1

UNIVERSIDADE DE LISBOA

FACULDADE DE FARMÁCIA

MONOGRAFIA

Pré-Eclâmpsia:

Diagnóstico e Risco associado

MESTRADO EM ANÁLISES CLÍNICAS

Orientação: Professora Doutora Maria João Silva

Bruno Marques Miguel

2017

2

UNIVERSIDADE DE LISBOA

FACULDADE DE FARMÁCIA

MONOGRAFIA

Pré-Eclâmpsia:

Diagnóstico e Risco associado

MESTRADO EM ANÁLISES CLÍNICAS

Orientação: Professora Doutora Maria João Silva

Bruno Marques Miguel

2017

3

Agradecimentos

Em primeiro lugar quero agradecer à Professora Doutora Maria João Silva pelo excelente

apoio, disponibilidade e orientação na realização da presente monografia.

Um especial agradecimento aos meus familiares em particular à minha esposa e filha, pela

compreensão demonstrada nos momentos em que não estive presente por estar a dedicar

esse tempo a este trabalho.

A todos os meus mais sinceros agradecimentos.

4

Índice

Abreviaturas ............................................................................................................... 1

Índice de Figuras ........................................................................................................ 2

Índice de Tabelas ....................................................................................................... 2

Resumo/Abstract ........................................................................................................ 3

I- Introdução ...................................................................................... 5

I.1- Definição e Epidemiologia ................................................................... 5

I.2- Etiologia e Fatores de risco .......................................................... 6

I.3- Fisiopatologia ................................................................................. 9

I.3.1 Mecanismo Fisiopatológico ......................................................................... 9

I.3.1.1 Placentação anormal (Fase I) ............................................................... 9

I.3.1.2 Síndrome Materno (Fase II) ................................................................ 11

I.3.2 Manifestações clínicas maternas ............................................................... 12

I.3.2.1 Sistema Cardiovascular ..................................................................... 12

I.3.2.2 Sistema Renal ..................................................................................... 13

I.3.2.3 Hemostase .......................................................................................... 13

I.3.2.4 Sistema Hepático ................................................................................ 14

I.3.2.5 Eclâmpsia ........................................................................................... 14

I.3.2.6 Síndrome de HELLP ........................................................................... 14

...................................................................................................................................

I.4- Diagnóstico e Classificação ......................................................... 15

I.5- Diagnóstico Precoce – Avaliação de risco .................................... 17

I.5.1 Fatores de Risco Materno ........................................................................... 18

I.5.2 Marcadores Ecográficos ............................................................................. 18

I.5.3 Marcadores Clínicos ................................................................................... 20

I.5.4 Marcadores Bioquímicos ............................................................................ 21

5

I.5.4.1- - Proteína plasmática A associada à gravidez (PAPP-A) ................... 22

I.5.4.2- - Marcadores angiogénicos ................................................................ 22

I.5.4.3- - Proteína placentária 13 (PP13) ........................................................ 25

I.5.4.4- - P-selectina ....................................................................................... 25

I.5.4.5- - Inibina A e Activina A ....................................................................... 26

I.5.4.6- - Cistatina C ....................................................................................... 26

......................................................................................................................................

I.5.4.7- - Hemoglobina fetal ............................................................................ 26

I.5.4.8- - DNA fetal ......................................................................................... 27

I.5.5 Screening Combinado ................................................................................ 28

I.6- Metodologias Analíticas ............................................................... 32

II- Perspetivas .................................................................................. 33

III- Conclusões ........................................................................ 35

IV- Referências Bibliográficas ..................................................... 37

1

Abreviaturas

A1M- α-1 microglobulina antioxidante

ACOG- American College of Obstetricians and Gynecologists Colégio Americano de

Obstetrícia e Ginecologia

DCV- Doença cardiovascular

ECLIA- Electro-chemiluminescence immunoassay Eletroquimioluminescência

ELISA- Enzyme-linked immunosorbent assay Ensaio de imunoabsorção enzimática

ENGs- endoglina solúvel

HbF- hemoglobina fetal

HELLP- hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets Hemólise, elevação das

enzimas hepáticas e trombocitopénia

IC- Intervalo de confiança

IGF- Insulin-like growth factor Fator de crescimento semelhante à insulina

IMPROVED- Improved Pregnancy Outcomes by Early Detection

MoM- múltiplo da mediana

MPA- média da pressão arterial

NICE- National Institute for Health and Clinical Excellence

NK- Natural Killer

NO- Nitric oxid Óxido nítrico

NOS- Nitric oxid synthase Óxido nítrico sintase

OMS- Organização Mundial de Saúde

PAPP-A- Pregnancy-associated plasma protein A Proteína plasmática A associada à

gravidez

PE- Pré-eclâmpsia

PI- pulsatility index Índice de pulsatilidade

PIERS- Pre-eclampsia Integrated Estimate of Risk

PIGF- Placental growth factor Factor de crescimento placentar

PP13- Placental Protein 13

RAS- Renin angiotensin system Sistema renina-angiotensina

mRNA- messenger ribonucleic acid

RFP- Ratio de falsos positivos

ROS- Reactive oxygen species Espécies reactivas de oxigénio

2

sFlt-1- Soluble fms-like tyrosine kinase-1 Forma solúvel-tirosina-cinase 1

TD- taxa de deteção

TGF β-1-Transforming Growth Factor beta 1

TNF-α- Tumor necrosis factor Factor de necrose tumoral

TRACE- time-resolved amplified cryptate emission

uA-PI- Uterine Artery Pulsatility Index Índice de pulsatilidade da artéria uterina

VEGF- Vascular endothelial growth factor Factor de crescimento endotelial vascular

VPP- Valor preditivo positivo

Índice de Figuras

Figura 1- Invasão trofoblástica

Índice de Tabelas

Tabela 1- Principais fatores e percentagem de risco associada ao desenvolvimento da pré-

eclâmpsia

Tabela 2- Classificação da pré-eclâmpsia

Tabela 3- Marcadores bioquímicos descritos como preditores de pré-eclâmpsia

Tabela 4 - Algoritmos para predição de pré-eclâmpsia precoce e tardia

Tabela 5- Ratios de deteção estimada para a pré-eclâmpsia precoce e tardia

Tabela 6- Caracteristicas dos principais testes analíticos disponiveis para despiste da pré-

eclâmpsia

3

Resumo

A Pré-eclâmpsia (PE) é uma patologia hipertensiva associada à gravidez que surge a partir

da 20ª semana de gestação e constitui uma das principais causas de mortalidade e

morbilidade materna e perinatal no mundo.

A sua causa ainda não foi totalmente determinada, mas sabe-se que decorre da disfunção na

junção uteroplacentária, com remodelação das artérias espirais e com défice hemodinâmico

que origina vasoconstrição e dano vascular, conduzindo aos sintomas mais claros usados no

diagnóstico da doença: pressão arterial elevada e proteinúria. Existem vários factores de risco,

tais como, hipertensão crónica, história anterior de PE, nuliparidade, diabetes mellitus, etnia,

idade materna, entre outros cuja presença se relaciona, mais ou menos, com o diagnóstico

subsequente de PE.

