilidade à célula alvo

Vias de transmissão

Vias de transmissão

Vias de transmissão

Conjunctiva

ENTRADA E

DISSEMINAÇÃO VIRAL

Portas de Entrada =

Mucosa do sistema respiratório, digestório, urinário,

conjuntiva/córnea

Pele

Sangue: agulhas, picadas, transfusão, DI, mordeduras animais

sexual

From Flint et al Principles of Virology ASM Press

A via respiratória é a mais comum.

Disseminação Viral - Entrada

Área, superfície, do pulmão humano = 140 m2 (8.500 L/dia)

Mecanismos de defesa:

Epitélio mucociliar, (células ciliadas, células que secretam muco, linfócitos, macrófagos)

Secreção de IgA

A transmissão respiratória ocorre por:

Aerosóis - vírus influenza

Contato direto – rinovírus e RSV

A infecção pode ser

localizada – rinovírus

sistêmica – vírus influenza

Entrada via trato respiratório

From Flint et al Principles of Virology ASM Press

Goblet cells - liberação de muco - este pode ser “digerido” pela neuraminidase do vírus Influenza.

Adenovírus se multiplicam em células da camada basal e rompem as ligações intercelulares para passar para o lúmen.

Muitos receptores virais são

moléculas de adesão:

ICAM - 1 para Rhinovírus

CAR- Coxsackie,Adenovirus-

Receptor - componente das

“tight junctions”

From Spear: Dev Cell 3:462-464 (2002)

Durante a infecção por adenovírus, um

excesso de proteínas virais é liberado

(fibras). Estas proteínas interagem com o

receptor CAR e rompem as junções

intercelulares, permitindo a liberação dos

novos vírus e disseminação pelo epitélio.

From Walters et al Cell 110:789-799 (2002)

Células epiteliais e receptores virais

Disseminação Viral - Entrada

Vírus entéricos

Infecções localizadas:

Rotavírus - diarréias

Norovírus- diarréias

Coronavírus- diarréias

Infecções sistêmicas

Enterovírus - pólio e hepatite A

Reovírus - infecções

respiratórias e entéricas

Adenovírus - infecções

respiratórios, entéricas, renais

Virus que penetram e se multiplicam no trato alimentar

precisam ser resistentes a variações de pH, ação de

enzimas digestivas e a condições ambientais extremas.

O epitelio intestinal é recoberto por células polarizadas,

colunares, com microvilosidades.

Parece uma excelente barreira, no entanto os rotavírus,

adenovírus e poliovírus se multiplicam muito bem neste

epitélio.

Entrada via trato alimentar

A infecção pode ser localizada ou sistêmica.

Sítio primário de replicação - junto à porta de entrada

Passagem para o sistema linfático, amplificação.

Passagem para o sangue - viremia

Sítio secundário de multiplicação - órgãos alvo ou sistêmica, vários órgãos envolvidos

From Flint et al Principles of

Virology ASM Press

Disseminação viral

Presença de vírus no sangue = viremia

Vírus livres no soro ou dentro de linfócitos.

Os vírus passam do epitélio para o sangue via sistema linfático.

• Viremia:

• Ativa - produzida pela replicação do vírus

•Passiva - causada pela injeção de vírus direto

na corrente sangüínea.

Após entrada na corrente sangüínea os vírus se disseminam por via

hematogênica.

Disseminação viral hematogênica

PADRÕES DE

INFECÇÃO VIRAL

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

Infecção não é sinônimo de doença.

Infecção

Aguda

Crônica

(persistente)

Infecção de hospedeiro suscetível

A infecção continua por

longos períodos.

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

Replicação

contínua Latência

INFECÇÃO LATENTE

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

Latência – representa um estado transcricional e traducional único do vírus. O

ciclo produtivo não funciona mas pode ser ativado a qualquer

momento.

Latência

Reativação

INFECÇÃO LATENTE

HSV

INFECÇÃO LATENTE

800nm/s = 280m/h

Diâmetro médio cél. = 40m

1 hora – 7 células

INFECÇÃO LATENTE - EBV

INFECÇÃO LATENTE

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

Hepatite B (aguda)

INFECÇÃO AGUDA

Hepatite B (crônica)

INFECÇÃO CRÔNICA

15-20%

cronificam

Hepatite C (aguda)

INFECÇÃO AGUDA

Hepatite C (crônica)

INFECÇÃO CRÔNICA

70-85% desenvolvem infecção

persistente, destes 20-25%

desenvolvem cirrose

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

INFECÇÃO PROGRESSIVA

“Set point”

INFECÇÃO PROGRESSIVA

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

INFECÇÃO PERSISTENTE

zur Hausen Nature Reviews Cancer 2, 342-350 (2002)

PADRÕES DE

INFECÇÃO VIRAL INFECÇÃO PERSISTENTE

INFECÇÃO PERSISTENTE

INFECÇÃO

PERSISTENTE

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

Resposta do

hospedeiro:

Infecção aguda vs.

crônica

Virulência Tropismo

Resposta do

hospedeiro:

Infecção crônica

Infecção aguda Resposta

inata

Resposta

adaptativa

Mecanismos de Evasão

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

VIRULÊNCIA

É a capacidade relativa de

um vírus causar doença.

Existem diferentes tipos:

• Morte rápida

• Falência de orgãos

• Indução de tumores

Em geral, está associada à capacidade replicativa do vírus. No

entanto, fatores como tropismo e a resposta do hospedeiro são

importantes.

PADRÕES DE INFECÇÃO VIRAL

VIRULÊNCIA

Estirpes virulentas causam doença – gripe espanhola

Estirpes avirulentas ou atenuadas não causam doença, mas são

capazes de infectar organismos - vacinas

A virulência depende:

do vírus (alguns variantes são mais virulentos que outros)

da dose ou carga viral recebida pelo hospedeiro

da via de inoculação

da suscetibilidade do hospedeiro

O rotavírus é o principal vírus causador de diarréia em crianças.

