Comité Provincial de Medicamentos

Provincia de NeuquénInforme Técnico nº -2009

N-acetilcisteina en prevención de la Nefropatía por contraste

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: N-acetilcisteinaIndicación clínica solicitada: Prevención de nefropatía por contraste.Autores / Revisores: Comité Provincial de Medicamentos. Provincia del Neuquén.Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Servicio que efectuó la solicitud: Servicio de Nefrología Hospital Castro Rendón.Justificación de la solicitud: Revisión de indicaciones aprobadas en el Formulario Terapéutico Provincial del Neuquén.Fecha de recepción de la solicitud: Septiembre de 2008Fecha de finalización del informe: Mayo de 2009Fecha de próxima revisión de ésta guía: Diciembre del 2012Destinatarios de éste documento: Médicos generales, clínicos, pediatras, terapistas, nefrólogos, cardiólogos, especialistas en diagnóstico por imágenes y farmacéuticos entre otros.Objetivo: Prescripción racional de la n-acetilcisteína en forma costo-efectiva paa la prevención de la toxicidad renal por contraste.Proceso de elaboración: Búsqueda bibliográfica realizada en forma independiente por distintos miembros del Comité Provincial de Medicamentos, por especialistas en Clínica Médica, Farmacéuticos, Médicos Generales y Neonatólogos.. Para la búsqueda bibliográfica se consultó las bases de datos de Medline, Lilacs y la Biblioteca Cochrane. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y Meta-análisis realizados con una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos. También se consultaron Guías de Práctica Clínica). En caso de desacuerdo las diferencias se resuelven por consenso entre los participantes. No hubo áreas de desacuerdo en la elaboración del presente documento.Revisión externa: Servicio de Nefrología del Hospital Provincial Neuquén

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3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre genérico: N-acetilcisteinaNombre comercial: ACEMUK (Investi), AC LAN (Lanpharm)Grupo terapéutico: Mucolítico Código ATC: A01AB18Motivo por el cual fue solicitado: Tratamiento preventivo de nefropatía por contraste.

Presentaciones y precio (actualizado a mayo del 2009)Forma farmacéutica y

dosisEnvase x 10

unidadesCoste por unidad según

licitación 2008Coste por tratamiento (4 dosis de 600 mg)

Tabletas efervecentes de 600 mg

$34,3 No disponible $13,72

4.- AREA DE ACCION FARMACOLOGICA

4.1 Insuficiencia renal aguda inducida por contraste.

La nefropatía inducida por contraste es definida como incremento absoluto en la creatinina sérica de 0,5 mg/dl o mayor del 25% de la creatinina basal dentro de los tres días de la administración de contraste, en ausencia de una causa alternativa (ateroembolia, nefrotoxinas, hipotensión, etc). Es la tercera causa de insuficiencia renal aguda en pacientes internados. Su incidencia en la población general está entre el 0,6% y el 2,3%. Mientras que en pacientes de alto riesgo con insuficiencia renal preexistente, insuficiencia cardiaca, edad avanzada, diabetes, administración de drogas nefrotóxicas y grandes volúmenes de contraste no iónico puede llegar al 25%.Por lo general es una insuficiencia renal aguda leve a moderada, transitoria y no oligúrica; pero puede llevar a diálisis, aumento de los días de internación y de la morbi-mortalidad. Aunque los datos varían según las series, algunos estudios demuestran que la tasa de mortalidad hospitalaria puede alcanzar un 34% en los que desarrollan insuficiencia renal, comparados con el 7% en quienes no la desarrollan.Una vez instalada la falla renal por contraste, ésta no tiene tratamiento específico.Los mecanismos fisiopatogénicos de éste trastorno no están bien aclarados. Se han propuesto dos explicaciones: por un lado alteraciones en el óxido nítrico, endotelinas y/o adenosina y efectos directos tóxico de los agentes de contraste que producirían una vasoconstricción renal que determinaría hipoxemia medular. Otra hipótesis se relaciona con alteraciones reológicas, activación de mecanismos de retroalimentación tubuloglomerulares,hipoxia regional y producción de radicales libres del oxígeno.

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4.2 Factores de riesgo para el desarrollo de nefropatía por contraste.Existen numerosos factores de riesgos descritos, siendo los más importantes: la presencia de insuficiencia renal previa, insuficiencia cardiaca, edad mayor de 75 años, diabetes y anemia.A continuación ofrecemos un puntaje que puede ser utilizado para calcular el riesgo:

Factor de riesgo presente Puntos Hipotensión 5Balón de contrapulsación aórtico posprocedimiento 5ICC 5Edad mayor de 75 años 4Diabetes 3Anemia 3Volumen de contraste 1 por cada 100 mlCreatinina sérica > 1,5 mg/dl 4ÓTasa de filtración glomerular estimada 40-60 L/min/1.73 m2

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Tasa de filtración glomerular estimada 20-40 L/min/1.73 m2

4

Tasa de filtración glomerular estimada <20 L/min/1.73 m2

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Puntaje de riesgo Riesgo de nefropatía Riesgo de diálisis< 5 7.5% 0.04%6-10 14% 0.12%11-16 26.1% 1.09%> 16 57.3% 12.6%

Adaptado de Mehran y cols.

