parametros farmacocineticos

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Silvana Alvariza, Camilo Bentancur,

Rosa Eiraldi, Pietro Fagiolino

Departamento de Ciencias FarmacuticasFacultad de Qumica

Universidad de la Repblica

Gua de Farmacocintica


Silvana Alvariza, Camilo Bentancur, Rosa Eiraldi, Pietro Fagiolino, 2010, Universidad de la Repblica

Imagen de tapa: Camilo Bentancur

Edicin: equipo de la Unidad de Comunicacin de la Universidad de la Repblica

ISBN: 978-9974-0-0659-1


ndice

Prlogo ________________________________________________________ 7

Parte I: Aspectos Cualitativos ____________________________________________ 9

Transporte a travs de las membranas biolgicas __________________ 11

Absorcin _______________________________________________ 17

Distribucin _____________________________________________ 25

Metabolismo _____________________________________________ 29

Excrecin renal ___________________________________________ 37

Bibliografa ______________________________________________ 41

Parte II: Aspectos Cuantitativos __________________________________________ 43

Captulo 1. Ingreso instantneo de frmacos. Modelo monocompartimental. _______________________________ 45

Captulo 2. Ingreso no instantneo de frmacos. Modelo monocompartimental ________________________________ 53

Captulo 3. Modelo bicompartimental__________________________ 63

Captulo 4. Funcin C(t) de mejor ajuste a datos experimentales ______ 70

Captulo 5. Anlisis multicompartimental de la absorcin gastrointestinal _______________________________ 75

Captulo 6. Respuestas farmacocinticas y farmacodinmicas de los sistemas ____________________________ 80

Captulo 7. Tratamientos con dosis mltiples _____________________ 88

Captulo 8. Sistemas Variantes. Variabilidad Intraindividual de Base Fisiolgica. Edad. Gnero. Ritmos Biolgicos. _____________________________ 97

Captulo 9. Aspectos farmacocinticos en el diseo de medicamentos __________ 106

Captulo 10. Sistemas combinados de frmacos y metabolitos _______ 111

Parte III: Problemas __________________________________________________ 119

Capitulo 1 ______________________________________________ 121

Captulo 2 ______________________________________________ 122

Captulo 3 ______________________________________________ 122

Captulo 4 ______________________________________________ 123

Captulo 5 ______________________________________________ 124

Captulo 6 ______________________________________________ 125

Problemas de evaluaciones de exmenes ___________________________________ 127


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nzaPrlogo

Hay que hacer por los hombres algo ms que quererlosPaco Espnola

Esta Gua de Farmacocintica se instrumenta en el marco del Programa de Mejora de la Calidad de Enseanza, modalidad Edicin de Material Didctico, convocatoria 2008 de Proyectos de la Comisin Sectorial de Enseanza, Universidad de la Repblica.

Su objetivo es servir de apoyo a los estudiantes de Farmacocintica y Biofarmacia, asig-natura obligatoria de la carrera de Qumico Farmacutico del Plan 2000 ubicada en el tercer ao, constituyndose en el primer curso que aborda el medicamento desde la ptica de su vinculacin con el paciente.

Para instrumentar esta publicacin se ha decidido incluir tres partes:Parte I: Aspectos Cualitativos Parte II: Aspectos CuantitativosParte III: Problemas

La pertinencia y oportunidad de los contenidos fueron evaluados durante la edicin 2009 del curso de Farmacocintica y Biofarmacia.

Abordar y escribir estos temas fue un desafo realmente constructivo que demand una actualizacin no slo en conocimientos de farmacocintica y sus aplicaciones, tambin en herramientas informticas aplicables a la edicin de material impreso. An as, el equipo de autores siempre podr mejorar los contenidos y su presentacin.

Agradezco al equipo de autores el entusiasmo y la dedicacin entregada en la concrecin de esta publicacin. Muy especialmente al Prof. Dr. Pietro Fagiolino, en sus 27 aos de ense-anza de farmacocintica en la Universidad de la Repblica.

Prof. Adj. Rosa EiraldiDepartamento de Ciencias Farmacuticas

Facultad de QumicaUniversidad de la Repblica

Docente Responsable del Proyecto Edicin de Gua de FarmacocinticaMayo de 2010


Parte I:

Aspectos Cualitativos


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sea

nzaTransporte a travs de las membranas biolgicas

Las fases de la farmacocintica de cualquier frmaco implican el pasaje de los mismos a travs de las distintas membranas celulares, por tanto, es de fundamental importancia cono-cer los mecanismos de esta transferencia as como los distintos factores incidentes, para poder entender la disposicin corporal de los distintos frmacos. Estos factores son el tamao y estructura espacial, grado de ionizacin y solubilidad relativa en lpidos de ambas especies y su grado de enlace con protenas sricas y tisulares.

Las membranas plasmticas estn compuestas por una doble capa lipdica (lpidos anfi-pticos), con sus cabezas polares hacia el citosol y exterior celular y las cadenas hidrofbicas formando una capa continua. Dentro de las membranas y atravesando las mismas, estn las llamadas protenas de membrana con variadas funciones como ser receptores, canales inicos o transportadores.

Estas membranas son permeables a molculas pequeas, entre ellas el agua, que las atra-viesa segn diferencias en la presin osmtica dentro y fuera de la clula; este flujo puede acarrear, en algunos casos, molculas de frmacos. Las protenas, por su mayor tamao y alto grado de ionizacin, y por consiguiente los frmacos que permanecen unidos a ellas, no cruzan esta barrera con facilidad, esto determina que el desplazamiento a travs de las mem-branas est limitado a frmacos libres salvo excepciones.

Hay diferentes tipos de transporte que dependen fundamentalmente de las caractersticas de la molcula y del lado de la membrana en que se encuentre.

Molculas pequeas son transportadas mayormente por difusin pasiva, difusin facili-tada o por procesos en los que interviene consumo de ATP (transporte activo), mientras que molculas de mayor tamao son transportadas por pinocitosis o exocitosis.

Transporte por difusin

La velocidad de difusin a travs de la membrana est afectada por el gradiente de concen-tracin, es decir, el barrido del frmaco absorbido por el flujo lang, el tamao molecular y la liposolubilidad y grado de ionizacin. La transferencia sucede hasta que se llega al equilibrio entre la concentracin interior y exterior de la molcula salvo en el caso de los electrolitos que dependen tambin del gradiente electroqumico y del pH. As, molculas pequeas, lipoflicas y neutras, pasarn ms rpidamente a travs de las membranas por difusin pasiva,

Figura 1. Estructura de la membrana plasmtica.


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12mientras que molculas ionizadas y/o de mayor tamao, tienen dificultad para atravesar la doble capa lipdica y necesitan portadores para lograrlo, (transportadores y canales) y, si es en favor del gradiente electroqumico, se denomina difusin facilitada.

Estos transportadores son protenas de membrana que en algunos casos pueden llegar a ser muy selectivos con sus sustratos, un ejemplo claro de esto es la penetracin de la glucosa a travs de la protena transportadora de glucosa sensible a la insulina. El transporte en contra del gradiente electroqumico, tambin es mediado por protenas de membrana pero en este caso, consume energa en forma de ATP y se denomina transporte activo.

Transporte mediado por protenas

Este tipo de transporte puede ser con o sin gasto de energa, es decir por difusin faci-litada o dependiente de ATP. Como caractersticas generales se pueden citar que es por lo general ms rpido que la difusin pasiva, tiene gran afinidad por el sustrato lo que lo hace altamente especfico, es saturable segn el modelo cintico de Michaelis-Menten, puede ser inhibido competitivamente por otros sustratos y se puede regular a distintos niveles.

Dentro de las llamadas protenas transportadoras existen dos superfamilias: transportadores activos primarios ABC (casete de protenas unidas a ATP) donde se

encuentran las ATPasas y la P-glicoprotena (P-gp); transportadores activos secundarios y terciarios (facilitadores mayores).

P-glicoprotena (P-gp)

La P-gp es una protena transmembranal, dmero de 170 kDa, producto del gen MDR1, compuesta de 1280 aminocidos. Su estructura se caracteriza por ser un sistema de transporte ATP dependiente, atraviesa 12 veces la membrana y sus 2 regiones situadas en el lado interno presentan sitios de unin al ATP.

Se presenta a nivel de las clulas epiteliales del yeyuno y del leon, de los tbulos renales, de los canalculos biliares, en la membrana de varias subpoblaciones de leucocitos, pero tam-bin de la barrera hematoenceflica (BHE) asegurando una detoxificacin. En particular en el intestino, no tiene una distribucin uniforme en toda su extensin, sino que su densidad aumenta progresivamente desde el estmago hacia el colon.

Usando como fuente la energa del ATP, la P-gp transporta sustancias hidrofbicas en las siguientes direcciones:

hacia el lumen intestinal;

Figura 2. Diferentes tipos de transporte a travs de la membrana.


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nza hacia el filtrado glomerular (posterior orina);

hacia afuera del cerebro; hacia el interior del tero; hacia la bilis; hacia afuera de los leucocitos; hacia afuera de las gnadas; afuera de otros rganos.La P-gp limita la absorcin intestinal de medicamentos, favorece la excrecin hacia el

filtrado glomerular y hacia las vas biliares promoviendo la eliminacin de los frmacos, trans-portndolos hacia afuera, y oponindose a las penetraciones en distintos tejidos y clulas, disminuyendo la distribucin de agentes xenobiticos.

