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NOVAS DROGAS NO TRATAMENTO DA DECH

PRIMEIRA REUNIÃO DO GRUPO DA SBTMO DE 2017-‐ UNIFESP

Morgani Rodrigues

NOVAS ESTRATÉGIAS NO TRATAMENTO DA DECH

PRIMEIRA REUNIÃO DO GRUPO DA SBTMO DE 2017-‐ UNIFESP

Morgani Rodrigues

Tópicos

•  Fisiopatologia DECHa •  Estratégias de prevenção e tratamento da DECHa

•  Fisiopatologia DECHc •  Estratégias de prevenção e tratamento da DECHc

Alvos para terapia padrão e terapias emergentes para a prevenção de DECHa

Servais et al. Expert Opinion on Inves3ga3onal Drugs. Volume 25, 2016 -‐ Issue 8. Pg 957-‐978

J. Magenau et al. BriPsh Journal of Haematology, 2016, 173, 190–205

Estratégias diminuam: 1)  Produção DAMPs e 2)  PMAPs


•  Modulação da microbiota •  Suplementação da alfa-‐1 an@tripsina •  Acido urico

Microbiota

•  modelos murinos de DECH Perda da diversidade microbiota.

•  Perda certos species de bacterias pre TMO: Lactobacilus aumenta Patologia do DECH

•  Processo reverPdo com re-‐introdução dos microorganismos

Holler, Et al (2014) Metagenomic analysis of the stool microbiome in paPents receiving allogeneic stem cell transplantaPon: loss of diversity is associated with use of systemic anPbioPcs and more pronounced in gastrointesPnal grab-‐ver-‐ sus-‐host disease. Biology of Blood and Marrow TransplantaPon, 20, 640–645.

Microbiota

•  Microbiota muda em frente a outros patógenos: Enterococo e DECH

•  Aumento da diversidade da microbiota teve menor mortalidade

•  Gênero BlauPa: mortalidade/DECH e Sobrevida

Holler, Et al (2014) Metagenomic analysis of the stool microbiome in paPents receiving allogeneic stem cell transplantaPon: loss of diversity is associated with use of systemic anPbioPcs and more pronounced in gastrointesPnal grab-‐ver-‐ sus-‐host disease. Biology of Blood and Marrow TransplantaPon, 20, 640–645.

Jenq, etal(2015) IntesPnal BlauPa Is Associated with Reduced Death from Grab-‐versus-‐Host Disease. Biology of Blood and Marrow TransplantaPon, 21, 1373–1383.

Microbiota

•  Coquetel de 17 espécies de clostridia Tregs e pode reverter colite autoimmune.

•  Efeito da profilaxia microbiana? •  Estratégias de proteção da população celular regeneraPva

•  Administração de Flora comensal exogéna

Atarashi et al. (2013) Treg inducPon by a raPonally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota.Nature, 500, 232–236. van Bekkum, D.W. (1977) Bone marrow transplantaPon. TransplantaPon Proceedings, 9, 147–154..


•  Suplementação da alfa-‐1 an@tripsina

Alfa 1 anPtripsina

•  Serina Inibidor de protease •  AnP – inflamatórias •  AnP-‐ apoptóPcas •  Imunomoduladoras

Alfa 1 anPtripsina

•  Estudo fase I/II •  12 pacientes •  Grau III/IV DECHa refratária com grau IV intesPnal

•  Sem toxicidade •  Melhora 8/12 pacientes •  4 resposta completa •  50% vivos > 100 e > 800 dias

Atacando mediadores extracelulares

•  Bloqueio de “danger signals” – Acido urico – DAMP no DECHa – Rasburicase – Fase I: rasburicase 0.2mg/Kg por 5 dias – DECHa 24% grau II-‐IV

Yeh AC, Brunner AM, Spitzer TR et al. Phase I study of urate oxidase in the reducPon of acute grab-‐versus-‐host disease aber myeloablaPve allogeneic stem cell transplantaPon. Biology of blood and marrow transplantaPon : journal of the American Society for Blood and Marrow TransplantaPon, 20(5), 730-‐734 (2014).