As manifestações clínicas ocorrem, habitualmente, no 2º/3º trimestre e podem ser tão

variáveis desde uma doença grave, com início precoce e restrição do desenvolvimento fetal

tornando necessária a indução de parto antes da 34ª semana de gestação (PE precoce), até

uma doença leve de início tardio e sem comprometimento fetal significativo (PE tardia). A PE

quando não diagnosticada pode evoluir para eclâmpsia e síndrome HELLP que são

importantes indicadores de disfunções orgânicas severas e de mortalidade.

Nos últimos anos foram propostos vários tipos de biomarcadores para a deteção precoce da

PE e apesar de nenhum deles apresentar valor preditivo positivo suficientemente elevado para

poder fornecer um rastreio preciso, conclui-se que a incorporação de determinados

marcadores (fatores de risco maternos e história clínica, estudo Doppler das artérias uterinas,

média da pressão arterial e parâmetros bioquímicos) em algoritmos e modelos combinados

permite melhorar substancialmente a predição da PE. Apesar dos resultados promissores,

não existe até à data um modelo/algoritmo de rastreio para a PE clinicamente validado,

limitando a sua aplicabilidade.

Encontram-se em curso novos estudos com o objetivo de avaliar e aperfeiçoar novos testes

para a predição da PE, com base em tecnologias emergentes como a biologia molecular, a

proteómica e a metabolómica.O diagnóstico precoce da PE assume-se como uma prioridade

da Obstetricia, no sentido de prevenir ou retardar a progressão da doença e evitar

consequências graves tanto para a mãe como para o feto.

Palavras Chave: Pré-eclâmpsia, diagnóstico, risco, biomarcadores, detecção precoce

4

Abstract

Pre-eclampsia (PE) is a hypertensive disorder associated with pregnancy that appears after

the 20th week of gestation and is one of the main causes of maternal and perinatal mortality

and morbidity in the world.

Its cause has not been fully determined but it is known that it results from a dysfunction at the

uteroplacental junction with conversion of the spiral arteries and with hemodynamic deficit that

causes vasoconstriction and vascular damage leading to the symptoms used in the diagnosis

of the disease: high blood pressure and proteinuria. There are several risk factors such as

chronic hypertension, previous history of PE, nulliparity, diabetes mellitus, ethnicity, maternal

age, among others whose presence is more or less related to the subsequent diagnosis of PE.

Clinical manifestations usually occur in the 2nd / 3rd trimester and may be as a severe disease,

with early onset and fetal development restriction, demanding the induction of childbirth before

the 34th week of pregnancy (early PE) or a late onset illness without significant fetal impairment

(late PE). PE when undiagnosed may progress to eclampsia and HELLP syndrome which are

important indicators of severe organ dysfunction and mortality.

In the last years, several types of biomarkers have been proposed for the early detection of

PE and although none of them have sufficiently high positive predictive value to provide

accurate screening, it has been concluded that the incorporation of certain markers (maternal

risk factors and clinical history, Doppler study of uterine arteries, mean blood pressure and

biochemical parameters) in combined algorithms and models allows to substantially improve

the prediction of PE. Despite the promising results, to date there is no screening model /

algorithm clinically validated to PE, limiting its applicability.

New studies are in progress to evaluate and improve new tests for PE prediction based on

emerging technologies such as molecular, proteomics and metabolomics. Early diagnosis of

PE is a priority of Obstetrics in order to prevent or delay the progression of the disease and

avoid serious consequences for both mother and fetus.

Keywords: Pre-eclampsia, diagnosis, risk, biomarkers, early detection

5

I- INTRODUÇÃO

I.1- Definição e Epidemiologia

Os distúrbios hipertensivos são uma das principais complicações clínicas que ocorrem

durante a gravidez, afetando cerca de 10% das mulheres grávidas em todo o mundo. Este

grupo de doenças e condições, que incluem pré-eclâmpsia (PE)/eclâmpsia, hipertensão

gestacional e hipertensão crónica, constituem uma importante causa mundial de morbilidade

grave, prematuridade, atraso no crescimento intra-uterino e mortalidade materna e

perinatal(1,2).

A PE é uma patologia multisistémica definida pelo aparecimento de hipertensão (pressão

sistólica>140mmHg e pressão diastólica >90mmHg) e proteinúria significativa (>300mg/24h)

a partir da 20ª semana de gravidez e destaca-se pelo seu impacto na saúde materna e

neonatal(3,4).

Estima-se que aproximadamente 2-8% das grávidas em todo o mundo sejam afetadas pela

PE sendo responsável por 12% de restrições de crescimento fetal e 19% de partos prematuros

(2). Das pacientes que desenvolvem PE, 25% são classificadas como grave e 75% como leve.

Aproximadamente 1% de todos os casos de PE e 10% dos casos de PE grave exigem parto

antes da 34ª semana de gestação. Quanto mais precocemente ocorrer a PE, maior o risco de

morte materna e perinatal (1,2,5).

Segundo os dados mais recentes da Organização Mundial de Saúde (OMS), 14 % da

mortalidade materna mundial está diretamente relacionada com esta patologia e é a principal

causa de morte materna na América Latina e Caraíbas (5).

Os dados epidemiológicos relacionados com a PE podem variar dependendo das populações

em estudo e da presença de fatores de risco. Nos países subdesenvolvidos as taxas de

incidência podem atingir os 18% em algumas zonas africanas e a mortalidade associada é 5

a 9 vezes superior (1) (3). Em Portugal a prevalência da PE atinge 2% das gravidezes (6).

A disfunção orgânica materna associada à PE pode apresentar várias características clinicas,

incluindo a eclâmpsia e a síndrome HELLP (hemólise, elevação das enzimas hepáticas e

trombocitopénia) que são importantes indicadores de alterações orgânicas adicionais e de

mortalidade (1).

A eclâmpsia, caracterizada pela ocorrência de convulsões generalizas, ocorre em cerca de 5

a 8% dos casos de PE em países subdesenvolvidos, enquanto a síndrome de HELLP ocorre

em 0,5% a 0,9% de todas as gravidezes e em 10 a 20% das mulheres com PE grave (1).

6

I.2 - Etiologia e Fatores de risco

A etiologia da PE permanece desconhecida e apesar das várias suposições à sua volta,

apenas, se concluiu que é uma patologia multifactorial. Existem vários fatores incluindo a

história familiar, pessoal e da própria gravidez, cuja presença se relaciona, mais ou menos,

com o diagnóstico subsequente de PE.

