novos conceitos em trombose associada ao câncer: o que os...
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Novos conceitos em trombose associada ao câncer: o que os últimos dados sobre os NOAC sugerem?www.medscape.org/roundtable/cat-noac-data-portuguese
Ajay K. Kakkar, MD, PhD: Olá, meu nome é Ajay Kakkar, sou professor de cirurgia na University College, em Londres. Bem-vindos a este programa chamado: Novos conceitos em trombose associada ao câncer: o que os últimos dados sobre os NOACs sugerem?
Ao meu lado, no congresso da American Society of Hematology em San Diego, Califórnia, está Gary Lyman, Professor de Medicina na Escola de Medicina da Universidade de Washington, Seattle. Seja bem-vindo, Gary.
Gary H. Lyman, MD, MPH: Obrigado, Ajay.
Dr. Kakkar: E Alok Khorana, Professor de Medicina na Cleveland Clinic Lerner College of Medicine. Bem-vindo, Alok.
Alok Khorana, MD: Obrigado.
Dr. Kakkar: E gostaria de dar as boas vindas à nossa audiência.
Novos conceitos em trombose associada ao câncer
O que os últimos dados de NOAC sugerem?
ModeradorLord Ajay K. Kakkar, MD, PhD, FRCS, FRCPProfessor de CirurgiaUniversity College LondonLondres, Reino Unido
Integrantes do painelGary H. Lyman, MD, MPHProfessor de MedicinaFred Hutchinson Cancer Research CenterUniversidade de WashingtonEscola de MedicinaSeattle, Washington
Alok A. Khorana, MDProfessor de MedicinaCleveland Clinic Lerner College of MedicineCase Western Reserve UniversityPresidente em Pesquisa Oncológica, Sondra and Stephen HardisVice-presidente (Serviços Clínicos)Diretor, Programa de Malignidades GITaussig Cancer InstituteCleveland ClinicCleveland, Ohio
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A trombose associada ao câncer é um problema importante. O que realmente sabemos sobre seu impacto, sobre a carga da doença e, em particular, como sabemos quais pacientes com doenças malignas correm o risco de desenvolver complicações tromboembólicas?
Dr. Khorana: Você tem toda razão, Ajay. A trombose associada ao câncer é uma complicação importante em pacientes com câncer. Existe uma regra básica, que é a regra dos 20/20. Desse modo, 20% dos pacientes com câncer terão um coágulo em algum momento da história natural de sua doença e 20% de todos os coágulos ocorrem em pacientes com câncer. Esta regra é citada com frequência, mas também precisamos nos lembrar do inverso, ou seja, que se 1 em cada 5 pacientes com câncer terá um coágulo, 4 desses 5 não terão, e o "x" da questão é que existe uma grande variação no risco de TEV entre os pacientes com câncer.
Dr. Kakkar: Então, antes que se possa entender como devemos avaliar esse risco, você levantou uma questão muito importante. Esta é uma complicação que pode afetar um grande número de pacientes com câncer ao longo da história natural da doença. Como você enquadra o problema do tromboembolismo venoso em termos das outras complicações que são muito comuns nas populações de câncer?
Dr. Khorana: Estamos acostumados a tratar as complicações associadas ao câncer. Sou um oncologista GI clínico e costumamos lidar com náusea, vômito, perda de cabelo, neuropatia e eventos esqueléticos. Gary é um especialista mundial em neutropenia febril. Estas são complicações com as quais estamos muito acostumados e TEV está incluído na mesma regra de cuidados de suporte ou complicações do tratamento oncológico.
Lyman GH. Cancer. 2011;117:1334-1349.
Trombose associada ao câncer (TAC)Prevalência e ônus
• TEV é uma complicação importante do câncer e uma das principais causas de morte entre pacientes com câncer
• Aproximadamente 20% de todos os casos de TEV ocorrem em pacientes com câncer
• TEV afeta até 20% dos pacientes com câncer antes da morte e foi relatado em até 50% dos pacientes com câncer no momento de um exame post-mortem
• A TAC tem consequências clínicas e econômicas importantes, incluindo
– Maior morbidade resultante de hospitalização e uso de anticoagulação
– Complicações hemorrágicas– Maior risco de TEV recorrente– Atrasos do tratamento do câncer
Dr. Kakkar: Então, Gary, como você avalia o risco em um paciente com câncer que chega, por exemplo, para um novo tratamento sistêmico?
Dr. Lyman: Bem, como o Dr. Khorana ilustrou, TEV está na mesma categoria de outras complicações associadas ao câncer ou ao tratamento do câncer, mas ele é um pouco desvalorizado. Falo isso por experiência, você sabe, na prática real. Alguns colegas reconhecem as outras complicações, como neutropenia febril, náusea e vômito e etc., mas a trombose associada ao câncer nunca esteve no topo de sua lista de prioridades. Isto está mudando porque dispomos de muitos mais dados que surgiram na última década. Agora contamos com estudos clínicos em vários cenários e cada vez mais as diretrizes recomendam que os riscos sejam avaliados em todo paciente oncológico que iniciar um novo tratamento para o câncer. Como consequência, já conhecemos muitos fatores de risco. Também temos modelos de risco, e o Dr. Khorana teve um papel central no desenvolvimento de alguns deles, e podemos usar esses modelos ou os fatores de risco que conhecemos para selecionar pacientes que apresentem um risco excepcionalmente elevado. As diretrizes também dizem que, quando um paciente é considerado de alto risco, deve haver uma discussão. Também devemos discutir os riscos, o que procurar, os sintomas, edema nas pernas, falta de ar e assim por diante e, se algum tipo de tromboprofilaxia deve ser considerado, o que vamos abordar mais adiante.
Dr. Kakkar: Alok, fale sobre o escore de risco com o qual você tem uma associação muito forte. Como ele surgiu e quais são os fatores que contribuem para determinar o risco?
Lyman GH. Cancer. 2011;117:1334-1349.
