osteoporose = uma visÃo geral 2008

Osteoporose: Uma viso geral

Dra Guadalupe Pippa Assistente do Servio de Reumatologia do Hospital Helipolis: Abril/2008

Definio de OsteoporoseOsteoporose definida como uma desordem esqueltica caracterizada por fora ssea comprometida predispondo a um aumento do risco de fratura. Fora ssea primariamente reflete integrao entre densidade ssea e qualidade sseaNIH Consensus Conference 2001

Ossso Normal

Osteoporose

Novo Paradigma da OsteoporoseFora ssea Declarao de Consenso NIH 2000

Fora Bone ssea Strength

Qualidade Bone ssea Quality

e

Densidade Bone Mineral Mineral Density ssea

Arquitetura Remodelao Acmulo de dano Mineralizao Propriedades do Colgeno/ Matriz MineralAdapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285:785-95; 2001

Qualidade ssea

o coletivo para todos os atributos do osso, alm de sua massa e densidade, que contribuem para a resistncia fraturas (Parfitt)

Qualidade ssea a soma de todos os fatores que interferem na competncia mecnica do osso, para um mesmo valor de BMD

Fatores Relacionados Qualidade ssea

macroarquitetura microarquitetura: espessura, nmero e orientao das trabculas remodelao ssea acmulo de microfraturas ( microcracks ) grau e qualidade da mineralizao ssea microporosidade da cortical regulao gentica caractersticas da matriz orgnica, etc, etc

Osteoporose Afeta Todo o Esqueleto Osteoporose responsvel >1.5 milho Fx Vx e nVx anualmente Coluna, quadril, e punho so as Fx mais comuns 15 % 19 % 46 % 19 %Outras Vertebral Quadril Punho

NIH/ORBD (www.osteo.org), 2000

Fratura Osteoportica: Influencia da Idade e do SexoIncidence/100,000 person-yearsHomem 4000 3000 2000 1000 20 3539 85 3539 85 Idade do grupo (anos) Mulher Quadril Vertebra Punho

DMO No Explica Completamente o Efeito da Idade na Fratura sseaRisco de Fratura

BMD

50 Idade

80

DMO No Explica Completamente o Risco Aumentado de Fratura no Idoso

Densidade mineral ssea no captura as alteraes da qualidade ssea: - estrutura ssea - propriedades materiais do osso

Nem Sempre se Ouvem as Fraturas

A Osteoporose pode ser diagnosticada com base em antecedentes de fraturas de baixo impacto ou fragilidade

Avaliao Clnica da Osteoporose Histria familiar Identificar presena de fatores de risco Pesquisar causas secundrias Antecedente de fraturas prvias Diminuio da estatura ( >2,0 cm) (documentada)

Apresentao Clnica

Freqentemente assintomtica Dor Perda de estatura Cifose Diminuio da performance motora

IOF - Procedimentos Diagnsticos em Osteoporose Rotina Historia e exame fsico Hemograma, VHS, calcemia, albumina, fsforo, fosfatase alcalina, transaminases, eletroforeses das protenas, urina Radiografia de coluna lombar e torcica Medida da massa ssea (DXA) Testosterona e gonadotrofina (em homens)

Opcional Marcadores sseos no soro e na urina PTH, 25-OHD, TSH, marcadores oncologicos Gonadotrofina Cortisol livre na urina Exame de medula ssea Biopsia de crista ilaca aps marcao com tetraciclina para histomorfometria

Mtodos de Avaliao da Massa ssea Radiografia convencional Densitometria ssea por DXA Histomorfometria ssea Tomografia computadorizada $$ Ressonncia magntica $$$

Absorciometria por Dupla Emisso de Raio X - DXA Diagnstico de osteoporose Predizer o risco de fraturas Monitorao de teraputica

Forte correlao entre risco de fx e DMO Utilizao para seleo de pacientes em trials Relao entre risco fx, teraputica, DMO Preciso e acurcia custo