Depleção de Células T

•  Globulinas An@-‐linfócitos T (ATG) – Coelho – Cavalo

•  Profunda e prolongada depleção de células T naive

Depleção de Células T

•  3 estudos fase III: Incidência de DECH aguda e crônica Não aumenta o risco de recidiva MieloablaPvo relacionado/ Não relacionado 1)  Kroger N, Solano C, Wolschke C et al. AnPlymphocyte Globulin for PrevenPon of Chronic Grab-‐versus-‐Host Disease. The New England journal of

medicine, 374(1), 43-‐53 (2016).** A large phase III trial demonstra@ng the benefit of using pre-‐transplant ATG on GVHD 2)  Socie G, Schmoor C, Bethge WA et al. Chronic grab-‐versus-‐host disease: long-‐term results from a randomized trial on grab-‐versus-‐host disease

prophylaxis with or ithout anP-‐T-‐cell globulin ATG-‐Fresenius. Blood, 117(23), 6375-‐6382 (2011).** A large phase III trial demonstra@ng the benefit of using pre-‐transplant ATG on GVHD

3)  Walker I, Panzarella T, Couban S et al. Pretreatment with anP-‐thymocyte globulin versus no anP-‐thymocyte globulin in paPents with haematological malignancies undergoing haemopoiePc cell transplantaPon from unrelated donors: a randomised, controlled, open-‐label, phase 3, mulPcentre trial. The Lancet. Oncology, (2015). ** A large phase III trial demonstra@ng the benefit of using pre-‐transplant ATG on GVHD

Depleção de células T

•  Alentuzumab •  AnP-‐CD3 -‐ Visizumab •  AnP CD 2-‐ Siplizumab -‐ClinicalTrials.gov#NCT00113646 •  PentotasPna •  engineering T cells through the expression of suicide genes


•  Alentuzumab •  An@-‐CD3 -‐ Visizumab •  An@ CD 2-‐ Siplizumab -‐

ClinicalTrials.gov#NCT00113646

•  PentotasPna •  engineering T cells through the expression of suicide genes


•  Alentuzumab •  AnP-‐CD3 -‐ Visizumab •  AnP CD 2-‐ Siplizumab -‐ClinicalTrials.gov#NCT00113646 •  Pentosta@na •  engineering T cells through the expression of suicide genes


•  Pentotas@na –  Estudo fase I/II –  URMMT –  Doses de 0-‐2mg/m2 –  D+8 D+15 , D+ 22 e D+30 –  Incidência baixa de DECHa – 1.5mg/m2 ( 37,7% vs 55,6%) p=0,085

Parmar S, Andersson BS, Couriel D et al. Prophylaxis of grab-‐versus-‐host disease in unrelated donor transplantaPon with pentostaPn, tacrolimus, and mini-‐methotrexate: a phase I/II controlled, adapPvely randomized study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 29(3), 294-‐302 (2011).


•  Alentuzumab •  AnP-‐CD3 -‐ Visizumab •  AnP CD 2-‐ Siplizumab -‐ClinicalTrials.gov#NCT00113646 •  PentotasPna •  Engineering T cells through the expression of suicide genes


•  Engineering T cells through the expression of suicide genes – Fase I/II mulPcentrico Em transplante Haplo após depleção de Cel T

– HSVTK – Faczvel – Melhora a recuperação imune – DECH controlada pela aPvacão do gene suicida.

Ciceri F, Bonini C, Stanghellini MT et al. Infusion of suicide-‐gene-‐engineered donor lymphocytes aber family haploidenPcal haemopoiePc stem-‐cell transplantaPon for leukaemia (the TK007 trial): a non-‐randomised phase I-‐II study. The Lancet. Oncology, 10(5), 489-‐500 (2009).


•  Engineering T cells through the expression of suicide genes – CD20/EGFR CelT – Sensibilidade AnP CD20 e anP EGFR – Estudo fase I/II: fusion protein comprised of an extracellular binding domain linked to human caspase-‐9 signalling domains -‐ Liberados sinais de apoptoses

Zhou X, Do} G, Krance RA et al. Inducible caspase-‐9 suicide gene controls adverse effects from alloreplete T cells aber haploidenPcal stem cell transplantaPon. Blood, 125(26), 4103-‐4113 (2015)).

