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A VIDA DE DAVID GEMS VIROU DE CABEÇA PARA BAIXO EM 2006 DEVIDO A UM GRUPO DE vermes que continuou vivendo quando deveria morrer. Corno diretor assistente do Institute of Healthy Aging da University College London, Gems costuma fazer experiências em Caenorhabditis elegans, verme nematódeo usado para estudar a biologia do envelhecimento. Nesse caso, ele testava a ideia de que um acúmulo de dano celular provocado pela oxidação - tecnicamente, a remoção química de elétrons de urna molécula por compostos altamente reativos, corno os radicais livres - fosse o principal mecanismo por trás do envelhecimento. Segundo essa teoria, com o tempo a oxidação acelerada destrói cada vez mais lipídeos, proteínas, fragmentos de DNA e outros componentes essenciais das células, comprometendo tecidos e órgãos e assim o funcionamento do organismo corno um todo. Gems manipulou geneticamente os nematódeos para eles deixarem de produzir certas enzimas que agem como antioxidantes naturais, desativando os radicais livres. Com certeza; na ausência de antioxidantes, os níveis de radicais livres dos vermes disparariam e provocariam reações oxidativas potencialmente prejudiciais em todo o organismo. Ao contrário das expectativas de Gems, no entanto, os vermes mutantes não morreram prematuramente, mas viveram o mesmo tempo que os outros. O pesquisador ficou intrigado. Ele se lembra de ter pensado ''Vamos lá, isso não pode estar certo. É óbvio que algo está errado aqui”. Solicitou a outro pesquisador de seu laboratório para verificar os resultados e repetir a experiência. Nada mudou. Os vermes testados não produziram esses antioxidantes em particular, acumularam radicais livres, como previsto, e apesar de sofrer dano oxidativo extremo não tiveram morte prematura Outros cientistas encontraram resultados contraditórios semelhantes em diversos animais de laboratório. Nos Estados Unidos, Arlan Richardson, diretor do Barshop Institute for Longevity and Aging Studies do Health Science Center da University of Texas, em San Antonio, estudou 18 raças. diferentes de camundongos geneticamente modificados, algumas das quais produziam certas enzimas antioxidantes mais que o normal e outras menos. Se o dano provocado pela produção de radicais livres e subsequente oxidação fossem responsáveis pelo envelhecimento, os camundongos com antioxidantes adicionais no organismo deveriam ter vivido mais que os ratos em que faltavam as enzimas antioxidantes. No entanto, "observei aquelas malditas curvas de extensão de vida, e não havia um centímetro de diferença entre elas'; enfatiza Richardson. Ele publicou seus resultados cada vez mais desconcertantes em uma série de estudos entre 2001 e 2009. Enquanto isso, a algumas portas do corredor de Richardson, a fisiologista Rochelle Buffenstein passou os últimos 11 anos tentando entender por que o roedor mais longevo, o rato-toupeira-pelado, consegue viver até 25-30 anos, cerca de oito vezes mais que um camundongo de porte semelhante. Os experimentos de Buffenstein demonstraram que ratos- toupeiras-pelados exibem níveis mais baixos de antioxidantes naturais que camundongos e acumulam mais danos oxidativos nos tecidos em idade mais prematura que outros roedores. Mas, paradoxalmente, vivem praticamente livres de doença até morrer em idade muito avançada Para os defensores da antiga teoria do dano oxidativo, no envelhecimento essas descobertas são nada menos que heréticas, mas estão se tornando menos a exceção e mais a regra. Ao longo da última década, muitos experimentos projetados para sustentar ainda mais a ideia de que os radicais livres e outras moléculas reativas levam ao envelhecimento, pelo contrário, a desafiaram diretamente. Além disso, parece que em determinadas quantidades e situações, essas moléculas altamente energéticas podem não ser perigosas, mas úteis e saudáveis, ativando os mecanismos de defesa intrínsecos que mantêm o organismo completamente em forma Esses conceitos não só têm implicações drásticas em futuras O Mito dos Antioxidantes

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A VIDA DE DAVID GEMS VIROU DE CABEÇA PARA BAIXO EM 2006 DEVIDO A UM GRUPO DE vermes que continuou vivendo quando deveria morrer. Corno diretor assistente do Institute of Healthy Aging da University College London, Gems costuma fazer experiências em Caenorhabditis elegans, verme nematódeo usado para estudar a biologia do envelhecimento. Nesse caso, ele testava a ideia de que um acúmulo de dano celular provocado pela oxidação - tecnicamente, a remoção química de elétrons de urna molécula por compostos altamente reativos, corno os radicais livres - fosse o principal mecanismo por trás do envelhecimento. Segundo essa teoria, com o tempo a oxidação acelerada destrói cada vez mais lipídeos, proteínas, fragmentos de DNA e outros componentes essenciais das células, comprometendo tecidos e órgãos e assim o funcionamento do organismo corno um todo.

