Novos conceitos no manejo da artrite reumatoide:

amplo controleClaiton Viegas Brenol, MD, PhD

Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna

FAMED – UFRGS - Serviço de Reumatologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre

claiton.brenol@gmail.com

Potenciais conflitos de interesse

• Abbott: consultor científico - palestrante

• Bristol Myers Squibb: pesquisador clínico – palestrante

• Merck Sharp & Dohme: pesquisador clínico - consultor científico

• Pfizer: pesquisador clínico

• Roche: pesquisador clínico - palestrante

Artrite reumatoide

• Doença inflamatória sistêmica, crônica, de etiologia desconhecida

• Caracterizada por:

– Destruição articular progressiva

– Perda da capacidade funcional

– Perda da qualidade de vida

• Prevalência: 0.5 –1% da população

• Ocorre 2 a 3 vezes mais em mulheres

• Pico de incidência entre 45 e 65 anos (mulheres 4x)

• Diminuição da sobrevida em até 10 anos

Kelley, W.N., et al, C.B. eds., Textbook of Rheumatology.2009

Kirwan, J Rheumatol 1999;26:720

0 5 10 15 20 25 30Duração da doença (anos)

Inicial Intermediária Avançada

Artrite reumatóide: morbidade

Artrite reumatóide: história natural da doença

O que são biológicos?

• Drogas que contêm proteínas derivadas da biotecnologia como substância ativa

• Revolucionaram o tratamento da artrite reumatóide:

- Modificação da história natural da doença

- Melhora da qualidade de vida

- Manutenção da produtividade no trabalho, atividades de lazer e desempenho social

Strand V, Singh JA. Drugs. 2010;70(2):121-45.

Complexo processo de manufatura

Biorreatores

Escalonamento

e produção de grandes

quantidades

Estabelecimento por engenharia

genética de células que produzem o

produto

Clonagem no

Vetor de DNA

Transferência na

célula do

hospedeiro

Célula de bactéria

ou mamífero produz

proteína

Vetor de DNA

GeneHumano

Processo de finalização e

purificação

Formulação

O processo é o produto

APC

T

MHCAntígenoTCR

CD 80/86CD 28

Linfócito B

ativadoMacrófago

ativado

Autoanticorpos (FR)

RANK-L TNFIFN IL-2

IL-6 / TNF α / IL-1IL-6

CTLA4Abatacepte

EtarnecepteGolimumabeInfliximabe

AdalimumabeCertolizumabe

Rituximabe

Tocilizumabe

Consenso de Diagnóstico. Rev. Brasileira de Reumatologia, 2011.

Acometimento articular (0-5)

1 grande articulação 0

2-10 grandes articulações 1

1-3 pequenas articulações (grandes não contadas) 2

4-10 pequenas articulações (grandes não contadas) 3

>10 articulações (pelo menos uma pequena) 5

Sorologia (0-3)

FR negativo E ACPA negativo 0

FR positivo OU ACPA positivo em baixos títulos 2

FR positivo OU ACPA positivo em altos títulos 3

Duração dos sintomas (0-1)

<6 semanas 0

≥6 semanas 1

Provas de atividade inflamatória (0-1)

PCR normal E VHS normal 0

PCR anormal OU VHS anormal 1

Pontuação maior ou igual a 6 é necessária para classificação definitiva de um

paciente como AR

Quem deve ser testado?

Paciente com pelo menos uma articulação com sinovite clínica definida (edema).*

Sinovite que não seja melhor explicada por outra doença.

*Os diagnósticos diferenciais são diferentes em pacientes com diferentes apresentações, mas podem incluir condições tais como lúpus eritematoso sistêmico, artrite psoriática e gota. Se houver dúvidas quanto aos diagnósticos diferenciais relevantes um reumatologista deve ser consultado.

O que valorizar no diagnóstico?