Depleção da proliferação, a@vação e alo-‐rea@vidade de células T do doador

•  Ciclofosfamida pós transplante


•  Ciclofosfamida pós transplante – Celula T alo-‐reaPvas –  Preserva outras Cel T e Treg – 50mg/Kg D+ 3 e +4 – Tacro/MMF – Haplo/medula/NMA – Grau III/IV DECHa 6%

Luznik L, O'Donnell PV, Symons HJ et al. HLA-‐haploidenPcal bone marrow transplantaPon for hematologic malignancies using nonmyeloablaPve condiPoning and high-‐dose, pos�ransplantaPon cyclophosphamide. Biology of Blood and Marrow TransplantaPon, 14(6), 641-‐650 (2008).


•  Ciclofosfamida pós transplante – ClinicalTrials.gov#NCT02345850 – 3 braços –  50mg/Kg D+3 D+4 – MRDT mieloabla@vo ( Medula/SP) –  Tacro/MTX -‐ seleção CD34 – MRDT – Medula x SP


•  Ciclofosfamida pós transplante •  A@vação de Cel T do doador ex-‐vivo com deleção sele@va por purging fotodinâmico

BasPen JP, Krosl G, Therien C et al. PhotodeplePon differenPally affects CD4+ Tregs versus CD4+ effector T cells from paPents with chronic grab-‐versus-‐host disease. Blood, 116(23), 4859-‐4869 (2010).


•  Ciclofosfamida pós transplante •  A@vação de Cel T do doador ex-‐vivo com deleção sele@va por purging fotodinâmico – Estudo fase II – ClinicalTrials.gov#NCT01794299 – 0/23: DECHa grau III-‐IV.

BasPen JP, Krosl G, Therien C et al. PhotodeplePon differenPally affects CD4+ Tregs versus CD4+ effector T cells from paPents with chronic grab-‐versus-‐host disease. Blood, 116(23), 4859-‐4869 (2010).

Depleção de sub@pos de Células T

•  Depleção de Células CD8 – Dados conflitantes – Mielo x NMA

Depleção de sub@pos de Células T

•  Depleção de Células CD8 •  Eliminação Cel T maduras e preservação de cel NK

•  Depleção ex-‐vivo de Cel T naive – Sem redução DECHa – DECHc 9% vs 50%

– ClinicalTrials.gov#NCT02220985

Bertaina A, Merli P, Rutella S et al. HLA-‐haploidenPcal stem cell transplantaPon aber removal of alphabeta+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood, 124(5), 822-‐826 (2014).

Bleakley M, Heimfeld S, Loeb KR et al. Outcomes of acute leukemia paPents transplanted with naive T cell-‐depleted stem cell grabs. J Clin Invest, 125(7), 2677-‐ 2689 (2015).

CTLA4 imunoglobulina

Inibição funcional das células T aPvadas

•  Inibição da via de sinalização mediada pelo recepetor –TCR – Bloqueio da co-‐es3mulação

•  Inibição da B7:CD28 •  Inibição CD40:CD40L


•  Inibição da via de sinalização mediada pelo recepetor –TCR – Bloqueio da co-‐esPmulação

•  CTL4-‐Ig: Abatacept, belatacept •  Liga B7 (CD80 e CD86) •  Estudo piloto: abatacept + CSA/MTX: 2/10 grau II-‐IV •  Estudo fase II: ClinicalTrials.gov#NCT01743131


•  Inibição da via de sinalização mediada pelo recepetor –TCR – Bloqueio da co-‐esPmulação

•  AnP CD40L •  Suspenso: trombose venosa e arterial

Inibidores mTOR


•  Inibição proliferação cel T – Via mTOR : Sirolimus/ everolimus


•  Inibição proliferação cel T – Via mTOR : Sirolimus/ everolimus – Fase III: tacro/siro vs tacro/MTX –  DECHa similar – Tacro/siro: pega mais rápida e menor toxicidade em mucosa

– Sirolimus + dose mieloabal@va de Bu: VOD – RIC: ClinicalTrials.gov#NCT01428973

Cutler C, Logan B, Nakamura R et al. Tacrolimus/sirolimus vs tacrolimus/methotrexate as GVHD prophylaxis aber matched, related donor allogeneic HCT. Blood, 124(8), 1372-‐1377 (2014).