Lewiecki EM,Curr Ost Rep 2005 Dec;3(4):136-42

Definindo Riscos

Riscos Clnicos de Fraturas

DMO e Riscos de FraturaA Densidade ssea apenas o melhor preditor individual do risco de fraturas em adultos acima dos 50 anos Em mdia, o risco aumenta de 1.5 a 2.5 vezes a cada diminuio de 1 DP na DMO

40

Risco de Fraturas Osteoporticas

30 20 10 0 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0

0,5

1

D O T-S M core

Marshall D, et al. BMJ. 1996, 312:12541259

BMD e Riscos de FraturaA Densidade ssea apenas o melhor preditor individual do risco de fraturas em adultos acima dos 50 anos Outros fatores de risco modulam essa relao7 ao 0 ns 8+ n s 0 ao

40

Risco de Fraturas Osteoporticas

30 20 10 0 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1

Idade Passado de Fraturas Alto Remodelamento

DM T-Score O

Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2001;12:989995.

O Risco de Fraturas aumenta com a IdadeFratura de F ur P m roxim alFratura V ertebral3 0Risco Fx 5 anos (%)Risco Fx 5 anos(%)

Idade 85 75 65 55

2 5 2 0 1 5 1 0 5 0

85 75 65 55

30 Idade 25 20 15 10 5 0

-4

-3

-2

-1

T-s re C lo F o co o em ral

-4

-3 -2 T-score Colo Fem oral

-1

Adaptado de Cummings SR, et al. JAMA. 2002;288:1889.

Alto Remodelamento Preditor de Fraturas6 5 4,8 4,1 2,7 2,2 CT X DPD L ivre

Risco Relativo para Fx de Fmur Proximal

4 3 2 1 0 1,9

Baixa BMD Fmur

Marcador Elevado

Ambos

Garnero P, et al. J Bone Miner Res. 1996;11:1531.

Fraturas Prvias e Risco de Fraturas SubsequentesPunho Punho 3. 3(2 5.3)

Vertebra l 1.7(1. 4 -2. 1)

Outras 2.4(1. 7 -3. 4)

Quadril 1.9(1.6 -2.2)

Todas 2.0(1. 7 2.4)

Fratura Prvia

Vrtebral Outras Quadril Todas

1.4(1.2 1.7)

4.4(3.6 5.4)

1.8(1.7 1.9)

2.3(2.0 2.8)

1.9(1.7 2.3)

1. 8(1.3 2.4)

1.9(1. 3 2.8)

1.9(1.3 2.7)

2.0(1.7 2.3)

1.9(1.7 2.2)

2. 5(1. 8 3.5)

1.9 1.9(1.6 2.2)

2. 3(1.5 3.7)

2.4(1.9 3.2)

1. 9(1.3 2.8)

2.0(1. 6 2.4)

2.0(1.9 2.2)

2.0(1.8 2.1)

Fratura subseqenteKlotzbuecher et al. J Bone Miner Res 2000; 15( 4): 721- 39

Probabilidade (%) de fraturas de quadril em 10 anos

Fatores de Risco Clnicos e Probabilidade de FraturasSra. Silva Limiar Idade = 65 anos Altura = 161cm Peso = 61kg IMCTa N A en lc ba oo hu gi l m sm o H O Fr C is or st at t eo tic .p ria po i r de Fa vi ro a s se m .