• Fator reumatóide

– Não exclui (FR negativo ocorre em 25 % dos pacientes)

– Anticorpo antipeptídeo cíclico citrulinado (anti-CCP) é indicado nos pacientes com FR

negativo (mais específico que o FR) ou dúvida diagnóstica

• Provas inflamatórias (velocidade de hemossedimentação, proteína C reativa)

– Resultados normais não excluem atividade articular

• Rx de mãos e pés (AP+oblíquo)

– Ausência de erosões não exclui doença em pacientes com menos de 2 anos de

evolução ou tratados com DMCDs desde o ínício dos sintomas

– Ressonância magnética ou ultrassonografia com presença de sinovite ou erosões

pode confirmar o diagnóstico (treinar reumatologistas e radiologistas)

EDEMA DOR

0 _______________________________________________ 100

Sem Atividade Extrema Atividade

Pinheiro CG. Rev. Brasileira de Reumatologia 2007

.

Escores de atividade

Prevoo ML. Arthritis Rheum 1995, 38:44-48

Aletaha D. Arthritis Res Ther 2005, 7:R796-R806

Índice Estado de atividade de doença Definição

SDAI Remissão < 5

Atividade de doença baixa < 20

Atividade de doença moderada < 40

Atividade de doença alta > 40

CDAI Remissão < 2,8

Atividade de doença baixa < 10

Atividade de doença moderada <22

Atividade de doença alta >22

DAS28 Remissão < 2,6

Atividade de doença baixa < 3,2

Atividade de doença moderada < 5,1

Atividade de doença alta > 5,1

Algoritmo de tratamento

Smolen et al, Ann Rheum Dis 2010;69:631-7.

AR ativa

Meta principal

Meta alternativa

RemissãoRemissão

sustentada

Baixa atividade de doença

Baixa atividade sustentada

Ajustar tratamento conforme atividade de

doença

Ajustar tratamento conforme atividade de

doença

Ajustar tratamento se reativação

Usar índice composto de atividade de

doença a cada 3-6 meses

Avaliar atividade de doença a cada 3-6

meses

Ajustar tratamento se reativação

Current evidence for a strategic approach

to the management of rheumatoid arthritis

Knevel, R et al. Ann Rheum Dis 2010 69: 987-994.

Monoterapia: MTX- até 20 -30 mg/semana – troca para parenteral na falha

Combinação de DMCD sintéticos

Troca entre os DMCD sintéticos

Excepcionalmente em pacientes com fatores de

mau prognóstico Associação DMCD

sintético + biológico, após falha a DMCD

sintético (preferencialmente MTX)

Em todas as fases:Prednisona até 15

mg/dia ou equivalente(Usar pelo menor tempo

possível)Corticoide intra-articulare/ou anti-inflamatórios

não hormonais e analgésicos

Pri

mei

ra li

nh

a

Intolerância ao metotrexatoResposta parcial ao metotrexato

Falha após 3 meses

Falha após 3-6 meses

Fluxograma de tratamento da AR

Sociedade Brasileira de Reumatologia, 2012

DMCD sintético (preferencialmente MTX) + DMCD biológica - anti-TNF

como primeira opção- ou TOCI ou ABA)

DMCD sintético (preferencialmente MTX) +

DMCD biológica (anti-TNF ou abatacepte ou rituximabe ou

tocilizumabe a critério médico)

Segu

nd

a lin

ha

Terc

eira

lin

ha

Falha após 3-6 meses

Falha após 3-6 meses

Sociedade Brasileira de Reumatologia, 2012

Classificação Brasileira Hierarquizada

de Procedimentos Médicos

• Terapia imunobiológica intravenosa

– Definição: infusão de imunobiológico assistida pela equipe médica

• Ambulatorial

– 2.01.04.39-1 Terapia imunobiológica intravenosa (por sessão)

• Hospitalar

– 2.02.04.16-7 Terapia imunobiológica intravenosa (por sessão)

• Porte: 4 C

Terapia imunobiológica intravenosa: critérios da ANS

• Refratários ao tratamento convencional por um período mínimo de três meses com

pelo menos dois esquemas utilizando drogas modificadoras do curso da doença

(DMCDs) de primeira linha, de forma seqüencial ou combinada

• Pacientes com índice de atividade da doença maior que :

– 10 pelo CDAI (Índice Clínico de Atividade da Doença)

– 20 pelo SDAI (Índice Simplificado de Atividade da Doença), ou

– 3,2 pelo DAS 28 (Índice de Atividade da Doença - 28 articulações)

RESOLUÇÃO NORMATIVA - RN Nº 262, 1/8/2011.

