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Anais do XVIII Encontro de Iniciação Científica – ISSN 1982-0178 Anais do III Encontro de Iniciação em Desenvolvimento Tecnológico e Inovação – ISSN 2237-0420

24 e 25 de setembro de 2013

MUCOPOLISSACARIDOSE: AVALIAÇÃO AUDIOLÓGICA APÓS TERAPIA DE REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA

Caroline Azevedo Cunha Faculdade de Medicina

Centro de Ciências da Vida [email protected]

Silvio Antônio Monteiro Marone Grupo de pesquisa: Saúde Auditiva

Centro de Ciências da Vida [email protected]

Resumo: Avaliação da acuidade auditiva em paci-

entes portadores de mucopolissacaridose I, no Am-

bulatório de Otorrinolaringologia do Hospital da

PUC-Campinas, durante o período de 12 meses de

tratamento com infusão de enzima. Métodos: Dez

pacientes com mucopolissacaridose, com idades

entre 6 e 35 anos, de ambos os sexos, foram avali-

ados pós terapia de reposição enzimática, a cada

seis meses, através de exame audiométrico para

avaliação de possíveis perdas auditivas.A avaliação

auditiva foi realizada através de audiometria tonal

limiar e imitanciometria. Resultados: O resultado

obtido após as avaliações audiométricas não mos-

trou diferença significativa após a reposição enzimá-

tica. Conclusão: De acordo com os resultados obti-

dos não foi observado melhora do limiar auditivo

após terapia de infusão enzimática.

Palavras-chave: mucopolissacaridose, avaliação auditiva, perda auditiva.

Área do Conhecimento: Ciências da Saúde – Me-dicina II – Pediatria 40101088 1. INTRODUÇÃO

As mucopolissacaridoses (MPS) são doenças de depósito lisossômico (DDL) decorrentes da deficiên-cia de uma das enzimas lisossômicas envolvidas na degradação de glicosaminoglicanas (GAGs). De acordo com a enzima deficiente e GAG acumulado, são classificadas em 7 tipos: I (Hurler, Hurler Scheie e Scheie), II (Hunter), III (Sanfillipo), IV (Morquio), VI (Maroteaux Lamy), VII (Sly) e IX (sem epôni-mo).[1],[2],[3] A MPS I é decorrente da deficiência da alfa L-iduronidase, que leva ao acúmulo intra lisossômico de dermatan e heparan sulfato [4]. Doença genética,

de caráter autossômico recessivo, apresenta inci-dência variando entre 1:100.000 na forma grave a 1:800.000 na forma atenuada [5]. O diagnóstico de MPS I é feito pelo quadro clínico, excreção urinária elevada de dermatan e heparan sulfatos, deficiência da atividade da L-iduronidase e tipificação genética [6]. As manifestações clínicas da MPS I são extrema-mente heterogêneas, com uma constelação de sin-tomas progredindo em diversos graus, variando desde uma forma atenuada, de início tardio e sem acometimento cognitivo e expectativa de vida até idade adulta (Scheie), até a forma grave, clássica, de início precoce, rapidamente progressiva, com neuro degeneração e expectativa de vida limitada à primeira década (Hurler), passando por uma forma intermediária (Hurler-Scheie) [1],[2],[7].Ressalta-se que hoje, estudos demonstram diversificação das manifestações clínicas de acordo com a região do mundo onde é realizado o diagnóstico [4]. A doença envolve os sistemas nervoso central, es-quelético, digestório, cardíaco, respiratório superior e inferior em diferentes graus de gravidade e de modo independente [1], [2]. Pela característica de acometimento multissistêmi-co, é importante que o tratamento seja multidiscipli-nar. Atualmente, em relação a terapêutica, destaca-se a terapia de transplante de células hematopoéti-cas (TCH) e reposição enzimática. A produção de enzimas pelas células tronco provenientes da medu-la óssea ou do cordão umbilical restaura a habilida-de de degradação do paciente. O TCH resulta em correção metabólica e resolução ou melhora de diversas alterações clínicas, como redução rápida do volume abdominal (pela regressão da hepatoes-plenomegalia), melhora das alterações cardíacas. O maior problema enfrentado neste tratamento é a alta morbidade e mortalidade relacionadas ao procedi-mento (40%), além da dificuldade em se encontrar medula compatível para o transplante. Pelo alto risco inerente a este procedimento, justifica-se a sua realização apenas em crianças com a forma grave



da doença, preferencialmente antes dos 18 meses, período em que se iniciam as alterações em SNC [8], [9]. A TRE (terapia de reposição enzimática) foi iniciada com a doença de Gaucher, em 1991. A laronidase (AldurazymeÒ; Biomarin Pharmaceutical Inc.,Novato, CA, EUA; Genzyme Corporation, Cam-bridge,MA, EUA), utilizada em MPS I, é uma enzima produzida por técnica de DNA recombinante . Estu-dos clínicos demonstraram sua segurança e eficácia na regressão dos níveis de GAGs urinários, redução da hepatoesplenomegalia, melhora na limitação articular, aumento de peso e estatura e melhora do status respiratório. A laronidase foi aprovada para uso comercial em 2003 e desde então, mais de 330 pacientes em todo o mundo vem utilizando esta medicação, com período de tratamento maior do que 6 anos [8], [9]. Em relação à área otorrinolaringológica, os sinais e sintomas mais freqüentes incluem hipoacusia, otor-réia, otites de repetição, hipertrofia de tonsilas pala-tinas e faríngea, sinusites de repetição, distúrbios da fala, roncos, apnéia, respiração oral e obstrução nasal [10], [11], [12].