Fatores de risco para TEV em pacientes com câncer
• Idade• Etnia• Comorbidades
• Contagens de plaquetas• Contagens de leucócitos• Hemoglobina• Fator tissular• Dímero D• P-selectina• Potencial de
geração de trombina
• Cirurgia/hospitalização
• Quimioterapia• Antiangiogênicos• CVC• ESA/transfusões
• Local primário• Histologia• Grau• Período inicial
após o diagnósticoRelacionados
ao câncerRelacionados
ao tratamento
Relacionados ao pacienteBiomarcadores
Dr. Khorana: O escore de risco foi publicado há pouco mais de 10 anos. Ele foi derivado de um registro onde o Professor Lyman foi o principal pesquisador. Este era um registro de caráter nacional que examinava as complicações relacionadas ao tratamento em pacientes com câncer que estavam recebendo quimioterapia. Estes são pacientes com câncer que vêm da comunidade para fazer quimioterapia. A maioria deles apresentava um ótimo índice de desempenho e mesmo assim havia um número elevado de pacientes que desenvolviam coágulos sanguíneos. Então usamos todos os dados que tinham sido reunidos como parte deste grande estudo de coorte para identificar fatores que pudessem prever o risco de tromboembolismo venoso nestes pacientes.
No fim, isto se resumiu em 5 fatores simples. Três são componentes de um hemograma completo - hemoglobina, contagem de leucócitos e contagem de plaquetas. Os outros dois são o tipo de câncer e o índice de massa corporal. O cálculo deste escore é muito simples. A vantagem é que ele não exige nenhum exame especial. Todos estes dados estão disponíveis para quase todos os pacientes com câncer que entram em seu consultório.
Dr. Kakkar: Então são características simples, disponíveis para todos nós, mas houve alguma conversa sobre o uso de biomarcadores para melhorar a utilidade desse escore de risco. Fale um pouco sobre isso. Você acha que as medidas de biomarcadores são necessárias ou podemos nos basear apenas nas características clínicas?
Dr. Khorana: Esta é uma ótima pergunta. Não há dúvida de que as ferramentas de risco podem ser aprimoradas conforme a ciência evolui e nossa compreensão da fisiopatologia da trombose associada ao câncer aumenta. A questão é: teremos escores cada vez melhores que serão cada vez menos usados? Afinal, o desenvolvimento de biomarcadores leva tempo. O desenvolvimento de um ensaio para os biomarcadores leva tempo. E mais uma vez, a vantagem de um escore mais simples é que você acaba com variáveis sobre quase todos os pacientes com câncer; isso permitiu que este escore fosse validado em 10, 15, 20.000 pacientes no mundo todo. Por outro lado, se você desenvolver biomarcadores, e tentamos fazer isso com o fator tissular como exemplo primário, o grupo de Viena fez um ótimo trabalho examinando P-selectina e o dímero D e eles desenvolveram alguns novos modelos para sua identificação - isso pode aumentar a especificidade na identificação de pacientes que apresentem um risco real, mas também diminuir a aplicabilidade prática porque nem todo paciente com câncer dispõe de um nível de P-selectina ou dímero D.
Khorana AA, et al. Blood. 2008;111:4902-4907.
Escore de Risco de KhoranaCaracterística EscoreLocal do câncerRisco muito elevado (estômago, pâncreas)Risco elevado (pulmão, linfoma, ginecológico, bexiga, testicular)
2
1
Contagem de plaquetas≥ 350.000/mm3 1Nível de hemoglobina< 10 g/dL ou uso de ESA 1Contagem de leucócitos> 11.000/mm3 1Índice de massa corporal≥ 35 kg/m2 1
a. Khorana AA, et al. J Clin Oncol. 2017;35:1078-1085. b. Ay C, et al. Blood. 2010;116:5377-5382.
Biomarcadores na avaliação de risco
• Análise pré-especificada do estudo CATCH• Pacientes no quartil superior de TF no momento do TEV inicial apresentaram a maior
recorrência de TEV• Na análise de regressão de riscos concorrentes para tempo até recorrência de TEV, TF manteve
uma forte associação com TEV recorrente• Os resultados sugerem que TF seja um possível biomarcador de TEV recorrente em pacientes com
câncer recebendo anticoagulação terapêutica
Fator tissular[a]
• Estudo de observação de coorte em pacientes com câncer recém-diagnosticado ou progressão da doença após remissão
• A incorporação de biomarcadores ao escore de risco de Khorana melhorou a predição do risco— Pacientes com risco muito elevado de TEV puderam ser definidos com maior precisão
e a probabilidade de TEV pôde ser prevista com mais exatidão
P-Selectina e dímero D[b]
Dr Kakkar: Muito bem, então estamos satisfeitos com os modelos e sistemas de classificação de risco disponíveis, mas como aplicá-los à oferta de uma profilaxia primária para prevenir o tromboembolismo em pacientes com câncer? Vamos nos concentrar basicamente naqueles que recebem tratamento sistêmico, quimioterapia, terapia biológica em caráter ambulatorial. Gary, qual é sua abordagem?
Dr. Lyman: Bem, avalio o risco e tento fazer isso em todos os pacientes porque as vezes você se engana pensando que um paciente não apresenta alto risco porque está em uma fase inicial da doença, mas ele tem outros fatores de risco. Por isso avalio o risco e proponho um discussão. Se o risco estiver aumentado, com base no escore, converso sobre as opções existentes. E, de acordo com as diretrizes, se o risco for elevado, deve-se discutir e pelo menos considerar a tromboprofilaxia.
Como você sabe, historicamente, olhando bem para o passado, se houvesse o desejo de uma tromboprofilaxia neste contexto, ela seria feita com um antagonista da vitamina K. Mas os estudos que temos atualmente, existem 18 estudos randomizados e controlados neste momento, mostram que o uso de uma heparina de baixo peso molecular pode reduzir o risco de modo significante, se aplicada em um contexto de profilaxia primária. Mesmo assim, quando você está tratando uma situação hipotética que pode não ocorrer - como o Dr. Khorana indicou, 80% dos pacientes podem nunca desenvolver um coágulo - é difícil ter esta conversa e [é difícil] o paciente considerar injeções diárias durante um período prolongado para uma condição que eles podem não ter.
Por isso, tivemos dificuldades no recrutamento em alguns destes estudos e estamos esperando o dia em que teremos uma alternativa oral à injeção de heparinas.
Dr. Kakkar: Mas se paramos um pouco antes de examinarmos a aplicabilidade dos anticoagulantes orais não antagonistas de vitamina K, o que aprendemos com os estudos maiores sobre a terapia parenteral para prevenção da trombose associada ao câncer? Digo isso porque não vimos a captação de nenhuma delas como recomendação definitiva nas diretrizes ou, na verdade, nem mesmo na prática clínica de rotina.
