ozonioterapia no tratamento da Úlcera crÔnica de …...3.4 tipos de participantes • pessoas com...

OZONIOTERAPIA NO TRATAMENTO DA ÚLCERA

CRÔNICA DE MEMBROS INFERIORES

Revisão Sistemática

CENTRO COCHRANE DO BRASIL

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Revisão Sistemática de Literatura

2013

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e Literatura

Revisão Sistemática | Centro Cochrane do Brasil

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Sumário

Resumo ..................................................................................................................... 3

1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 4

2 OBJETIVOS ........................................................................................................... 7

3 MÉTODOS ............................................................................................................. 8

3.1 Desenho do estudo ....................................................................................................................... 8

3.2 Local ............................................................................................................................................. 8

3.3 Critérios da seleção dos estudos para a revisão ......................................................................... 8

3.4 Tipos de participantes ................................................................................................................... 8

3.5 Tipos de Intervenção .................................................................................................................... 8

3.6 Tipos de Desfechos ...................................................................................................................... 8

3.7 Estratégia de Busca para identificação dos Estudos ................................................................... 9

3.8 Extração de dados e Avaliação da qualidade metodológica ...................................................... 10

3.9 Análise e apresentação dos resultados ...................................................................................... 12

3.10 Potenciais conflitos de interesses: ........................................................................................... 12

4 RESULTADOS ..................................................................................................... 13

4.1 Resultado da Estratégia de Busca ............................................................................................. 13

4.2 Estudos Incluídos ....................................................................................................................... 14

4.2.1 Di Paolo 2005 ................................................................................................. 14

4.2.2 Martínez-Sánchez 2005 ..................................................................................... 15

4.2.3 Wainstein 2011 ............................................................................................... 16

4.3 Estudos excluídos ....................................................................................................................... 17

4.4 Qualidade dos estudos incluídos ................................................................................................ 17

4.5 Características dos Pacientes estudados .................................................................................. 18

4.6 Tipos de intervenções ................................................................................................................. 18

4.7 Efeito das intervenções .............................................................................................................. 19

4.8 Segurança da intervenção .......................................................................................................... 21

5 DISCUSSÃO ........................................................................................................ 22

6 CONCLUSÕES .................................................................................................... 23

7 REFERÊNCIAS .................................................................................................... 26


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Revisão Sistemática de Literatura

2013

PERGUNTA

A ozonioterapia é efetiva e segura no tratamento da

úlcera crônica de membros inferiores?


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Resumo

Contexto: As úlceras crônicas de membros inferiores representam um problema

de saúde pública e um desafio para controle e tratamento. Os principais tipos de

úlcera são as venosas, isquêmicas, de pressão e diabetes.

Objetivos: Determinar a efetividade e segurança da ozonioterapia no tratamento

da úlcera crônica de membros inferiores

Métodos: Revisão sistemática, segundo a metodologia da Colaboração Cochrane.

Foram incluídos apenas ensaios clínicos randomizados que testaram a

ozonioterapia isolada ou associada comparada a placebo ou outra opção de

tratamento ativo.

Resultados principais: A busca de literatura localizou 67 referencia, e destas

apenas três estudos preencheram os critérios de inclusão, um de ozonioterapia em

úlcera isquêmica e dois para úlceras diabéticas. Os estudos eram heterogêneos no

modo de aplicação da terapia com ozônio, numero de sessões, duração do

tratamento, e descrição de desfechos, impossibilitando a realização de

metanálises.

Conclusões: Existem evidências de baixa qualidade metodológica que o

tratamento com ozônio pode ser efetivo e seguro no tratamento de úlceras crônicas

de MMII relacionadas à diabetes e a insuficiência arterial periférica. Não foram

localizadas evidências sobre a efetividade da ozonioterapia no tratamento de

úlceras venosas.


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1 INTRODUÇÃO

As úlceras crônicas são definidas como feridas que não conseguiram progredir no

processo reparador para produzir a integridade anatômica e funcional da pele após

um período maior de três meses após o tratamento inicial e em face de cuidado

apropriado. Apresenta alta prevalência, alto custo para o seu cuidado, sendo assim

um problema de saúde pública importante. (Mustoe 2006)

Com o envelhecimento das populações e o aumento da prevalência de sobrepeso e

resultante comorbidades como diabetes e insuficiência venosa, um aumento do

número de pessoas com úlceras crônicas tem sido observado. Estima-se que 1% da

população desenvolverá ulceras de membros inferiores (MMII) no curso de sua vida.