Idade Materna - As mulheres grávidas com idade igual ou superior a 40 anos têm duas

vezes mais risco de desenvolvimento de PE independentemente da paridade (2,7);

Etnia - A incidência é maior nas mulheres afrodescendentes. Em relação à população de

primíparas, a incidência de PE é o dobro na população afro-descendente, quando

comparada com a população branca (8,9);

Tabagismo - Estudos mostram uma associação inversa entre tabagismo e PE, com relatos

de diminuição até 30% na incidência desta patologia em mulheres fumadoras. Estes dados

estão relacionados com uma inibição do tromboxano, um indutor de vasoconstrição e

inibição de fatores antiangiogénese. As fumadoras apresentam baixas concentrações

circulantes destes fatores quando comparadas com não fumadoras. Estudos in vitro

mostram que o monóxido de carbono, e não a nicotina, diminui a concentração dos

factores antiangiogénicos em culturas de células endoteliais. Contudo, tabagistas que

desenvolvem PE apresentam piores resultados perinatais, com maior ocorrência de

restrição de crescimento intra-uterino, descolamento prematuro de placenta, baixo peso

ao nascer e prematuridade. A proteção conferida pelo fumo parece ser dependente da

idade, havendo queda progressiva com o seu avanço (10,11,12);

Obesidade - A obesidade é um importante fator de risco para PE, cuja taxa aumenta

quanto maior o índice de massa corporal (IMC). O tecido adiposo produz hormonas

específicas (adipocinas) com potente ação anti-inflamatória e relacionada com o

desenvolvimento da PE, atuando como marcadores na identificação precoce da doença.

A concentração de adiponectina, uma adipocina com ação anti-inflamatória, diminui à

medida que o IMC aumenta com incremento da resistência periférica à insulina (13);

História prévia ou familiar de PE - As mulheres grávidas, que tenham PE na primeira

gravidez, têm uma grande probabilidade de desenvolver a doença em gravidezes

subsequentes. Por outro lado, estudos mostram alta incidência de PE entre familiares. O

antecedente da patologia na mãe e/ou irmã parece exercer forte influência no

desenvolvimento da mesma. Mulheres provenientes de gestações complicadas por PE,

têm elevado risco de desenvolverem a patologia durante as suas gestações (14);

Paridade sexual – a nuliparidade está associada a um elevado risco de desenvolver PE

devido a factores imunológicos. Vários estudos epidemiológicos suportam o conceito de

que a inadaptação imunológica materna ao antigénio paterno fetal está intimamente

7

relacionada com o desenvolvimento da PE. Essa má adaptação determina uma resposta

imune materna inadequada aos antigénios fetais oriundos do DNA paterno podendo estar

origem do desencadeamento do processo fisiopatológico da PE (7);

Outro aspecto relacionado com a paridade sexual e que parece influenciar a incidência da

PE é a duração da relação sexual entre a mulher e o pai biológico. Um estudo prospetivo

realizado com 2.507 grávidas nulíparas demonstrou que as relações sexuais de curta

duração entre a mulher e o pai biológico aumentam a incidência de PE. O efeito protetor

do contacto sexual pode ser explicado pela tolerância materna aos antigénios paternos, a

partir do contato repetido do esperma com a mucosa materna (15).Outros estudos

confirmam que a exposição ao sêmen paterno induz um processo de aloimunização na

mulher (7);

Um estudo mais recente demonstrou que grávidas nulíparas apresentavam níveis de

fatores antiagiogénicos mais elevados que grávidas multíparas, sugerindo uma

associação com um desequilíbrio angiogénico. Tendo em conta o papel patogénico destes

fatores, os dados reforçam que a nuliparidade é um factor de risco importante para o

desenvolvimento da PE (16);

Também por razões imunológicas, parece existir uma relação entre a multiparidade e o

desenvolvimento de PE (7);

Infecções - A gestação normal induz uma série de respostas inflamatórias sistémicas que

estão agravadas na PE. Acredita-se que qualquer fator que intensifique a reação

inflamatória materna, como processos infeciosos e doenças reumáticas, podem predispor

à PE. A literatura mostra que infeções maternas como as do trato urinário, periodontal, por

Chlamydia sp. e Citomegalovírus potenciam o desenvolvimento desta patologia (7);

Gestação múltipla - o risco aumenta consoante o número de fetos (17);

Tempo entre gestações – o risco de PE aumenta mediante o intervalo de tempo entre as

gestações. Quando o intervalo é superior a 10 anos o risco iguala o da uma paciente

nulípara (17);

Alta altitude – o aumento da incidência de PE em altas altitudes tem sido atribuído a uma

maior hipoxia placentária, menor diâmetro e menor fluxo sanguíneo da artéria uterina (18);

Presença de outras patologias

Diabetes mellitus – a diabetes mellitus pré gestacional quadruplica o risco de PE;

Hipertensão crónica – a hipertensão pré gestacional aumenta o risco de PE e,

quando se desenvolve, está associada a maiores taxas de mortalidade perinatal e

partos prematuros;

Patologias renais – A prevalência de patologias renais é maior em mulheres com

PE do que em mulheres sãs;

8

Patologias autoimunes – as gestantes com patologias autoimunes tem risco

acrescido de desenvolver PE;

Síndrome anti-fosfolipídico – a presença de anticorpos anti-cardiolipina e/ou

anticoagulante lúpico aumentam o risco de PE

(7,17,19)

Genética - Existem vários estudos que descrevem associações entre polimorfismos

genéticos e o desenvolvimento da PE. Dos genes estudados até hoje os mais relevantes

foram:

o Polimorfismo MTHFR - ocorre em genes que regulam a pressão arterial;

o Polimorfismo GSTP1 - ocorre em genes que regula o stress oxidativo;

o Polimorfismo eNOS - ocorre em genes que geram o óxido nítrico (NO) e regulam a

função vascular;

Polimorfismos em genes que codificam proteínas do sistema imunitário (factor de

necrose tumoral (TNF-α) e interleucina-6)

(20,21)

A tabela 1 resume os principais fatores e percentagem de risco associada ao desenvolvimento

de PE.

Tabela 1- Principais fatores e percentagem de risco associada ao desenvolvimento da pré-eclâmpsia

DCV- doença cardiovascular ; IC- Intervalo de confiança

Fatores de Risco Risco Relativo

(ICde 95%)

Síndrome anti-fosfolipídico 9,7 (4,3-21,7)

Doença renal 7,8 (2,2- 28,2)

História anterior de pré-eclâmpsia 7,2 (5,8- 8,8)

Lúpus Eritematoso Sistémico 5,7 (2,0-16,2)

Nuliparidade 5,4 (2,8-10,3)

Hipertensão crónica 3,8 (3,4-4,3)

Diabetes mellitus 3,6 (2,5-5,0)

Alta altitude 3,6 (1,1-11,9)

Gestações múltiplas 3,5 (3,0- 4,2)

História familiar de DCV 3,2 (1,4- 7,7)

Obesidade 2,5 (1,7-3,7)

História familiar(1º grau de parentesco) de

Pré-eclâmpsia

2,3 (1,8-3,6)

Idade materna avançada (>40 anos) 1,68 (1,23- 2,29) para

nuliparas 1,96(1,34-2,87) para

multiparas

9

I.3 Fisiopatologia

I.3.1 Mecanismo Fisiopatológico

Os mecanismos responsáveis pela patogénese da PE ainda não estão totalmente

esclarecidos, embora nos últimos anos se tenham desenvolvido enormes progressos na sua

compreensão.

