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O Complexo Paciente Diabético com Comorbidades, Parte 4: Controle Glicêmico na DRC Moderada a Grave

Apoiado por um subsídio educacional independente de Boehringer Ingelheim e Lilly

Dr. Antonio Ceriello: Olá e bem-vindos a este programa educativo da Medscape intitulado O Complexo Paciente com Diabetes e Comorbidades, Parte 4: Controle Glicêmico na Doença Renal Crônica Moderada a Grave. Sou Antonio Ceriello, Professor de Medicina no IDIBAPS, em Barcelona. Neste programa, estou acompanhado de Luc Van Gaal, que é Professor de Medicina no Hospital-Universidade da Antuérpia, na Bélgica. Seja bem-vindo, Luc.

Luc Van Gaal: Obrigado, Dr. Ceriello.



Dr. Ceriello: Neste programa, nos concentraremos em duas questões importantes: (1) a importância de se conseguir um controle glicêmico adequado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e doença renal crônica moderada a grave (DRC); e (2) estratégias de tratamento ideais para se conseguir um controle glicêmico apropriado em pacientes diabéticos com DRC moderada a grave. Luc, você tem um caso que gostaria de apresentar para iniciar nossa discussão?



Dr. Van Gaal: Bem, Antonio, peguei um dos meus pacientes. É um que, provavelmente, vem da região sul da Europa. Marcos é um homem de 71 anos de idade, que procurou nosso centro de tratamento do diabetes. Como você pode ver, ele tem um histórico médico de 14 anos de diabetes com A1c (hemoglobina glicada) há 5 anos variando de 7,7% a 8,0%, às vezes um pouco mais alta, dependendo da situação. É hipertenso há bastante tempo e, como se observa com muita frequência, tem também obesidade há muito tempo, 25 anos, mas nos últimos 5 anos, em média, o índice de massa corpórea ficou praticamente estável. Além disso, tem uma retinopatia diabética há aproximadamente 5 anos.



Suas características clínicas e laboratoriais, atualmente, são: pressão arterial levemente elevada (140/88 mmHg), já tomando três medicamentos (um inibidor da enzima conversora da angiotensina, um beta-bloqueador e um bloqueador do canal de cálcio); seu índice de massa corpórea (IMC) extremamente alto, 34,6 (acima do que geralmente observamos em um paciente com DMT2 médio); A1c em 8,1%; e, felizmente, lipídeos dentro dos limites normais. Ele já teve uma insuficiência renal quase grave, com uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de 32 ml/min/1,73 m2. Então, se pegarmos esse pacote e os fatores de risco do paciente —glicose sanguínea fora da meta, pressão arterial fora da meta, IMC muito alto— ele é um paciente de risco em função de sua TFGe.

A medicação atual é 850 mg de metformina duas vezes ao dia, 2 mg de glimepirida e os três agentes anti-hipertensivos para controle de sua pressão arterial, como sugerimos.



Dr. Ceriello: Luc, quais evidências temos para o benefício do controle glicêmico em um paciente diabético como esse, com uma DRC moderada a grave?

Dr. Van Gaal: Existem poucas evidências que sugerem que a terapia intensiva e, principalmente, a terapia de glicose intensiva melhore os resultados em pacientes diabéticos nos estágios mais avançados da DRC, embora existam estudos em pacientes com DRC amena a moderada que mostram muitos benefícios.



Isso é proveniente do UKPDS (Estudo Prospectivo do Diabetes do Reino Unido), e eu posso lhe mostrar alguns dados.[1] O controle glicêmico intensivo levou à redução da doença microvascular e —você conhece os números— redução de desfechos microvasculares, redução da necessidade de fotocoagulação na retina. Ainda que se expresse isso como qualquer desfecho relacionado ao diabetes, houve também uma redução significativa. Isso indica que o controle glicêmico intensivo é benéfico.



Se você analisar, especificamente, a microalbuminúria, de interesse particular nesse caso, como você pode imaginar, o slide que estamos observando indica claramente que, após 3-6 anos, existe uma tendência de melhora na microalbuminúria. Se você esperar o tempo suficiente, se levar em conta o aspecto da memória metabólica, verá uma melhora após 9 e 12 anos. Existem evidências incontestáveis de que o controle da glicemia sanguínea, talvez juntamente com o controle da pressão arterial, seja extremamente benéfico para a microalbuminúria com o passar do tempo.



No estudo ACCORD[2] mais recente —que, como você sabe, não foi tão bom em termos de resultados e foi interrompido precocemente— se observarmos tanto a microalbuminúria quanto a macroalbuminúria, os aspectos benéficos foram ainda assim evidentes; o estudo não foi de todo ruim.



Em um dos maiores estudos de resultados, o estudo ADVANCE,[3] em que a sulfonilureia (SU) foi primariamente usada, com menos uso de insulina, também se vê que os efeitos sobre o agravamento da retinopatia e da nefropatia foram extremamente benéficos. Então, existe, nessa categoria específica de pacientes, evidências adequadas de alguns efeitos positivos.