Di Nisio M, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016;12:CD008500.
Revisão CochraneEficácia/segurança de HBPM para prevenção de TEV• Com base em estimativas combinadas de 8 ECRs em pacientes ambulatoriais
recebendo quimioterapia Risco de TEV sintomático
Risco de sangramento maior
HBPM Controle inativo
Combinados Eventos Total Eventos TotalRazão de risco
aleatória, IC de 95%
Total (IC de 95%) 1.829 1.417 0,53 [0,38; 0,75]
Total de eventos 50 82
Teste para efeito geral: Z = 3,58 ( P = 0,0003)
HBPM Controle inativo
Combinados Eventos Total Eventos TotalRazão de risco
aleatória, IC de 95%
Total (IC de 95%) 2.207 1.811 1,30[0,75; 2,23]
Total de eventos 53 39
Teste para efeito geral: Z = 0,94 ( P = 0,35)
0,01 0,1 10 100
Favorece HBPM Favorece o controle
0,01 0,1 10 100
Favorece HBPM Favorece o controle
a. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology®. Versão 2.2018. b. Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2015;33:654-656.
Recomendações nas diretrizes para tromboprofilaxia primária
NCCN[a]
Sugere discussões dos riscos/benefícios relativos à opção de tromboprofilaxia em indivíduos considerados de alto risco para TEV, com base em uma avaliação dos fatores de risco para TEV.
ASCO®[b]
A tromboprofilaxia de rotina não é recomendada para pacientes ambulatoriais com câncer; pode ser considerada para pacientes de alto risco altamente selecionados.
Pacientes ambulatoriais com câncer
Dr. Khorana: Dois estudos clínicos randomizados muito grandes avaliaram esta questão específica, que é: podemos prevenir coágulos sanguíneos em pacientes com câncer que estejam iniciando um regime terapêutico sistêmico, principalmente quimioterapia?
PROTECHT e SAVE-ONCO, você sabe, são estudos muito grandes e foram muito bem conduzidos. Sei que você participou dos dois e fiz parte de um deles, e eles provaram o conceito que sim, é possível reduzir os eventos em pacientes com câncer que estejam recebendo tratamento sistêmico com profilaxia ambulatorial, mas eles também trouxeram alguns desafios para a interpretação dos dados e o maior destes desafios foi uma taxa de eventos realmente muito baixa.
As taxas de eventos foram baixas porque os estudos focaram no local do câncer como critério de inclusão primário, e houve uma grande variedade de locais de câncer, então no fim as taxas de eventos ficaram na faixa de 3 a 4% e melhoraram para 1,5 a 2%, e a maioria das diretrizes não considerou estes valores clinicamente expressivos. Portanto, eles provaram o conceito de que a profilaxia ambulatorial é possível e pode ser realizada por um período de tempo prolongado, mas não levaram a uma atualização porque o número necessário para tratar [de modo a] prevenir um coágulo estava na faixa de mais ou menos 50 e, no geral, este não é um limiar no qual a profilaxia de rotina seria recomendada.
Dr. Kakkar: Então fale sobre a abordagem que foi usada nos dois estudos mais recentes em termos de profilaxia primária em pacientes ambulatoriais com câncer, o estudo CASSINI e o estudo AVERT.
Dr. Khorana: Acho que estes dois estudos aprenderam duas lições com a experiência dos grandes estudos clínicos anteriores. Uma foi: precisamos enfocar uma população que teria um benefício clínico importante com a tromboprofilaxia, o que em essência significa uma população com alto risco de desenvolver tromboembolismo venoso. O CASSINI e o AVERT foram estudos independentes. O CASSINI foi um estudo global em 11 países, com 140 centros. Gary e eu somos co-presidentes do comitê diretor e, Ajay, você também fez parte do estudo. Este foi basicamente um estudo multinacional, mas selecionou pacientes com tumores sólidos ou linfomas localmente avançados ou metastáticos com um escore de Khorana de 2 ou mais como ponto de entrada. E esta foi a definição de alto risco.
a. Agnelli G, et al. Lancet Oncol. 2009;10:943-949; b. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2012;366:601-609.
PROTECHT e SAVE-ONCOEficácia de HBPM na prevenção de TEV
PROTECHT[a]
00.5
11.5
22.5
33.5
44.5
Nadroparina Placebon = 769 n = 381
Paci
ente
s co
m e
vent
os d
e TE
V, %
2,0
3,9P = 0,02
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
Semuloparina Placebon = 1.608 n = 1.604
Paci
ente
s co
m e
vent
os d
e TE
V, %
1,2
3,4P < 0,001
SAVE-ONCO[b]
A incidência de eventos tromboembólicos em pacientes ambulatoriais com câncer metastático ou localmente avançado em quimioterapia pode ser reduzida
pela profilaxia com HBPM
4,54
3,53
2,52
1,51
0,50
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
* Indicado por um escore de risco de Khorana ≥ 2; † Os pacientes foram estratificados na randomização por tipo de tumor (pancreático ou outro, com expectativa de que até aprox. 25% dos pacientes alocados aleatoriamente teriam câncer pancreático avançado); ‡ A terapia sistêmica para câncer foi iniciada dentro de 72 horas após a primeira dose do medicamento de estudo, quando possível, ou dentro de ± 1 semana após a administração da primeira dose do medicamento de estudo com intenção de continuar a terapia sistêmica para câncer durante o período de tratamento duplo-cego. USC nas visitas de triagem e acompanhamento.Khorana AA, et al. Thromb Haemost. 2017;117:2135-2145. Khorana AA, et al. N Engl J Med. 2019; 380:720-728
CASSINIDesenho do estudo
Rivaroxabana, 10 mg/dia
Placebo
Pacientes com váriostipos de câncer que
iniciaram quimioterapiasistêmica‡ com alto risco
de TEV *N = 1080†
Acompa-nhamento de 30 dias
Fim do estudoUSC USC USC USC
Avaliou a eficácia e a segurança de rivaroxabana vs. placebo para profilaxia de TEV em pacientesambulatoriais com câncer que iniciaram uma terapia sistêmica para câncer e apresentavam alto risco de TEV
Desenho resumido: Estudo de superioridade multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo de fase 3b
Período de tratamento de 180 ± 3 dias com visitas de acompanhamento
a cada 8 semanas (± 7 dias)R
O AVERT essencialmente fez a mesma coisa, embora fosse basicamente um estudo conduzido em um único país, em vários centros no Canadá, mas basicamente apresentou o mesmo desenho do estudo, examinando uma variedade de tumores sólidos e usando um escore de Khorana de 2 ou mais como limiar para determinação de alto risco.