A perda auditiva também é uma manifesta-ção comum na MPS I, com freqüência entre 24 e 100% segundo relatos de literatura. Muitas vezes esta freqüência é subestimada pela dificuldade na avaliação auditiva, decorrente de graus variado de comprometimento neurológico e retardo mental que podem estar presentes em levantamento realizado na Disciplina de Otorrinolaringologia Pediátrica da UNIFESP-EPM, em 2005, foi encontrado algum grau de deficiência auditiva em 100% dos pacientes examinados. A natureza da perda auditiva pode ser condutiva, neurossensorial ou mista. Na perda con-dutiva, que é a mais freqüente, há diversos fatores levando à alteração da condução sonora: mucosa de orelha média e membrana timpânica espessadas pela deposição de GAGs,obstrução da tuba auditi-va, malformação ossicular,alteração da pneumati-zação de osso temporal e muco espesso ecopioso. Já a perda neurossensorial apresenta um mecanis-mo ainda não esclarecido. A compressão do nervo coclear por hiperplasia aracnóide progressiva, o acúmulo de GAGs em estruturas neurovasculares de orelha interna e alterações nas células ciliares por conseqüência das alterações metabólicas pre-sentes na MPS, são algumas das hipóteses formu-ladas para explicar esta perda auditiva [11], [13], [14], [15], [16], [17], [18].

Pela característica do acometimento multis-sistêmico é importante que o tratamento seja multi-

disciplinar. Atualmente, os dois pilares principais da terapêutica para MPS I são a terapia de reposição enzimática (TRE) e o transplante de células hema-topoiéticas (TCH). A produção de enzimas pelas células tronco provenientes da medula óssea ou do cordão umbilical restaura a habilidade de degrada-ção do paciente. Desde 1981, mais de 200 crianças já foram submetidas a este tratamento. Estudos demonstram que o componente condutivo da defici-ência auditiva apresenta uma melhora rápida, po-rém sem correção completa. O maior problema en-frentado neste tratamento é a alta morbidade e mor-talidade relacionadas ao procedimento (40%), além da dificuldade em se encontrar medula compatível para o transplante. Pelo alto risco inerente a este procedimento, justifica-se a sua realização apenas em crianças com a forma grave da doença, prefe-rencialmente antes dos 18 meses, período em que se iniciam as alterações no SNC. [19], [20].

2. MÉTODO Foram avaliados 10 pacientes, portadores de MPS I (todos com fenótipos não Hurler), de ambos os se-xos, com idades entre 6 e 35 anos, acompanhados no ambulatório de Genética Médica da Puc-Campinas, após terapia de reposição enzimática, a cada seis meses, através de exame audiométrico para avaliação de possíveis perdas auditivas. A avaliação auditiva é realizada através de audio-metria tonal limiar e imitanciometria. Um paciente apresentou dificuldade durante o exa-me audiométrico e, por isso, realizou-se audiometria com reforço visual. Para avaliação dos resultados foi considerado o Limiar de Reconhecimento de Fala (LRF). O LRF considerado nos limites da nor-malidade foi de 20 a 25 dB. Os resultados referen-tes à timpanometria foram classificados segundo Jerger (1970). Como critérios de inclusão conside-ramos aqueles que apresentavam: deficiência de alfa- Iaronidase; detecção anormal de GAGs uriná-rios; consentimento livre e esclarecido assinado pelo paciente ou se menor, assinado pelos pais ou responsáveis. Consideramos critérios de exclusão: gestação, presença de alterações irreversíveis que determinariam o óbito iminente independente do tratamento decorrente da MPS ou doenças associa-das.



3. RESULTADOS

Foram avaliados 10 pacientes, com idades entre 6 e 35 anos (média 23,2 anos) sendo 1 mulher e 9 ho-mens. Dos 10 pacientes, 7 foram submetidos à avaliação audiométrica. Um paciente não foi avaliado, pois foi submetido PEATE/BERA (Potenciais Evocados Auditivos de Tronco Cefálico), com resultado de perda auditiva severa/profunda bilateralmente. Os outros dois pacientes não realizaram a audiometria na 2ª avaliação e, por isso, não tiveram seus resul-tados incluídos. Foi realizada a terceira avaliação cujos resultados foram tabelados e são mostrados abaixo.

Análise de Resultados:

Audiometrias (fig 1, fig 2, e fig 3)

Figura 1 – Primeira avaliação; resultado do Limiar de Reconhecimento de Fala (LRF), em dB.

Figura 2 – Segunda avaliação; resultado do Limiar de

Reconhecimento de Fala (LRF), em dB.