Amplo Controle da Artrite Reumatoide

Tratamento evoluiu do controle isolado dos

sintomas para um modelo holístico que pretende

impedir a progressão do dano estrutural,

preservar a funcionalidade e normalizar a

qualidade de vida.

Katz S et al. Comprehensive Outpatient Care in Rheumatoid Arthritis. A Controlled Study. JAMA 1968;206(6):1249-1254.Duff IF et al. Comprehensive management of patients with rheumatoid arthritis some results of the regional arthritis control program in

Michigan. Arthritis Rheum 1974;17:635–645.

COMPREHENSIVE DISEASE CONTROL

AMPLO CONTROLE DA DOENÇA

Amplo Controle da Artrite Reumatoide

PILARES DO AMPLO CONTROLE DA ARTRITE REUMATOIDE

ÍNDICES ATIVIDADE

DOENÇA

ESCORES

RADIOGRÁFICOS

ESCALAS

HAQ, EQ5D, etc.

SUPRIMIR

INFLAMAÇÃO

INIBIR DANO

RADIOGRÁFICO

PRESERVAR

FUNÇÃO e

QoL

Amplo Controle da AR:

Adalimumabe

Ann Rheum Dis (2012).doi:10.1136/annrheumdis-2011-201247.

Estudo OPTIMA

Kavanaugh et al. ACR2010, 1791. Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis (2012).doi:10.1136/annrheumdis-2011-201247.

PRINCIPAIS CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Adultos ≥18 anos com AR (critérios de classificação ACR/revisão de 1987);

Duração da doença <1 ano;

DAS28 >3,2;

CAD 68 ≥8 e CAE 66 ≥6;

VHS ≥28 mm/h ou CRP ≥1,5mg/dl;

FR+ ou anti-CCP+ ou >1 erosão.

PRINCIPAIS CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Exposição prévia a anti-TNF;

Exposição prévia a outra DMCD biológica;

Tratamento prévio com >2 DMCDs;

Tratamento prévio com MTX;

Tratamento IA ou parenteral com corticosteroides nas 4

semanas anteriores à triagem.

Estudo OPTIMA

Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis (2012).doi:10.1136/annrheumdis-2011-201247.

DAS28<3,2

Sem. 22-26

ADA 40 mg

c2sem + MTX *

n=466

DAS28<3,2

Sem. 22-26

MTX *

n=460

Aberto ADA 40 mg c2sem + MTXNão

n=259

Sim MTX

n=112(24.3%)

Período 1

26 Semanas

Período 2

52 semanas

0 26 78

Não Aberto ADA 40 mg c2sem + MTX

n=348

MTX n=102

Sim

n=207(44.4%)

ADA 40 mg c2sem + MTX

n=105

Desfecho

primário de

eficácia**

** DAS28 <3,2 + DmTSS <0,5 e

HAQ <0,5 na sem 78

BRAÇO 2

ADA+MTX mantidos

BRAÇO 3

ADA+MTX RI /

ADA+MTX

BRAÇO 4

MTX mantido

BRAÇO 5

MTX RI / ADA+MTX

BRAÇO 1

ADA+MTX / MTX

Amplo Controle da AR no Estudo OPTIMA

29,7%

16,1%

P<0,0010

20

40

60

80

100

Pa

cie

nte

s (%

)

DAS28 (PCR) <3,2HAQ-DI < 0,5∆mTSS ≤ 0,5

PACIENTES QUE ALCANÇARAM AMPLO CONTROLE DA DOENÇA

NA SEMANA 26 (PERÍODO 1)

Humira® (adalimumabe)+MTX

PBO+MTX

Cerca de duas vezes mais pacientes tratados com ADA+MTX

alcançaram amplo controle da doença já na semana 26,

comparados aos pacientes tratados com MTX.