Dr Kakkar: Existem outras diferenças importantes no desenho entre estes dois estudos, não tanto em termos do desfecho primário, mas da duração da avaliação desse desfecho primário nos dois estudos. Você poderia falar sobre isto, já que este é um aspecto importante?
Kimpton M, et al. Thromb Res. 2018;164:S124-S129; Carrier M, et al. N Engl J Med. 2019;380:711-719.
AVERTDesenho do estudo
Fim do período de estudo:
7 meses
R
• Câncer recém-diagnosticado ou progressão após remissão completa ou parcial
• Início de um novo ciclo de quimioterapia por no mínimo 3 meses
• Estratificação por pontuação de risco para TEV ≥ 2
N = 574Estimativa
1:1
Apixabana, 2,5 mg duas vezes ao dia
Placebo
Período de tratamento de 6 meses
Avaliou a eficácia e a segurança de apixabana vs. placebo para profilaxia de TEV em pacientes ambulatoriais com câncer recebendo quimioterapia, com alto risco de TEV
• Desfecho primário: primeiro episódio de TEV sintomático ou assintomático, documentado objetivamente
Dr. Khorana: À primeira vista os dois estudos são muito parecidos. Os dois envolvem profilaxia ambulatorial e uma população de alto risco definida de um modo semelhante, mas há diferenças no modo como os pacientes foram acompanhados e no modo como os eventos foram verificados. Assim, o foco do CASSINI foi garantir a inclusão de uma população realmente livre de trombose no estudo. Conseguimos isso realizando um ultrassom basal das extremidades inferiores em pacientes com câncer após a assinatura do consentimento, mas antes da randomização. Pacientes que tivessem um coágulo preexistente, o que ocorreu em quase 5% dos pacientes, não foram randomizados por motivos óbvios. Eles precisavam de anticoagulação terapêutica. Desse modo, garantimos às pessoas que entenderiam o estudo que tínhamos escolhido um foco na prevenção primária e [que] teríamos uma população completamente livre de trombose incluída no estudo.
Dr. Kakkar: Ou seja, sem um tratamento por acidente?
Dr. Khorana: Sem tratamento por acidente -
Dr. Kakkar: mas realmente uma profilaxia primária.
Dr. Khorana: Também acompanhamos estes pacientes com ultrassonografias de triagem a cada 8 semanas por toda a duração do estudo de até 180 dias. E o motivo foi garantir uma compreensão sistemática das taxas de TEV nos dois grupos de estudo. Como você sabe, pacientes com câncer realizam exames de imagem por vários motivos, e não queríamos que houvesse uma diferença entre os grupos em termos do número de exames realizados, para no fim você detectar mais coágulos em um lado simplesmente por acaso.
Dr. Kakkar: Então você evitou um viés na verificação do estudo por meio de uma metodologia muito rigorosa.
Dr. Khorana: Exatamente.
Dr. Kakkar: Gary, você gostaria de comentar a metodologia usada, porque ela é muito importante em estudos que possam ter um grande impacto na prática clínica.
Dr. Lyman: Eu só queria acrescentar que, obviamente, com a triagem que realizamos na avaliação basal e periodicamente durante o estudo, estávamos detectando estes coágulos assintomáticos ou desconhecidos que, em muitos casos, poderiam evoluir para coágulos estabelecidos sintomáticos e até mesmo êmbolos pulmonares com risco à vida. Portanto, acreditamos que estávamos capturando a totalidade da experiência de coágulos daquela população de pacientes no estudo. Outra coisa que eu gostaria de acrescentar é que na prática comum atual, esta triagem não é realizada e com o tempo veremos se ela será integrada à nossa rotina. Sem isso na prática comum, quando você inicia o tratamento de um paciente que
* Inclui TEV sintomático ou assintomático e morte relacionada à TEV.a. Khorana AA, et al. Thromb Haemost. 2017;117:2135-2145. b. Kimpton M, et al. Thromb Res. 2018;164:S124-S129.
CASSINI vs. AVERTSemelhanças/diferenças nos desenhos de estudo
Pacientes ambulatoriais com tumores sólidos e alto risco de TEV (escore de Khorana ≥ 2)
População de pacientes
CASSINI[a] AVERT[b]
Critério de inclusão Ausência de trombose por USC
Duração do tratamento 180 dias
Eficácia primária Tempo até a primeira ocorrência de TEV confirmado objetivamente *
Análise primária
ITT mITT
USC não realizado
Análise de suporte Período de tratamento
sabemos estar na categoria de alto risco, muitos desses pacientes, 5 a 10%, provavelmente já têm um coágulo pré-clínico que requer tratamento, como você indicou.
Dr. Kakkar: Isto é interessante porque existe uma grande confusão sobre esta questão de triagem para o que é conhecido como doença assintomática. A realidade da situação, não sei se você concorda, Alok, é que estes casos representam coágulos em um vaso sanguíneo, portanto são trombos intravasculares. Eles podem não estar associados a sintomas, mas isto não os torna menos perigosos. Na verdade, estudos históricos de 30, 40, 50 anos atrás no campo da trombose venosa demonstraram que, com frequência, os médicos só descobriam que seu paciente tinha um destes trombos venosos silenciosos na perna no momento de uma autópsia que demonstrava embolismo pulmonar fatal. Portanto, esta é uma doença séria. Mesmo assim, nem sempre temos esta informação na prática clínica de rotina.
Dr. Khorana: Exato. Acho que queremos deixar este ponto muito claro porque algumas pessoas consideram, ou poderiam considerar, este dado como um desfecho substituto. Ele não é realmente substituto porque o coágulo já está lá e sabemos que estes coágulos têm evoluções desfavoráveis porque já estudamos coágulos descobertos incidentalmente, que são essencialmente a mesma coisa. Você faz um exame por outro motivo e encontra um coágulo. Sabemos, pelo menos quando encontramos coágulos no tórax, que as evoluções não são diferentes, pelo menos em análises combinadas maiores para casos descobertos incidentalmente ou baseados em sintomas.