As, la inhibicin de la P-gp facilita la absorcin y la distribucin general de los frmacos, reduce su excrecin y contribuye a aumentar su concentracin plasmtica.

Son reconocidos por esta protena, un amplio espectro de compuestos xenobiticos es-tructural y farmacolgicamente distintos. Por lo general los sustratos son grandes con peso molecular mayor a 300 daltons, lipoflicos, con tendencia a ser cationes a pH fisiolgico, con varias agrupaciones atmicas donadoras de electrones (ya sea por presentar tomos de O, N, S, F, Cl, o electrones en orbitales con sistemas insaturados). El reconocimiento del sustrato por parte de la P-gp se realiza por lo menos atendiendo una separacin dmero de 2.5 a 4.6 amstrong entre dos grupos electrn donante en la misma molcula sustrato.

El sistema de transportadores de eflujo es altamente adaptable tanto por sustancias en-dgenas como xenobiticos, presentando up- o down-regulation en su expresin segn sea el estmulo recibido y el sitio donde se encuentre.

Entre los transportadores de eflujo ABC, codificados por el gen de resistencia a mltiples drogas (mdr1), se encuentran las protenas de multirresistencia MRP de estrecha relacin funcional con la P-glicoprotena. La regulacin de las protenas MRP3 y MRP1 hepticas y MRP2 renal en ratas, ilustra la plasticidad en la regulacin de la expresin de estos trans-portadores pero tambin sugiere que este tipo de protenas (P-gp includa), son reguladas coordinadamente.

Se han identificado seales moleculares en las que se basa esta regulacin, entre las que se destacan receptores nucleares (intracelulares) que regulan la trascripcin de protenas ABC y enzimas metabolizadoras:

receptor de Farnesoides y Xenobiticos (FXR); receptor de Pregnanos y Xenobiticos (PXR); receptor de Esteroides y Xenobiticos (SXR); receptor Heptico de Xenobiticos (LXR); receptor de Proliferador Activado de Peroxisomas (PPAR); receptor Constitutivo de Androstano (CAR).Adems de ligandos endgenos, como hormonas o seales intracelulares, estos recep-

tores son activados por una variedad de xenobiticos como Rifampicina, Dexametasona, Fenobarbital, etctera, induciendo, y Ciclosporina y otros, inhibiendo la expresin de estas protenas transportadoras en la membrana.

Otra forma de reducir su funcin es por inhibicin competitiva de un sustrato frente a otro a nivel del sitio de unin, o impidiendo de alguna forma la translocacin del frmaco desde el interior celular hacia afuera (transporte de eflujo).

Se pueden citar numerosos ejemplos de interacciones entre frmacos que son sustratos de P-gp, mediadas por una modulacin de sta a distintos niveles.

1. La coadministracin de Itraconazol (antifngico inhibidor de P-gp) y Digoxina (car-diotnico sustrato de P-gp), disminuye el clearence renal de Digoxina resultando en un incremento en la concentracin plasmtica de sta.

2. En la administracin conjunta de Loperamida (antidiarreico de accin central) y Quinidina (antiarrtmico inhibidor de P-gp), se produce una saturacin de la P-gp


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14en la BHE, aumentando la concentracin de Loperamida en el SNC sin cambiar significativamente la concentracin plasmtica de sta.

3. La Rifampicina (antibitico inductor de P-gp) produce una reduccin considerable en la biodisponibilidad de Digoxina sin que se aprecien cambios en la excrecin ni en la vida media de sta.

La P-gp tiene su capacidad controlada por una variedad de estmulos endgenos y exge-nos como respuesta al estrs. Ellos son:

agentes citotxicos; shock trmico; irradiacin; estrs genotxico; inflamacin y sus mediadores; citoquinas; factores de crecimiento.La P-gp y la subfamilia CYP3A4 del complejo enzimtico Citocromo P450 muestran

muchos sustratos e inhibidores comunes. Tienen una distribucin comn en varios tejidos (intestino e hgado, por ejemplo): La P-gp acta concertadamente con el CYP3A4 con el fin de reducir la exposicin sistmica a ciertos xenobiticos.

Muchas interacciones medicamentosas clnicamente importantes se deben a la inhibicin del metabolismo en el hgado humano del CYP3A4. La P-gp es un lugar comn de contri-bucin a estas interacciones medicamentosas porque muchos frmacos que son sustratos del complejo CYP, tambin lo son de este transportador de eflujo. La inhibicin simultnea de la P-gp por parte de numerosos inhibidores del CYP3A4 contribuye a la variada gama de interacciones droga-droga desarrolladas en humanos.

Los hallazgos relacionados con la P-gp y la disposicin de las drogas determina un nuevo panorama en la Farmacocintica de los medicamentos, por lo que las implicancias clnicas de determinadas situaciones son seguramente ineludibles.

MRP2

El MRP2 (ABCC2), es una bomba de eflujo, miembro de la superfamilia de transpor-tadores de membrana ABC, que juega un rol importante principalmente con sustancias lipfilicas conjugadas con glutatin, glucurnido y sulfato, es decir, con productos de fase II del metabolismo. Tiene 1545 aminocidos y, como todas las protenas ABC, est compuesta por un ncleo conteniendo 2 dominios de unin a nucletidos.

A diferencia de otros miembros de la familia de ABC, el MRP2 es expresado especfica-mente en la membrana apical de clulas polarizadas, cumpliendo una funcin esencial en la detoxificacin que es evitar la acumulacin de sustancias en el interior celular.

As, su expresin es predominantemente en la membrana canalicular del hepatocito, en la membrana apical del tbulo proximal del rin y en el intestino. Se concentran en el duode-no proximal, en el yeyuno y en menor medida en el leon distal. Una distribucin similar de algunas enzimas de fase II como UDP-Glucuroniltransferasas, GSH-S-transferasas, permiten un funcionamiento coordinado en el metabolismo.

En la BHE las bombas de eflujo limitan la captacin de drogas y, si bien no se ha carac-terizado con precisin la funcin del MRP2 en este caso, hay evidencias que pacientes con focos epilpticos y resistencia a tratamientos con anticonvulsivantes habituales, presentan sobreexpresin de este transportador en la regin. Debido a que estos frmacos son sustratos de las bombas de eflujo, se cree que la alta densidad de MRP2 en la BHE puede contribuir al efecto observado.


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Figura 3. Distintos transportadores y su localizacin en el hepatocito y clular del epitelio renal. OAT: Transportador de aniones orgnicos. OCT: Transportador de cationes orgnicos. MRP: Protena de multirresistencia. P-gp: P-glicoprotena. PEPT: Transportador de tripptidos. NTCP: Transportador de polipptidos Na+-Taurocolato dependiente.

A pesar que la locacin fisiolgica en la membrana apical dificulta el diseo de experimen-tos para estudiar el transporte a travs de las membranas, se han reportado una variedad de sustratos endgenos y xenobiticos para el MRP2.

El transporte transcelular a travs del epitelio, ya sea desde la sangre hacia el lumen (epi-telio renal), o desde el lumen hacia la sangre (epitelio gastrointestinal), es un proceso que incluye captacin celular del sustrato, procesos metablicos que puedan suceder dentro de la clula y transporte a travs de la membrana apical. Para esto se necesita de dos sistemas trans-portadores; por un lado un transportador especfico en la membrana basolateral y adems otro en la membrana apical. Se ha demostrado un transporte transcelular eficiente nicamen-te cuando los dos tipos de transportadores estn expresados.

La regulacin de la expresin del transportador MRP2 se da mediante tres procesos si-multneos, a distintos niveles:

sntesis de la protena en el retculo endoplasmtico y procesamiento de ella en el aparato de Golgi;

traslacin desde el citosol hacia la membrana; recuperacin desde la membrana hacia el citosol (endocitosis).Al igual que en otros transportadores de eflujo, la expresin del MRP2 puede ser mo-

dulada (inducida o inhibida) tanto por sustancias endgenas como por xenobiticos, por mecanismos moleculares en alguno de los niveles reseados, alterando en definitiva su ex-presin final. Sales biliares, Glutatin, Gentamicina, Indometacina, etctera son inductores del MRP2, mientras que Progestgenos, Ciclosporina, Fenobarbital, Flavonoides, etctera inhiben su expresin.


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16La expresin del MRP2 en el canalculo biliar se encuentra influida por el flujo de bilis.

Puede ser regulada en un muy corto plazo por insercin exoctica o por endocitosis. De esta forma la expresin de MRP2 permite una rpida adaptacin, a diferencia de lo observable con otros transportadores de eflujo.

La importancia del MRP2 determina que alteraciones en su expresin o funcionamiento pueden ocasionar trastornos como por ejemplo:

disminucin de funcionalidad heptica y de su capacidad de excretar an compues-tos endgenos como conjugados de bilirrubina, esteroides y leucotrienos (la ausencia total se conoce como sndrome de Dubin-Johnson con hiperbilirrubinemia);

cambios en los procesos de absorcin, distribucin y clearance de quimioterpicos (Metotrexate, Vinblastina, etctera), antibiticos (Ampicilina, Rifampicina, etc-tera), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs), Estatinas y conjugados de muchos productos txicos.