Nos Estados Unidos a úlcera crônica afeta de 3 a 6 milhões de pacientes com custos

aproximados de 5 a 10 bilhões de dólares a cada ano para o seu cuidado (Werdin

2009).

As úlceras crônicas são frequentemente identificadas pela presença de margem

sobrelevada, hiperproliferativa. O ambiente local da ferida é rico em produtos

inflamatórios, que representa fator significante influenciando e adiando o processo de

cura.

As úlceras crônicas são tradicionalmente divididas etiologicamente e identificar e tratar

a etiologia subjacente são a chave para o seu tratamento. Cerca de 98% das úlceras

crônicas de MMII são de etiologia diabética ou vascular:

• Úlceras isquêmicas – são resultantes de inadequada perfusão devido à obstrução

arterial, causada por aterosclerose (doença arterial periférica) afetando artérias

médias ou grandes ou por uma variedade de outras doenças que afetam os

pequenos vasos (vasculite, escleroderma, tromboangeíte obliterante).


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• Úlceras venosas - são as mais frequentes e múltiplos fatores podem levar ao

desenvolvimento de insuficiência venosa crônica e úlceras venosas, incluindo

trombose de veias profundas e incompetência valvar venosa.

• Úlceras de pressão – são áreas de necrose e ulceração onde os tecidos moles são

comprimidos entre proeminências ósseas e superfície externa dura. Os fatores de

risco incluem idade avançada, circulação alterada, imobilidade e incontinência.

• Úlceras diabéticas – as úlceras crônicas de pacientes com diabetes são

multifatoriais devido à combinação de neuropatia diabética, disfunção autonômica

e insuficiência vascular.

O ozônio obtido artificialmente é usado principalmente como esterilizante em múltiplas

aplicações industriais, tais como conservação de alimentos, branqueamento de tecidos

e ceras. O ozônio de fins terapêuticos (ozonioterapia) é na verdade um mistura de no

máximo 95% de oxigênio e 5% de ozônio.

O uso de ozônio no tratamento de feridas e úlceras remonta da Primeira Guerra

Mundial, quando se aplicou em feridas de guerra sépticas e em abscessos. Os

benefícios relatados envolvem o efeito antibacteriano local e sistêmico pela formação

de peróxidos, aumento da produção de 2,3 difosfoglicerato responsável pela liberação

de oxigênio aos tecidos e melhorando o metabolismo celular com aumento de

consumo de glicose, ácidos graxos e aminoácidos e ativação de enzimas antirradicais

livres.

O ozônio para uso médico é produzido por dispositivo chamado geradores de ozônio.

A molécula de ozônio (O3) é formada pela união de uma molécula de oxigénio (O2)

com um átomo oxigênio livre. Estes dispositivos produzem concentrações de ozônio

entre 1 e 100 mcg por ml e na União Europeia são considerados como equipamento

médicos. O ozônio pode ser administrado por diferentes vias e técnicas, dependendo

da doença para a qual ela é utilizada. Os principais são seguir:

• Autohemoterapia – consiste na extração de 50 a 250 ml de sangue venoso, que

é misturado com ozônio fora do organismo e transfundido de novo, ou injetado

via intramuscular.


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• Ozonização e oxigenação extracorpórea do sangue, consistindo em mesclar o

sangue com ozônio em um circuito fechado em técnica semelhante a

hemodiálise.

• Infiltrações – o ozônio é injetado via intra ou periarticular, subcutâneo,

intramuscular, disco intravertebral, etc.

• Insuflações – o gás é introduzido mediante sonda a nível retal, vaginal, vesical,

pleural, peritoneal, etc. Também é possível administrar insuflações a pressão

em banhos de água.

• Tópico – aplicação com bolsa de plástico insuflado de gás e colocado no local a

ser tratado, creme, óleos e banhos.


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2 OBJETIVOS

• Determinar a efetividade e segurança da ozonioterapia no tratamento da úlcera

crônica de membros inferiores.


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3 MÉTODOS

3.1 Desenho do estudo

Revisão Sistemática de ensaios clínicos controlados randomizados.