Dr. Kakkar: Portanto, uma metodologia muito minuciosa em termos de determinação da carga da doença. Conte como vocês definiram o período de tempo de intenção de tratamento neste estudo em particular.
Dr. Khorana: Bom, é aqui que as coisas ficam mais complexas. Este estudo foi projetado para ser o mais puro e conservador possível em termos de metodologia. Por isso preferimos empregar uma população de intenção de tratamento, composta por todos os pacientes randomizados - todos que entrassem no estudo e fossem randomizados, não apenas os pacientes que tivessem um coágulo preexistente, mas todos os paciente randomizados foram contabilizados nas análises.
Dr. Kakkar: Então isso inclui pacientes que nunca foram estudados e aqueles que deixaram de tomar o medicamento, todos foram incluídos neste período ITT de 180 dias.
Dr. Khorana: E na população ITT - a população de todos os pacientes randomizados - houve um período de análise primária predefinido, correspondente a 180 dias, o que significa que o paciente entra no estudo, é randomizado e não importa se ele recebeu uma dose do medicamento, se nunca tomou o medicamento ou se
recebeu o medicamento e parou depois de 3 meses, mas se ele apresentar um coágulo 5 meses mais tarde, isto conta para aquele grupo, seja o grupo de placebo ou de rivaroxabana.
Também houve uma análise de suporte principal, que foi a análise durante o tratamento, que é a verdadeira comparação plausível porque todos estes estudos dos quais falamos, os estudos de tromboprofilaxia anteriores, são estudos com análise durante o tratamento. "Durante o tratamento" corresponde ao período em que você começa a usar o medicamento, e deixa de ser contabilizado quando o paciente deixa de receber a medicação.
Dr. Kakkar: Então, no estudo, os pacientes foram randomizados para rivaroxabana, em uma dose de 10 mg uma vez ao dia, ou placebo. Eles foram acompanhados por 180 dias, independentemente da exposição ao medicamento. Fale sobre os resultados.
Dr. Khorana: Em geral, pacientes randomizados para rivaroxabana apresentaram menos eventos que os pacientes que foram randomizados para o placebo. As diferenças demonstraram uma significância estatística real quando o período durante o tratamento foi contabilizado porque, quando os pacientes descontinuaram o medicamento, começaram a desenvolver eventos outra vez. Acho que isto indica que existe uma população de alto risco que permanece com um risco elevado pelo período completo de 6 meses. Isso reduziu o poder do estudo para o período de análise primária, mas ao examinar a população de todos os pacientes randomizados com o foco no período de tratamento, encontramos uma redução do risco de eventos de TEV muito significante do ponto de vista estatístico, uma redução do risco absoluto de aproximadamente 4%.
Dr. Kakkar: Muito impressionante. E o estudo AVERT? Como ele se situa no contexto do estudo CASSINI?
De N Engl J Med, Khorana AA, et al., Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer, 380, 720-728, Copyright © 2019. Massachusetts Medical Society. Reproduzido com permissão de Massachusetts Medical Society.
CASSINIResultados de eficácia/segurança
Incidência cumulativa Rivaroxabana Placebo HR (IC de 95%) Valor de PTEV, n, % (ITT) 25/420; 6,0 37/421; 8,8 0,66 (0,40; 1,09) 0,10
TEV, n, % (durante o tratamento) 11/420; 2,6 27/421; 6,4 0,40 (0,20; 0,80) -
Sangramento maior (ITT), n, % 8/405; 2,0 4/404; 1,0 1,96 (0,59; 6,49) 0,26
Dr. Lyman: Sim. Bem, eu enfatizaria, e acho que todos veremos quando estes estudos forem apresentados por completo em domínio público, que estes são estudos complementares. O desenho do AVERT foi diferente, embora houvesse muitas semelhanças. Não foi imposta uma triagem inicial à população do AVERT, então os pacientes não foram triados. Eles foram randomizados e tratados e, embora não dispuséssemos de ultrassonografias, podemos presumir que alguns destes pacientes já tivessem um coágulo quando foram incluídos. Mesmo assim, todos foram considerados como parte da análise primária. Não foi realizada uma triagem rotineira no decorrer deste estudo. Claro que alguns pacientes realizaram exames para estadiamento do câncer ou para outros sintomas e as vezes um EP ou um coágulo incidental foi encontrado; estes casos foram contabilizados nos resultados, mas obviamente a triagem não foi realizada de um modo aleatório. Portanto, podem ocorrer desequilíbrios em um estudo quando o resultado é avaliado com base em uma medida como exames de estadiamento.
Acredito que o objetivo aqui fosse refletir um tipo de prática comum atualmente, que consiste em não realizar uma triagem. A desvantagem é que sabemos que alguns destes pacientes tinham um coágulo desde o início, então eles estavam recebendo um tratamento adequado ou insuficiente quando foram incluídos em um estudo de profilaxia deste tipo? Saberemos mais com o tempo. O impacto do AVERT deve ser considerado no contexto do que aprendemos no CASSINI. São desenhos um pouco diferentes, mas acho que vão ajudar a orientar todo este campo.
Dr Kakkar: Isso é excelente. Então temos dois estudos contemporâneos, um com o inibidor de Xa rivaroxabana, o segundo com o inibidor de Xa apixabana, que estão confirmando a utilidade da profilaxia primária com estes agentes em pacientes de alto risco que estejam iniciando uma terapia sistêmica para tratamento de câncer.
Carrier M, et al. N Engl J Med. 2019;380:711-719.
AVERTResultados de eficácia/segurança
Incidência cumulativa Apixabana Placebo HR (IC de 95%) Valor de P NNT/NNHTEV (mITT), % 4,2 10,2 0,41 (0,26; 0,65) < 0,001 NNT = 17
Sangramento maior (mITT), % 3,5 1,8 2,00 (1,01; 3,95) 0,046 NNH = 59
Sangramento maior (durante o tratamento), %
2,1 1,1 1,89 (0,39; 9,24) NS NNH = 100
Vamos passar da prevenção para o tratamento da doença tromboembólica estabelecida em pacientes com câncer. O padrão de ouro - a recomendação da maioria das diretrizes, na verdade, de todas as diretrizes - Gary, consiste em oferecer uma heparina de baixo peso molecular aos pacientes por um longo período para tratamento de TVP estabelecida ou embolismo pulmonar na população com câncer.
