Novos Anticoagulantes:Já Podemos Usar?

Prof(a) Dra. Ana Thereza RochaProf. Colaboradora do Serviço de Pneumologia do Complexo HUPES e da FAMEB – UFBA Coordenadora do Núcleo de Atendimento e Tratamento do Tabagismo (NATTAB) – HUPES

Pneumologista, Intensivista e Mestre em Pesquisa Clínica, Duke University, NC, EUADoutora em Medicina e Saúde – UFBA

XI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA

DA SBPT

Rio de Janeiro, 2010

� Profilaxia de Tromboembolimo Venoso (TEV)

� SCAI

� Anticoagulação prolongada – fibrilação atrial

� Tratamento do TEV

� Pacientes com câncer

Indicações de anticoagulantes

Novos Anticoagulantes na Profilaxia de TEV: Já Podemos Usar?

Porque precisamos de novos anticoagulantes?

ATIIIPentasaccharide

section

Polysaccharide Chain

Heparina Não-fracionada

1,6-anhydro ring

Heparina de baixo peso molecular

Otimizando o tratamento com anticoagulantes para tromboembolismo venoso (TEV)

Tratamento DesfechosClínicos

ImplicaçõesPráticas

HNFou

WarfarinaOu

HBPMOu

Novos Anticoagulantes

Orais?ou

Similares de HBPM?

↓ Incidência de TEV

↓ Sangramento, TIH

↓ Mortalidade

↑ Qualidade de vida

• Posologia simplificada

• Evitar uso de droga EV

• Tratamento ambulatorial mais prático e

< tempo de internação

• Evitar monitorização laboratorial, mas dispor de controle se necessário

• Economia de recursos

TIH = trombocitopenia induzida por heparina

1. Com relação aos novos anticoagulantes orais é correto afirmar que, exceto:

a) São moléculas não-peptídicas que inibem seletivamente o fator Xa ou o fator IIa da cascata da coagulação

b) Apresentam farmacocinética e farmacodinâmica muito mais previsíveis que a warfarina não sofrendo interferência na absorção e biodisponibilidade quando usadas VO

c) Não há antídoto específico para rivaroxabam e dabigatram, diferentemente da HNF que pode ter reversão da anticoagulação com a protamina

d) Rivaroxabam e dabigatram não precisam de monitorização ou ajuste para gênero ou peso, mas precisam de atenção com a função renal

1. Com relação aos novos anticoagulantes orais é correto afirmar que, exceto:

a) São moléculas não-peptídicas que inibem seletivamente o fator Xa ou o fator IIa da cascata da coagulação

b) Apresentam farmacocinética e farmacodinâmica muito mais previsíveis que a warfarina não sofrendo interferência na absorção e biodisponibilidade quando usadas VO

c) Não há antídoto específico para rivaroxabam e dabigatram, diferentemente da HNF que pode ter reversão da anticoagulação com a protamina

d) Rivaroxabam e dabigatram não precisam de monitorização ou ajuste para gênero ou peso, mas precisam de atenção com a função renal

Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development. Ufer, M et al. Thromb Haemost 2010; 103:1-12

� Posologia simplificada

� Evitar uso de droga EV, SC

� Tratamento ambulatorial mais prático e < tempo de internação

� Seletividade na ação para evitar monitorização laboratorial, mas dispor de controle, se necessário

� Economia de recursos

Anticoagulante ideal

� Eficácia: igual ou superior ao padrão ouro (controle ativo)

� Segurança: baixo risco de sangramento importante

� Antídoto: reversibilidade rápida, se necessário

� Baixo risco de outras reações adversas: hepatotoxicidade, eventos cardiovasculares, trombose rebote, GI

� Efetividade testada em diversas situações clínicas

“Na prática, até o anticoagulante mais seguro e mais eficaz pode não ser usado ou ser usado

inadequadamente.”(Richard Becker. Editorial. NEJM 2009. 538;26:2827)

Quais são os novos anticoagulantes VO para profilaxia de TEV?