3.2 Local

Centro Cochrane do Brasil

3.3 Critérios da seleção dos estudos para a revisão

Apenas ensaios clínicos controlados e randomizados serão incluídos nessa revisão.

3.4 Tipos de participantes

• Pessoas com mais de 18 anos de idade com diagnóstico de úlcera crônica de

membros inferiores

3.5 Tipos de Intervenção

• Ozonioterapia comparada a placebo

• Ozonioterapia comparada a outras intervenções.

3.6 Tipos de Desfechos

• Cura e melhora da lesão


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• Qualidade de vida

• Satisfação do paciente

• Efeitos adversos

3.7 Estratégia de Busca para identificação dos Estudos

A Estratégia de Busca utilizada nas bases bibliográficas para a identificação dos

estudos foi realizada por meio de busca sensibilizada onde utilizamos palavras e

descritores oficiais do assunto buscado que permitiu uma busca abrangente e a

identificação de um grande número de estudos.

As bases de dados pesquisadas foram: Medline e Embase via Elsevier, CENTRAL -

Cochrane Library via OVID, LILACS – Literatura Latino Americana em Ciências da

Saúde e do Caribe via Biblioteca Virtual em Saúde.

Os termos oficiais utilizados para a busca do Medline e Embase foi os seguintes:

EMTREE - ozone therapy; 'oxygen therapy'/exp

A descrição das estratégias de busca por bases de dados estão na Tabela 1.

Tabela 1. Descrição das Estratégias de Busca por bases de dados.

Bases de

dados Estratégias

Medline e

Embase

via Elsevier

OZONONIO TERAPIA

#1 'ozone therapy'/exp OR 'oxygen therapy'/exp

#2 'leg ulcer'/exp OR 'skin ulcer'

Cochrane

#1 (ozone therapy or oxygen therapy).af.

#2 (leg ulcer or skin ulcer).af.


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Library

(CENTRAL)

#1 AND #2

Lilacs

ozonio/uso terapêutico OR "OZONIOTERAPIA" OR

"OZONIO TERAPIA" OR "OZONIO USO

TERAPÊUTICO"

Filtro para Humanos

*Data de acesso as bases: 31/05/2013

3.8 Extração de dados e Avaliação da qualidade metodológica

A estratégia de busca identificou os artigos relevantes. Cada um dos artigos foi

revisado por dois revisores independentes. Todos os dados foram extraídos pelos dois

revisores. Detalhes relacionados à população, períodos de tratamento, base

demográficos, foram extraídos independentemente. Um terceiro revisor foi consultado

para ajudar a resolver diferenças quanto à classificação da qualidade dos artigos. A

qualidade de cada ensaio foi realizada independentemente pelos dois revisores

usando The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias (Higgins, 2011)

(Tabela 2).

Tabela 2: Avaliação da Colaboração Cochrane para risco de viés

Baixo risco de erro sistemático ou viés: todos os critérios apropriadamente

aplicados;

Moderado risco de erro sistemático ou viés: um ou mais critérios com métodos

desconhecidos quanto à aplicação;

Alto risco de erro sistemático ou viés: um ou mais critérios inapropriadamente

aplicados ou não aplicados.


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Domínio Descrição Julgamento

Randomização Descrição do método utilizado para gerar

a sequencia de alocação com detalhes

suficientes para permitir avaliação se

resultará em grupos comparáveis

A sequencia de alocação

foi gerada de maneira

adequada?

Alocação

Descreve o método utilizado para

ocultação da sequencia de alocação com

detalhes suficientes para determinar se a

alocação da intervenção poderia ser

conhecida antes ou durante o

acompanhamento?

A ocultação da alocação

foi adequada?

Participantes e

pesquisadores

cegos quanto a

intervenção?

Descreve todas as medidas utilizadas

para cegar os participantes do estudo e

pesquisadores de qual intervenção o

participante recebeu. Fornece alguma

informação se o ocultamento foi efetivo?

O conhecimento da

alocação da intervenção foi

adequadamente prevenida

durante o estudo?

Dados de

desfecho

incompletos

Descreve todos os dados dos desfechos,

incluindo perdas e exclusões na analise?

Quando há perdas e exclusões,

descreve o número em cada grupo de

intervenção e razões?

As perdas no seguimento

foram adequadamente

relatadas e analisadas?