6 4 2 0

= 23.5 kg/m2

2a

Kanis JA, et al. apresentao 28th Annual Meeting ASBMR, Philadelphia, 2006

DMO e Probabilidade de FraturaProbabilidade (%) de fratura de quadril em 10 anos

100 10 1 0.1Sem Fraturas prvias

T-score -4 -3 -2 -1 0 1

T-score -4 -3 -2 -1 0 1

Fraturas prvias

0.01

50

55

60

65

70

75

80

50

55

60

65

70

75

80

Idade (anos)

Mulher IMC = 22


Probabilidade de Fraturas com Diferentes FR em Mulheres do Reino UnidoProbabilidade (%) de fratura de quadril em 10 anos

100 10 1 0.1 100 10 1 0.1

Sem Fatores Risco

GlucocorticoidesT-score T-score -4 -4 -3 -3 -2 -2 -1 -1 0 +1 +1

T-score T-score -4 -4 -3 -3 -2 -2 -1 -1 0 +1 +1

Fraturas prvias

T-score T-score -4 -4 -3 -3 -2 -2 -1 -1 0 0 +1 +1

Glucocorticides + fratura

T-score T-score -4 -4 -3 -3 -2 -2 -1 -1 0 0 +1 +1

50

60

70

80


90 50 Idade (anos)

60

70

80

90

Mtodos Baseados no Risco AbsolutoIdade

Risco de Fraturas Osteoporticas (% em 10 Anos)

40 30 20 10 080 70 60 50

Risco de Fratura Moderado a Alto

60 anos - T-score -1.5 Sem Hist Frax: 10% Com Hist Frax: 19% Com Hist Frax + CTX:

?

-3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1DMO T-Score

Modificado de Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2001;12:989995

Risco de Fratura Dobra com Cada Diminuio de DP na DMO

Risco Relativo para Fratura

Densidade ssea (T-score)

Pippa 07

Mtodos de Avaliao da Massa ssea Radiografia convencional Densitometria ssea por DXA Histomorfometria ssea Tomografia computadorizada $$ Ressonncia magntica $$$

Absorciometria por Dupla Emisso de Raio X - DXA Diagnstico de osteoporose Predizer o risco de fraturas Monitorao de teraputica

Pippa 07

Forte correlao entre risco de fx e DMO Utilizao para seleo de pacientes em trials Relao entre risco fx, teraputica, DMO Preciso e acurcia custoLewiecki EM,Curr Ost Rep 2005 Dec;3(4):136-42

Limitaes da Densitometria Variabilidade: diferentes tipos de mquinas diferentes fabricantes habilidade tcnica na aquisio anlise dos resultados

Bone Health and Osteoporosis: a report by the Surgeon General. Rockville, Md.: US Dept. of Health and Human Services, Public Health Service, Office of the Surgeon General; Washington, DC. chapter 8 p.2081

Dual-Energy X-Ray Absorptiometry of the Spine and Hip of a 66-Year-Old Postmenopausal Woman

Quais as Regies do Esqueleto Devem ser Medidas?

Raisz, L. G. N Engl J Med 2005;353:164-171

Use o menor T-score destes sitios

Diagnstico -DXA Central A referncia internacional padro para diagnstico de osteoporose Tscore de -2.5 ou menos no colo femoral T-score calculado baseado em banco de dados de mulheres brancas,com idade entre 20-29 anos (NHANES III) Osteoporose pode ser diagnosticada em mulheres ps-menopausa e homens com 50 anos e mais se o T-score da coluna lombar , femur total ou colo do femur for -2.5 :* Algumas vezes o rdio 33% (1/3 radius) pode ser utilizado

Outras regies de interesse do femur, incluindo a rea de Wards e o grande Trochanter, no devem ser utilizadas para diagnstico. Aplicao da Recomendao pode variar de acordo com as necessidades locais.