É consensual o conceito de que a placenta desempenha um papel central na patogénese da

PE e que a reduzida perfusão útero-placentária desencadeia uma série de eventos que

originam as complicações materno-fetais. Contudo, esta patologia é bastante complexa

envolvendo vários órgãos e depende da interação de vários fatores: imunológicos, genéticos

e ambientais (22,23,24).

Vários autores têm sugerido um modelo explicativo para a génese da PE baseado em duas

fases: a primeira (1º e 2º trimestres) caracteriza-se por uma placentação anormal e a segunda,

denominado Síndrome Materno, ocorre quando se desencadeiam as principais manifestações

clínicas da doença (6,23,24).

As investigações atuais têm-se focalizado no estudo dos mecanismos imunológicos

(tolerância imunológica - antigénios leucocitários humanos e células Natural Killer (NK), auto

anticorpos agonistas do receptor de angiotensina I), resposta inflamatória exagerada, stress

oxidativo, patologia mitocondrial e genes relacionados com hipoxia (23).

I.3.1.1 Placentação anormal (Fase I)

Durante uma gravidez normal os citotrofoblastos fetais invadem as artérias espiraladas

uterinas, substituindo e diferenciando o seu endotélio vascular. Este complexo e não definido

processo, resulta na conversão de vasos de alta resistência em vasos de pequeno diâmetro

e de baixa resistência, capazes de receber um fluxo sanguíneo dez vezes superior para

prosseguir o normal desenvolvimento da gravidez. Por outro lado, é iniciada uma tolerância

imunológica materno-fetal (6).

Vários estudos desenvolvidos sugerem que, nas grávidas com PE, há uma invasão anormal

das artérias espiraladas pelo trofoblasto, provocando a redução da perfusão útero-placentária,

o que originará o desenvolvimento da patologia (Figura 1) (22,25). O exame citopatológico de

placentas de gestações com PE revelam, geralmente, enfartes placentários e estreitamento

das artérias e arteríolas, com características de invasão endovascular diminuída pelos

citotrofoblastos e remodelação inadequada das arteríolas uterinas (23).

10

A invasão e diferenciação anormal das células trofoblásticas provocam vasoconstrição uterina

persistente, originando hipoxia e isquemia placentária, levando à libertação de fatores solúveis

placentários antiangiogénicos e pro-inflamatórios. Uma vez na circulação materna, estes

factores levam à ativação/disfunção generalizada do endotélio vascular materno, com

consequente estímulo à formação de vasoconstritores (endotelina-1, tromboxano,

superóxidos), citocinas inflamatórias, maior sensibilidade vascular à angiotensina II e

diminuição da produção de vasodilatadores (NO e prostaciclinas). Os primeiros efeitos

patológicos são o aumento da resistência vascular sistémica, presença de reactividade

vascular e modificação da distribuição do fluxo sanguíneo na pélvis, que precede o início da

hipertensão (23,25).

Factores Angiogénicos

Na PE, devido à isquémia placentária, há um desequilíbrio na produção e libertação para o

circulação materna de factores reguladores da angiogénese. Vários estudos enfatizam o papel

dos factores antiangiogénicos produzidos pela placenta no desenvolvimento da PE, com

destaque para duas proteínas antiangiogénicas: a forma solúvel-tirosina-cinase 1( sFlt-1) e a

endoglina solúvel (ENGs) (24,25).

A sFlt-1 é um receptor do factor de crescimento placentar (PIGF) e do factor de crescimento

endotelial vascular (VEGF). Quando os seus níveis aumentam na circulação materna reduzem

a forma livre e a estimulação angiogénica vasodilatadora destes factores, originando a

disfunção endotelial. No rim acredita-se que a inactivação do VEGF esteja na origem da

Placenta

Troflobasto

Miométrio

Artéria espiral

Artéria arqueada

Não grávida Pré- eclampsia Gravidez normal

Figura 1- Invasão trofoblástica.

Diferenças entre uma gravidez normal e a pré-eclâmpsia.

11

endoteliose glomerular e proteinúria. Vários estudos suportam que os níveis de sFlt-1 estão

fortemente relacionados com a gravidade da PE (24,25).

A ENGs é um receptor angiogénico que é expresso nas células endoteliais e trofoblastos

placentários. Actua como co-receptor do factor de crescimento (TGF β-1)-um potente pró-

angiogénico. A ENGs impede a ligação do factor de crescimento (TGF β-1) aos receptores

endoteliais diminuindo a vasodilatação dependente do NO. Verificou-se que nas placentas pré

eclâmpticas há uma sobrexpressão do mRNA da ENGs sendo libertadas grandes quantidades

desta proteína para a circulação materna. Em estudos realizados em ratos, verificou-se que

potencia os danos vasculares mediados pelo sFlt-1, originado PE graves incluindo o

desenvolvimento da Síndrome de HELLP e restrições do crescimento fetal (23,24).

I.3.1.2 Síndrome Materno (Fase II)

A síndrome materno ocorre quando as manifestações clínicas da doença se acentuam,

dependendo não só dos efeitos citotóxicos e dos fatores placentários quando entram na

circulação materna, mas também do estado geral de saúde da mãe, incluindo doenças pré

existentes (obesidade, doenças metabólicas, como a diabetes e disfunções endócrinas),

fatores genéticos e ambientais que possam afetar a função vascular (23,25).

Nem todas as grávidas evoluem para esta fase. De acordo com o modelo de interação

materno/fetal/placentária, a contribuição dos fatores relacionados com cada uma das partes

influencia a evolução da PE e a gravidade do quadro clínico. Daí as manifestações clínicas

poderem ser tão variáveis, desde uma doença grave com início precoce e restrição do

desenvolvimento fetal até uma doença leve de início tardio e sem comprometimento fetal

significativo (25).

12

I.3.2 Manifestações clínicas maternas

As manifestações clínicas da PE são desencadeadas pelos fatores placentários e disfunção

das células endoteliais que vão originar vasoespamo sistémico, permeabilidade vascular

aumentada, stress oxidativo, agregação plaquetária e uma resposta inflamatória sistémica

provocando danos em órgãos/sistemas alvo. Estas manifestações clínicas ocorrem

normalmente após a 20ª semana de gravidez (23,24).