Amplo Controle da AR no Estudo OPTIMA

PACIENTES QUE ALCANÇARAM O AMPLO CONTROLE DA DOENÇA

Humira® (adalimumabe)+MTX

Período 1, N=515

Adição de Humira®

(adalimumabe) após resposta inadequada a 6 meses de tratamento com MTXSemana 52, N=340

Adição de Humira®

(adalimumabe) após resposta inadequada a 6 meses de tratamento com MTXSemana 78, N=348

MTX insuficiente em 26 semanas, a adição de ADA resultou

em uma proporção de pacientes (25%) que alcançaram o amplo controle da doença COMPARÁVEL à dos pacientes

que iniciaram com ADA+MTX (30%)

29,7%

18,4%24,8%

0

20

40

60

80

100

Pa

cie

nte

s (%

)

DAS28 (PCR) <3,2HAQ-DI < 0,5∆mTSS ≤ 0,5

Estudo OPTIMA – semana 78

EULAR 2011 THU 0242 , THU 0251b

Table 1. Outcomes at Week 78 (LOCF unless otherwise specified)

Treatment groupACR20/50/70,

%

DAS28 <3.2,

%

DAS28 <2.6,

%

ΔmTSS ≤0.5,

%*mean ΔmTSS* mean HAQ‡

ADA+MTX(R)/PB+MTX 94/80/65 81 66 89 0.3 0.35

ADA+MTX(R)/ADA+MTX 95/89/77 91 86 81 0.1 0.33

P value 0.72/0.11/0.05 0.04 0.001 0.06 0.69 0.66

Amplo Controle AREstudo OPTIMA

CONCLUSÕES

Amplo controle da doença parece ser uma meta realística;

Tratamento precoce parece aumentar a chance do amplo

controle da doença;

Combinação ADA + MTX proporcionou taxas maiores de

amplo controle da doença após um ano de tratamento, em

comparação com MTX em monoterapia;

Pacientes com resposta insuficiente ao MTX em seis meses

e que receberam terapia combinada com ADA + MTX

alcançaram o amplo controle da doença numa proporção

comparável aos pacientes com AR inicial que já iniciaram

o estudo com a terapia combinada de ADA + MTX.

BiobadaBrasil 06/2014

• 31 centros ativos

• 2.464 pacientes

Brasil• popul.: 200.000.000• área: 8.500.000 Km²• Diversidade de: climas, etnias, educação, renda e acesso à SAÚDE

Relatório BiobadaBrasil

30/06/2014

BiobadaBrasil – Dados coletados em 30/06/2014

Relatório BiobadaBrasil

30/06/2014

Relatório BiobadaBrasil

30/06/2014

CONTROLE (N=534)

BIOLÓGICOS TOTAL

(n=1964)

BIOLÓGICO ANTI-TNF (n=1728)

Infliximabe(N=799)

Etanercepte(N=413)

Adalimumabe(N=338)

BIOLÓGICO NÃO Anti-

TNF (N=236)

TuberculoseCasos tuberculose 1 10(0,5%) 10 4 0 6 0

Tb pulmonar 0 5 5 0

Tb disseminada 0 3 3 0

Tb pleural 0 1 1 0

Tb peritoneal 0 1 1 0

Ocorrência tuberculose dos pacientes em

seguimento BiobadaBrasil - 30/06/11

Louzada-Jr, P:

CBR2012

Ocorrência tuberculose dos pacientes em

seguimento BiobadaBrasil em 30/06/11

Incidência Tb em pacientes em uso

de Biológicos = 488 por 100.000

Incidência de Tb em controles =

48,8 por 100.000

Louzada-Jr, P: CBR

2012

Conclusões

• Os imunobiológicos são capazes de induzir a remissão (ausência de atividade

inflamatória) da doença mesmo em casos nos quais os tratamentos tradicionais

falharam, evitando morbidades clínicas e cirúrgicas

• O papel do reumatologista na avaliação e tratamento dos pacientes é essencial, já

que esse é o especialista mais familiarizado com a identificação da doença e com as

drogas atualmente disponíveis, suas indicações e efeitos adversos

• Para a indicação correta dos imunobiológicos é necessário a aplicação de protocolos

terapêuticos atualizados e baseados nos melhores níveis de evidências disponíveis