Desfecho

seletivo

Estabelecer qual a possibilidade da

utilização de desfecho seletivo

Os resultados do estudo

são livres de sugestão de

desfecho seletivo?

Outras fontes de

viés

Descrição de qualquer dúvida sobre

possíveis vieses não analisados

anteriormente

O estudo é aparentemente

livre de outros problemas

que pode levar a alto risco


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de viés?

3.9 Análise e apresentação dos resultados

A análise quantitativa foi feita pelo princípio de “intenção de tratar”. Quando possível,

os dados foram sumarizados em metanálises, utilizando-se o software Review

Manager 5.2, desenvolvido pela Colaboração Cochrane. Para dados dicotômicos,

calculou-se o Odds Ratio (OR) e seu respectivo Intervalo de Confiança de 95% (IC

95%). Para resultados estatisticamente significativos calculou-se também o NNT

(número necessário para tratar). NNT é o número de pacientes que necessita ser

tratado com o objetivo de prevenir um evento em relação ao grupo controle, sendo

calculado como o inverso da diferença de risco.

Para análise de variáveis contínuas foi calculada a diferença de médias com intervalo

de confiança de 95%.

A heterogeneidade entre os resultados dos estudos é avaliada pelo cálculo do teste de

Qui-quadrado (p50% representa

heterogeneidade). Possíveis causas de heterogeneidade são diferenças na população,

intervenções e avaliações dos desfechos.

3.10 Potenciais conflitos de interesses:

Não existiram conflitos de interesses conhecidos na realização dessa revisão


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4 RESULTADOS

4.1 Resultado da Estratégia de Busca

A busca nos banco de dados localizou 67 referências, cujos resumos foram avaliados.

Após aplicação dos critérios de inclusão dessa revisão sistemática 15 estudos foram

selecionados como potencialmente incluídos. Esses 15 estudos foram obtidos na

íntegra e após segunda avaliação doze estudos foram excluídos restando assim três

ensaios clínicos randomizados (ECRs) que foram incluídos nessa revisão (Figura 1).

Figura 1: Fluxograma do resultado da busca e seleção de estudos


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4.2 Estudos Incluídos

4.2.1 Di Paolo 2005

Estudo controlado randomizado realizado em centro único na Itália. Foram

randomizados 28 pacientes com úlcera por doença arterial periférica foram

randomizados para receber oxigenação e ozonização sanguínea extracorpórea ou

prostacilina intravenosa. O desfecho primário foi a regressão das lesões, dor,

qualidade de vida e vascularização. Os pacientes foram submetidos a dois

tratamentos por semana por sete semanas. As lesões foram fotografadas a cada 10

dias por três meses. A avaliação primária do estudo foi realizada na sétima semana.

Avaliação da qualidade

Domínio Julgamento Descrição

Randomização adequada?

Incerto Descrito como randomizado, não há informação do método utilizado.

Ocultação de alocamento?

Incerto Informação não disponível

Cego? Não Estudo aberto

Dados de desfechos incompletos?

Não Perdas de três pacientes

Livre de desfecho seletivo

Sim Todos os desfechos importantes considerados

Livre de outros vieses

Sim

Risco de viés Moderado


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4.2.2 Martínez-Sánchez 2005

Ensaio clínico controlado randomizado realizado em Cuba que incluiu 101

participantes com diabetes tipo 2 e úlcera diabética randomizados em dois grupos:

experimental (n=52) tratado com ozônio por insuflação local e retal do gás e grupo

controle (n=49) tratado com antibióticos tópicos e sistêmicos. A eficácia do tratamento

foi avaliada pela comparação de índice glicêmico, área e perímetro da lesão e

marcadores bioquímicos de estresse oxidativo e dano endotelial após 20 dias de

tratamento.







Cego? Não Estudo aberto


Não Não relata perdas




Sim Não foram detectados outros vieses.

Risco de viés Moderado


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4.2.3 Wainstein 2011

Ensaio clínico multicêntrico randomizado placebo controlado duplo cego realizado na

Finlândia e Israel. Foram randomizados 61 pacientes com diabetes melito tipo 1 ou 2

e com úlceras nos pés grau 2,3 ou 4 após debridamento, menor que 40cm2 com

tempo de evolução de mais de 8 semanas. Todos pacientes receberam tratamento

padrão que consistia em curativo diário com debridamento se necessário. A

ozonioterapia foi aplicada localmente na úlcera por meio de insuflação através de

bolsa de plástico, dividida em duas fases com inicialmente quatro sessões por

semana de ozonioterapia por 4 semanas com concentração de ozônio a 4% (80

mcg/ml). A segunda fase as sessões foram reduzidas para duas vezes por semana

com concentração de gás a 2% (40 mcg/ml). O grupo controle recebeu terapia

simulada.