I.3.2.1 Sistema Cardiovascular

A hipertensão arterial é uma das principais manifestações clínicas da PE. Durante uma

gravidez normal há uma diminuição da pressão arterial, tanto sistólica como diastólica,

resultado de uma diminuição da resistência vascular sistémica, principalmente secundária à

vasodilatação. A relaxina, que é libertada pelos ovários sob a influência da gonadotrofina

coriónica humana, regula positivamente a óxido nítrico sintase (NOS), a enzima que gera um

potente vasodilatador o NO, através do receptor endotelial, endotelina B. Na PE a disfunção

do endotélio vascular origina uma diminuição na produção de factores vasodilatadores (NO,

prostaciclinas) e um aumento na produção dos vasoconstritores (endotelina, tromboxano), o

que estimula o vasoespamo, originando aumento da resistência vascular periférica e o

consequente aumento da pressão arterial (23). Outras das manifestações clínicas originadas

pelo vasoespasmo incluem: hemoconcentração, hematócrito elevado, leucocitose, deficiente

perfusão orgânica e edema generalizado (6).

Mais recentemente, a atenção centrou-se no sistema renina-angiotensina (RAS) com o intuito

de se proporcionar um melhor entendimento fisiopatológico da hipertensão na PE. Numa

gravidez normal, todos os componentes do RAS estão regulados positivamente, mas a

resistência aos efeitos pressores da angiotensina II permite uma tensão arterial normal baixa

(23).

Nas mulheres com PE verificou-se um aumento da sensibilidade à angiotensina II que pode

ser explicado por aumento da sensibilidade do recetor da angiotensina II ou diminuição dos

níveis em circulação de angiotensina I (potente contrarregulador da angiotensina II) (24).

Novos estudos identificaram autoanticorpos agonistas do recetor da angiotensina I capazes

de estimular a sua heterodimerização com o receptor da bradicinina, o que pode desempenhar

um papel importante no aumento da sensibilidade vascular à angiotensina II. Para além disso,

podem induzir a produção de radicais livres de oxigénio, que bloqueiam a invasão trofoblástica

e que estão na origem de várias características clínicas de pré-eclâmpsia (23).

13

Risco cardiovascular

A PE pode causar dano metabólico e vascular permanente, elevando o risco de doença

cardiovascular (DCV) subsequente. Esse risco parece ser, ainda, maior em mulheres com

história de PE recorrente e severa (26).

Uma série de estudos epidemiológicos retrospectivos demonstraram elevado risco para

muitos tipos de DCV (hipertensão crónica, doença coronária aguda, tromboembolismo

venoso) em mulheres com história de PE. Estas patologias possuem mecanismos

fisiopatológicos semelhantes à PE, como disfunção endotelial, alteração metabólica e stress

oxidativo e compartilham alguns fatores de risco como obesidade, doença renal e diabetes.

Por conseguinte, a PE constitui um factor de risco para DCV, bem como a DCV em relação à

PE (27).

I.3.2.2 Sistema Renal

A hemodinâmica renal aumenta, significativamente, em condições normais de gestação,

contudo, nas grávidas com PE, observa-se uma diminuição da perfusão renal e da taxa de

filtração glomerular de aproximadamente 25%, uma vez que, o endotélio glomerular é muito

sensível à vasoconstrição (24).

A lesão renal na PE está intimamente associada à existência de podocitopatia. O VEGF é

muito importante para a manutenção da função podocitária e glomerular como um todo. Na

PE, a lesão endotelial dos podócitos (células epiteliais glomerulares), associada à diminuição

dos níveis de VEGF, originam o desenvolvimento da entoteliose glomerular que, clinicamente,

se manifesta pela constante proteinúria (26).

Os rins são os principais órgãos afectados pela PE, podendo o nível de proteinúria estar

relacionado com o prognóstico e o risco de desenvolver complicações graves como o

Sindrome de HELLP (27).

I.3.2.3 Hemostase

Na PE ocorrem alterações na hemostase, sendo a trombocitopenia a complicação mais

frequente. Há uma ativação das plaquetas, devido ao tromboxano produzido em resposta à

lesão endotelial vascular, aumento do seu tamanho e diminuição da sua produção (17).

A trombocitopenia está relacionada com a retenção plaquetária na parede vascular lesada e

pode associar-se à destruição de eritrócitos que passam nas arteríolas e capilares, originando

14

esquisocitose, reticulocitose e hemoglobinúria. Por outro lado, o habitual estado de

hipercoagulabilidade da grávida acentua-se com diminuição da antitrombina III, Proteina C e

S e aumento da fibronectina. O prolongamento do tempo de trombina e o aumento dos

produtos de degradação do fibrinogénio podem levar a complicações mais graves, como a

Síndrome de HELLP(6,17,23,24).

I.3.2.4 Sistema Hepático

A lesão hepática é provocada pelo vasoespasmo portal originando elevações séricas das

transaminases (AST e ALT) e da lactato desidrogenase (LDH). Nos casos mais graves, como

a Síndrome de HELLP, há necrose hepatocelular provocada pela acumulação de depósitos

de fibrina, originando valores muito elevados de transaminases (25).

I.3.2.5 Eclâmpsia

A eclâmpsia é caracterizada pela ocorrência de convulsões generalizadas em mulheres com

PE, considerando que as mesmas não são atribuíveis a outras causas (por ex.: epilepsia). O

mecanismo através do qual surgem as convulsões ainda não está esclarecido, mas as teorias

propostas incluem vaso-espasmo e edema cerebral, bem como a possibilidade de que

hipertensão grave possa perturbar a barreira hematoencefálica (1,23).

As cefaleias, visão turva e perda temporária da visão são alguns dos sintomas da eclâmpsia

e devem ser vigiados e monitorizados (6).

I.3.2.6 Síndrome de HELLP

A PE não tratada e alguns casos de PE grave podem progredir para uma complicação com

risco de morte - a Síndrome de HELLP. Esta síndrome está associada a lesão endotelial

extensa e caracteriza-se por hemólise (H), alterações das enzimas hepáticas (EL) e

trombocitopenia (LP).

Os principais sintomas são: hipertensão arterial elevada e persistente, náuseas, vómitos

cefaleias e dores nos quadrantes superiores. Em termos analíticos caracteriza-se por:

trombocitopenia grave (<50.000/ul), transaminases e LDH muito elevadas, aumento da

bilirrubina total, diminuição da haptoglobina e presença de esquisocitos no esfregaço de

sangue periférico. As suas complicações são muito graves e incluem: coagulopatia

intravascular disseminada, insuficiência renal aguda, hematoma hepático, edema pulmonar,

morte fetal e materna (6,21).