Dr. Lyman: Correto.
Dr. Kakkar: Fale um pouco sobre a justificativa para esta recomendação.
Dr. Lyman: Como já foi mencionado, temos vários estudos randomizados que demonstraram que uma heparina de baixo peso molecular é eficaz e provavelmente preferível aos antagonistas da vitamina K que usávamos historicamente, em termos de prevenção de uma recorrência. Sendo assim, o tratamento imediato e o tratamento prolongado de pacientes com câncer utilizam as heparinas de baixo peso molecular.
Agora, os dados recentes dos estudos Hokusai e SELECT-D sugerem que em muitos destes pacientes com câncer que desenvolvem um coágulo, é possível observar uma eficácia no mínimo boa - alguns indicam que até um pouco melhor - com um dos novos agentes orais.
a. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology®. Versão 2.2018. b. Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2015;33:654-656.
Recomendações das diretrizes para tratamento de TAC
NCCN[a]
• HBPM como monoterapia é preferível nos primeiros 6 meses• As alternativas incluem rivaroxabana, apixabana, HBPM/varfarina,HBPM/edoxabana,
HBPM/dabigatrana• Uma duração mínima de 3 meses é recomendada• Duração indefinida é recomendada com câncer ativo ou fatores de risco persistentes
para recorrência de TEV
ASCO®[b]
• HBPM como monoterapia por 6 meses• Varfarina é uma alternativa sugerida• NOACs não são recomendados• Duração indefinida deve ser considerada com câncer ativo ou fatores de risco
persistentes para recorrência de TEV
Wang TF, et al. Res Pract Thromb Haemost. 2018;2:429-438.
Eficácia/segurança de HBPM vs. AVK no tratamento de TAC
Risco de TEV recorrente em 6 meses
Risco de sangramento maior em 6 meses
As diretrizes atuais afirmam que esta é uma opção, uma escolha, e que devemos discuti-la com o paciente porque existem dados muito convincentes destes dois estudos recentes sugerindo que seria possível obter o mesmo benefício. O cuidado que deve ser tomado é que, em alguns grupos de pacientes, câncer do trato GI alto, principalmente câncer GI em geral, o risco de sangramento pode ser relativamente maior. Portanto, isto requer uma discussão e o equilíbrio entre os benefícios e os prejuízos para o paciente individual, mas acho que estamos avançando para uma época em que os pacientes terão a vantagem clara de poder receber um agente oral, em vez de um agente injetável.
Dr. Kakkar: Vamos examinar esses dois estudos com um pouco mais de detalhes, Alok. Primeiro, o Hokusai VTE Cancer Study, que randomizou cerca de 1.000 pacientes para o regime prolongado com heparina de baixo peso molecular usando doses terapêuticas integrais durante um mês e 75% da dose terapêutica integral em seguida, ou para o inibidor de Xa edoxabana. Fale um pouco sobre o desenho do estudo e os resultados em termos de eficácia e segurança.
Dr. Khorana: O estudo foi projetado como um ensaio de não inferioridade e o objetivo foi definir se o uso de DOAC é tão bom quanto a administração de heparina de baixo peso molecular, que atualmente para muitas pessoas ainda representa o padrão de cuidados. O estudo tinha um desfecho duplo - um deles consistiu em verificar se não haveria mais recorrências e também se não haveria mais sangramentos - e estes dois desfechos, o desfecho de segurança e o desfecho de eficácia, são combinados para estabelecer a não inferioridade. van Es N, et al. Thromb Haemost. 2015;114:1268-1276.
Hokusai VTE CancerDesenho do estudo
• Resultado primário: Combinação de TEV recorrente ou sangramento maior
Pacientes com câncer
e TEV(n = 1.046)
HBPM
Dalteparina200 UI/kg
R1:1
Edoxabana 60 mg*
Dalteparina 150 UI/kg
Dia 0 Dia 5 Dia 30 Mês 12
* 30 mg em pacientes com CrCl = 30-50 mL/m ou peso < 60 kg
Khorana AA, et al. J Thromb Haemost. 2018;16:1891-1894.
NOACs para tratamento de TACOrientação da ISTH
A recomendação terapêutica final deve ser feita após a tomada de decisão conjunta com os pacientes em relação a uma possível redução
da recorrência, porém maiores taxas de sangramento com NOACs específicos, incorporando as preferências e os valores dos pacientes
Tratamento anticoagulante Sugestão de uso de
NOACs específicos(edoxabana ou rivaroxabana)
Em pacientes com baixo risco de sangramento, sem interações medicamentosas com a terapia sistêmica atual
HBPM
Em pacientes com alto risco de sangramento, incluindoPacientes com câncer GI luminal com local primário intactoPacientes com cânceres que apresentem risco de sangramento no trato GU, bexiga ou tubos de nefrostomiaPacientes com anormalidades da mucosa GI ativas, como úlceras duodenais, gastrite, esofagite ou colite
No estudo clínico foi constatado que edoxabana foi um pouco melhor para reduzir as taxas de recorrência, mas um pouco pior como causadora de sangramento e estes dois resultados se equilibram entre si.
Na verdade, o estudo determinou a não inferioridade porque os resultados de eficácia e segurança combinados foram muito semelhantes aos observados com a heparina de baixo peso molecular.
Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624.
Hokusai VTE CancerComponentes do resultado primário
7,96,9
11,3
4
0
2
4
6
8
10
12
TEV recorrente Sangramento maior
Paci
ente
s, %
Edoxabana (n = 522) Dalteparina (n = 524)
Edoxabana vs. dalteparinaHR (IC de 95%) = 0,71 (0,48; 1,06)
P = 0,09
Edoxabana vs. dalteparinaHR (IC de 95%) = 1,77 (1,03; 3,04)
P = 0,04
-3,4%
2,9%
Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624.
Hokusai VTE CancerResultado primário
• Combinação de primeira recorrência de TEV ou evento de sangramento maior
HR com edoxabana = 0,97(IC de 95%: 0,70; 1,36)
P = 0,006 para não inferioridade
12,8 13,5
0
2
4
6
8
10
12
14
Edoxabana n = 522 Dalteparina n = 524
Paci
ente
s, %
Dr. Kakkar: E o estudo SELECT-D, como foi desenhado e o que mostrou?