!! Gems manipulou geneticamente os nematódeos para eles deixarem de produzir certas enzimas que agem como antioxidantes naturais, desativando os radicais livres. Com certeza; na ausência de antioxidantes, os níveis de radicais l i v res dos vermes d isparar iam e p r o v o c a r i a m r e a ç õ e s o x i d a t i v a s potencialmente prejudiciais em todo o organismo. !! Ao contrário das expectativas de Gems, no entanto, os vermes mutantes não morreram prematuramente, mas viveram o mesmo tempo que os outros. O pesquisador ficou intrigado. Ele se lembra de ter pensado ''Vamos lá, isso não pode estar certo. É óbvio que algo está errado aqui”. Solicitou a outro pesquisador de seu laboratório para verificar os resultados e repetir a experiência. Nada mudou. Os vermes testados não produziram esses antioxidantes em particular, acumularam radicais livres, como previsto, e apesar de sofrer dano oxidativo extremo não tiveram morte prematura Outros cientistas encontraram resultados contraditórios semelhantes em diversos animais de laboratório. Nos Estados Unidos, Arlan Richardson, diretor do Barshop Institute for Longevity and Aging Studies do Health Science Center da University of Texas, em San Antonio, estudou 18 raças. diferentes d e c a m u n d o n g o s g e n e t i c a m e n t e m o d i fi c a d o s , a l g u m a s d a s q u a i s produziam certas enzimas antioxidantes mais que o normal e outras menos. Se o dano provocado pela produção de radicais livres e subsequente oxidação fossem responsáveis pelo envelhecimento, os camundongos com an t i ox i dan tes adicionais no organismo deveriam ter vivido mais que os ratos em que faltavam as enzimas antioxidantes. No entanto,

"observei aquelas malditas curvas de extensão de vida, e não havia um centímetro de diferença entre elas'; enfatiza Richardson. Ele publicou seus resultados cada vez mais desconcertantes em uma série de estudos entre 2001 e 2009. !! Enquanto isso, a algumas portas do corredor de Richardson, a fisiologista Rochelle Buffenstein passou os últimos 11 anos tentando entender por que o roedor mais longevo, o rato-toupeira-pelado, consegue viver até 25-30 anos, cerca de oito vezes mais que um camundongo de porte semelhante. Os experimentos de Buffenstein demonstraram que ratos-toupeiras-pelados exibem níveis mais baixos de antioxidantes naturais que camundongos e acumulam mais danos oxidativos nos tecidos em idade mais prematura que outros roedores. Mas, paradoxalmente, vivem praticamente livres de doença até morrer em idade muito avançada !! Para os defensores da antiga t e o r i a d o d a n o o x i d a t i v o , n o envelhecimento essas descobertas são nada menos que heréticas, mas estão se tornando menos a exceção e mais a regra. Ao longo da última década, muitos experimentos projetados para sustentar ainda mais a ideia de que os radicais livres e outras moléculas reativas levam ao envelhecimento, pelo contrário, a desafiaram diretamente. Além disso, parece que em determinadas quantidades e situações, essas moléculas altamente energéticas podem não ser perigosas, mas úteis e saudáveis, ativando os mecanismos de defesa intrínsecos que mantêm o organismo completamente em forma Esses conceitos não só têm impl icações drást icas em fu turas

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intervenções antienvelhecimento mas também levantam questões sobre o senso comum de tomar altas doses de vitaminas antioxidantes. Se a teoria do dano ox idat ivo est iver er rada, então o envelhecimento é ainda mais complexo que os cientistas imaginavam e eles poderão ter de rever seu entendimento de como é o envelhecimento saudável em nível molecular. "O campo do envelhecimento foi deslizando sobre esse conjunto de paradigmas, conceitos sobre o que é o envelhecimento, que de certa forma foram p e g o s n o a r ' ; p o s t u l a G e m s . "Provavelmente deveríamos observar o u t r a s t e o r i a s e c o n s i d e r a r , fundamentalmente, que podemos ter de e n c a r a r a b i o l o g i a d e m o d o completamente diferente”