Figura 3 – Terceira avaliação; resultado do Limiar de

Reconhecimento de Fala (LRF), em dB.

-10 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

100 110 120

1 2 3 4 5 6 7

dB

Pacientes avaliados

1ª avaliação OD

1ª avaliação OE

-10 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

100 110 120

1 2 3 4 5 6 7

dB

Pacientes avaliados

2ª avaliação OD

2ª avaliação OE

-10 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

100 110 120

1 2 3 4 5 6 7

3ª avaliação OD

3ªavaliação OE



A análise dos dados obtidos mostram que não houve variação audiométrica significante nas três avaliações realizadas. Realizou-se a timpanometria em 4 pacientes. Não houve a realização desse exame em 3 pacientes. Na 1ª avalição, 2 pacientes apresentaram curva tipo B e 2 pacientes apresentaram curva tipo A. Na 2ª e 3ª avaliações, os resultados mantiveram-se os

mesmos.

4. DISCUSSÃO

Atualmente, os estudos clínicos realizados aumen-taram o conhecimento sobre a história natural da doença e tratamentos, todavia, muitas questões seguem sem resposta. Há poucas informações so-bre a evolução de pacientes não tratados. Além disso, devido à raridade e heterogenicidade fenotí-pica da doença, torna-se difícil o desenvolvimento de um projeto de estudo de relevância clínica, pois a diversidade de apresentações clínicas, ausência de score específicos e biomarcadores representam um problema no monitoramento da eficácia de qualquer terapêutica [13]. Trata-se de um estudo observacional longitudinal e prospectivo. Na literatura estudada, a maioria dos trabalhos foram realizados com pacientes em está-gios mais avançados da doença. Os pacientes do nosso estudo já apresentavam lesões bem estabe-lecidas, contribuindo para os resultados poucos expressivos. Aliado a isso, o tempo de seguimentos das publicações que determinam o impacto da infu-são enzimática nos pacientes com MPS I, são en-curtados, dificultando a realização de conclusões definitivas. O estudo longitudinal de maior segui-mento (avaliação pós 6 anos) aponta para manu-tenção da melhora dos sintomas, porém ainda é insuficiente para se determinar o quanto essa me-lhora clínica vai se traduzir em aumento da longevi-dade desses pacientes.[15] A maioria das crianças com mucopolissacaridose são diagnosticada nos primeiros anos de vida. Os problemas para os quais essas crianças são enca-minhadas para consulta otorrinolaringológica são as mesmas que na população pediátrica normal: infec-ções respiratórias de repetição,patologia do anel linfático de Waldeyer e perda auditiva [16], [21], [22]. Muitos autores relatam que a perda auditiva presen-te nos pacientes com MPS I e estudos demonstram melhora do padrão auditivo pós TCH, porém poucos avaliaram a evolução desta deficiência auditiva com a TRE. Sardón e cols., em 2005, avaliaram 2 paci-

entes com audiometria de tronco cerebral (ABR), encontraram deficiência auditiva condutiva em um deles, mas não viram melhora pós enzima. [23] Tokic e cols., em 2007, avaliaram também 2 pacien-tes com audiometria tradicional e encontraram per-da mista em um, que não se modificou com a TRE, e perda condutiva em outro, que apresentou melho-ra nos limiares auditivos (de 30 para 10 em ouvido direito e de 90 para 60 em ouvido esquerdo) [23]. Os resultados obtidos nesta pesquisa mostraram que houveram graus variados de perda auditiva em 100% dos pacientes estudados. A análise dos dados obtidos mostram que não houve variação audiométrica significante nas três avaliações realizadas. Realizou-se a timpanometria em 4 pacientes. Não houve a realização desse exame em 3 pacientes. Na 1ª avalição, 2 pacientes apresentaram curva tipo B e 2 pacientes apresentaram curva tipo A. Na 2ª e 3ª avaliações,

os resultados mantiveram-se os mesmos. O componente neurossensorial da perda auditiva, por seu caráter progressivo tende a piorar o limiar auditivo dos pacientes com MPS I, mesmo na vigência da TRE, pois a enzima não atravessa a barreira hematoencefálica [17], [24], [25]. Hoje há convicção de que um melhor futuro para os pacientes afetados pelas mucopolissacaridoses depende da identificação, compreensão e manejo adequado das manifestações multissistêmicas des-sas doenças, incluindo medidas de suporte (que devem fazer parte da assistência multidisciplinar regular destes pacientes) e terapias específicas. Existem indicações de que a detecção mais precoce dos casos, eventualmente através de triagem neo-natal, possa vir a contribuir para um melhor prog-nóstico. Uma cura definitiva talvez seja alcançada através da terapia gênica, mas há ainda um longo caminho a percorrer até esse momento [21], [26], [27].



5. CONCLUSÃO

No presente estudo, após a infusão enzimática, não houve melhora do limiar auditivo e da curva timpa-nométrica, durante o período estudado.

6. AGRADECIMENTOS Agradecemos à FAPIC/Reitoria pela Bolsa de Inici-ação Científica. 7. REFERÊNCIAS

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