Se levarmos em consideração o controle da pressão arterial, demonstrou-se um benefício complementar.[4] Várias intervenções é o melhor que podemos fazer. Isso é o que sempre sugiro a meus alunos quando ensino sobre DMT2. Sempre digo, Antonio, o diabetes é mais do que apenas glicose; então, é preciso abordar tudo.



Isso é muito bem demonstrado com o estudo STENO-2,[5] que mostra que o tratamento multifatorial —gerenciamento dos lipídeos e da pressão arterial, controle glicêmico e adição de aspirina— em um período de tempo relativamente curto, levou a um benefício enorme nesses pacientes. Observou-se novamente que isso foi muito significativo após 30 anos; esse é o aspecto da memória metabólica.



Se analisarmos com cuidado esse slide, veremos, à esquerda, que o número de pacientes tratados é 80. O que sempre ensino a meus alunos também é: se um estudo com 80 pacientes pode ser publicado no The New England Journal of Medicine, a mensagem deve ser extremamente forte. Então, acho que esse é um ponto importante sobre os aspectos de dados e de memória metabólica.



O controle adequado da hiperglicemia continua sendo importante e, é claro, os resultados renais também desencadeiam resultados cardiovasculares. Certamente, se você analisar os chamados fatores de risco cárdio-renais, o diabetes é um deles, o tabagismo é um deles, a obesidade é um deles, o que pode levar a esteatose cardíaca, como as pessoas costumam chamar hoje em dia. Isso tem efeitos tanto nos resultados renais quanto nos cardíacos. E se observarmos esse triângulo, a maioria desses fatores de risco é, teoricamente, gerenciável. A obesidade é, de certa forma, mais difícil, mas quanto à pressão arterial e o diabetes, acho que temos abordagens poderosas para tratar esses pacientes para que alcancem as metas.[6,7]

Dr. Ceriello: Certo, Luc, concordo plenamente com você, mas quais objetivos de terapia são mais importantes para você no caso de um paciente diabético com doença renal em estágio avançado?



Dr. Van Gaal: É claro, acho que a redução da A1c continua sendo a abordagem-chave, juntamente com outros fatores de risco mas, como foi claramente indicado pelas orientações publicadas recentemente pela Associação Europeia de Estudo do Diabetes/Associação Americana de Diabetes, de forma individual.[8]



Todos sabemos que a A1c abaixo de 7% está, provavelmente, boa para a maioria dos pacientes, mas a individualização é a abordagem-chave. Assim, pacientes mais jovens, pacientes mais saudáveis, pacientes sem fatores de risco e sem um resultado negativo podem precisar de uma abordagem muito mais rigorosa, mas pacientes mais velhos (suscetíveis de desenvolver hipoglicemia), que já tiveram infarto do miocárdio ou já passaram por uma cirurgia de bypass na artéria coronária, por exemplo, podem precisar de uma abordagem menos rigorosa.



Além disso, evitar uma hipoglicemia grave, como muitos, muitos estudos indicaram claramente nos últimos 5 anos, é, sem dúvida, de grande importância para essa população de risco.[9]



Aqui, vemos um documento publicado recentemente, em que o risco de hipoglicemia foi avaliado em pacientes com diabetes e diferentes graus de DRC.[10] Você pode ver que existe uma diferença enorme em termos de risco de hipoglicemia. Então, esse é outro aspecto que deve ser considerado para o bem-estar do paciente.

Dr. Ceriello: A maioria dos pacientes diabéticos com DRC em estágio avançado necessita vários agentes para controlar a glicose. Como você decide qual regime é o melhor?



Dr. Van Gaal: Novamente, acho que isso se baseia no que aprendemos recentemente com as orientações de Inzucchi. Começamos com metformina, mas se você tem uma TFGe relativamente baixa, talvez a metformina seja contraindicada e você precise buscar outra abordagem. Esse slide mostra que o que é importante, em média, é que eficácia, risco de hipoglicemia, risco de ganhar peso e facilidade e custo do tratamento são todos aspectos que podem, finalmente, determinar se deve-se optar pela insulina como tratamento de segunda linha, por um inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) ou por um peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). Existem todas essas possibilidades.



Então, eu volto ao que já mencionei de forma mais generalizada. Essas orientações estão elegantemente apresentadas em diferentes cores. A abordagem mais rigorosa é para indivíduos mais jovens, aqueles que não são suscetíveis à hipoglicemia, sem comorbidades, em contraposição àqueles com quem você é menos rigoroso. Deve-se considerar uma abordagem mais liberal em pacientes mais velhos e pacientes com hipoglicemia.