Como en el caso de la P-gp, la intervencin del MRP2 en el metabolismo y excrecin de frmacos puede ser la causa de interacciones medicamentosas. As, el Carvedilol (bloqueante selectivo) en tratamientos prolongados induce la expresin de P-gp y MRP2 intestinal; lo que a su vez provoca un descenso en los niveles plasmticos del propio Carvedilol. Otro ejem-plo es la regulacin de P-gp y MRP2 intestinal por parte de la Carbamazepina, disminuyendo la disposicin del bloqueante Talinolol.

Finalmente, se cree que una de las causas de fracaso de la terapia antineoplsica en ciertas leucemias y tumores slidos sea la sobreexpresin de esta protena en las clulas cancergenas, impidiendo que sean alcanzadas en estas clulas concentraciones del frmaco eficaces.


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nzaAbsorcin

Los frmacos deben alcanzar la circulacin sistmica para poder ejercer su efecto tera-putico. La ruta de entrada al torrente sanguneo depende de la va de administracin que se utilice. En la administracin intravasal el frmaco ingresa directamente a la circulacin. En las vas extravasales el frmaco deber absorberse previamente a alcanzar el torrente sanguneo.

Una vez en la sangre el frmaco comenzar a distribuirse a todos los rganos y tejidos, incluyendo aqullos donde se biotransforma (metaboliza) y aqullos donde se excreta.

Las vas de administracin de los medicamentos se clasifican segn el sitio de aplicacin. Distintas vas extravasales presentarn distintos sitios de aplicacin desde los cuales se dar el proceso de absorcin.

Figura 4. Las vas de administracin de los frmacos y sitios de aplicacin.

Mecanismo de absorcin de los frmacos

Desde el punto de vista general, existen al menos siete posibles mecanismos de absorcin de frmacos que pueden estructurarse segn sus caractersticas en cuatro grupos:

1. difusin pasiva: puede tratarse de una difusin pasiva a travs de membrana lipdica o bien a travs poros acuosos;

2. transporte mediado: puede ser activo o bien ser realizarse por difusin facilitada;3. pares inicos;4. pinocitosis.


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18Difusin pasiva

Una vez disueltos en los fluidos biolgicos muchos frmacos se absorben por difusin pasiva a travs de la bicapa lipdica y a favor del gradiente de concentracin.

Las mayora de las molculas polares e ionizadas no se absorben o lo hacen muy lenta-mente por este mecanismo, mientras que los compuestos de carcter lipoflico atraviesan rpidamente las membranas absorbentes.

La mayora de los frmacos son cidos o bases dbiles cuya forma no ionizada puede absorberse por este mecanismo.

El paso a travs de las membranas se puede dar tambin por poros o canales que la atravie-san y comunican las partes acuosas que se hallan a uno y otro lado de la misma.

El tamao y nmero de poros depende del lugar de absorcin que se considere. El au-mento en el grado de ionizacin, al igual que del peso molecular disminuyen la penetracin efectiva de sustancias a travs de los poros.

Transporte mediado

Para frmacos de polaridad elevada y cuyo tamao es muy grande para atravesar los poros, su paso a travs de las barreras biolgicas puede estar mediado por protenas integrales de membrana denominadas transportadores.

Una droga que se absorbe por este mecanismo se une en primer lugar a una zona es-pecfica de la molcula del transportador formando un complejo frmaco-transportador. Posteriormente y como consecuencia de un cambio conformacional el frmaco es transferido hacia el otro lado de la membrana.

Como se menciona en esta misma gua en el apartado Transporte a travs de las mem-branas biolgicas, el transporte mediado se caracteriza por su selectividad y saturabilidad. Se trata de un proceso selectivo en cuanto a que slo sern afines las molculas que presenten agrupaciones atmicas determinadas, orientadas espacialmente mediante una estructura que permita la vinculacin con residuos especficos del transportador.

Para una dada densidad de la molcula transportadora, el proceso de transporte puede sa-turarse si la concentracin de frmaco es muy elevada. Se llega a la llamada velocidad mxima de absorcin que no puede superarse.

Cuando el proceso de absorcin es mediado por un transportador, la velocidad de absor-cin puede describirse matemticamente de acuerdo a la ecuacin de Michaelis-Menten que se detalla en el apartado Metabolismo de esta gua.

Transporte por formacin de pares inicos

Para algunos frmacos electrolitos fuertes o molculas altamente ionizadas y que mantie-nen su carga a cualquier pH fisiolgico, se puede dar su absorcin por unin de los mismos a compuestos de carga contraria, dando lugar a un complejo neutro que difunde a travs de la membrana.

Pinocitosis

Este proceso permite el paso de grandes molculas por formacin de una vescula en la membrana que engloba al frmaco y lo dirige a su travs.

Factores fisiolgicos en la absorcin gastrointestinal

La va oral es la ms frecuentemente utilizada para la administracin de medicamentos. La absorcin principalmente tiene lugar en el intestino delgado, ocasionalmente el colon y el estmago pueden ser otros sitios de absorcin de frmacos administrados por va oral.


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nzaUna vez deglutido el medicamento, en el caso de las formas farmacuticas slidas de ad-

ministracin oral, el frmaco se disuelve y se dispersa en el fluido gstrico. Su progresin hacia el lumen intestinal se regula mediante el proceso de vaciado gstrico.

Una vez en el intestino, la absorcin del frmaco se ve condicionada por varios factores. La motilidad intestinal regula el tiempo de trnsito y puede influir en la cantidad y velocidad con la que un frmaco se absorbe. Los efectos de prdida presistmicos pueden producirse antes de la absorcin debido a reacciones de descomposicin del frmaco por efecto de las secreciones digestivas y de la flora bacteriana, disminuyendo la biodisponibilidad del frmaco administrado. De forma similar puede haber retencin del frmaco por parte de la mucina y componentes de la dieta.

Adems, luego del ingreso al enterocito el frmaco puede estar expuesto a la accin de en-zimas de esta clula, teniendo lugar un proceso de biotransformacin anterior a la circulacin general. Esta biotransformacin previa tambin puede tener lugar en el hepatocito, que es alcanzado por el frmaco va portal. Se la conoce como metabolismo presistmico.

Desde el punto de vista de los transportadores de eflujo localizados en el tracto gastrointesti-nal, puede llegar a ser relevante la intensidad del fenmeno de eflujo hacia el fluido luminal.

El conjunto de estos procesos se suele agrupar bajo el concepto de efecto de primer pasaje y es el principal determinante de la baja biodisponibilidad observada en algunos frmacos administrados por la va oral, ya que en estos casos la cantidad de frmaco que llega a la circu-lacin sistmica depende de la magnitud de estos efectos de prdida presistmica.

Existe la posibilidad que la absorcin de un frmaco dado slo tenga lugar en una zona li-mitada del tracto gastrointestinal. Se la conoce como ventana de absorcin. Puede ser de apenas unos centmetros (ventana de absorcin estrecha) o puede ser muy amplia. Concretamente es una zona que presenta desde el punto de vista fisiolgico (pH, transportadores, etctera) un entorno favorable a la absorcin del frmaco en cuestin.

Figura 5. rganos del tracto gastrointestinal.


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20Factores que actan en la luz gastrointestinal

Propiedades fisicoqumicas

Las caractersticas fisicoqumicas de los frmacos condicionan tanto la velocidad como la magnitud de la absorcin.

Una vez disuelta la droga en los fluidos de la luz intestinal, las caractersticas fisicoqumi-cas que ms influyen en su absorcin pasiva son:

lipofilia; pKa; tamao molecular.Cuando la molcula no rene las condiciones necesarias para ser absorbida razonable-

mente por el tubo digestivo se debe recurrir o bien a un cambio en la va de administracin, o a una modificacin estructural de la molcula para mejorar las caractersticas de absorcin de la misma.

Adsorcin y formacin de complejos

La presencia de sustancias endgenas o exgenas puede provocar la prdida de absorba-bilidad de algunos frmacos debido a la existencia de sustancias inertes que lo insolubilizan o lo fijan de algn modo.

Existen tambin interacciones entre la droga y componentes de la dieta que pueden dar la lugar a la formacin de complejos insolubles de Ca2+, Mg2+, Al3+ o Fe2+.

Tambin pueden formarse complejos insolubles de molculas cargadas positivamente con los cidos biliares.

Las sales biliares no obstante pueden favorecer la absorcin de algunos frmacos, ya que presentan acciones humectantes y micelizantes capaces de mejorar la absorcin de determi-nadas drogas liposolubles y mejorar as su velocidad de disolucin.

Efecto del pH

Algunos frmacos sufren una descomposicin no metablica total o parcial en contacto con fluidos gstricos debido a su propia reactividad qumica pH-dependiente.

El pH que prevalece en cada tramo de la luz intestinal condiciona la mayor o menor ioni-zacin de los frmacos que son cidos o bases dbiles o moderados, aspecto que repercute en la lipofilia aparente de los frmacos y por lo tanto en su velocidad de absorcin.

La diferencia en el pH entre distintos tramos intestinales puede provocar la aparicin de zonas de absorcin preferente, por difusin facilitada. Estas zonas del tracto gastrointestinal constituyen para estos frmacos, ventanas de absorcin.