•  Inibição da via de sinalização mediada pelo recepetor –TCR

Inibidores de Proteazoma


•  Inibição da via de sinalização mediada pelo recepetor –TCR – Bortezomib


•  Inibição da via de sinalização mediada pelo recepetor –TCR –  Bortezomib

•  D+1; +4 e +7 / Tacro/MTX

•  Bortezomib/sirolimus: #NCT00670423 •  Bortezomib/ Ciclofosfamida: #NCT01860170 •  Carfilzomib: #NCT01991301

1) Koreth J, Stevenson KE, Kim HT et al. Bortezomib-‐based grab-‐versus-‐host disease prophylaxis in HLA-‐mismatched unrelated donor transplantaPon. Journal of Clinical Oncology, 30(26), 3202-‐3208 (2012) 2) Koreth J, Kim HT, Lange PB et al. A Bortezomib-‐Based Regimen Offers Promising Survival and Grab-‐versus-‐Host Disease Prophylaxis in MyeloablaPve HLAMismatched and Unrelated Donor TransplantaPon: A Phase II Trial. Biology of blood and marrow transplantaPon : journal of the American Society for Blood and Marrow TransplantaPon, 21(11), 1907-‐1913 (2015).

Inibidores Jack


•  Bloqueio do sinal de tradução induzido por citocina: – Via JAK/STAT –  JAK3 ( tofaci@nib) e JAK1/2: Ruxolu@nib –  DECHa ( Th1/Th17) e Tregs – Retrospec@vo: ruxolu@nib em DECH cor@corefrataria: •  81,5% de resposta global ( 46.3% completa)

– Prevenção DECh a: #NCT02528877

Agentes Hipome@lantes

Modulação da expressão gênica em células T e outras células imunes: moduladores epigené@cos

•  5-‐Aza e Decitabina •  Inibe Cel T conv e aumenta cel Tregs •  Fase I-‐II: 5-‐Aza pos Transplante – Aumento Tregs – Resposta citotóxica CD8+ contra anPgenos tumorais.

Goodyear OC, Dennis M, Jilani NY et al. AzaciPdine augments expansion of regulatory T cells aber allogeneic stem cell transplantaPon in paPents with acute myeloid leukemia (AML). Blood, 119(14), 3361-‐3369 (2012).

Inibidores da Histona Deace@lase

Modulação da expressão gênica em células T e outras células imunes: moduladores epigené@cos

•  Inibição da HDAC •  Vorinostat e ITF2357 (givinostat) •  Fase I-‐II Vorinostat do D-‐10 ao D+100 Tacro/MMF –  Grau II/IV: 22% –  Baixa citocinas inflamatorias –  Aumento Tregs

•  Fase II Vorinostat /Tacro/MTX -‐ NRT: #NCT01789255 e

#NCT01790568

1)Choi SW, Braun T, Chang L et al. Vorinostat plus tacrolimus and mycophenolate to prevent grab-‐versus-‐host disease aber related-‐donor reduced-‐intensity condiPoning allogeneic haemopoiePc stem-‐cell transplantaPon: a phase 1/2 trial. The Lancet. Oncology, 15(1), 87-‐95 (2014). 2) Choi SW, Gatza E, Hou G et al. Histone deacetylase inhibiPon regulates inflammaPon and enhances Tregs aber allogeneic hematopoiePc cell transplantaPon in humans. Blood, 125(5), 815-‐819 (2015).

homing receptor antagonists (an@-‐CCR5)


•  Citocinas e seus receptores – Fase I-‐II : inibidor da CCR5 (maraviroc) – Grau I-‐II DECHa 14,7% – Fase II: # NCT01785810, # NCT02208037


•  AnP-‐ IL2: Basiliximab e daclizumab •  Aumenta mortalidade

•  Ultra baixas doses de IL2 ( 100.000-‐200.000 UI/m2 3x sem) – Aumento Tregs – Baixa incidência de DECHa ( 0/16 grau II-‐IV)

Lee SJ, Zahrieh D, Agura E et al. Effect of up-‐front daclizumab when combined with steroids for the treatment of acute grab-‐versus-‐host disease: results of a randomized trial. Blood, 104(5), 1559-‐1564 (2004).