*Nota:

Visualizando o T-Score do Paciente2 1 0 1 2 3 4 5 6 20 30 40 50

DP

Pico de massa sseaT-score = 3.0

Age (years)

60

70

80

90

T-score para paciente de 60 anos, mulher: T = 3.0 Linha laranja :Mudana na mdia de massa ssea com o passar do tempo Linha cinza: Pico mdio de massa ssea para a mulher adulta, jovemNational Osteoporosis Foundation, Physicians Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Belle Mead, NJ: Excerpta Medica, Inc.; 1998.1

Osteoporose em Mulheres de Acordo com os Critrios da OMS

T- scoreNormal Baixa massa ossea -1 e acima -1 to -2.5

Osteoporose < -2.5 Osteoporoseeestabel < -2.5 e uma ou mais fraturas ecidaKanis JA et al, J Bone Miner Res, 1994;9:1137-1141

Guidelines para o uso da DMO Mulheres pr menopausa e Homens com idade < 50 anos: no se deve aplicar a classificao de WHO Neste caso: Use Z-score No use a expresso Osteoporose Use os termos baixa massa ssea, densidade mineral ssea baixo do esperado para a idade ( -2DP)

Regies de Interesse na Coluna

Deve ser utilizado o segmento L1-L4 Devem ser apenas excludas vrtebras afetadas por alteraes estruturais ou artefatos Exame da coluna lombar em lateral no deve ser usado para diagnstico

Regies de Interesse no Fmur Proximal Fmur Total, Colo Femoral ou Trocnter, O diagnstico ser dado pela regio com menor T-score O Fmur Total a rea mais indicada para seguimento por apresentar a melhor preciso. A rea de Ward no deve ser utilizada para diagnstico e/ou monitoramento

Indicaes para o exame de Densitometria ssea Mulheres com 65a ou mais Mulheres ps menopausa abaixo de 65a com fatores de risco Homens com 70 anos e mais Adultos com fraturas de fragilidade Adultos em uso de medicaes associadas com baixa massa ssea ou perda ssea Pacientes onde a terapia farmacolgica est sendo considerada Pacientes em tratamento, a fim de monitorar o efeito da teraputica Pacientes que no esto em tratamento onde a evidncia de perda ssea poderia levar ao tratamento

Mulheres que descontinuaram a TRH devem ser consideradas para o exame de DMO de acordo com as indicaes acima

Osteoporose - Fatores de riscoFatores Maiores Sexo Feminino Idade Raa asitica ou caucasiana Histria familiar Fratura Prvia Insuficincia hormonal

Fatores Menores Constituio fsica tabagismo / etilismo sedentarismo Insuficincia de clcio e vitamina D IMC < 19kg/m2 Imobilizao

Os Valores de DMO de Diferentes Fabricantes de DXA no so Comparveis Diferentes mtodos de dupla energa Diferente calibrao Diferentes detectores Diferentes softwares para detectar contorno sseo Diferentes regies de interesse

DXA Perifrico (pDXA) Aparelhos menores Mais portteis Menor radiao Tempos menores de scan Fcil de operar Mais barato

Diferenas entre Equipamentos DXA Perifricos Regies de interesse dedo (Schick) Antebrao (Norland, GE) Talos(Norland, GE) Antebrao e Talos (GE) aquisio do scan raios em Lpis (maiora) Raios em cone (GE e Schick) A regio de interesse pode ser diferente na mesma regio esqueltica (ex: talos) Explica em parte porque os resultados de diferentes equipamentos no so comparveis

Medidas Perifricas pDXA/SXA Sistemas raio X Porttil Acurados e precisos Risco de fraturas Stios Calcneo Mos Antebrao

Medidas Perifricas: Ultrasson QUS Porttil Screening Usa ondas de alta frequncia Stios Calcneo Antebrao

Pode prever fratura Sem correlao com DMO No adequado para diagnstico e monitoramento

MARCADORES DO TURNOVER SSEO

MARCADORES DO TURNOVER SSEORemodelao ssea NormalMarcadores de Formao Marcadores de Reabsoro

Osteoblasto

Osteoclasto Lining cells

Matriz ssea

Marcadores BioqumicosReabsoro sseaHidroxiprolina Piridinolina

Formao sseaOsteocalcina Fosfatase

(PYD) Deoxipiridinolina (DPD) Telopeptdeo Amino-terminal (NTX) Telopeptdeo Carboxi-terminal (CTX) Fosfatase alcalina tartarato resistente (TRACP) Sialoprotena ssea

alcalina ssea especfica

(BSAP) Propeptdeo Amino terminal do colgeno tipo I (P1NP) Propeptdeo Carboxi terminal do colgeno tipo I (P1CP)