Accin enzimtica de los fluidos gastrointestinales

Los fluidos gastrointestinales contienen varias enzimas esenciales par la digestin de los alimentos, que a su vez pueden actuar sobre determinados medicamentos.

La pancreatina y la tripsina pueden provocar desacetilacin de algunas molculas, las pro-teasas son el principal inconveniente en la administracin de frmacos peptdicos, los cuales se descomponen por accin de las mismas en la luz intestinal.

Existen tambin enzimas tanto lipasas, como descarboxilasas y esterasas que pueden com-prometer la biodisponibilidad de ciertas drogas.

Accin enzimtica de la microflora bacteriana intestinal

El potencial metablico de la flora intestinal puede tener gran impacto en el proceso de absorcin. Un ejemplo es la hidrlisis de los conjugados glucurnidos del frmaco excretado por la bilis que regeneran frecuentemente el frmaco original, lo que supone una resorcin del mismo y en muchos casos la generacin de un ciclo enteroheptico.


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nzaSin embargo los procesos ms relevantes que realiza la microflora son los de reduccin a

nivel de los dobles enlaces, grupos azoicos, grupos nitro, deshidroxilaciones, dasalquilaciones y descarboxilaciones.

Los factores que rigen el tipo y nmero de microorganismos en el tracto gastrointestinal son, por una parte las secreciones gstricas y biliares que limitan el crecimiento en estmago y duodeno, y por otra parte la motilidad intestinal que coadyuva a la limpieza del tracto y limita la proliferacin de la microflora bacteriana en duodeno y yeyuno. En consecuencia, el metabolismo por parte de la microflora intestinal no afecta por igual a todos los frmacos.

Presencia de alimentos

La presencia de alimentos en el tubo digestivo puede modificar la velocidad y magnitud de la absorcin de un gran nmero de frmacos por diferentes mecanismos.

Puede haber una disminucin o aumento de la velocidad de vaciado gstrico, depen-diendo de la composicin del alimento (cido o bsico; lquido o slido; proteico, lipdico, carbohidratos), as como de su temperatura.

Tambin pueden los alimentos influir en la motilidad intestinal. Por otra parte la presencia de alimentos puede ocasionar otros efectos que afecten la bio-

disponibilidad, como la adsorcin del frmaco con alguno de los componentes de la dieta, inactivando parte de la dosis administrada.

Cuando la droga utiliza mecanismos especializados de absorcin, pueden tener lugar fenmenos de competicin entre el frmaco y componentes de la dieta por el sistema de transporte.

La ingesta de alimentos provoca la liberacin de secreciones endgenas necesarias para la digestin de los alimentos cuyos efectos son especficos para cada frmaco, as como un aumento en la viscosidad del medio que suele retrasar la difusin del frmaco hacia las mem-branas absorbentes.

Por estas razones y segn el frmaco y la formulacin del medicamento administrado, pueden los alimentos ingeridos alterar en forma no deseada su biodisponibilidad.

Sin embargo, en algunas ocasiones la coadministracin de drogas y alimentos puede re-sultar beneficiosa.

Efectos de primer paso

Antes de llegar a la circulacin sistmica, los frmacos administrados por va oral pueden sufrir procesos de prdida presistmica en su trnsito por el tracto gastrointestinal, funda-mentalmente por accin del intestino y del hgado. Estos procesos son el metabolismo y secrecin intestinal, el metabolismo y secrecin heptica.

Las venas mesentricas transportan todos los nutrientes y molculas absorbidas en el tubo digestivo y son tributarias de la vena porta. Este hecho determina que todas las especies ab-sorbidas en el tubo digestivo ingresen al hgado antes de comenzar su circulacin sistmica por todo el organismo.

De esta forma el contenido del frmaco que llega a la circulacin sistmica puede ser muy inferior a la dosis administrada y a la cantidad de frmaco presente en la vena porta.

Algunas sustancias muy lipfilicas pueden sortear la circulacin portal y pasar a la circu-lacin sistmica va sistema linftico.

Recirculacin enteroheptica

La sangre conteniendo los nutrientes provenientes del tracto gastrointestinal ingresa al h-gado por medio de la vena porta. Nutrientes como carbohidratos, lpidos y vitaminas pueden ser removidos y almacenados hasta que sean necesarios para el organismo.


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22El hgado tambin sintetiza y secreta bilis, lo cual provee una ruta de excrecin para sus-

tancias endgenas y exgenas como la bilirrubina, fosfolpidos, colesterol, drogas y toxinas en general.

La bilis es una sustancia acuosa y por lo tanto ms adecuada para la excrecin de com-puestos hidrosolubles. Muchos compuestos son metabolizados en el hgado a molculas ms solubles para su posterior excrecin biliar o renal. Adems la formacin de micelas de cido biliar en una concentracin superior a la concentracin micelar crtica permite solu-bilizar compuestos liposolubles. Las sales biliares son luego reabsorbidas activamente desde la porcin terminal del ileon a la circulacin portal para completar su ciclo de recirculacin enteroheptica.

Figura 6. Recirculacin enteroheptica. Las sustancias que entran en el tracto intestinal pueden ser absorbidas por la circulacin portal y ser removidas de la circulacin sistmica por el hgado. El matabolito puede entonces ser excretado en la bilis y volver a pasar por el tracto intestinal y estar nuevamente disponible para su recirculacin enteroheptica.

En la recirculacin enteroheptica las sustancias que se absorben a nivel del tracto gas-trointestinal son llevadas por la vena porta hacia el hgado y captadas desde la sangre portal por los hepatocitos. Una vez en el hepatocito la sustancia puede verterse a la sangre va vena heptica y pasar luego a la circulacin sistmica, ser transformada por los diferentes sistemas enzimticos presentes en el hgado, o ser excretada hacia la bilis.

Para algunos frmacos en los que este proceso no se interrumpe, puede aumentar o dis-minuir la semivida de eliminacin.

Como se ha visto entonces, el hgado es el mayor rgano del cuerpo donde ocurre el me-tabolismo de xenobiticos. Una de sus funciones ms importantes es el clearance de drogas por biotransformacin o excrecin biliar (Clearance heptico CLH).

Varias molculas, tanto endgenas como exgenas, sufren recirculacin enteroheptica, lo cual puede servir a funciones fisiolgicas, como en el caso de la recirculacin de los cidos biliares.

Para drogas que son extensamente excretadas por la bilis y dependiendo de la magnitud de la recirculacin enteroheptica, este fenmeno es de crucial importancia, ya que puede tener efectos significativos en los parmetros farmacocinticos como la semivida de eliminacin, el rea bajo la curva (AUC) y la estimacin de la biodisponibilidad.


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Figura 7. Se muestra aqu el perfil plasmtico de un paciente tratado con Micofenolato de Mofetilo.

Figura 8. En esta figura se muestran los perfiles de concentraciones plasmticas luego de una administracin oral de 1.5 mg de Estradiol en 18 mujeres posmenopusicas. Se puede ver aqu los picos secundarios terciarios, y el incremento que el mismo acarrea en la semivida de eliminacin de la sustancia.

Figura 9. Concentraciones plasmticas de Estriol luego de la administracin oral de 12 mg de la droga con y sin 20 g de carbn activado (charcoal).

Este fenmeno, puede en algunos casos, dependiendo de la molcula administrada, no tener impacto en la teraputica, ya que para algunos frmacos la contribucin relativa de la recirculacin en la semivida global puede ser muy poco significativa.


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nzaDistribucin

Luego que un frmaco es absorbido (o administrado en el sistema vascular), es necesario que se vincule con el sitio de accin o diana para que se desarrolle la accin farmacolgica. A la circulacin en la sangre y el pasaje desde la sangre hacia los distintos tejidos se le denomina distribucin.

El abordaje por parte de una sustancia que se est distribuyendo desde la sangre hacia un tejido determina en primera instancia la salida de la sustancia desde el vaso hacia el fluido extracelular y luego el pasaje desde ste hacia el tejido en cuestin.

La cantidad de frmaco y la velocidad con que llegue a cada sitio del organismo, depen-der de propiedades fisicoqumicas del frmaco y del estado del paciente. Desde el punto de vista del paciente, depender del gasto cardaco, el volumen hstico y el riego en la regin de inters. As es que hgado, riones y encfalo recibirn en un principio la mayor parte del frmaco, en tanto que al msculo esqueltico, piel, grasa y el resto de las vsceras, el frmaco llegar con mayor lentitud.

Dada la alta permeabilidad de la membrana del endotelio capilar (primera barrera a sortear), la difusin del frmaco hacia el fluido intersticial se da con algunas pocas excepciones, muy rpi-damente. Esto determina que la distribucin hacia los diferentes tejidos, que puede llevar desde minutos a horas en alcanzar el equilibrio, quede limitada por la particin del frmaco entre el plasma y el tejido, donde la liposolubilidad, el grado de ionizacin del mismo y la fraccin del frmaco que se encuentra unida a las protenas del plasma, juegan un papel fundamental.

La distribucin entonces consta simultneamente, de los siguientes procesos dinmicos: circulacin del frmaco en sangre; transferencia del frmaco hacia el espacio extravascular (plasma y lquido intersticial); pasaje del frmaco a travs de la membrana plasmtica hacia el interior de las clulas; retencin (eventual) del frmaco en un tejido aunque su eliminacin desde el plasma

contine.