A proteína viral não estrutural NSP4, tem ação semelhante às enterotoxinas.

Desencadeia uma via de sinalização na mucosa intestinal que causa elevação do potencial de Ca2+ que aumenta a secreção de Cálcio = diarréia

VIRULÊNCIA

• Família : Reoviridae

• Vírus não envelopado de 60-80 nm

• Genoma de RNA (ds) segmentado

• Sete tipos: A-G

Rotavírus

Numa segunda etapa: lise das células em escova, do epitelio intestinal, isto é, as células produtoras de lactase.

Consequente, acúmulo de lactose no lúmem que é compensado pela liberação de água = diarréia osmótica

VIRULÊNCIA Rotavírus

NA (N)

Neuraminidase

HA (H)

Hemaglutinina

M2

Envelope

Genoma

• Família : Orthomyxoviridae

• Vírus envelopado de 100 nm

• Genoma de RNA (-) segmentado

• Três tipos: A, B, C

- 8 segmentos em influenza A e B

- 7 segmentos em influenza C

Vírus influenza

Tipo A: Eqüinos, suínos, aves

e humanos

VIRULÊNCIA

Epidemias – epidemias de influenza A e

B acontecem por mudanças menores nos

antígenos virais HA e NA.

Pandemias – As pandemias de influenza A se dão

quando um vírus com um novo tipo de

hemaglutinina surge como resultado de mudança

de antígenos (antigenic shift). Como resultado, a

população não possui imunidade contra a nova

cepa viral.

Caracterísiticas da Infecção

VIRULÊNCIA

HA (H)– Hemaglutinina

• Vírus se liga ao receptor na célula

alvo na mucosa respiratória (ác.

siálico)

• Reconhecidos por anticorpos do

hospedeiro

• Alta variabilidade

Causas das epidemias

VIRULÊNCIA

“Antigenic drift”

VIRULÊNCIA

“Antigenic drift”

Pandemias – As pandemias de influenza A são desencadeadas quando surge

um novo vírus com um tipo de hemaglutinina distinta. Esta mudança resulta em

antígenos de superfície diferentes (antigenic shift). Desta forma, a população não

apresentará imunidade contra a nova cepa viral.

Causas das Pandemias

“Antigenic shift”

VIRULÊNCIA

“Antigenic shift”

VIRULÊNCIA

Aves

Porcos

Humanos

Cepa patogênica de

aves ou porcos

Cepa humana

Nova cepa humana

patogênica

Causas das Pandemias

“Antigenic shift”...entre diferentes espécies

VIRULÊNCIA

Triptase Clara e digestão de HA

Importância Zoonótica

“Antigenic

shift”...entre

diferentes espécies

VIRULÊNCIA

Neumann G et al., 2009

Como isso pode acontecer?

Como isso pode acontecer?

McCullers, 2014

Maior produção de genomas

virais defectivos

Estimula mais resposta imune

inata

Doença mais branda

Menor produção de genomas

virais defectivos

Estimula menos resposta imune

inata

Doença mais grave

Vasilijevic J, et al. Reduced accumulation of defective viral genomes contributes to severe outcome in influenza virus infected

patients. PLoS Pathog. 2017 Oct 12;13(10):e1006650.

Vasilijevic J, et al. Reduced accumulation of defective viral genomes contributes to severe outcome in influenza virus infected

patients. PLoS Pathog. 2017 Oct 12;13(10):e1006650.

~ 200 Tipos

~ 40 INFECTAM MUCOSA ANOGENITAL

BAIXO RISCO

(HPV 6, 11, 42, 43, 44)

ALTO RISCO

(HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,

52, 56, 58, 59 e 66)

LESÕES DE BAIXO GRAU

E VERRUGAS GENITAIS

LESÕES DE ALTO GRAU

CARCINOMA INVASIVO

Papilomavírus humano

VIRULÊNCIA

Epidermodisplasia

verruciforme

Tipos não genitais

Tipos Genitais

~ 200 Tipos de HPV

TROPISMO

Epidermodisplasia verruciforme

HPV3, 4, 5a, 5b, 8-10, 12, 14, 15, 17, 19-21, 23-26, 36-38, 47 e 50

~ 200 Tipos de HPV

TROPISMO

TROPISMO

Dede Koswara

“Homem árvore”

Tipos não genitais

HPV1, 2, 3, 4, 10, 28, 41

~ 200 Tipos de HPV

TROPISMO

Tipos genitais

HPV 16, 18, 31 e 45

~ 200 Tipos de HPV

TROPISMO

responsáveis por

65% câncer genital

Rota de infecção dos vírus respiratórios

Fossas nasais

Cavidade bucal Faringe

Laringe

Traquéia

Pulmões

Lobo superior

Lobo inferior

Lobo médio

Bronquíolos Alvéolos

Brônquios

Pleura

gotículas de saliva

ou secreção nasal vírus +

Superfícies contaminadas

TROPISMO

TROPISMO Poliovírus

Resistentes ao ácido.

DOSE OU CARGA VIRAL

5,62

31,6

DOSE OU CARGA VIRAL

Alguns vírus - 1 ou 2

vírions

HIV - 65.000 vírions

VIA DE INOCULAÇÃO

VIA DE INOCULAÇÃO

Rotavírus

Norovírus

Dengue

HPV

HIV

Zika

Susceptibilidade do hospedeiro

Imunocompetente Imunocomprometido

Susceptibilidade do hospedeiro

Susceptibilidade do hospedeiro

OBRIGADO