Bone Health and Osteoporosis: a report by the Surgeon General. Rockville, Md.: US Dept. of Health and Human Services, Public Health Service, Office of the Surgeon General; Washington, DC. chapter 8 p.2081

O colgeno tipo I (tripla hlice ) formado (OB).48

O pr colgeno secretado dentro da matriz49

Na matriz o pr- colgeno clivado por enzimas50

Esta clivagem resulta no N Pr-peptdeo e C Pr-peptdeo51

52

O PINP e o PICP so medidos no sangue53

Marcadores de ReabsoroProduto do Colgeno Tipo I Produto dos Cross Links Piridinolina (PYD) Deoxipiridinolina (DPD) N -telopeptdeo (NTX) C - telopeptdeo (CTX) HidroxiprolinaProtenas No Colgenas: Sialopontina Osteopontina

Produtos da Enzima Fosfatase cido Tartarato Resistente Trap 5A / 5B54

Quando o colgeno matura, ligaes covalentes so formadas entre as molculas nas regies C e N do telopeptdeo55

o cross links estabilizam o colgeno e permanecem at que o osso seja reabsorvido pelo osteoclasto56

Uma das maiores enzimas que degradam o colgeno a catepsina57



Os cross links entram na circulao e podem ser medidos no sangue e na urina

60

Uso Clnico dos Marcadores

Predio de perda ssea futura Avaliao risco de fraturas Monitorao teraputica Desvantagens: Variabilidade Inconvenincia da coleta

Vantagens:

Avaliao dinmica do esqueleto Rpida resposta terapia anti reabsortiva Mxima supresso 3 meses tratamento Nenhuma mudana sistmica (s/ trato) Amostras podem ser enviadas para laboratrio

Variabilidade dos Marcadores Pr Analtica: Hora do dia Dieta Atividade Estao Gravidez Ciclo menstrual Idade, sexo, raa Fraturas Doenas Drogas 5% a 30 % : formao 10% a 50 % : reabsoro62

Variao Intra individual:

Variabilidade Pr Analtica

Variao diurna :,

maiores valores pela manh queda aps refeio Horrio da coleta : Segunda urina da manh aps jejum Amostra de sangue aps jejum Variao day to day no pode ser controlada63

Variabilidade pr AnalticaMarker Urinary N-terminal crosslinking telopeptide of type I collagen Serum C-terminal crosslinking telopeptide of type I collagen Serum N-terminal crosslinking telopeptide of type I collagen Urinary pyridinoline Urinary deoxypyridinoline*(radiol/peak)

Circadian Variability* 40% 65% 73% 70%Fonte: Lab Med 2005 American Society for Clinical Pathology 64

Variabilidade dos Marcadores AnalticaBone marker and method Total urinary deoxypyridinoline (HPL) Total urinary pyridinoline (HPLC) Free urinary pyridinoline (EIA) Free urinary deoxypyridinoline (EIA) Bone alkaline phosphatase (IRMA) Bone alkaline phosphatase (EIA) Bone alkaline phosphatase (LP) Osteocalcin (LIA) Osteocalcin (EIA) Osteocalcin (RIA) Total urinary deoxypyridinoline (HPLC) Free deoxypyridinoline (EIA) Free deoxypyridinoline (CLIA) N-terminal crosslinking telopeptide of type I collagen (EIA)65

% CV 28.0 26.4 6.6 12.0 20.5 18.5 35 18.5 27.5 69.5 27.5 9.2 8.7 39

LSC = = 1.96 x 2 x CV2a x CV2b

Como Interpretar os Resultados da Mudana dos Marcadores??