Cego? Sim Duplo cego


Sim Grandes perdas no seguimento (44,3%)




Sim

Risco de viés Alto


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4.3 Estudos excluídos

Dos 12 estudos excluídos, a maior parte são estudos relato de casos e série de

casos. Os outros motivos de exclusão foram estudos comparativos não

randomizados ou estudos que utilizaram ozônio nos dois grupos de

intervenção.

Tabela 3: Estudos excluídos

Artigo Motivo de Exclusão

Anupunpisit 2004 Relato serie de casos

De Monte 2005 Relato de caso

Días Hernández 2001 Relato de caso

Dupláa 1991 Série de casos

Fathi 2012 Série de casos

Kulikov 2002 Série de casos

Luongo 2003 Ozônio nos dois grupos

Marfella 2010 Sem desfecho adequado

Quelard 1985 Não randomizado

Shah 2011 Relato de caso

Zagiroc 2008 Ozônio nos dois grupos

Zubarev 2011 Não randomizado

4.4 Qualidade dos estudos incluídos

Os três estudos incluídos apresentavam problemas metodológicos. Apesar de

todos relatarem randomização o método utilizado não foi relatado em nenhum

deles, assim como o método utilizado para alocação cega. Apenas um dos


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estudos era duplo cego, mas este apresentou perdas importantes no

seguimento (Wainstein 2011) (Figura 2).

Figura 2: Gráfico de risco de viés dos estudos incluídos

4.5 Características dos Pacientes estudados

Todos os estudos apresentavam pequeno tamanho amostral. Dois estudos (Martinez-

Sánches 2005, Wainstein 2011) incluíam pacientes diabéticos com úlceras em

membros inferiores. Apenas um estudo (Di Paolo 2005) avaliou pacientes com doença

arterial periférica.

4.6 Tipos de intervenções

Di Paolo 2005 comparou oxigenação e ozonização sanguínea extracorpórea a

prostacilina intravenosa por sete semanas. Em cada sessão o participante do

grupo ozônio em uma hora tinha 4.500 ml de sangue tratado com ozônio e

oxigênio, duas sessões por semana. O grupo controle recebeu 0,5 ng/m2 de

prostacilcina por 28 dias endovenosa diluída em 500 ml de solução salina,

infusão em 6 horas

Em Martinez-Sánchez 2005 os participantes do grupo ozônio receberam 20

sessões de insuflação retal com 10 mg de ozônio e tratamento com ozônio

Baixo risco de viés


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local, aplicado envolvendo o membro com a lesão em saco plástico selado que

era insuflado com ozônio em concentração de 60 m g/l. Cada sessão tinha a

duração de uma hora. Após esse período a lesão era coberta com óleo de

girassol ozonizado. O grupo controle recebeu antibiótico sistêmico e local

segundo cepa identificada.

Em Wainstein 2011 todos pacientes recebiam o tratamento habitual com

curativo e debridamento diários. O grupo ozônio recebeu quatro sessões por

semana por quatro semanas com bota selada de plástico e ozônio a 4% e

oxigênio 96% com duração de 26 minutos. Após quatro semanas os pacientes

compleraram 12 semanas com sessões duas vezes por semana com

concentração de ozônio a 2% e oxigênio a 98%.

4.7 Efeito das intervenções

Os três estudos apresentavam grande heterogeneidade no modo de aplicação

da terapia com ozônio, numero de sessões, duração do tratamento, e descrição

de desfechos, impossibilitando a realização de metanálises. Realizaremos

assim uma descrição narrativa dos resultados.

Di Paolo 2005 apresenta todos os resultados relevantes em gráficos de barra

de baixa qualidade gráfica. No texto os autores referem melhora significante da

área da ferida no grupo ozonioterapia comparado a prostaciclina (p


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a -1,67) e no tempo de hospitalização, DM=-8,00 (IC 95%: -14,17 a -1,83)

(Figura 4).