15

I.4 Diagnóstico e Classificação

O diagnóstico de PE deve ser feito com base num conjunto de características clínicas e

laboratoriais. Os principais critérios incluem:

pressão arterial ≥ 140/90 mmHg medida em duas ou mais ocasiões, com um intervalo

de 4-6 horas e um máximo de 7 dias, a partir da 20ª semana de gravidez, em grávidas

previamente normotensas;

proteinúria definida pela excreção de proteínas na urina ≥ 300mg/24h ou um ratio

proteínúria/creatinúria ≥ 30mg/dL. Nos casos em não seja possível obter uma amostra

de urina de 24 horas, deve considerar-se como significativa uma proteinúria ≥30mg/dL

(resultado 1+ em tira de urina) obtida em 2 amostras de urina colhidas com intervalo

4-6 horas.

(4,22,28,29)

Embora a proteinúria seja usada como principal critério de diagnóstico diferencial entre a PE

e outras síndromes hipertensivos na gravidez, de acordo com as guidelines mais recentes do

Colégio Americano de Obstetrícia (ACOG) e da Sociedade Internacional para Estudo da

Hipertensão Gestacional, o diagnóstico de PE pode não requer, necessariamente, a deteção

de níveis elevados de proteinúria. As complicações órgão-alvo podem ocorrer sem proteinúria

significativa e a sua quantidade não permite prever com certeza a evolução da doença. É

recomendado que os casos de pressão arterial elevada persistente, sem proteinúria mas

associados a complicações como trombocitopenia, problemas renais e hepáticos, edema

pulmonar ou a sinais de problemas cerebrais (distúrbios visuais e/ou convulsões), sejam

diagnosticados como PE (28,29).

16

A PE é, normalmente, classificada como ligeira ou grave (Tabela 2) (6,30).

Tabela 2- Classificação da pré-eclâmpsia

Pré-Eclâmpsia Ligeira Pré-Eclâmpsia Grave

Pressão Arterial

Sistólica

<160 mmHg ≥160 mmHg

Pressão Arterial

Diastólica

<110mmHg ≥110 mmHg

Proteinúria ≥ 300mg/24h >5000mg/24h

Contagem de

plaquetas

Normal ou ligeiramente diminuída

(>100.000/ul)

<100.000/ul

<50.000/ul

(Síndrome de HELLP)

Creatinémia Normal ou ligeiramente aumentado

(<1,1mg/dL)

>1,2 mg/dL

Ácido úrico Normal ou ligeiramente elevado >6mg/dL

Transaminases Normal ou ligeiramente aumentado Aumento do dobro dos

valores normais

LDH Normal ou ligeiramente aumentado

(<600 U/L)

>600U/L

Dores abdominais

persistentes

Não Sim

Cefaleias e

Tonturas

Não Sim

Convulsões Não Sim

Oligúria Não <500mL/24horas

Edema Pulmonar Não Sim

Restrição no

Crescimento fetal

Não Sim

Oligohidramnios Não Sim

Segundo a OMS, a PE deve ser sempre classificada como grave quando alguma das

seguintes condições está presente: hipertensão grave (pressão arterial ≥ 160/110 mmHg),

proteinúria intensa e persistente ou disfunção orgânica substancial materna. Em algumas

partes do mundo, o início precoce da PE e a morbidade fetal são, também, usados como

17

critérios independentes para classificar a PE como grave. As mortes maternas podem ocorrer

nos casos graves, mas a progressão de sintomas leves para graves pode ser rápida,

inesperada e, ocasionalmente, fulminante (1).

A PE também pode ser diferenciada entre precoce, quando ocorre antes das 32 a 34 semanas

de gravidez, e tardia (mais frequente) quando ocorre após as 34 semanas de gestação. No

primeiro caso há maior risco de morbilidade e mortalidade perinatal e complicações maternas

(1).

Como já referido anteriormente, pensa-se que a PE precoce resulte da invasão trofoblástica

anormal das artérias espirais causando isquemia placentária e stress oxidativo. Os exames

histológicos de placentas de grávidas com PE precoce demonstraram alterações trombóticas

nas vilosidades placentárias, suportando esta teoria. Por outro lado, para a PE tardia pensa-

se que esteja mais relacionada com a predisposição à disfunção endotelial e presença de

fatores de risco semelhantes aos das DCV, como hipertensão, obesidade, diabetes e

dislipidémia (1,31).

I.5 Diagnóstico Precoce – Avaliação de risco

A PE é definida pelo aparecimento de hipertensão arterial e proteinúria a partir da 20ª semana

de gestação. No entanto, o uso dessas medidas para prever a PE antes do seu início clínico

não é confiável e as evidências sugerem que a patologia e as suas complicações mais graves

como a Eclâmpsia e o Síndrome de HELLP se podem desenvolver sem hipertensão ou

proteinúria evidente (32).

Devido à sua imprevisibilidade, variabilidade nas manifestações clínicas e potenciais

consequências graves tanto para a mãe como para o feto, as mulheres grávidas com suspeita

de PE requerem um acompanhamento intensivo ou hospitalização. Assim sendo, há uma

necessidade na prática clínica para o uso de marcadores preditivos mais confiáveis para que

se possa melhorar a deteção precoce da patologia e implementar medidas profiláticas, com o

objetivo de prevenir a progressão da doença e melhorar os resultados maternos e fetais (33).

O biomarcador ideal para a predição da PE exige a coexistência de várias características: não

invasivo, alta sensibilidade e especificidade, reprodutibilidade e alto valor preditivo positivo

(VPP). A capacidade de predição da PE com razoável margem temporal relativamente ao

início dos sintomas, conheceu alguns avanços na última década, tendo sido testados vários

marcadores clínicos, biofísicos e bioquímicos bem como a sua combinação (22).

18

I.5.1 Fatores de Risco Materno

A abordagem mais tradicional no rastreio da PE é identificar os fatores de risco materno e a

história clínica. O National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) emitiu

recomendações para que as mulheres sejam consideradas com alto risco de desenvolver PE

se apresentarem 1 fator de alto risco ou 2 de risco moderado. São considerados fatores de

alto risco doença hipertensiva em gravidez anterior, doença renal ou vascular crónica, doença

autoimune e hipertensão crónica. Os fatores de risco moderado englobam idade (≥ 40 anos),

nuliparidade ou intervalo de gravidez > 10 anos, índice de massa corporal ≥ 30 Kg / m2,

história prévia ou familiar de PE e gravidezes múltiplas. A implementação de cuidados pré-

natais (por ex. início de terapêutica preventiva) e frequência na monitorização da grávida varia

consoante o risco estipulado. Também o ACOG recomenda a avaliação detalhada da história

clínica materna para estimar o risco de PE (34,35).

Apesar das recomendações, vários estudos indicam que a precisão deste tipo de rastreio é

baixa permitindo apenas taxas de deteção estimadas entre 29-37%. Esta é, apenas,

considerada uma avaliação de risco à priori que para ser útil deve contemplar a combinação

de todos os fatores de risco materno num algoritmo de análise multivariada e que deve ser

associada a outros marcadores biofísicos, ecográficos e bioquímicos para aprimorar as taxas

de deteção dos casos de PE (33,36).