66 Pippa 07

Variao Significativa Mnima LSC = = 1.96 x 2 x CV2a x CV2bBone Marker and Method

CV NTX: 33%

LSC or RCV

Conditions

LSC: 54%Fonte: Lab Med 2005 American Society for Clinical Pathology

CUrinary N-terminal crossinking telopeptide of type I collagen

CV CTX: 15,1Free urinary deoxypyridinoline

59.2% 54.0% 24.7% 70% 27.0% 22.5% 20.6% 25.8% 36.5% 47.5% 17.0% 25.8% 30.2% 21.7% 27.6% 17.3%

Second morning void, home collection, transported by mail 2 hours fasting, morning collection Fasting, early morning collection Fasting, second morning void Second morning void, home collection, transported by mail Fasting, early morning collection 2 hours fasting, morning collection Fasting, second morning void Fasting, second morning void Fasting, second morning void Fasting, early morning collection Fasting, morning serum Fasting, morning serum Fasting, morning serum Fasting, morning serum 67 Fasting, morning serum

LSC: 42,3%

Free urinary pyridinoline Total urinary deoxypyridinoline Bone alkaline phosphatase (EIA) Bone alkaline phosphatase (RIA) Serum C-terminal crosslinking telopeptide of type I collagen Total osteocalcin and N-midfragment of osteocalcin Procollagen type I C-propeptide Tartrate-resistatnt acid phosphatase

Recomen daes para o Uso dos Marcadores

Monitoramento: Valores basais Marcadores de reabsoro (PYD, DPD, NTX, CTX) mais teis Reavalie trs meses aps o incio da terapia Marcadores de Formao (OC, P1NP, BSAP) novo valor estvel em 6 meses

BSAP, bone specific alkaline phosphatase; CTX, Carboxy-terminal-telopeptide; DPD, deoxypyridinoline; NTX, amino-terminal telopeptide; OC, osteocalcin; P1NP, N-terminal propeptide; PYD, pyridinoline

Por que os Marcadores No So Amplamente Usados na Prtica Clnica? Trials clnicos : Mudanas na resposta terapia refletem os efeitos de uma populao de pacientes Paciente individual pode ou no mostrar uma mudana significante Medidas so alteradas por vrias situaes: Degradao do material da coleta Variabilidade circadiana Variabilidade Sazonal

Recomendaes Prticas A maioria dos MTO no osso especfico Usar sempre o mesmo marcador (reabsoro) Usar marcadores validados Horrio correto da coleta Coletas seguintes na mesma hora 2 amostras uma semana antes do tratamento Intervalos corretos para coletas Uso de cut- off para identificar respondedores Dados de grandes estudos no servem para pacientes individuais

Utilidade Potencial dos MTO Mulheres com osteopenia Doenas com rpida , severa perda ssea1 Complemento do teste de DMO2

Epstein S, Inzerillo AM, Caminis J, Zaidi M. J Bone Miner Res. Dec 2003;18(12):2083-2094. 2 Miller PD, Baran DT, Bilezikian JP, et al. J Clin Densitom. Fall 1999;2(3):323-342.1

Outras Ferramentas de Avaliao

Testes de Avaliao ORAI (Osteoporosis Risk Assessment Instrument) idade,peso,uso atual de estrgenoSensibilidade 93% , especificidade 39%

SCORE (Simple Calculated Osteoporosis Risk Estimation)idade,raa,peso,Est,AR,Fx pessoalSensibilidade 91% , especificidade 40%

OST (Osteoporosis Self-Assessment Tool)-idade e peso NOF Practice Guidelines sem algortmo Sensibilidade 92% , especificidade 46% Fracture Index Risco FX Tree Based Prediction Tool for New Fractures

Bone Health and Osteoporosis: a report by the Surgeon General. Rockville, Md.: US Dept. of Health and Human Services, Public Health Service, Office of the Surgeon General; Washington, DC(8) 192-3.1

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osteoporose = uma visÃo geral 2008

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