Figura 3: Ozonioterapia vs antibióticos em úlceras diabéticas. Desfecho cura

total.

Figura 4: Ozonioterapia vs antibióticos em úlceras diabéticas. Desfecho área e

perímetro da úlcera (cm2) e tempo de hospitalização.

No estudo de Wainstein 2011 ocorreram perdas significantes no seguimento (44%).

Na análise com intenção de tratar, ou seja, analisando-se todos os participantes

randomizados independentemente das perdas, não foi observada diferença na

proporção de pacientes com cura da lesão (41% vs 33%, p=0,34). Entre os 34

pacientes que completaram o estudo, ignorando as perdas (16 do grupo ozônio e 18

do grupo placebo), houve uma significante maior taxa de cura completa observada no

grupo ozônio (81% vs 44%, p=0,03).

Study or Subgroup

Martinez-Sánches 2005

Total (95% CI)

Total eventsHeterogeneity: Not applicableTest for overall effect: Z = 0.80 (P = 0.43)

Events

39

39

Total

51

51

Events

34

34

Total

49

49

Weight

100.0%

100.0%

M-H, Fixed, 95% CI

1.43 [0.59, 3.48]

1.43 [0.59, 3.48]

Ozonioterapia Antibiotico Odds Ratio Odds RatioM-H, Fixed, 95% CI

0.01 0.1 1 10 100Favorável antibiotico Favorável ozonioterapia

Study or Subgroup2.2.1 Melhora de área da ferida (cm2)


2.2.2 Melhora de perímetro de ferida (cm2)


2.2.3 Tempo de hospitalização


Mean

-34.66

-5.87

26

SD

0.44

0.12

13

Total

51

51

51

Mean

-14.12

-4.15

34

SD

0.37

0.12

18

Total

49

49

49

IV, Fixed, 95% CI

-20.54 [-20.70, -20.38]

-1.72 [-1.77, -1.67]

-8.00 [-14.17, -1.83]

Ozonioterapia Antibiotico Mean Difference Mean DifferenceIV, Fixed, 95% CI

-50 -25 0 25 50Favorável ozônio Favorável antibiótico


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Apenas de forma ilustrativa, uma vez que os estudos são demasiado heterogêneos

para metanálise, apresentados o resultado de cura das lesões com ozonioterapia nos

dois estudos de úlceras diabéticas (Figura 5).

Figura 5: Ozonioterapia vs controle em úlceras diabéticas. Desfecho cura total.

4.8 Segurança da intervenção

Todos os estudos incluídos relataram ausência de efeitos adversos tanto com as

injeções de ozônio quanto com as intervenções de controle.

Study or Subgroup1.1.1 Ozônio vs Antibiótico: 20 dias

Martinez-Sánches 2005Subtotal (95% CI)


1.1.2 Ozônio vs Placebo: 3 meses

Wainstein 2011Subtotal (95% CI)


Total (95% CI)

Total eventsHeterogeneity: Chi² = 2.10, df = 1 (P = 0.15); I² = 52%Test for overall effect: Z = 1.83 (P = 0.07)Test for subgroup differences: Chi² = 2.10, df = 1 (P = 0.15), I² = 52.4%

Events

39

39

13

13

52

Total

5151

1616

67

Events

34

34

8

8

42

Total

4949

1818

67

Weight

85.3%85.3%

14.7%14.7%

100.0%

M-H, Fixed, 95% CI

1.43 [0.59, 3.48]1.43 [0.59, 3.48]

5.42 [1.14, 25.83]5.42 [1.14, 25.83]

2.02 [0.95, 4.30]

Ozonio Controle Odds Ratio Odds RatioM-H, Fixed, 95% CI

0.01 0.1 1 10 100Favorável a controle Favorável a ozonioterapia


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5 DISCUSSÃO

Atribui-se ao ozônio diversas propriedades biológicas como sua capacidade anti-

inflamatória, antisséptica e imunomoduladora. Na área médica as doenças em que se

aplicam as terapias com ozônio são múltiplas e diversas, e incluem doenças

infecciosas, ortopédicas e traumatológicas, doenças degenerativas e enfermidades

vasculares. A terapia com ozônio está sendo utilizada há anos em diferentes países

do mundo, principalmente na Itália, Rússia, Alemanha e Cuba.