Quando a doença renal entra em cena nesses pacientes, não existe mais tratamento ideal, porque todas as opções podem ter alguma barreira nesse ponto. Existe um risco aumentado de hipoglicemia, e deve-se, pelo menos, reduzir a dose de metformina ou até interromper seu uso, dependendo das orientações em cada país. É necessário ter cautela também com as SUs quanto ao risco de hipoglicemia. Nem todos os inibidores da DPP-4 podem ser usados, e a maioria tem de ter sua dosagem reduzida. O exenatide, agonista do receptor do GLP-1, não pode ser administrado se a TFGe estiver abaixo de 30 mL/min/1,73 m2. Até mesmo a insulina não é o ideal, porque levará a um risco mais alto de hipoglicemia.

Em pacientes com doença renal, a tiazolidinediona pode causar retenção de líquidos, que, em pacientes idosos, pode causar riscos de insuficiência cardíaca.



Se analisarmos o armamentário de possibilidades de tratamento, para cada uma das opções de tratamento existe algo que necessita atenção especial, quando existe doença renal.[11-13]



Se dermos uma olhada nas duas categorias mais recentes das drogas mais novas —inibidores da DPP-4 de um lado e agonistas do receptor do GLP-1 de outro— veremos que, no caso dos inibidores da DPP-4, são necessários ajustes de dose, exceto para linagliptina.[14] No caso dos agonistas do receptor do GLP-1, exenatide e liraglutide, faltam informações e, por essa razão, é melhor não administrá-los em pacientes com níveis de TFGe mais baixos.



Aqui está a explicação do porquê, para a maioria dos DPP-4s, é necessário um ajuste de dose. Você pode ver, para a linagliptina, sitagliptina, vildagliptina e saxagliptina, como essas drogas são catabolizadas —todas são catabolizadas pelo rim, exceto a linagliptina. Apenas 5-6% da linagliptina são eliminados pelo rim; o restante, por meio do fígado e até pela bile e pelo intestino. Isso torna a linagliptina o único inibidor da DPP-4 até o momento que pode ser administrado em dose normal em pacientes com função renal reduzida.[13,15-17]



Você poderia perguntar: se você usar a linagliptina, isso resultará em uma eficácia diminuída? Acho que essa é uma boa ilustração de que, para diferentes categorias de disfunção renal —sem insuficiência renal, insuficiência amena a moderada, ou até insuficiência grave— os efeitos em termos de baixa na A1c são os mesmos. Além disso, os perfis de efeitos colaterais geralmente não mudam com a linagliptina nesses pacientes.[18]



Von Eynatten e Barnett fizeram uma análise post hoc da linagliptina de três estudos diferentes.



Como você pode ver, são estudos limitados, com um pequeno número de pacientes, mas a mensagem foi dada —a redução nas faixas de A1c de 0,6% a 0,7%, e até 1,05%, então acho que isso confirma o que foi mostrado em ocasiões anteriores.[19]

Dr. Ceriello: Luc, como você lidaria com o regime anti-hiperglicêmico de um paciente?



Dr. Van Gaal: Essa é sempre a pergunta de ouro, e pode ser que os médicos prefiram adotar uma abordagem individualizada. Mas, vamos analisar novamente a situação —já mencionei as metas que não foram alcançadas para pressão arterial, IMC, A1c, uma TFGe de 32 mL/min/1,73 m2 (que fica próxima a 30 mL/min/1,73 m2).



Eu, no mínimo, diminuiria a dose de metformina pela metade, com um acompanhamento e supervisão muito, muito de perto, porque se baixar para menos de 30 mL/min/1,73 m2, será necessário interromper seu uso.

A glimepirida também pode dar origem a um risco mais alto de hipoglicemia, mas eu a manteria temporariamente e acrescentaria um inibidor da DPP-4, como a linagliptina, porque não é necessário um ajuste de dose. Mas, é claro, teremos de levar de consideração se é necessário interromper o uso da metformina. A metformina tem um bom efeito sobre a glicose de jejum —ela bloqueia a produção de glicose hepática. A única outra abordagem que também faz isso é a insulina. Se for preciso interromper o uso da metformina ou se for preciso interromper o uso da glimepirida, acho necessário considerar a insulina para esse paciente, provavelmente junto com um inibidor da DPP-4, porque há evidências de que isso possa funcionar também.



Dr. Ceriello: Obrigado, Luc. Obrigado por compartilhar conosco seu ponto de vista sobre esse caso. Resumindo, a disfunção renal é muito comum em pacientes com DMT2, e não resta dúvida de que um bom controle glicêmico é a estratégia-chave para prevenir ou retardar a progressão da DRC. Entretanto, acho que evidências limitadas parecem sugerir que a terapia intensiva melhora os resultados em pacientes diabéticos que já têm DRC em estágio avançado. É importante usar medicações seguras e eficazes contra o diabetes para se alcançar objetivos glicêmicos em pacientes com disfunção renal, e acho que a linagliptina é um inibidor da DPP-4 que pode ser usado sem ajuste de dose em pacientes diabéticos com disfunção renal moderada a grave.



Obrigado por assistir a este programa. Esperamos que você o tenha achado interessante e que as informações possam ajudá-lo a melhorar o controle glicêmico de seus pacientes diabéticos com disfunção renal moderada a grave.

Essa transcrição foi editada em termos de estilo e clareza.

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