Figura 10. Distribucin. Al circular en la sangre el frmaco alcanza el sitio de accin, el de biotransformacin y el de excrecin simultneamente, eliminndose desde el compartimiento central a la vez que se distribuye a los tejidos perifricos.


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26Protenas plasmticas

Los frmacos circulan en sangre unidos en mayor o menor medida a protenas plasmti-cas. De las protenas plasmticas la albmina es la de mayor importancia y es la que se une a los frmacos cidos; mientras que la glucoprotena cida 1 se une a algunos frmacos bsicos. Los enlaces inespecficos con algunas otras protenas son mucho menos comunes.

La unin a las protenas plasmticas es de carcter reversible y depende de la concen-tracin de frmaco, la cantidad de sitios de unin en la protena y su afinidad por ellos. Al porcentaje del frmaco total que viaja por la sangre unido a albmina, glucoprotena 1, etctera, se le llama unin a la(s) protena(s) plasmtica(s) y se abrevia como UPP.

La UPP no siempre es lineal y su carcter saturable determina que la tasa de unin sea menor en ciertos frmacos, a altas concentraciones.

Algunas enfermedades por sus caractersticas pueden modificar la UPP. A modo de ejem-plo, una hepatopata grave, una sepsis o un sndrome nefrtico en un paciente, son causa de hipoalbuminemia y esto provoca una disminucin en la cantidad de frmaco unido y por lo tanto un aumento en la fraccin libre. De igual modo, enfermedades como cncer, artritis o infarto de miocardio, incrementan los valores de protena cida 1 y se genera una mayor unin de frmacos bsicos.

La unin a las protenas plasmticas es una unin no selectiva. Si bien existe competencia por los sitios de unin entre frmacos de similares caractersticas fisicoqumicas, en la mayora de los casos no se ven desplazamientos importantes. Por ejemplo el cido Valproico (o cido Dipropil Actico, DPA) es de muy alta afinidad, con alta UPP, y es capaz de desplazar a mu-chos otros frmacos aumentando sensiblemente su fraccin libre.

El efecto, metabolismo y excrecin de un frmaco, dependen del equilibrio que se alcanza entre el tejido (donde se incluye a los rganos eliminadores y al sitio de accin) y la cantidad de frmaco que circula libre.

As una disminucin en la UPP implica una disminucin en la concentracin total de frmaco circulante por una mayor eliminacin. Una fraccin libre mayor de una cantidad total menor, resulta en que una vez reestablecido el equilibrio, la cantidad de frmaco que circula libre permanece constante.

Un cambio en la UPP no incide entonces, en la cantidad de droga que llega al sitio de accin. De esta manera, la respuesta farmacolgica media del organismo (deseada o adversa) no depende de la fraccin libre.

An as un cambio en la UPP en frmacos de estrecho margen teraputico, puede ser muy significativo clnicamente durante el lapso que media entre la ocurrencia de tal fenmeno y el alcance del nuevo equilibrio o seudoequilibrio de distribucin.

En la prctica clnica la mayora de las veces las determinaciones en sangre (concentra-ciones plasmticas) miden la cantidad total circulante de frmaco, y no se distingue entre frmaco libre y frmaco ligado. La competencia entre frmacos por los sitios de unin a las protenas plasmticas, puede inducir a error a la hora de interpretar los resultados.

Fijacin tisular

Ya sea por transporte activo o simplemente porque se unen fuertemente (a protenas, fosfolpidos, etctera), hay frmacos que se acumulan en ciertos tejidos al punto que su con-centracin en ellos puede llegar a ser cientos de veces mayor que la cantidad en sangre.

Casi siempre la unin a los tejidos es reversible. Cuando se presenta esta acumulacin el tejido u rgano se comporta como una suerte de reservorio. Si a su vez alberga el sitio de accin, puede prolongar la accin del medicamento en ese sitio. Tambin puede ser causa de efectos adversos y/o dao local como cuando se acumula Gentamicina (un antibitico ami-noglucsido) en el rin y el sistema vestibular.


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sea

nzaAlgunos tejidos de esta manera pueden actuar como reservorios de frmaco. Se citan a

continuacin algunos ejemplos: Grasa: el tejido adiposo representa desde el 10% del peso corporal en personas ma-

gras y alcanza hasta el 50% en personas obesas. Puede convertirse eventualmente en un importante depsito para sustancias liposolubles. Adems, es un tejido de poca irrigacin sangunea. Los anestsicos por lo general son muy liposolubles . Por ese motivo cruzan fcilmente la barrera hematoenceflica. El Tiopental (anestsico de accin rpida y ultracorta), puede hallarse en la grasa corporal hasta 70% luego de transcurridas 3 horas de haber sido administrado.

Hueso: metales pesados y frmacos quelantes de calcio como tetraciclinas son acu-mulados en la superficie sea por adsorcin y convierten al hueso en un depsito de liberacin lenta. Adems, Pb o Ra, provocan dao en la mdula sea y disminucin en la irrigacin, aumentando el dao local y su tiempo de permanencia. Este efecto puede ser aprovechado en la osteoporosis: el Etidronato de Sodio se fija a los cristales de hidroxiapatita en la matriz sea mineralizada y, como es resistente a la degradacin por pirofosfatasas, la estabiliza.

Redistribucin

El cese del efecto farmacolgico ocurre generalmente por metabolismo y/o excrecin, cuando en el sitio de accin el frmaco se encuentra por debajo de la cantidad mnima efec-tiva. Sin embargo, puede ser consecuencia de la redistribucin. El tiopental tiene accin muy rpida. Permea muy bien al encfalo (su sitio de accin) por su alta liposolubilidad y tamao relativamente pequeo. El sistema nervioso central (SNC) tiene una red vascular sumamente densa. Se dice que est altamente vascularizado. Por esta razn el Tiopental al-canza el equilibrio SNC-plasma de forma tan rpida que produce anestesia general a solo un minuto despus de haber sido administrado intravenoso. Al terminar la administracin, la concentracin en plasma disminuye rpidamente porque se distribuye hacia otros tejidos como la grasa y el msculo. Entonces, al no fijarse fuertemente a los receptores enceflicos y mantener un estrecho equilibrio entre las concentraciones plasmtica y enceflica, la cantidad en el sitio de accin tambin disminuye rpidamente. El resultado es una disminucin rpida y pronunciada en su efecto anestsico, de duracin ultracorta.


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sea

nzaMetabolismo

El ser humano est en permanente contacto con elementos y productos qumicos ex-traos al organismo (xenobiticos), desde sustancias presentes en los alimentos, hasta los contaminantes ambientales.

Para evitar el dao que pudieran provocarle, ha desarrollado a lo largo de la evolucin distintos mecanismos para depurar y eliminar con mayor o menor rapidez los xenobiticos. Esta capacidad de biotransformar o metabolizar sustancias depende de los mismos mecanis-mos de transporte y vas enzimticas que utiliza para procesar los componentes de la dieta y productos endgenos.

El hgado es el rgano metabolizador por excelencia aunque no es responsable del 100 % del metabolismo. Es altamente irrigado: aproximadamente 1.5 L/min. Esta irrigacin es dual: parte arterial procedente de la arteria heptica (25%), y parte venosa que llega desde el intestino, zona esplcnica y mesenterio a travs de la vena porta (75%).

Se considera que un frmaco est disponible para ser distribuido en todo el organismo (biodisponible) una vez que llega al ventrculo izquierdo del corazn.

Si es ingerido por boca debe absorberse en el tracto gastrointestinal y por ende, pasar a travs del hgado transportado en sangre venosa antes de llegar al corazn. En ese paso por intestino e hgado es factible que una parte sufra alguna transformacin metablica. Como ya se mencion en el apartado Absorcin includo en esta gua, y como el frmaco no est biodisponible an, a estas transformaciones se las denomina metabolismo de primer paso o presistmico.

Por otra parte, cuando los frmacos ya se encuentran en la porcin arterial de la gran circulacin e ingresan al hgado tanto por arteria heptica como por vena porta, se vern afectados de la misma manera por los complejos enzimticos. A estas transformaciones se las denomina metabolismo heptico sistmico. Del mismo modo en su pasaje por el intestino, proviniendo de la arteria, se denomina metabolismo intestinal sistmico.

Una vez en el hgado, las sustancias sufren transformaciones que se pueden clasificar en reacciones de fase I y reacciones de fase II, ambas catalizadas enzimticamente.

Reacciones de fase I: Son reacciones simples de oxidacin, reduccin, e hidrlisis, que introducen grupos funcionales (-OH, -COOH, -NH2) y les confieren a las sus-tancias ms hidrofilia, generalmente inactivndolas. En algunos casos puede suceder que a travs de la hidrlisis de un enlace amida o ster pueda activarse un frmaco inactivo (profrmaco). Ejemplo: el antitumoral Ciclofosfamida.

Reacciones de fase II: Son reacciones de conjugacin en las que frmacos o meta-bolitos electrfilos y potencialmente txicos se combinan con cido glucurnico, glutatin, etctera (generalmente a travs de grupos funcionales insertados o expues-tos por reacciones de fase I), produciendo sustancias de mayor peso molecular y muy hidrosolubles, facilitando su eliminacin de los tejidos.