Essa revisão sistemática foi realizada para levantar as melhores evidências da

efetividade e segurança da ozonioterapia no tratamento de úlceras crônicas de MMII.

Apesar da localização de extensa bibliografia, apenas três ensaios clínicos

randomizados foram localizados. Os estudos apresentavam pequeno tamanho

amostral e falhas metodológicas que aumentam o risco de viés. Além disso, os

estudos eram heterogêneos nos critérios de inclusão de pacientes, métodos de

aplicação de ozônio e tempo de acompanhamento, tornando impossível uma síntese

quantitativa (metanálise).

Os três estudos relatam efeitos favoráveis da aplicação de ozonioterapia, tanto em

aplicação tópica do gás como em auto-hemoterapia, mas esses resultados devem ser

analisados com cautela em vista do pequeno tamanho amostral e das limitações

metodológicas dos estudos.


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6 CONCLUSÕES

Implicações para a Prática

• Há algumas evidências de baixa qualidade metodológica que o tratamento com

ozônio pode ser efetivo e seguro no tratamento de úlceras crônicas de MMII

relacionadas à diabetes e a insuficiência arterial periférica.

• Não foram localizadas evidências sobre a efetividade da ozonioterapia no

tratamento de úlceras venosas e de pressão.

Implicações para pesquisa

• São necessários mais estudos controlados randomizados com metodologia

adequada, com critérios de inclusão e exclusão explícitos e com padronização

da mensuração do desfecho. É necessário comparar a ozonioterapia com

procedimento placebo, assim como comparar as diversas doses e os diversos

métodos de aplicação disponíveis.


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Tabela 3: Resumo dos principais achados segundo graus de evidência

do GRADE Working Group*

Desfecho Resultado Número de participantes

e estudos

Qualidade da evidência

Comentário

Úlcera diabética Cura total

Sem evidência de efetividade

134 2 estudos

⊕⊝⊝⊝ Muito baixa

Pequeno tamanho de

amostra e falhas metodológicas

Melhora da área da ferida

Favorável a ozônio

DM=-20,54 (IC 95%: -20,70 a -

20,38)

100 1 estudo


Pequeno tamanho de


Melhora de perímetro de ferida

Favorável a ozônio DM= -1,72 (IC 95%: -1,77 a -

1,67)

100 1 estudo


Pequeno tamanho de


Tempo de hospitalização

Favorável a ozônio DM= -8,00 (IC 95%: -14,17 a

-1,87)

38 1 estudo


Pequeno tamanho de


Ulcera por insuficiência arterial periférica Melhora da área da ferida

? 28 1 estudo


Pequeno tamanho de


Alta qualidade: É muito improvável que mais pesquisas mudem a confiança na

estimativa do efeito

Qualidade moderada: Mais pesquisas podem ter um impacto importante sobre

a confiança na estimativa do efeito e pode alterar a estimativa.

Baixa qualidade: Mais pesquisas muito provavelmente terão um impacto

importante sobre a confiança na estimativa do efeito e é susceptível de alterar a

estimativa de efeito

Muito baixa qualidade: Muita incerteza sobre a estimativa de efeito.


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* Disponível em: http://www.gradeworkinggroup.org/index.htm. Acessado em

julho de 2013


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7 REFERÊNCIAS

Estudos Incluídos

• Di Paolo N, Bocci V, Salvo DP, Palasciano G, Biagioli M, Meini S, Galli F, Ciari I,

Maccari F, Cappelletti F, Di Paolo M, Gaggiotti E.Extracorporeal blood oxygenation

and ozonation (EBOO): a controlled trial in patients with peripheral artery disease.

Int J Artif Organs. 2005 Oct;28(10):1039-50.

• Martínez-Sánchez G, Al-Dalain SM, Menéndez S, Re L, Giuliani A, Candelario-Jalil

E, Alvarez H, Fernández-Montequín JI, León OS. Therapeutic efficacy of ozone in

patients with diabetic foot. Eur J Pharmacol. 2005 Oct 31;523(1-3):151-61. Epub

2005 Sep 29.

• Wainstein J., Feldbrin Z., Boaz M., Harman-Boehm I. Efficacy of ozone-oxygen

therapy for the treatment of diabetic foot ulcers. Diabetes Technology and

Therapeutics 2011 13:12 (1255-1260)

Estudos excluídos

• Anupunpisit, Vipavee; Sudawee Chuanchaiyakul; Hattya Petchpiboolthai;

Sumon Jungudomjaroen & Waigoon Stapanavatr, Characterization of Infected

Diabetic Wound after Ozonated Water Therapy.Journal of Medicine and Health

Sciences 11(1-2): 1-12, 2004.