Dr. Khorana: Ele foi desenhado como um estudo de tratamento mais tradicional, com um desfecho de eficácia e um desfecho de segurança separados.
Ele demonstrou o mesmo padrão, exceto que as recorrências foram ainda menores com rivaroxabana.
Young A, et al. Thromb Res. 2016;140:S172-S173.
SELECT-DDesenho do estudo
• Desfecho primário: TEV recorrente• Desfecho de segurança: sangramento maior e sangramento CRNM
Pacientes com câncer e
recorrênciade TEV (n = 406)
Rivaroxabana 15 mg duas
vezes ao dia por 3 semanas, e então
20 mg/dia
Dalteparina 200 UI/kg/dia por
1 mês, e então 150 UI/kg/dia
R1:1
Rivaroxabana, 20 mg/dia
Placebo
6 meses
Evento índice de EP ou
Positividade para TVR
6 meses vs. 12 meses
de tratamento
Young AM, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023.
SELECT-DDesfecho primário -- TEV recorrente aos 6 meses
4
11
0
2
4
6
8
10
12
Rivaroxabana Dalteparina
Paci
ente
s, %
Rivaroxabana vs. dalteparinaHR (IC de 95%) = 0,43 (0,19; 0,99)
(n = 203) (n = 203)
As taxas de sangramento foram elevadas, principalmente em pacientes com câncer GI. Portanto, em geral, foram mais altas na população que recebeu rivaroxabana.
Dr. Kakkar: Isso é muito interessante. Mais uma vez temos dois estudos contemporâneos com dois inibidores de Xa diferentes demonstrando maior eficácia a favor do inibidor de Xa, em termos da taxa de recorrência em pacientes tratados para trombose associada ao câncer, porém com aumento de sangramento maior, mas com esse sangramento maior manifestando-se principalmente em pacientes com malignidades do trato GI alto. Como você explica isso, Alok?
Dr. Khorana: Há anos sabemos que os anticoagulantes orais diretos têm alguns efeitos sobre a mucosa. O sangramento de mucosa é muito mais comum com agentes diretos. Talvez por causa do modo como são administrados. Pode ser que exerçam alguns efeitos locais durante sua absorção que ainda não compreendemos totalmente. Mas observamos com clareza mais casos de sangramento de mucosa com NOACs ou agentes orais diretos que com as heparinas de baixo peso molecular. Acho que isso é acentuado em pacientes que apresentam um tumor primário no trato GI que pode já ter uma tendência a sangrar, intensificando esse sangramento.
Concordo que é importante enfocar o aspecto da hemorragia, mas em medicina as vezes apenas passamos para o problema seguinte e não nos concentramos em nossas vitórias.
.
Young AM, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023.
SELECT-DSangramento maior e CRNM aos 6 meses
4 4
6
13
0
2
4
6
8
10
12
14
Sangramento maior CRNM
Paci
ente
s, %
Dalteparina Rivaroxabana
Rivaroxabana vs. dalteparinaHR (IC de 95%) = 1,83 (0,68; 4,96)
Rivaroxabana vs. dalteparinaHR (IC de 95%) = 3,76 (1,63; 8,69)
(n = 203) (n = 203)
Pacientes com câncer esofágico ou GI tenderam
a apresentar mais episódios de sangramento maior com rivaroxabana que
com dalteparina
Cheung KS, et al. World J Gastroenterol. 2017;23:1954-1963.
Patogênese do sangramento GI relacionado ao NOAC
Mucosa
Trato GI
Efeito tópico na mucosa
NOAC
Efeito tópico
Efeito anticoagulante sistêmico de NOAC
Absorção incompleta(efeito anticoagulante
tópico)
Efeito causal direto(por ex., ácido tartárico
em dabigatrana)
Inibição da cicatrização
da mucosa© Medscape, LLC
A vitória aqui é que começamos na época da varfarina e tínhamos taxas de recorrência de TEV entre 15 e 20%. Depois avançamos para a era da heparina de baixo peso molecular, onde tínhamos taxas de recorrência entre 8 e 12%, e agora estamos na era dos DOACs e as taxas de recorrência são menores que 5%. Isto significa que 95% dos pacientes com câncer, quando apresentam um coágulo sanguíneo e passam a receber um agente oral direto, nunca terão um segundo coágulo. Esta é uma grande melhora em comparação ao que tínhamos há uma década.
Dr. Kakkar: É muito impressionante mesmo, chegar a essas baixas taxas de recorrência com a utilização de uma intervenção oral.
a. Wang TF, et al. Res Pract Thromb Haemost. 2018;2:429-438; b. Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624;c. Young AM, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023.
Diminuição das taxas de TEV recorrente em pacientes com câncer em tratamento anticoagulante
Varfarina[a]
10% a 16%HBPM[a]
6% a 9%NOACs[b,c]
4% a 8%
Fale sobre a persistência do tratamento na população com trombose associada ao câncer, a importância da persistência em termos da obtenção destas reduções impressionantes da recorrência de TV e qual é a realidade sobre a persistência.
Dr. Khorana: Este é um problema que descobrimos quando analisamos conjuntos de dados comerciais nos Estados Unidos. Constatamos que os pacientes que iniciaram o tratamento com heparina de baixo peso molecular - na época em que NOACs não eram recomendados para o tratamento de primeira linha de TEV associado a câncer - estavam abandonando o regime terapêutico com heparina de baixo peso molecular, as vezes dentro de 1 mês ou dentro de 3 meses, e após 6 meses a maioria dos pacientes tinha realizado algum tipo de troca, em alguns casos para nenhum medicamento e algumas vezes para um outro agente oral. Para nossa surpresa, não encontramos estes problemas de persistência com qualquer anticoagulante oral, incluindo varfarina.
Acho que a lição aqui é que, pelo menos nos Estados Unidos, o custo das heparinas de baixo peso molecular é um grande problema; embora exista uma molécula genérica, ela ainda é muito cara e podemos ter superestimado a disposição de pacientes com câncer para realizar autoinjeções durante períodos prolongados. Portanto, a persistência parece ser melhor com o tratamento oral, independentemente de qual tratamento oral for usado, e se associarmos este dado às já conhecidas taxas de recorrência relativamente baixas que foram documentadas, acho que esta situação seria vantajosa para os pacientes.