4.3 Rol de la N-acetilcisteina en la prevención de la nefropatía por contraste.

Aunque su mecanismo de acción en la prevención de la nefropatía por contraste no es bien conocida, probablemente actúe minimizando la producción de radicales libres y la vasoconstricción generada por la administración de medios de contraste.Es el fármaco más estudiado en la prevención de nefropatía por medios de contraste. Existen más de diez revisiones sistemáticas sobre el tema, siendo los resultados de los mismos en muchos casos contradictorios. Los autores coinciden en que la mayor parte de ésta disparidad está determinada por la heterogeneidad de los estudios incluidos (3,6).

Otra crítica a la mayoría de los trabajos realizados es que el resultado primario analizado es la definición de nefropatía por medios de contraste (aumento de la creatinina mayor de 0,5 mg/dl o 25% del basal, dentro de las 72 hs de administrado el contraste); y no se analizan otros resultados más fuertes como podrían ser la necesidad de diálisis o la morbilidad y mortalidad hospitalaria. Además es muy posible la existencia de sesgos de publicación, como lo sugieren los meta-análisis donde se observa una ausencia de publicación de estudios pequeños con resultados negativos, y la relación entre los estudios financiados y resultados favorables al medicamento (3).

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Efectos adversos:

La literatura es coincidente en que es una droga bien tolerada, con efectos adversos poco frecuentes y no significativos. Si bien hay descripción de reacciones anafilactoides como efecto adverso (11), todos los meta-análisis coinciden en no encontrar mayor tasa de efectos adversos que el placebo (3).

4.4 Dosis recomendada

La dosis más comúnmente recomendada es de 600 mg c/12 comenzando el día anterior al procedimiento (es decir 4 dosis en total).

5.- EVALUACION DE LA SOLICITUD

El óptimo tratamiento para prevenir la insuficiencia renal aguda inducida por contraste es aún incierto. Dado que los pacientes con función renal normal o cercana a la normal son de bajo riesgo y pocas precauciones son necesarias, sugerimos categorizar según riesgo a todos los pacientes que serán sometidos a utilización de contrastes endovenosos.

En todo paciente que presente al menos uno de los siguientes criterios:Edad > 75 años.Creatinina > 1.5 mg/ dlInsuficiencia cardíaca congestivaDiabetesNecesidad de la administración de más de 100 ml de contraste hiperosmolar.

Sugerimos utilizar medidas generales, hiperhidratación con solución fisiológica y además:

N-acetilcisteína 600 mg c/12 comenzando el día anterior al procedimiento (es decir 4 dosis en total)

Nivel de Evidencia I . Grado de Recomendación B.

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La n-acetilcisteína reduce la nefropatía por medios de contraste (definida como aumento de la creatinina mayor de 0,5 mg/dl o 25% del basal, dentro de las 72 hs de administrado el contraste) en pacientes seleccionados.

Nivel de Evidencia I . Grado de Recomendación B.

Recomendaciones generales para los pacientes con alto riesgo de nefropatía por contraste:

Cuando sea posible utilizar ecografía, TC sin contraste o RNM. Preferir contrastes isoosmolares o de baja osmolaridad, utilizando la menor dosis

posible (siempre y cuando éstos estén disponibles). Evitar la depleción de volumen y drogas antiinflamatorias no esteroideas (suspenderlas

en lo posible 48 Hs antes del estudio). Se recomienda el uso de cristaloides pre y posprocedimiento cuando no exista

contraindicación para la expansión de volúmenes. Sugerimos la administración de solución salina al 0.9% a 1ml/kg hora, comenzando al menos 2 hs e idealmente entre 6 a 12 hs previas al procedimiento, y continuando 6 a 12 hs después del mismo. Siendo la duración de la administración de fluidos directamente proporcional al grado de insuficiencia renal previa.

Usar N- acetilcisteina en las dosis antes mencionadas.

Conclusiones finales:

La N-acetilcisteina podría ser efectiva para prevenir la nefropatía por contraste. Aunque falta realizar análisis formales de costo-efectividad, y algunos de los trabajos publicados muestran resultados contradictorios, se trata de una droga de bajo costo y pocos efectos adversos que posiblemente disminuya la morbilidad en pacientes seleccionados.

Todos los pacientes que van a ser sometidos a utilización de medios de contraste endovenosos deberían ser estadificados para conocer su riesgo de nefrotoxicidad. Aquellos con riesgo elevado deberían recibir hiperhidratación con cristaloides y n-acetilcisteína.

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Niveles de calidad de la evidencia científica (a)

I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo aleatorizado y controlado diseñado de forma apropiada

II-1 Evidencia obtenida a partir de ensayos controlados no aleatorizados y bien diseñados

II-2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohorte o caso-control bien diseñados, realizados preferentemente en más de un centro o por un grupo de investigación

II-3 Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadas en el tiempo con o sin intervención (b)

III Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos o informes de comités de expertos

(a) De mayor (I) a menor (III) calidad de diseño y rigor científico. Tomado de U.S. Preventive Task Force.

(b) Este tipo de evidencia también incluye resultados «dramáticos» producidos en experimentos incontrolados, como son los derivados de la introducción de la penicilina en los años cuarenta.

Grado De Recomendación Nivel de Evidencia

A Existe ADECUADA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología

III-1

B Existe CIERTA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología

II-1II-2

C Existe una INSUFICIENTE evidencia científica, por lo que la decisión de adoptar la tecnología debe basarse en otros criterios

II-3III

D Existe una CIERTA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología

II-1II-2

E Existe una ADECUADA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología

III-1

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