O NASCIMENTO DE UMA TEORIA RADICAL !! A teoria do envelhecimento por dano oxidativo, ou radicais livres, teve origem com Denham Harman, que encontrou sua verdadeira vocação em dezembro de 1945, graças à Ladies' Home Journal. Sua esposa, Helen, levou um exemplar da revista para casa e apontou para um artigo sobre as possíveis causas do envelhecimento que o fascinou. !! Naquela época o químico de 29 anos trabalhava na Shell Development, braço de pesrPsas da Shell Oil, e não tinha muito tempo para refletir sobre a questão. No entanto, nove anos depois, ao se graduar na escola de medicina e completar seu treinamento, ele conseguiu um emprego como assistente de pesquisa na University of California em BerkIey e começou a contemplar a ciência do envelhecimento mais a sério. Certa manhã, sentado em seu escritório, teve um insight- "sabe, do nada" - lembrou-se e m u m a e n t r e v i s t a d e 2 0 0 3 : o envelhecimento deve ser provocado pelos radicais livres.

!! Embora os radicais livres nunca t i v e s s e m s i d o a s s o c i a d o s a o envelhecimento, Harman concluiu que poderiam ser os culpados. Por um lado, ele sabia que a radiação ionizante de raios X e bombas radioativas, que podem ser mortais, provocam a produção de radicais livres no organismo. ! Estudos da época sugeriam que dietas ricas em alimentos antioxidantes abafavam efeitos nocivos da radiação, indicando - corretamente, como se viu -, que os radicais eram o motivo desses efeitos. Além disso, os radicais livres são subprodutos normais da respiração e do metabol ismo e, com o tempo, se acumulam no organismo. Como tanto o dano celular quanto níveis de radicais

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livres aumentam com a idade, Harman c o n c l u i u q u e o s r a d i c a i s l i v r e s provavelmente provocavam os danos responsáveis pelo envelhecimento, e, possivelmente, os antioxidantes os desaceleravam.

! Harman começou a testar sua hipótese. Em uma de suas primeiras experiências ele alimentou ratos com antioxidantes e mostrou que eles viviam mais tempo. (Em concentrações elevadas, no entanto, os antioxidantes produziram efeitos nocivos.) Outros cientistas logo começaram a testá-los também. Em 1969, cientistas da Duke University descobriram a primeira enzima antioxidante produzida pelo organismo - a superóxido-dismutase - e especulou que ela evoluiu para combater os efeitos deletérios do acúmulo de radicais livres. Com essas informações novas a maioria dos biólogos começou a aceitar a ideia. "Se você trabalha com envelhecimento a teoria dos radicais livres é como o ar que respiramos'; afirma Gems. "É onipresente, está em todos os livros didáticos. Todos os estudos parecem se referir a ela, direta ou indiretamente" ! Ainda ass im, com o tempo, cientistas tiveram dificuldade de replicar alguns dos achados experimentais de Harman. Na década de 70, "não houve uma demonstração evidente de que alimentar animais com antioxidantes