Trombo

Ativação por contato Ativação via fator tecidual

XII XIIa

FibrinaFibrinogênio

Va

FL

Ca2+

VII

X

IX

XI

II

FT

Ca2+

VIIa

VIIIaCa2+

FL

IXa

XIa

Xa

IIa

AT

Mecanismo de ação

trombina

Rivaroxabam (VO)Apixabam (VO)Fondaparinux(5-Sacarídeo SC)

BivalirudinaHirudina

Argatroban

HNFHBPM

Dabigatram (VO)Ximelagatram (VO)

Anticoagulantes em desenvolvimento –

indicações/eficácia/segurança

2. Com relação aos novos anticoagulantes orais em desenvolvimento écorreto afirmar que, exceto:

a) Estudos de fase III com dabigatram para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação àenoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves e clinicamente relevantes não graves

b) Estudos de fase III com rivaroxabam para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação àenoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves

c) A definição de eventos hemorrágicos em estudos fase III épadronizada e permite a comparação direta da segurança dos novos anticoagulantes

d) Apesar de não serem considerados graves (maior), sangramentos na ferida cirúrgica são considerados importantes desfechos pelos cirurgiões

2. Com relação aos novos anticoagulantes orais em desenvolvimento écorreto afirmar que, exceto:

a) Estudos de fase III com dabigatram para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação àenoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves e clinicamente relevantes não graves

b) Estudos de fase III com rivaroxabam para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação àenoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves

c) A definição de eventos hemorrágicos em estudos fase III épadronizada e permite a comparação direta da segurança dos novos anticoagulantes

d) Apesar de não serem considerados graves (maior), sangramentos na ferida cirúrgica são considerados importantes desfechos pelos cirurgiões

Eventos hemorrágicos em Estudos Fase III de novos anticoagulantes na prevenção de TEV em cirurgia ortopédica

de grande porte

Hull, R et al. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15; 377

� Inibidor direto do fator Xa

� Uma vez ao dia

� Efeito previsível: início de ação em 2-4 h, com 80% de biodisponibilidade VO

� Não necessita monitorização ou ajuste para idade ou pesos extremos

� Eliminação renal de 70%

� Interação com inibidores da CYP3A4 (ex. cetoconazole, antiretrovirais)

� Não interage com aspirina, digoxina, ranitidina, antiácidos em sadios

Roehrig et al, 2005; Perzborn et al, 2005; Kubitza et al, 2005; 2006; 2007

RivaroxabamCaracterísticas

Estudos RECORD

The REgulation of Coagulation in ORthopedic Surgery to Prevent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism

� RECORD 1

• Rivaroxabam vs Enoxaparina 31 a 39 dias – ATQ

� RECORD 2

• Rivaroxabam 31 a 39 dias vs Enoxaparina 10 a 14 dias– ATQ

� RECORD 3

• Rivaroxabam vs Enoxaparina 10 a 14 dias – ATJ

� RECORD 4

• Rivaroxabam vs Enoxaparina (30 mg 2x) 10 a 14 dias – ATJ

Enoxaparina 40 mg 1x d

Rivaroxabam 10 mg 1x/dVenografiabilateral

obrigatóriaR A

TQ

SEGUI

MENTO

1ª dose - 12 horas antes da cirurgia

6–8 horas pós cirurgia

2ª dose 6–8 horas pós cirurgia

Dia 1 Dia 36±6

Duplo cego

Última dose - diaantes da venografia

Até o dia 65

Critério de inclusão� Pacientes ≥18 anos, agendados

para ATQ eletiva

Principais critérios de exclusão� Sangramento ativo ou alto risco de sangramento

� Doença hepática / renal importante

� Terapia anticoagulante que não pode ser suspensa

� Use de inibidores da protease – HIV

RECORD 1 – Desenho do estudo

Objetivo primário

� TEV total: qualquer TVP, TEP não fatal e morte por qualquer causa

Objetivo secundário

� TEV maior: TVP proximal, TEP não fatal e morte associada a TEV

� TVP: qualquer, proximal ou distal

� TEV sintomático

RECORD 1 – Eficácia

Não inferioridade e superioridade

Objetivos avaliados por comitê central cego

Objetivos avaliados por comitê central cego

Principal

� Sangramento maior após a 1ª dose até≤2 d após a última

� Sangramento fatal, órgão vital, necessidade de cirurgia

� ↓ Hb ≥ 2 g/dL ou transfusão ≥2 unidades

Outros

� Qualquer sangramento durante o tratamento

� Sangramento menor

� Complicação hemorrágica na ferida

� Eventos cardiovasculares

� Enzimas hepáticas

RECORD 1 – Segurança

Inci

dên

cia

(%)

0,1%0,3%

3,7%

1,1%

2,0%

0,2%0,5%

0,3%

TEV totalRRR 70%

TEV maiorRRR 88%

TEVsintomático

Sangramentograve*

0

1

2

3

4 EnoxaparinaRivaroxabam

p<0,001 p<0,001 p=0,222 p=0,178

RECORD 1 – Resumo*Sangramento grave: fatal, em orgão crítico (ex retroperitoneal,

intracranial, intraocular e intraespinhal), reoperação, ou fora da cirurgia com transfusão de 2U.