I.5.2 Marcadores Ecográficos

Um dos marcadores mais promissores na predição da PE é o estudo Doppler das artérias

uterinas (33).

Numa gravidez normal, a velocidade do fluxo sanguíneo nas artérias uterinas diminui com a

idade gestacional; estudos histopatológicos sugerem que esta situação é devida à invasão

trofoblástica das artérias espirais e a sua conversão em vasos de baixa resistência, originando

um fluxo sanguíneo útero-placentário inadequado. Vários estudos de Doppler demonstraram

uma associação entre o aumento do fluxo nas artérias uterinas e o posterior desenvolvimento

da PE, restrição de crescimento fetal e morte perinatal (37,38).

Nos últimos anos, múltiplos estudos realizados, principalmente, no 2º trimestre, envolvendo

mais, concretamente, a quantificação de índices de resistência ao fluxo (como o índice de

pulsatilidade (PI) e índice de resistência) e a deteção de notching no espectro obtido por

Doppler pulsado, sugeriram que esta poderia ser uma forma eficaz de prever o risco de PE

(22,31).

19

Uma metanálise de 74 estudos de PE (total de 79.547 gestações) mostrou que o estudo

Doppler das artérias uterinas tem um melhor desempenho no segundo trimestre do que no

primeiro e é útil para identificar a PE grave de inicio precoce. Entre as mulheres de baixo risco,

um aumento do PI da artéria uterina (uA-PI) no segundo trimestre tem uma sensibilidade de

78% e especificidade de 95% para detetar PE grave. Concluiu-se que o aumento do uA-PI,

isolado ou com a deteção de notch diastólico precoce, é o melhor índice Doppler para predição

de PE em pacientes de baixo e de alto risco (39).

Mais recentemente, têm sido realizados estudos doplerfluxométricos, no 1º trimestre da

gravidez, com o intuito de detetar mais precocemente as pacientes com risco elevado de

desenvolver PE. As evidências sugerem que este exame também pode oferecer, no primeiro

trimestre, uma boa predição, especialmente, na PE grave de início precoce (33).

Uma metanálise de 11 estudos (43.122 gravidezes), em que foi avaliado o papel do estudo

Doppler das artérias uterinas no primeiro trimestre na predição da PE, revelou uma

sensibilidade e especificidade global de 26% e 91% respetivamente. Constatou-se, também,

que o uA-PI no primeiro trimestre se encontra significativamente aumentado em gestações

entre 11-13 semanas de mulheres que posteriormente desenvolveram PE precoce e que é

afetado pela idade gestacional, peso materno, raça e história prévia de diabetes mellitus,

devendo ser expresso como um múltiplo da mediana (MoM) após o ajuste para estes

fatores(31,40).

Apesar da baixa sensibilidade e de apresentar um valor preditivo positivo baixo, o que limita

a sua utilidade como teste de rastreio isolado, um valor normal de uA-PI no final do 1º trimestre

é altamente preditivo de uma placentação normal e indicador de um risco baixo de

desenvolver PE (40).

Vários estudos têm proposto a utilização de algoritmos, que combinam o uA-PI no primeiro

trimestre com a história materna e outros marcadores bioquímicos, tendo-se conseguido

melhorar a taxa de deteção de PE precoce para mais de 90%. A ideal combinação destes

marcadores e a sua validação em vários tipos de pacientes será o foco de futuras pesquisas

(22).

20

I.5.3 Marcadores Clínicos

A medição da pressão arterial é um exame de triagem usado na rotina para detetar ou prever

patologias hipertensivas. Embora a hipertensão arterial seja um sinal secundário de PE, é um

sinal importante, pois é um indicador precoce da doença (33).

Há evidências substanciais que demonstram um aumento da pressão arterial em mulheres

que desenvolveram PE no 1º e 2º trimestre de gravidez. A revisão sistemática de um conjunto

de estudos realizados, que incluem mais de 60.000 mulheres com 3.300 casos de PE,

concluiu que a média da pressão arterial (MPA) é significativamente melhor, do que a pressão

sistólica e diastólica isoladas, na predição da PE. A MPA (calculada dividindo por 3 a soma

da pressão sistólica com 2 vezes a pressão diastólica) pode ser útil na identificação de

mulheres com elevado risco de desenvolver PE; contudo, a falta de estudos padronizados (a

avaliação precisa da pressão arterial é dificultada pela considerável variabilidade intra e

interindividual e pelos métodos utilizados) ainda não permitiu demonstrar o seu benefício

evidente na predição da PE (33,41).

Por conseguinte, tem sido proposto que a MPA seja obtida com dispositivos automatizados

validados, com as mulheres em posição sentada com as costas apoiadas e pernas

descruzadas, devendo ser considerada a média de 4 medições (duas em cada braço) feitas

com o braço ao nível do coração (33).

Constatou-se que a MPA no 1º trimestre, tal como a uA-PI, é influenciada por vários fatores,

nomeadamente, peso materno, altura, idade, raça, tabagismo, história familiar prévia de PE e

hipertensão crónica, devendo ser expressa como MoM após o ajuste para esses fatores (40).

Há uma associação significativa entre a uA-PI e a MPA em gravidezes normais e com PE,

portanto, quando se combinam os dois marcadores no cálculo do risco específico da paciente

para a PE, a correlação dos fatores deve ser tida em consideração para evitar uma

sobrestimação de cada marcador, a fim de fornecer uma avaliação de risco mais precisa (42).

Vários autores defendem a incorporação da MPA em modelos combinados e algoritmos de

predição de risco da PE para aperfeiçoar a sua precisão e ajudar a melhorar as decisões

clínicas (22).

21

I.5.4 Marcadores Bioquímicos

Várias linhas de investigação realizadas nos últimos anos levantaram a possibilidade de se

conseguir uma razoável predição do risco de PE pela avaliação dos valores séricos de

determinadas moléculas envolvidas na patogénese desta doença (22).

Têm sido investigados um grande número de marcadores bioquímicos podendo classificar-se

em diferentes categorias fisiopatológicas (Tabela 3). Com a utilização de técnicas moleculares

e de proteómica há muitos mais em desenvolvimento (43).

Atualmente, existe uma infinidade de estudos destinados a identificar um marcador bioquímico

ideal, no entanto, diferenças nas populações estudadas, nas metodologias e na interpretação

dos resultados, tornam difícil realizar uma análise sistemática de todos os marcadores. Serão

abordados os mais relevantes, com destaque para a proteína plasmática A associada à

gravidez (PAPP-A) e os fatores angiogénicos, que são os mais amplamente estudados e que

têm demonstrado resultados mais promissores na deteção precoce da PE (33).