rea lmente t ivesse e fe i to sobre a expectativa de vida”; relata Richardson. Ele concluiu que os experimentos conflitantes - feitos por outros cientistas - simplesmente não foram muito bem controlados. Talvez os animais não pudessem absorver os antioxidantes administrados e, assim, o nível global de radicais livres no sangue não se alterou. Na década de 90, porém, avanços genéticos permitiram testar os efeitos dos antioxidantes de forma mais precisa - manipulando diretamente genomas para a l te rar a quant idade de enz imas antioxidantes que animais conseguiam produzir. Várias vezes as experiências de R i c h a r d s o n c o m c a m u n d o n g o s geneticamente modificados mostraram que os níveis de moléculas de radicais livres em circulação no organismo dos animais, e posteriormente a quantidade de dano oxidativo que suportaram, não tiveram qualquer influência no tempo de vida ! Mais recentemente, Siegfried Hekimi, biólogo da McGill University, criou vermes que superproduziram um radical l i v r e espec í fico conhec ido como superóxido. "Pensei que nos ajudariam a provar a teoria de que o estresse oxidativo provoca o envelhecimento'; conta Hekimi. Ele previu que os vermes morreriam jovens. Em vez disso, ele relatou em um artigo de 2010 emPLOS Biology que os vermes modificados não desenvolveram altos níveis de dano oxidativo e que viveram, em média, 32% mais que vermes normais. Na verdade, o tratamento desses vermes geneticamente modificados com o antioxidante vitamina C impediu esse aumento da duração da vida. Hekimi especula que o superóxido atua não como uma molécula destrutiva, mas como um sinal protetor no organismo dos vermes, acionando a expressão de genes que contribuem para o reparo de danos celulares. ! N u m a e x p e r i ê n c i a d e acompanhamento Hekimi expôs vermes normais, desde o nascimento, a baixos níveis de um herbicida de controle de ervas daninhas que inicia a produção de

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radicais livres em animais e plantas. No mesmo estudo de 2010 ele relatou o resultado que vai contra a intuição: vermes banhados em toxina viveram 58% mais que vermes não tratados. Mais uma vez, alimentar os vermes com antioxidantes extinguiu os efeitos benéficos da toxina. Finalmente, em abril de 2012, ele e seus colegas mostraram que extinguir, ou desativar, todos os cinco genes que codificam enzimas de superóxido-dismutase em vermes praticamente não exerce qualquer efeito sobre o tempo de vida deles. ! Essas descobertas significam que a teoria dos radicais livres está totalmente errada? Simon Melov, bioquímico do Buck Institute for Research on Aging em Novato, Califórnia, acredita que a questão não parece tão simples; radicais livres podem ser benéficos em alguns contextos e perigosos em outros. Indiscutivelmente, grandes quantidades de dano oxidativo demonstraram provocar câncer e lesões em órgãos, e muitas evidências indicam que o dano oxidativo desempenha papel importante no desenvolvimento de algumas condições crônicas, como d o e n ç a s c a r d í a c a s . A l é m d i s s o , p e s q u i s a d o r e s d a U n i v e r s i t y o f W a s h i n g t o n d e m o n s t r a r a m q u e camundongos vivem mais quando são geneticamente modificados, produzindo níveis elevados de um antioxidante conhecido como catalase. Dizer que algo, como o dano oxidativo, contribui para o envelhecimento em certos casos, no entanto; é "uma coisa muito diferente de dizer que leva à patologia”, adverte Melov. Provavelmente, o envelhecimento não é uma entidade monolítica com uma única causa e uma única cura, argumenta ele, e era um pensamento otimista supormos isso.

MUDANDO A PERSPECTIVA ! Admitir que os radicais livres se acumulam durante o envelhecimento mas não necessariamente provoquem essa situação leva a uma pergunta: então, que efeitos exercem? Até agora, essa questão tem estimulado mais especulação que

informações definitivas. ! "Na verdade, eles integram o mecanismo de defesa”, considera Hekimi. Os radicais livres podem, em alguns casos, ser produzidos em resposta ao dano celular, como uma forma de sinalizar mecanismos de reparo do próprio organismo, por exemplo. Nesse cenário os radicais livres são uma consequência de danos relacionados à idade, não a causa deles. Em grandes quantidades, no entanto, avalia Hekími, radicais livres podem provocar danos. ! A ideia geral de que danos menores podem ajudar o organismo a suportar os problemas maiores não é nova. De fato, é assim que os músculos se fortalecem em reação a um aumento constante na quantidade de tensão colocada sobre eles. E muitos atletas ocasionais aprenderam em primeira mão a experiência dolorosa de distensões nas panturrilhas e tendões d o j a r r e t e , e n t r e o u t r a s l e s õ e s significativas, provocadas por um aumento abrupto nas exigências físicas após uma longa semana sentados à mesa do escritório. ! Em 2002 cientistas da University of Colorado, em Boulder, expuseram vermes brevemente ao calor ou a produtos químicos que induzem a produção de radicais livres, mostrando que condições ambientais aumentaram a capacidade de os vermes sobreviverem a estresses maiores posteriormente. As intervenções também aumentaram a expectativa de vida dos vermes em 20%. Mas não ficou claro como essas intervenções afetaram os níveis globais de dano oxidativo, pois essas alterações não foram avaliadas. Em 2010, cientistas da University of Califórnia, São Francisco, e da Universidade de Ciência e Tecnologia de Pohang, na Coreia do Sul, informaram na Current Biology que alguns radicais livres ativam um gene chamado HIF-l, responsável pela ativação de vários genes envolvidos no reparo celular, entre eles um que ajuda a reparar DNA com mutações.