Foram excluídos das análises sangramentos no local da cirurgia

� Excelente biodisponibilidade em indivíduos sadios, interação com drogas inibidoras ou indutoras do CYP3A4

� Eficácia superior no objetivo primário (TEV total e maior) de cada RECORD e em meta-análise dos 4 estudos

� Perfil de segurança: em cada estudo, baixo poder para mostrar significância de sangramento como desfecho principal.

� Na meta-análise dos 4 estudos, houve maior taxa de sangramentos graves e clinicamente relevantes, não-graves com rivaroxabam

Conclusões na profilaxia de TEVRECORD – Rivaroxabam vs enoxaparina

� Inibidor direto da trombina (IIa)

� Uma vez ao dia

� Efeito previsível, mas 25% dos indivíduos têm absorção lenta

� Não necessita monitorização

� Eliminação renal de 90%

� Interação com IBP (ex. pantoprazole diminui 20-30% da absorção)

Piccini JP et al. Expet Opin Invest. Drugs 2008;17(6): 925-37.

DabigatramCaracterísticas

Estudos Dabigatram na profilaxia de TEV

� RE-NOVATE

• Dabigatram vs Enoxaparina 28 a 35 dias – ATQ

� RE-MODEL

• Dabigatram vs Enoxaparina 6 a 10 dias– ATJ

� RE-MOBILIZE

• Dabigatram vs Enoxaparina (30 mg 2x) 12 a 15 dias –ATJ

Venografiabilateral

obrigatória

SEGUI

MENTO

Dia 9±2

Última dose - diaantes da venografia

Dia 90

Critério de inclusão� Pacientes ≥18 anos, > 40 Kg,

agendados para ATJ eletiva

Principais critérios de exclusão� Sangramento ativo ou alto risco de sangramento

� Doença hepática / renal importante

RE-MODEL – Desenho do estudo

Estudo de não-inferioridade; N= 2076; 105 centros

Enoxaparina 40 mg 1x d

Dabigatram 1x/d150 ou 220 (1ª dose ½ )

R ATJ

1–4 horas pós cirurgia

Dia 1

Duplo cego

1ª dose - 12 horas antes da cirurgia

� Eficácia e segurança não-inferiores à enoxaparina 40mg/dia em profilaxia de TEV para ATJ e ATQ

� Cuidados na prática:� Cuidado com uso com IBP (geralmente estes pacientes utilizam AINE)

� Checar enzimas hepáticas (hepatotoxidade com outro droga da classe anti-Iia)

� Não tem antídoto específico

Conclusões na profilaxia de TEVRE-MODEL/MOBILIZE – Dabigatram vs. Enoxaparina

3. Com relação aos anticoagulantes para a profilaxia de TEV é correto afirmar que, exceto:

a) Quando se demonstra que um anticoagulante é eficaz em estudos fase III de cirurgia ortopédica de grande porte, é seguro utilizá-lo em outras cirurgias de grande porte

b) Ajuste na insuficiência renal, risco de sangramento e de trombocitopenia induzida por heparina (imunogenicidade) são cuidados com o uso de HNF e HBPM

c) As HBPM SC têm comprovada segurança e eficácia em várias situações clínicas para profilaxia de TEV em pacientes clínicos e cirúrgicos

d) Além do efeito anti-trombótico, as HBPM exercem outros efeitos farmacológicos, incluindo ações anti-inflamatórias e anti-tumorais

3. Com relação aos anticoagulantes para a profilaxia de TEV é correto afirmar que, exceto:

a) Quando se demonstra que um anticoagulante é eficaz em estudos fase III de cirurgia ortopédica de grande porte, é seguro utilizá-lo em outras cirurgias de grande porte

b) Ajuste na insuficiência renal, risco de sangramento e de trombocitopenia induzida por heparina (imunogenicidade) são cuidados com o uso de HNF e HBPM

c) As HBPM SC têm comprovada segurança e eficácia em várias situações clínicas para profilaxia de TEV em pacientes clínicos e cirúrgicos

d) Além do efeito anti-trombótico, as HBPM exercem outros efeitos farmacológicos, incluindo ações anti-inflamatórias e anti-tumorais

Produtos disponíveis no Brasil

CLEXANE

ENOXAPARINA SÓDICA

FRAXIPARINA

NADROPARINA CÁLCICA

FRAGMIN

DALTEPARINA SÓDICA

HNF

HEPARINA SÓDICA

Peso molecular 3500-5500 Dáltons 3600-5000 Dáltons 5600-6400 Dáltons 16.000-30000