Kennedy-‐Nasser AA, Ku S, CasPllo-‐Caro P et al. Ultra low-‐dose IL-‐2 for GVHD prophylaxis aber allogeneic hematopoiePc stem cell transplantaPon mediates expansion of regulatory T cells without diminishing anPviral and anPleukemic acPvity. Clinical cancer research : an official journal of the American AssociaPon for Cancer Research, 20(8), 2215-‐2225 (2014).


•  AnP IL6 : Tocilizumab •  Fase I-‐II •  Baixa taxa DECHa II/IV – 12%

Kennedy GA, Varelias A, Vuckovic S et al. AddiPon of interleukin-‐6 inhibiPon with tocilizumab to standard grab-‐versus-‐host disease prophylaxis aber allogeneic stemcell transplantaPon: a phase 1/2 trial. The Lancet. Oncology, 15(13), 1451-‐1459 (2014).


•  AnP – TNF: Infliximab ertanercept •  Falha em previnir DECHa na profilaxia padrão

Células B

•  Controverso •  Rituximab – #NCT01044745 – #NCT01810926

Terapias celulares para promover imunotolerância

•  Células T regulatórias (Tregs) –  Estudos Pilotos – Fase I : 23 paciente – cordão / Treg no D+5 e D+15 •  DECHa 43% vs 61% ( p=0,05)

– Fase I: 28 pacientes – Haplo •  Pre TMO: Tregs •  CD34+ selecionadas com T conv ( aumentar pega e recuperação imune) •  2/28 DECH a grau II-‐IV

Brunstein CG, Miller JS, Cao Q et al. Infusion of ex vivo expanded T regulatory cells in adults transplanted with umbilical cord blood: safety profile and detecPon kinePcs. Blood, 117(3), 1061-‐1070 (2011).

Di Ianni M, Falze} F, Caro} A et al. Tregs prevent GVHD and promote immune reconsPtuPon in HLA-‐haploidenPcal transplantaPon. Blood, 117(14), 3921-‐3928 (2011).


•  Células T regulatórias (Tregs) – 43 pacientes haploideênPco ( LMA) – 6/41 ( 15%) grauII/IV DECHa – 2/41 recidivaram

Martelli MF, Di Ianni M, Ruggeri L et al. HLA-‐haploidenPcal transplantaPon with regulatory and convenPonal T cell adopPve immunotherapy prevents acute leukemia relapse. Blood, (2014)


•  Células T regulatórias (Tregs) •  Células Mesenquimais – Ampla função imunossupressora – Resultados variáveis – Estudos em andamento


•  Células T regulatórias (Tregs) •  Células mesenquimais •  Células T NK invariante


•  Células T regulatórias (Tregs) •  Células mesenquimais •  Células T NK invariante •  Supressor de células derivadas mielóide

Impacto na DECHc

Resumo

•  Cy pós-‐transplante •  Inibidores de HDAC ( vorinostat) •  Bortezomib/ Carfilzomib •  Agentes hipome@lantes ( 5-‐Aza) •  An@-‐ IL-‐6 (tocilizumab) •  Inibidores de Jacks ( Ruxolu@nib) •  As abordagens celulares mais promissoras incluem co-‐transplante de Tregs.

•  Modulação da microbiota

DECH crônica

Fisiopatologia

Mecanismo de prevenção e tratamento da DECHc

Cutler et al. BLOOD; 5 JANUARY 2017 ; VOLUME 129, NUMBER 1

Depleção de célula B para DECHc estabelecida


•  ProspecPvo rituximab 4x •  70% resposta ( redução score sintomas) •  Efeito Sparing

Cutler C, Miklos D, Kim HT, et al. Rituximab for steroid-‐refractory chronic grab-‐versus-‐host disease. Blood. 2006;108(2):756-‐762.