Dentro de las reacciones de fase I, las de reduccin e hidrlisis son poco frecuentes en fr-macos aunque no por ello menos importantes. Las reducciones se llevan a cabo principalmente en los microsomas hepticos y a travs de bacterias intestinales. Pueden ser nitrorreduccin (Cloranfenicol), azorreduccin (colorantes de alimentos), o la Cortisona, que es reducida a su metabolito Hidrocortisona. Las hidrlisis estn catalizadas por hidrolasas plasmticas y tisulares. Estas enzimas pueden ser esterasas, amidasas, peptidasas, etctera segn el enlace que involucren. Algunos de los frmacos afectados por este tipo de reacciones son la Procana y la Mepivacana. Tambin son reacciones que se utilizan para activar profrmacos como es el caso de Micofenolato de Mofetilo o Valpromida.

La oxidacin, tambin es de fase I y es la reaccin metablica ms importante, por la variedad de reacciones oxidativas y por la cantidad de frmacos que son metabolizados de esta manera. El sistema oxidativo se encuentra principalmente en microsomas hepticos y en las clulas epiteliales del intestino aunque est presente en casi todo el organismo. Consta de


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30dos enzimas: Citocromo P450 (CYP) y NADPH-citocromo P450 reductasa y es necesaria la presencia de O2 y NADPH para oxidar al sustrato.

NADPH + H + + O2 + AH NADP+ + H2 O + A-OH

Donde A es el sustrato (xenobitico o sustancia endgena).

Cintica de Michaelis-Menten

Ya que las reacciones metablicas son catalizadas enzimticamente, no son reacciones que respondan a una cintica de primer orden, aunque en muchos casos se comporten de esa for-ma a concentraciones fisiolgicas. Adems de la concentracin de sustrato, se debe considerar la cantidad de enzima presente, as:

Se pasa a describir el procedimiento de Michaelis-Menten para el tratamiento de este tipo de cintica. Se supone que nada del producto P retrocede hacia el sustrato, entonces:

Velocidad de formacin de P = v = k3 [ES]

Pero como en estado estacionario velocidad de ingreso = velocidad de salida,

Despejando [ES] se llega a:

La constante Km es la constante de Michaelis-Menten: (1)

[S]= sustrato no combinado; [E] = enzima libre.

Pero: [S]total = [S] + [ES]

y como [ES]

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(2)

Volviendo a la ecuacin de velocidad se obtiene la expresin:

(3)

La velocidad es mxima cuando toda la enzima est saturada, es decir, toda la enzima presente se encuentra como [ES], de esta manera:

(4)

Sustituyendo estas ecuaciones en la ecuacin general de velocidad se tiene la expresin conocida de la cintica de Michaelis-Menten:

v = vm x S[ ]Km + S[ ]Teniendo en cuenta las unidades de k1, k2 y k3 en la reaccin planteada, se puede deducir

que Km tiene unidades de concentracin.

Para la mayora de las enzimas, , pero el valor de Km depende de cada sustrato y de las condiciones del entorno.

La constante Km tiene dos significados:

1. a la que , o sea cuando estn ocupados la mitad de los centros activos de la enzima.

2. , si k3

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k1 = velocidad de formacin del complejo [ES] y no puede superar la velocidad de encuen-tro de E con S . Esta velocidad de encuentro est controlada por la difusin.

Si la difusin limita los valores individuales de

entonces el lmite mximo de k3 / Km no puede superar el valor de k1.La conclusin es que la velocidad cataltica est limitada por la velocidad a la que se en-

cuentran los reactivos de la reaccin, o sea enzimas y sus respectivos sustratos. El aumento en la velocidad cataltica slo puede conseguirse disminuyendo el tiempo de

difusin, de ah la estructura consecutiva de los complejos enzimticos. En ellos el producto de una reaccin es encontrado por la siguiente enzima. La asociacin de enzimas en estos complejos es una estructura organizada espacialmente.

El lmite impuesto por la velocidad de difusin puede parcialmente superarse mante-niendo sustratos y productos de la reaccin cataltica en el reducido espacio del complejo multienzimtico.

Tratamiento de datos

Las reacciones que, como las metablicas, son catalizadas enzimticamente, presentan una cintica de Michaelis-Menten, o sea que responden a la ecuacin de velocidad

v = vmx S[ ]Km + S[ ]Si se grafica entonces v = f ([S]) se obtiene la siguiente curva

Figura 11. Cintica enzimtica

Donde se aprecia que a concentraciones de sustrato bajas, la velocidad aumenta lineal-mente conforme aumenta la cantidad de sustrato, mientras que a altas concentraciones, se acerca asintticamente a una velocidad lmite (vmx).

Tambin se puede hacer un rearreglo de la ecuacin y as obtener los dobles inversos segn:


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y de esta manera graficar

Figura 12. Dobles inversos.

y obtener una recta cuya pendiente es y la ordenada en el origen .

Si bien esta es una buena manera de obtener los parmetros a partir de datos experimen-tales, a concentraciones de sustrato bajas (1 / [S] grandes), pequeos errores pueden variar mucho la pendiente, la ordenada en el origen y la interseccin con el eje de abscisas (-1/Km).

Otra forma de relacionar estos parmetros es a travs de los paneles de Eadie-Hafstee que, mediante un planteo que quizs sea un poco ms complejo, minimiza el error en el cl-culo de Km y vmx ya que utiliza los valores de velocidad en los dos ejes.

Se despeja la velocidad de la siguiente forma:

y se grafica

Figura 13. Panel de Eadie-Haftee.

Se obtiene una recta cuya pendiente es Km y la ordenada en el origen resulta ser vmx.


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34CYP-450

El Citocromo P450, as llamado porque al combinarse con monxido de carbono tiene un mximo de absorcin a una longitud de onda de 450 nm, es una superfamilia de enzimas que contienen, como muchas de las protenas que utilizan O2 como sustrato, un grupo hemo inserto de manera no covalente en la cadena polipeptdica.

Este complejo enzimtico est presente en casi todas las clulas del cuerpo pero es en el h-gado y en el intestino delgado donde se puede encontrar su expresin con mayor densidad.

A nivel heptico su densidad es homognea con igual concentracin en todos los microso-mas. Sin embargo a lo largo del tracto gastrointestinal va aumentando gradualmente alcanzando en el leon distal aproximadamente el doble de concentracin que en el duodeno.

Se conocen ms de 50 isoenzimas del CYP-450 humanas, de las cuales la mayora metabo-lizan frmacos y productos de la dieta mientras que otras participan en sntesis de esteroides y cidos biliares. Las isoenzimas que se encargan de catalizar reacciones de sntesis son suma-mente especficas en cuanto a sustratos y no participan en el metabolismo de xenobiticos. Las enzimas responsables del metabolismo son capaces de reconocer una gran variedad de sustancias a veces muy diferentes entre s.

Existen varias isoenzimas del CYP-450. Su clasificacin es de acuerdo a las similitudes en las secuencias genticas que las codifican. Debido al alto nmero de isoenzimas reconocidas, se las separa en familias (con un 40% de identidad gentica asignndoles un nmero), subfa-milias (con un 70% de identidad agregando una letra) y luego otro nmero que caracteriza el gen particular para esa isoenzima.

Dos de las isoenzimas ms importantes, tanto por la cantidad de sustancias que son sus sustratos como por la densidad con las que se las encuentra en el organismo, son la CYP 3A4 y la CYP 2C19. stas participan en el metabolismo de drogas tan dismiles como el Diazepam y el Omeprazol generando, en ambos casos, metabolitos que a su vez son sustrato de la otra enzima y produciendo un mismo metabolito final por dos rutas diferentes (puede que el metabolito intermedio sea eliminado directamente o conjugado en fase II y no llegue a formarse el final en un 100% segn la ruta).

Figura 14. Esquema de las reacciones iniciales de fase I implicadas en el metabolismo del Diazepam. Hacia el metabolito Oxazepam confluyen dos rutas que implican metabolitos intermedios distintos.


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Figura 15. Esquema de las reacciones iniciales de fase I implicadas en el metabolismo del Omeprazol. Hacia el metabolito 5-Hidroxiomeprazol confluyen dos rutas que implican metabolitos intermedios distintos.

Por otro lado, algunas isoformas minoritarias pueden ser determinantes en la variacin interindividual del metabolismo de algunas drogas. La CYP 3A5 es capaz de metabolizar gran parte de los xenobiticos que son sustrato de la CYP 3A4 pero es ms eficiente para un grupo de ellos. En la mayora de los individuos el contenido de CYP 3A5 representa una fraccin muy inferior del total de CYP 3A en los microsomas hepticos e intestino delgado. Sin em-bargo, diferencias genticas interindividuales y tnicas pueden determinar que esta expresin aumente hasta un 50% o ms. De esta manera los individuos que presentan el polimorfo de esta enzima determinado por el alelo CYP 3A5*1, son metabolizadores ms rpidos de estas drogas y presentan valles ms bajos de concentraciones sanguneas a igual dosis pues tienen un clearance ms intenso.


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nzaExcrecin renal

La excrecin constituye la ruta final de eliminacin de un frmaco o sus metabolitos. Este proceso puede realizarse por diferentes vas: renal, biliar o glandular.