Dr. Kakkar: Senhores, em termos de aconselhamento para médicos no fim de 2018 sobre o manejo da trombose associada ao câncer já estabelecida, em que ponto estamos? Estamos nos afastando da era da heparina de baixo peso molecular? Os inibidores de Xa já estão bem estabelecidos? Como reunir todas estas informações e torná-las úteis e aplicáveis na prática de rotina?
Khorana AA, et al. Res Pract Thromb Haemost. 2017;1:14-22.
Persistência da anticoagulação para TAC
Dr. Lyman: Com certeza estamos em um período de transição. A avaliação de risco é importante e esta avaliação deve considerar tanto o risco de coágulos quanto o risco de hemorragias em um paciente individual, mas para a maioria dos pacientes com câncer que desenvolvem um coágulo sanguíneo - e as novas diretrizes refletem isso - existe uma opção que pode ser discutida com o paciente, envolvendo o uso de um dos novos agentes orais ou a heparina de baixo peso molecular mais tradicional, com todas as questões de preferência do paciente que já conhecemos. Pensando no tratamento, isto realmente mudou a prática clínica e, pelo menos nos Estados Unidos, provavelmente estamos à frente das diretrizes neste aspecto. Temos dados populacionais, dados de pedidos de reembolso, mostrando que estes agentes já estão conquistando algum espaço. Sentíamos que não devíamos fazer isso enquanto estes estudos não fossem divulgados, mas agora que estão disponíveis, ficamos bastante confortáveis com a ideia.
Quanto à prevenção, mais uma vez, acho que estamos em um período de transição. Ainda precisamos digerir os novos dados que discutimos. Se os resultados combinados destes estudos forem convincentes como esperamos que sejam, isto também oferecerá uma opção - uma avaliação de risco, uma discussão e uma opção para os pacientes - mais uma vez, levando em conta cuidadosamente o risco de sangramento no paciente individual. Então, pode ser que os NOACs conquistem seu espaço na tromboprofilaxia de rotina em pacientes com câncer, mas talvez isto não seja para todos. Deve haver uma seleção cuidadosa de pacientes que apresentem um risco de hemorragia específico, mas espero que para a maioria dos pacientes com câncer, com base nestes dados e em outros que surgirem a partir daqui, esta passe a ser uma opção porque a aceitação e a aderência ao tratamento são muito importantes, como o Dr. Khorana indicou.
Podemos discutir os benefícios e malefícios, mas se o paciente não tomar a medicação, não poderá se beneficiar dela. Assim, a aceitação e a aderência ao tratamento são nitidamente melhores com os agentes orais e este é um fator importante.
Aplicabilidade dos novos dados à prática clínica de rotina
Tratamento de TAC
NOACs oferecem uma opção oral à HBPM
Prevenção de TAC
NOACs representam uma opção possível, mas a seleção dos pacientes é crucial.
TEV Sangramento
Avaliação de risco
Dr. Kakkar: Senhores, muitíssimo obrigado. Estamos em um momento interessante após 10 anos de pesquisas muito intensas no campo da trombose associada ao câncer. Temos ferramentas validadas para avaliação de risco que nos permitem compreender o risco de doença tromboembólica em pacientes que buscam tratamento anticâncer. Atualmente temos métodos disponíveis - inibidores orais ativos do fator Xa - que demonstraram eficácia e segurança em termos de prevenção de doença tromboembólica em pacientes com câncer. É claro que estas intervenções precisam ser usadas com responsabilidade e critérios para o paciente individual porque existe um risco de aumento de complicações hemorrágicas, em particular no trato GI. Para o tratamento do tromboembolismo estabelecido, temos estudos demonstrando que os inibidores de Xa são eficazes e seguros nesta população de pacientes. Novamente, ocorrem mais sangramentos no trato GI e precisamos ser cuidadosos e criteriosos sobre o modo de intervir para proporcionar os melhores efeitos e resultados aos nossos pacientes.
Gary e Alok, eu gostaria de agradecer aos dois por participarem desta discussão e gostaria de agradecer a todos vocês por participarem desta atividade. Por favor, prossigam e respondam as perguntas que se seguem e preencham a avaliação. Muito obrigado.
Resumo
• TAC representa uma preocupação importante porque provoca hospitalização, atrasos no tratamento do câncer e mortalidade
• Ferramentas validadas para avaliação de risco permitem uma compreensão do risco de TAC
• Os estudos CASSINI e AVERT sugerem que, em pacientes de alto risco, rivaroxabana e apixabana são eficazes e seguras para prevenção de TAC
• Os estudos Hokusai VTE Cancer e SELECT-D sugerem que NOACs podem oferecer um modo conveniente para prevenir recorrências de TAC
• Nos estudos de prevenção e tratamento, NOACs foram associados a um risco de sangramento maior mais elevado, especialmente sangramentos GI
• Antes de fazer recomendações relativas ao tratamento anticoagulante, as opções devem ser discutidas detalhadamente com cada paciente
Continue para responder às perguntas de avaliação pós-atividade e receber créditos. Pedimos também a gentileza de dedicar alguns momentos para responder à avaliação do programa.
Obrigado por participar desta atividade.
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AbreviaturasASCO® = American Society of Clinical Oncology (Sociedade Americana de Oncologia Clínica)
AVK = antagonista da vitamina K
ClCr = clearance de creatinina
CRNM = clinicamente relevante não maior
CVC = cateter venoso central
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group (Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental)
ECR = ensaio clínico randomizado
EP = embolismo pulmonar
ESA = agente estimulante da eritropoiese
GI = gastrointestinal
GU = genitourinário
HBPM = heparina de baixo peso molecular
IC = intervalo de confiança
ISTH = Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia
ITT = intenção de tratar
M-H = Mantel-Haenszel
mITT = intenção de tratar modificada
NCCN = National Comprehensive Cancer Network (Rede Nacional Abrangente de Câncer)
NNH = número necessário para causar dano
NNT = número necessário para tratar
NOAC = anticoagulante oral não antagonista da vitamina K
NS = não significante
RR = razão de risco
TAC = trombose associada ao câncer
TEV = tromboembolismo venoso
TF = fator tissular
TVR = trombose venosa residual
USC = ultrassom de compressão
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