Dáltons

Processo de produção a partir da HNF

Clivagem/

benzilação

Clivagemdeaminativa

Despolimerização

Regularidade dose-efeito Alta Alta Alta Baixa

Relação de Atividade Anti-Xa/lla

4=1 3=2 2=1 1=1

Imunogenicidade (fator 4 plaquetário)

< HNF < HNF < HNF < HNF

Meia-vida plasmática 4,1 horas 3,5 horas 2,8 horas 1 hora

Ligação às proteínas plasmáticas

Baixa Baixa Baixa Alta

HBPM são compostos biológicos com propriedades anti-coagulantes e não anti-coagulantes. Foram estudadas criteriosamente para indicações diferentes e não

são intercambiáveis. (FDA, WHO, ACCP, AHA/ACC, ICS)

E as cópias similares das HBPM?

São iguais ou biossemelhantes?

Molecular Weight Profile of Generic EnoxaparinsRI Detector

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Cutenox Dilutol Lovenox Sicor Dripanina040417

Dripanina040478

CutenoxDJ 306X

CutenoxDK 302X

Per

cent

age

<1 kDa

1-2 kDa

2-3 kDa

3-4 kDa

4-5 kDa

5-6 kDa

> 6 kDa

Diferenças na distribuição do peso molecular de enoxaparina e cópias

Clexane

Assay Dependent Variations in the Anticoagulant & Protamine Sulfate Neutralization Profiles of Generic Copies of Enoxaparin. Abstract & Poster. ASH 2006

Pharmacodynamic Differentiation of Generic Low Molecular Weight Heparins.W.P.Jeske, J.Walenga. Abstract & Poster #75. ASH 2007

Modelos in vivo de trombose mostram diferenças de relevância clínica e atividade antiXa entre várias cópias de enoxaparina

Similares ≠genéricos

Já podemos usar?

Pontos principais I� Novos inibidores diretos de Xa e da trombina VO ainda estão sendo

estudados para anticoagulação a curto e longo prazos em várias situações de trombose venosa e arterial

� Novos compostos biológicos devem atender a critérios estabelecidos para demonstrar biossemelhança (EMEA) para podermos usar com segurança

� Rivaroxabam e dabigatram foram aprovados na União Européia e no Brasil para uso na profilaxia de TEV em ATQ e ATJ (aguardam revisão do FDA)

Pontos principais II� Como já há drogas eficazes e seguras para a profilaxia de TEV (HBPM

– controle ativo), atenção à segurança têm importância fundamental no desenvolvimento de novas drogas

� As indicações dos anticoagulantes para uso clínico não são necessariamente classe específicas (intercambiáveis) e extrapoláveis

� Outros cuidados: efeito rebote potencial depois da descontinuação da droga, interações com alimento e com alguns medicamentos, monitoramento de hepatotoxicidade, CI na gravidez, CI na insuficiência renal moderada a grave, na insuficiência hepática

� Evitar uso em populações não incluídas nos estudos clínicos

1. New Anticoagulants. Editorial. Becker, R. NEJM 2009; 538;26:2827

2. Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development. Ufer, M et al. Thromb Haemost 2010; 103:1-12

3. State-of-the-Art Review: Assessing the Safety Profiles of New Anticoagulants for Major Orthopedic. Hull, R et al. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15; 377

4. Beyond Unfractionated Heparin and Warfarin: Current and Future Advances. Hirsh, J and Eikelboom, JW. Circulation 2007;116;552-560

5. RECORD 1 – Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358(26):2765-75

6. RECORD 2 – Kakkar AK et al. Lancet 2008;372(9632):31-9

7. RECORD 3 – Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358(26):2776-86

8. RECORD 4 – Turpie et al. 9th EFFORT Congress 2008 (European Federation of National Associations of Orthopaedics & Traumatology)

9. RE-MODEL – Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007;5(11):2178-85

10. RE-NOVATE - Ginsberg JS et al. J Arthroplasty 2008. In press.

Referências

PM (Da) Método

HNF 5000-30,000 Extração de tecido suíno ou bovino

Enoxaparina-Na 3500-5500 Clivagem/benzilação – hidrólise alcalina

Nadroparina-Ca 3600-5000 Clivagem deaminativa – ácido nítrico

Reviparina-Na 4500-5000 Clivagem deaminativa – ácido nítrico

Dalteparina-Na 5600-6400 Despolimerização – ácido nítrico

Tinzaparina-Na 5600-7500 Clivagem/benzilação - heparinase

Certoparina-Na 6000-6700 Clivagem deaminativa - isoamyl nitrato

Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16

Diferenças entre a HNF e as as HBPMPeso molecular e método de fracionamento