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! Radicais livres também podem explicar em parte por que o exercício é benéfico. Durante anos c ient is tas concluíram que o exercício era positivo, apesar de produzirem radicais livres e não devido a isso. No entanto, em um estudo de 2009 publicado na revista Proceedings of the NationalAcademy ofSciences USA, Michael Ristow, professor de nutrição da Universidade Friedrich Schiller de Jena, na Alemanha, e seus colegas compararam os perfis fisiológicos de praticantes de exercícios que tomaram antioxidantes aos que não fizeram isso. Confirmando os r e s u l t a d o s d e R i c h a r d s o n c o m camundongos, Ristow descobriu que os praticantes de exercícios que não tomaram vitaminas eram mais saudáveis que os que tomaram; entre outras coisas, o s a t l e t a s q u e n ã o r e c e b e r a m suplementos mostraram menos sinais de que poderiam desenvolver diabetes tipo 2. Pesquisas por Beth Levine, microbióloga do Southwestem Medical Center da University of Texas, mostraram que o exercício também aumenta um processo biológico chamado autofagia, em que as células reciclam pedaços gastos de proteínas e outras peças subcelulares. A ferramenta util izada para digerir e desmontar as moléculas antigas: radicais livres. Só para complicar um pouco mais, a pesquisa de Levine indica que a autofagia também reduz o nível total de radicais livres, sugerindo que os tipos e as quantidades de radicais l ivres em diferentes partes da célula podem desempenhar vários papéis, dependendo das circunstâncias.

O MITO ANTIOXIDANTE ! Se os radicais livres não são sempre ruins, então os seus antídotos, antioxidantes, podem não ser sempre benéficos - possibilidade preocupante dado que 52% dos americanos tomam doses consideráveis de antioxidantes d ia r i amen te , como v i t am ina E e betacaroteno, sob a forma de suplementos com multivitaminas. Em 2007, o Journal of the American Medical Association publicou

uma revisão sistemática de 68 ensaios clínicos, dando conta que suplementos antioxidantes não reduzem risco de morte. Quando os autores limitaram sua revisão a ensaios menos propensos a serem afetados por predisposições - aqueles em que a atribuição de participantes incluídos nas pesquisas foi claramente aleatório e nem pesquisadores nem participantes sabiam quem recebia o comprimido, por exemplo - descobriram que certos antioxidantes estavam associados a risco aumentado de morte, em alguns casos chegando a 16%. ! Várias organizações americanas, inclusive a American Heart Association e a American Diabetes Association, agora a c o n s e l h a m q u e n ã o s e t o m e m suplementos antioxidantes, exceto para t r a t a r d e fi c i ê n c i a d e v i t a m i n a s diagnosticada. ''A literatura fornece evidências crescentes de que esses suplementos - em particular, em altas doses - não exercem necessariamente os efeitos benéficos que se acreditava”, segundo Demetrius Albanes, pesquisador sênior do Nutritional Epidemiology Branch do National Cancer Institute. Em vez disso, ele diz, "nos tomamos conscientes de suas desvantagens potenciais". ! É d i f í c i l i m a g i n a r q u e o s antioxidantes cairão em desuso completo - ou que a maioria dos cientistas que estuda o e n v e l h e c i m e n t o s e t o m a r á verdadeiramente confortável com a ideia de radicais livres benéficos sem muito mais provas. No entanto, ao que parece, lentamente as evidências começam a sugerir que o envelhecimento é muito mais complexo que Harman imaginava há décadas. Gems, por exemplo, acredita que as evidências apontam para uma nova teoria de que o envelhecimento resulta da hiperatividade de certos processos biológicos envolvidos no crescimento e reprodução. ! “ M a s não importa em que conceito (ou conceitos) cientistas se fixarem, avançar está mudando o campo para um local estranho, mas um pouco mais real”, avalia Gems. "É um incrível sopro de ar fresco”.

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