• de Monte A, van der Zee H, Bocci V. Major ozonated autohemotherapy in

chronic limb ischemia with ulcerations. J Altern Complement Med. 2005

Apr;11(2):363-7.

• Díaz Hernández O, Castellanos González, R. Ozonoterapia en úlceras

flebostáticas. Rev. cuba. cir;40(2):123-129, abr.-jun. 2001.

• Dupláa RG, Galindo Planas N. La Ozonoterapia en el tratamiento de las úlceras

crónicas de las extremidades inferiores. Angiología 43(2): 47-50, 1991.


Página 27 de 30

• Fathi AM, Mawsouf MN, Viebahn-Hänsler R. Ozone Therapy in Diabetic Foot

and Chronic, Nonhealing Wounds. Ozone: Science & Engineering: The Journal

of the International Ozone Association 2012, 34:6, 438-450 Série da casos

• Kulikov AG, Turova EA, Shcherbina TM, Kisileva OM. [Efficacy of different

methods of ozone therapy in vascular complications of diabetes mellitus]. Vopr

Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult. 2002 Sep-Oct;(5):17-20.

• Luongo C, Sammartino A, Mascolo L, Campitiello F, Golino M, Luongo M. Title

Advanced dressings and oxigen-ozone therapy to treat ulcer's in chronic

obliterant peripheral artheriopaties (AOCP) . 13th Conference of the European

Wound Management 2003; 232.

• Marfella R, Luongo C, Coppola A, Luongo M, Capodanno P, Ruggiero R,

Mascolo L, Ambrosino I, Sardu C, Boccardi V, Lettieri B, Paolisso G.. Use of a

non-specific immunomodulation therapy as a therapeutic vasculogenesis

strategy in no-option critical limb ischemia patients. Atherosclerosis. 2010

Feb;208(2):473-9. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.08.005. Epub 2009 Aug

8.

• Quelard B, Cordier ME, Regent MC, Tenette M. Comparative study to

determine the relative efficiency of two types of treatment of decubitus ulcers of

sacro and ischial tuberosities: Topical ozone treatment versus the traditional

methods. Annales Medicales de Nancy et de L'Est 1985; 24: 329-334.

• Shah P, Shyam AK, Shah S.Adjuvant combined ozone therapy for extensive

wound over tibia.Indian J Orthop. 2011 Jul;45(4):376-9. doi: 10.4103/0019-

5413.80332.

• Zagirov U Z, Isaev U M, Salikhov M A. [Clinicopathologic basis of

ozonomagnetophoresis in treatment of festering wounds]. Khirurgiia 2008; 12:

24-6.

• Zubarev PN, Risman BV. [Ultrasonic cavitation and ozonization in treatment of

patients with pyo-necrotic complications of diabetic foot syndrome]. Vestn Khir

Im I I Grek. 2011;170(1):48-53.


Página 28 de 30

Outras referências

• Mustoe TA, O’Shaughnessy K, Kloeters O. Chronic wound pathogenesis and

current treatment strategies: a unifying hypothesis. J Plast Reconstr Surg.

2006;117:35–41.

• Werdin F, Tennenhaus M, Schaller HE, Rennekampff HO. Evidence-based

management strategies for treatment of chronic wounds. Eplasty. 2009 Jun

4;9:e19.


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Tabela 1: Ensaios randomizados incluídos

Estudo Participantes Intervenção e controle Desfecho e duração Resultado

Di Paolo 2005

Incluídos 28 participantes úlcera por doença arterial periférica.

- Intervenção: auto-hemoterapia com ozônio

- Controle: prostaciclina

- Avaliação em 3 meses

- Regressão das lesões, dor, qualidade de vida.

Resultados em gráficos de baixa qualidade gráfica

Melhora significante da área da ferida no grupo ozonioterapia (p

ozonioterapia no tratamento da Úlcera crÔnica de …...3.4 tipos de participantes • pessoas com...

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