•  Crossover trial: Rituximab x imaPnib •  27% resposta -‐ Rituximab •  Altos níveis de CD271 Cel B aPvadas

Arai S, Pidala J, Pusic I, et al. A randomized phase II crossover study of imaPnib or rituximab for cutaneous sclerosis aber hematopoiePc cell transplantaPon. Clin Cancer Res. 2016;22(2): 319-‐327.


•  Depleção Cel B + Cor3costeróides – Tratamento inicial DEChc – 2 estudos

•  1)Rituximab: 35 pct moderado/severo : 77% de resposta global (34% completa) em 6 meses. –  1 ano: maioria 2 linha de tratamento –  Perfil cel B naive pre-‐udispos resposta

•  2) ofatumumab: 12 pct – 4/12 RC 6 meses 1) Sahaf B, Arai S, Otani J, Schoenrock K, Logan A, Miklos D. Rituximab provides steroid-‐sparing therapy in new-‐onset chronic grab-‐versus-‐host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19: S140 2) Pidala J, Kim J, Be�s BC, et al. Ofatumumab in combinaPon with glucocorPcoids for primary therapy of chronic grab-‐versus-‐host disease: phase I trial results. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(6):1074-‐1082.

Depleção de Célula B para prevenção de DECHc

•  BMT CTN070 – 65 pacientes – 4 doses Rituximab ( 1000mg/m2) antes TMO – DECHc 6m: 40% 1a: 60%

Laport GG, Wu J, Logan B, et al; Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Reduced-‐intensity condiPoning with fludarabine, cyclophosphamide, and high-‐dose rituximab for allogeneic hematopoiePc cell transplantaPon for follicular lymphoma: A phase two mulPcenter trial from the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(8):1440-‐1448.


•  German group: Linfoma alto grau •  2x 4 semanas Rituximab: D+21 e D+175 •  Metade: ATG •  DECHc: 33 vs 41% P=0.28

Glass B, Hasenkamp J, Wulf G, et al; GermanHigh-‐Grade Lymphoma Study Group. Rituximab aber lymphoma-‐directed condiPoning and allogeneic stem-‐cell transplantaPon for relapsed and refractory aggressive non-‐Hodgkinlymphoma (DSHNHL R3): an open-‐label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014; 15(7):757-‐766.


•  Stanford group: –  Rituximab 2-‐3 meses após TLI/ATG –  35 pct –  DECHc: 20%

•  Dana Farber group: –  Fase II –  65 pct ( SP: relacionado x não relacionado) –  1x Rituximab 3 cada 3 meses por um ano após Transplante –  DECHc 48% 2 anos com 31% necessitando corPcoide 2anos ( 23% relacionado)

–  NRM e Sobrevida

Arai S, Sahaf B, Narasimhan B, et al. ProphylacPc rituximab aber allogeneic transplantaPon decreases B-‐cell alloimmunity with low chronic GVHD incidence.

Blood. 2012; 119(25):6145-‐6154.

Cutler C, Kim HT, Bindra B, et al. Rituximab prophylaxis prevents corPcosteroid-‐requiring chronic GVHD aber allogeneic peripheral blood stem cell transplantaPon: results of a phase 2 trial. Blood. 2013;122(8):1510-‐1517.

Atacando a via de sinalização do Linfócito B

Mecanismo de prevenção e tratamento da DECHc

Cutler et al. BLOOD; 5 JANUARY 2017 ; VOLUME 129, NUMBER 1


•  SYK ( spleen tryrosine kinase) – FostaPnib – #NCT02611063

•  BTK ( Bruton tyrosino Kinade) –  IbruPnib


•  IbruPnib – 28 pct refratário corPcóide – 4 meses – 11/22: resposta parcial e um completa

•  Trial proposto •  Estudos para prevenção de recidiva em LLC

Miklos D, Cutler C, Arora M, et al. MulPcenter open-‐label phase 1b/2 study of ibruPnib in steroid-‐dependent/refractory chronic grab versus host disease (cGVHD) [abstract]. Bone Marrow Transplant. 2016;51(suppl S1):S176-‐S177.

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