Por su importancia fisiolgica, el rin constituye la principal va de excrecin.A nivel farmacolgico la excrecin renal de un frmaco puede utilizarse en el tratamiento

de patologas renales. Por otra parte la acumulacin renal de algunos frmacos puede tener una importante implicacin toxicolgica.

Anatoma y fisiologa del rin

Anatmicamente cada rin constituye un agregado de aproximadamente un milln de nefronas. Cada una de estas nefronas constituye una unidad anatmica bsica que permite explicar el funcionalismo renal.

La figura 16 muestra el esquema de una nefrona y sus componentes fundamentales.

Figura 16. Esquema de una nefrona, unidad anatmica y funcional del rin.1. Glomrulo de Malphigi. Constituido por una red de

hasta de 50 capilares paralelos incluidos en la llamada cpsula de Bowman. La sangre accede y abandona el glomrulo a travs de la arteriola aferente y eferente respectivamente. La presin de la sangre en el glomrulo facilita la formacin de un ultrafiltrado que fluye hacia los tbulos de la nefrona.

2. Tbulo distal. Situado nuevamente en la corteza renal.3. Asa de Henle. Seccin tubular localizada en la mdula

renal.4. Tbulo proximal. Situado en la corteza renal junto al

glomrulo.5. Tbulo colector. Este tbulo comienza en la corteza

y atraviesa la mdula renal paralelamente al Asa de Henle. Rene el lquido procedente de varias nefronas y se vaca finalmente en la pelvis renal.


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38Mecanismos de excrecin renal

La excrecin renal de un frmaco implica la existencia de uno o varios de los procesos conocidos como filtracin glomerular, reabsorcin tubular y excrecin tubular activa.

Se encuentran involucrados en la excrecin renal transportadores de membrana (como la P-gp) en los procesos tubulares renales. Su expresin y su modulacin pueden tener implican-cias clnicas, segn las caractersticas del frmaco.

Filtracin glomerular

El flujo sanguneo renal normal en un individuo adulto es de aproximadamente 1.2 L/min, equivalente a 20-25% del gasto cardaco total.

Como puede observarse figura 16 la nefrona est irrigada por dos redes capilares, el glo-mrulo y los capilares peritubulares. Estas dos redes estn separadas entre s por la arteriola eferente lo que crea una considerable resistencia al curso de la sangre y origina una red de alta presin a nivel del glomrulo y una red de baja presin a nivel de los capilares peritubulares. Esta diferencia de presin facilita un proceso continuo de filtracin de la sangre generando un ultrafiltrado que sale del glomrulo y fluye hacia la cpsula de Bowman.

Este proceso de filtracin se ve facilitado por la alta permeabilidad de los capilares del glomrulo cuyo tamao de poro permite el paso de la mayora de las molculas con peso molecular inferior a 10 KDalton, incluyendo frmacos en forma libre. nicamente sustancias de elevado peso molecular como las protenas y clulas sanguneas no presentan capacidad de filtracin glomerular.

La filtracin glomerular es un proceso pasivo que obedece a una cintica de primer orden y su velocidad depende del flujo de filtracin glomerular y la concentracin libre del frmaco en el plasma.

Reabsorcin tubular

Alrededor de 180 litros de ultrafiltrado atraviesan el glomrulo diariamente, sin embargo nicamente de 1 a 2 litros son excretados por la orina. El resto es recuperado nuevamente mediante el proceso de reabsorcin tubular, recuperando as ms del 99% del agua que ha sido filtrada hacia los tbulos.

Las sustancias disueltas, como pueden ser los frmacos que han filtrado a travs del glom-rulo, pueden ser reabsorbidas o no a travs de los tbulos. Las sustancias que no se reabsorben en su trnsito a travs de los tbulos se concentran en la orina, como consecuencia de la reabsorcin de agua y son finalmente excretadas.

La reabsorcin tubular de frmacos puede producirse utilizando mecanismos de trans-porte especficos o inespecficos, siendo la difusin pasiva el mecanismo de reabsorcin ms frecuente. Por este motivo las sustancias ms lipfilas, presentan mayor capacidad de reab-sorcin, mientras que las sustancias ms polares y en especial los iones son excretados por la orina.

Para los frmacos que son cidos o bases dbiles, es la relacin del pH de la orina y el pKa del frmaco la que va a condicionar su capacidad de reabsorcin por difusin pasiva.

Como muestra la figura 17 los frmacos de naturaleza cida con pKa inferior o igual a 2 (cidos fuertes) se encuentran disociados prcticamente a cualquier pH y en consecuencia no pueden ser reabsorbidos. Los frmacos cidos con pKa comprendido entre 3 y 7.5 (cidos d-biles) pueden variar su disociacin dependiendo del pH de la orina y su reabsorcin tubular es dependiente del pH.

Los cidos con pKa superior a 8 (cidos muy dbiles) se encuentran en estado molecular al pH de la orina y son reabsorbidos mayoritariamente.

En el caso de los frmacos de naturaleza bsica se da la situacin inversa.


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Figura 17. Influencia del pH de la orina y el pKa de los frmacos en su capacidad de reabsorcin tubular.

En la prctica el pH de la orina es ms variable que el de la sangre. Estas variaciones obedecen a factores tan diversos como la dieta, el estado clnico del individuo, medicacin, la hora del da (por la noche la orina es algo ms cida).

Excrecin tubular

Es el proceso mediante el cual ciertas sustancias y algunos frmacos pueden ser transpor-tados directamente desde la sangre hacia la luz tubular, a travs de las paredes de los tbulos utilizando mecanismos activos de transporte.

A diferencia de lo que ocurre a nivel de la filtracin glomerular y reabsorcin tubular, cuya influencia en la excrecin renal depende de la fijacin a protenas plasmticas, la reabsorcin tubular no se ve influida significativamente por este proceso.

Influencia de los mecanismos de excrecin en el clearance renal

El clearance, es un parmetro farmacocintico que cuantifica la velocidad con la que el organismo elimina un frmaco. Asimismo se puede definir el clearance para un rgano con-creto, como es el caso del rin, hgado u otros rganos que en menor proporcin tambin cumplen esta funcin.

De esta forma el clearance total se puede expresar como la suma de todos los clearances parciales:

CL = CLR + CLH +CLOTROS

El aclaramiento renal CLR de un frmaco depender en la prctica del balance de las velo-cidades de los tres mecanismos anteriormente mencionados: filtracin glomerular, secrecin tubular activa y reabsorcin tubular.

Factores fisiopatolgicos que modifican la excrecin renal

Los factores fisiopatolgicos que modifican la excrecin renal tienen una notable impor-tancia teraputica pudiendo incidir significativamente en la farmacocintica de un principio activo con alteracin de sus niveles plasmticos y tisulares, lo que puede modificar su respues-ta teraputica.

Entre los factores fisiolgicos tenemos: Edad: el nio recin nacido se caracteriza por una funcin renal inmadura que se va

desarrollando hasta equipararse con la del adulto durante los primeros aos de vida. Cuantitativamente la funcin renal del recin nacido suele estar entre el 20 y el 40%

cidos pKa Bases 0 Sin

reabsorci n cidos Fuertes 1

2 3 4 5 6

Bases Muy

D biles Reabsorci n

Total

7

Reabsorci n Parcial

cidos D biles

8 9

10 11 12

Bases D biles

Reabsorci n Parcial

Reabsorci n Total

cidos Muy

D biles 13 Bases Fuertes

Sin Reabsorci n


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40de la de nios mayores y adultos. Al nacer, la filtracin glomerular suele estar ms desarrollada que la excrecin tubular, descompensacin que puede persistir hasta los seis meses de edad.En el caso de los ancianos se experimenta una prdida progresiva de su funcionalidad renal. El rin experimenta diversos cambios tanto anatmicos como fisiolgicos. El tamao del rin disminuye entre un 10 y un 20%, a la vez que se produce una disminucin en el tamao y nmero de nefronas. Hay tambin una disminucin de todas las funciones renales.

Gnero: el aclaramiento renal en las mujeres suele ser inferior en aproximadamente un 10% al de los hombres. Asimismo hay notables cambios en la funcionalidad renal durante el embarazo.

Dieta: dietas ricas en protenas incrementan el flujo sanguneo renal y el flujo de filtracin glomerular, y tienden a aumentar el tamao y peso del rin.

Estados patolgicos: diversas patologas, pueden por diferentes mecanismos modifi-car la excrecin renal de frmacos.La administracin de medicamentos puede influir en el pH de la orina, la actividad de los transportadores y el flujo sanguneo renal.

Actividad fsica: la postura, el estar de pie, sentado acostado; el ejercicio fsico, determinan cambios en el flujo sanguneo renal que pueden afectar el clearance de un frmaco por esta va.


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553-565.


Parte II:

Aspectos Cuantitativos


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nzaCaptulo 1

Ingreso instantneo de frmacos. Modelo monocompartimental.

La farmacocintica estudia el devenir del frmaco en el organismo teniendo como objeti-vo alcanzar un tratamiento medicamentoso que sea seguro y eficaz.

En el caso de tratamientos crnicos, se deber determinar cul es la dosis a administrar por determinada va y cul debe ser el intervalo de tiempo entre administraciones consecutivas.

Para definir el tratamiento medicamentoso adecuado, la farmacocintica hace uso de modelos farmacocinticos, que mediante anlisis matemtico, por un lado explican las obser-vaciones clnicas y ayudan a predecir velocidades y concentraciones del frmaco en fluidos y compartimientos.

Los compartimientos de estos modelos necesariamente no se relacionan con espacios, rganos, o fluidos realmente presentes en el cuerpo humano, por lo tanto un compartimiento es un espacio en donde las concentraciones del frmaco estn en equilibrio entre los distintos sitios fisiolgicos que lo constituyen.

Modelo monocompartimental

Se puede representar para algunos frmacos al organismo como un modelo monocom-partimental. En estos casos se considera al organismo como un nico sitio donde todas las concentraciones de una sustancia o frmaco dado, estn en equilibrio, desde donde egresa o se transfiere hacia el exterior.

De esta forma, la salida desde ese compartimiento puede ser constante, dependiente de la cantidad que haya en el interior, o dependiente de la cantidad interior y del mecanismo de la transferencia. Esto se puede representar cinticamente como un egreso de orden cero, de primer orden o con cintica saturable de Michaelis-Menten, respectivamente.

Egreso de primer orden:

MichaelisMenten:

Orden cero:

Se supone un modelo monocompartimental. El compartimiento presenta un volumen V, un rea de salida hacia el exterior A y una profundidad l. En todo momento la transferencia referir al volumen, profundidad y rea de salida del compartimiento. Suponiendo una cons-tante intrnseca de valor k, las variaciones en estas tres dimensiones afectarn la salida segn:


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ativ

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Un compartimiento farmacocintico est constituido por distintas zonas que individual-mente contribuyen a la salida hacia el exterior. La figura (cubo grande) representa el caso en que la transferencia procede a travs de un rea fragmentada en 6 componentes cuyos mecanismos de transporte son diferentes. Tambin aplica el caso en que la salida del compar-timiento procede por superficies distantes entre s. En todo momento la cantidad de frmaco presente en el compartimiento es X (en unidad de masa). La cantidad de frmaco que ha sido eliminado del compartimiento se representa por E (en unidad de masa). Suponiendo cin-ticas de 1er orden, cada una de las 6 zonas integrantes de la macrosuperficie de transferencia presentar su propia ki. La velocidad total de salida ser:

Clearance (CL)

Se denomina clearance (CL), al cociente entre la velocidad de eliminacin y la concen-tracin del compartimiento.

Los clearances para cada ruta de eliminacin son aditivos. Si la cintica de eliminacin es de 1er orden, las constantes de eliminacin tambin son aditivas.

V A

l

A > A A > A A = A

V>V V= V V>V

l l

l


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sea

nzaSemivida de eliminacin (t1/2)

La semivida de eliminacin refiere al tiempo requerido para que la concentracin se re-duzca a la mitad, entonces:

Si =

rea bajo la Curva (AUC)

Sea el ingreso de un frmaco a una dosis dada por determinada va de administracin, la evolucin de de sus concentraciones a lo largo del tiempo estar descripta por la expresin C=C(t). El rea bajo la curva (AUC) desde el ingreso hasta tiempo infinito es un parmetro farmacocintico fundamental.

Tiempo Medio de Residencia (MRT)

El tiempo medio de residencia viene de aplicar a la curva de C(t) el test de momentos es-tadsticos. Es el tiempo en el que el 63% de las molculas transitan por ese compartimiento.

Siendo AUtC el rea bajo la curva en la grfica tC vs. t.

Administracin instantnea de una dosis D a tiempo cero

Suponiendo la administracin de un frmaco por va intravenosa y en bolo (IV, bolo), toda la dosis ingresa de forma inmediata en el primer instante.

D k V

Para una administracin IV, bolo, la representacin de las concentraciones en fun-cin del tiempo es de acuerdo al perfil que se muestra a continuacin, para un modelo monocompartimental.


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Toda la dosis es ingresada en el primer instante, a tiempos posteriores las concentraciones solo descienden, por lo tanto la cantidad inicial x(0), es la dosis. Si se linealiza la expresin anterior, la representacin es la siguiente:

En este caso con eliminacin de 1er orden, la representacin del ln C vs. t, es una recta con pendiente k y ordenada en el origen ln C(0) como se muestra en la Grfica 1.2.

Se supone ahora que la eliminacin transcurre por medio de 2 mecanismos: excrecin renal y metabolizacin.

Hay un compartimiento externo donde se recibe la cantidad de frmaco excretado por va renal (U); otro compartimiento externo recibe la cantidad del frmaco que ha sido metaboli-zada tanto por va heptica como por va intestinal (M).

k

k

excrecin

renal))

k)

kmetabolizacinheptica intestinal)

M

U

Las ecuaciones que describen ambos procesos son las que se muestran a continuacin, siendo CLR y kR el clearance y la constante de excrecin renal, y CLH/I y kNR el clearance y la constante de 1er orden no renales vinculadas a la biotransformacin.

Esto determina que la ecuacin que describe el proceso tenga la forma:


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sea

nzaEl estudiante est en este momento en condiciones de resolver el Problema 1.1.

Si en lugar de una eliminacin de 1er orden, sta responde a una cintica de tipo Michaelis-Menten en un modelo monocompartimental, el esquema es el siguiente:

D K

v

M

mx

V

La expresin de la cantidad de frmaco x en funcin del tiempo como x = f (t), es una ecuacin sin solucin explcita. Se puede llegar a una expresin del tiempo en funcin de la cantidad del frmaco trabajando sobre el inverso de la ecuacin de Michaelis-Menten e integrando, entonces

Siendo x = C V, por lo que

Despejando ln C de la ecuacin anterior, se obtiene

Si el proceso es de Michaelis-Menten, cuando C(0) no

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e II:

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ativ

os50

Es como si variara con el tiempo tomando cada vez ms altos valores debido a la reduccin de x(t).

En este tipo de cintica no se puede definir un valor de semivida de eliminacin (t). Tampoco un valor del clearance, dado que aumenta en el transcurso del tiempo.

Para calcular el rea bajo la curva se integra la funcin entre los lmites de la variable (normalmente C es la funcin y t la variable). Sin embargo en este caso se vio que para poder relacionar el tiempo con la concentracin, la funcin es el tiempo y la variable es la concentracin. Pues bien, para el clculo de un rea el resultado no cambia al invertir los ejes. Entonces:

De la funcin derivada se tiene que:

dCdt =

vmx VKm +C

C

Kmvmx V

dC C dCvmx V= C dt

0= AUC

Co

0

La dependencia de AUC con la dosis es del tipo parablico. En la grfica siguiente se comparan las reas bajo la curva segn el tipo de eliminacin.

En una cintica de eliminacin de Michaelis-Menten cuando C

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nza

Se llega a la misma expresin vista anteriormente para cintica de primer orden:

Cuando C

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sea

nzaCaptulo 2.

Ingreso no instantneo de frmacos. Modelo monocompartimental

Se dispone de un frmaco X que se administra por medio de perfusin intravenosa (PIV) con una velocidad de ingreso que se simboliza como k0. Como k0 es cantidad de fr-maco que entra al sistema en el tiempo, sus unidades son de masa/tiempo (p.ej. mg/h); refiere a la indicacin mdica y en todo momento es independiente del paciente.

A diferencia de la administracin IV en bolo, en la PIV la dosis va entrando paulatina-mente en el sistema, siempre a velocidad constante. Cuando se instala la PIV, a tiempo t=0 la cantidad es cero (en IV bolo toda la dosis es ingresada en el primer instante). A tiempos posteriores la cantidad ingresada de frmaco por medio de la PIV depender del valor de k0 y del tiempo transcurrido, siendo independiente de cualquier otra condicin del sistema.

A medida que el frmaco ingresa al organismo por la vena, va distribuyndose en el torren-te sanguneo, alcanzando todos los rganos y tejidos, y sufrir los procesos de excrecin y de biotransformacin. Por lo tanto en forma simultnea a su ingreso, el frmaco va abandonando el sistema, ya sea en forma inalterada (excrecin) o como metabolito (biotransformacin).

Si k0 se suspende a partir de un tiempo T llamado tiempo de corte, la dosis total ingre-sada refiere exclusivamente al perodo transcurrido desde la instalacin de la PIV, o sea t=0 hasta ese t=T. A tiempos posteriores a T, ya no ingresar ms frmaco, pero los procesos de distribucin, excrecin y metabolismo prosiguen. No hay ms ingreso de frmaco a t >T, se desconect el circuito que vinculaba la vena del paciente con la solucin intravenosa paren-teral conteniendo el frmaco.

Si se supone que un frmaco presenta una farmacocintica que se ajusta a un modelo de un solo compartimiento y que se administra por medio de una PIV, se necesita la expresin matemtica que describa la cantidad x en el sistema en funcin del tiempo como x(t), o mejor an si se conoce el volumen del compartimiento, la expresin C(t).

Dado un modelo para determinado frmaco que ingresa por determinada va, hacer el balance de masa significa situarse en cada compartimiento y analizar los procesos de ingreso y egreso. En una administracin intravenosa habr tantas ecuaciones de balance de masa como compartimientos tenga el modelo. Una consideracin importante es recordar para cada compartimiento cules son las condiciones iniciales, o sea cunto valen las cantidades (o con-centraciones) e

parametros farmacocineticos

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