Tabela 3- Marcadores bioquímicos descritos como preditores de pré-eclâmpsia

Relacionados com a disfunção da perfusão placentária e resistência vascular

Renina

Proteína de ligação da Angiotensina II placentária

Resposta do cálcio plaquetário à Arginina-vasopresina

Relacionados com a disfunção renal

Microalbuminúria

Ácido úrico

Excreção urinária de cálcio

Relacionados com a disfunção endócrina fetoplacentária

Gonadotrofina coriónica humana

Alfa fetoproteína

Proteína Plasmática Associada à gravidez (PAPP-A)

Inibina A

Activina A

ADAM 12

Proteína placentária 13

Adiponectina

Resistência à insulina

Glogulina fixadora das hormonas sexuais

22

Relacionados com a disfunção endotelial e stress oxidativo

Anticorpos anti-fosfolipídicos

Anti-trombina III

Inibidor do activador do plasminogénio

Prostaciclinas

Tromboxano

Citocinas

Fator de crescimento placentário (PLGF)

Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)

Forma solúvel da tirosina cinase 1 (sFLT1)

Endoglina solúvel

I.5.4.1- Proteína plasmática A associada à gravidez (PAPP-A)

A PAPP-A é uma glicoproteína de alto peso molecular pertencente à família das

metaloproteinas que regula a invasão trofoblástica e melhora a função mitogénica dos fatores

de crescimento semelhantes à insulina (IGF). É conhecido o papel importante dos IGF no

desenvolvimento placentar, o que faz com que valores séricos baixos de PAPP-A possam

estar relacionados com uma maior incidência de PE (33).

A PAPP-A é produzida pelo trofoblasto e secretada no soro materno a partir do vigésimo dia

de gravidez. Em gestações normais a sua concentração aumenta com a idade gestacional até

ao momento do parto, a partir do qual descem rapidamente (17).

Apesar de ser usada no despiste de aneuploidias, vários estudos têm demonstrado

associação entre os níveis baixos de PAPP-A no soro materno de mulheres grávidas no 1º

trimestre e o aumento do risco do desenvolvimento posterior de PE. A sua utilização como

biomarcador isolado para rastreio de PE apenas permite taxas de deteção entre 8- 23%

porém, a combinação com outros marcadores aumenta significativamente as mesmas (33,43).

I.5.4.2- Marcadores angiogénicos

Vários estudos têm enfatizado o papel do desequilíbrio entre os fatores próangiogénicos e

antiangiogénicos, produzidos pela placenta, na patogénese de PE e a sua possível relevância

no diagnóstico e prognóstico da doença (45). Entre os factores próangiogénicos existem o

VEGF e o PLGF. Relativamente aos factores antiangiogénicos existem o sFlt-1 e a ENGs (46).

23

Em gravidezes normais, os níveis séricos de PLGF aumentam durante o 1º e 2º trimestre

diminuindo a partir aproximadamente da 30-32ª semana de gestação. No 3º trimestre verifica-

se um aumento do sFlt-1 e ENGs (45). Vários estudos têm demonstrado uma diminuição do

PLGF e um aumento precoce do sFlt-1 e ENGs em gestantes que evoluem para PE (45).

As alterações séricas dos marcadores angiogénicos precedem o aparecimento dos sintomas

clínicos da PE por várias semanas ou meses, o que os torna excelentes potenciais

marcadores de rastreiro precoce (46).

A revisão sistemática de 21 artigos sobre a utilização de marcadores angiogénicos na

predição da PE revelou que:

as alterações séricas de PLGF e sFlt-1 são mais pronunciadas na PE precoce e estão

relacionadas com a severidade da patologia. Também o aumento dos níveis de ENGs

parece estar correlacionado com PE grave ou eclâmpsia;

o PLGF apresenta uma redução mais marcada no 1º trimestre tendo sido incluído em

vários algoritmos de previsão de PE. Em contraste, o sFlt-1 e a ENGs aumentam mais

tarde, sendo considerados mais úteis na previsão da PE no 2º e 3º trimestres;

a adição dos marcadores angiogénicos a modelos de predição de risco da PE pode

melhorar significativamente o seu valor preditivo;

o uso do ratio sFlt-1 / PLGF é melhor preditor do que o uso isolado de qualquer um destes

parâmetros e tem melhor aplicabilidade clínica a partir do 2º trimestre;

(47)

Estudos mais recentes têm-se centralizado no uso do ratio sFlt-1/PLGF para diagnóstico e

predição de PE (48) .Uma metanálise de 20 estudos, revelou que a precisão do ratio sFlt-1 /

PLGF para o rastreio de todos os tipos de PE foi moderada e alta para a PE precoce (49). Um

outro estudo, em que foram realizados doseamentos séricos de sFlt-1 e PLGF em 388

gestantes com uma gravidez normal, 164 com PE, 36 com hipertensão gestacional e 42 com

hipertensão crónica, revelou que as gestantes com PE apresentavam um aumento

significativo do ratio sFlt-1 / PLGF em comparação com as restantes no período de gestação

<34 semanas e> 34 semanas (P <.001). Para além disso, o momento do parto foi mais

precoce em mulheres com PE no quartil mais alto do ratio sFlt-1/ PLGF (P <.001). Conclui-se,

assim, que este cálculo é uma ferramenta que pode ser usada para discriminar a PE de outros

distúrbios hipertensivos relacionados com a gravidez e na identificação de mulheres com risco

de parto iminente (50). Estas conclusões são concordantes com as de outros estudos

realizados (48).

24

Peritos internacionais, na investigação dos marcadores angiogénicos, têm-se esforçado para

desenvolver um consenso sobre a utilização clínica do ratio sFlt-1 / PLGF. Muito

recentemente, com base em 2 grandes estudos, foram propostos cut-offs do ratio sFlt-1 /

PLGF para a predição e auxilio no diagnóstico da PE, utilizando a tecnologia Elecsys® (tipo

de imunoensaio mais utlizado em investigação sobre marcadores angiogénicos) da Roche

(48,51,52).

De acordo com os valores de cut-off propostos devem ser considerados 3 subgrupos de

gestantes:

Ratio sFlt-1 / PLGF <38: é bastante provável, com um nível de confiança de 99,3%

que as gestantes não desenvolvam PE durante, pelo menos, uma semana;

Ratio sFlt-1 / PLGF> 85 (PE precoce) ou> 110 (PE tardia): existe uma forte propensão

de desenvolver PE ou outra forma de insuficiência placentária;

Ratio sFlt-1 / PLGF 38-85 (PE precoce) ou 38-110 (PE tardia): estas mulheres não

têm um diagnóstico definitivo de PE, mas têm uma boa possibilidade (VPP de 36,7%)

de desenvolver PE no prazo de quatro semanas

(51,52)

Verificou-se também que a monitorização da medição do ratio sFlt-1 / PLGF pode ajudar na

gestão clínica, prognóstico e estratificação do risco de gestantes com sintomas e sinas de PE

ou assintomáticas com elevado risco de desenvolver PE (48). Um encaminhamento atempado

para um centro de cuidados perinatais é capaz, por si só, de reduzir a morbilidade e

mortalidade perinatal em 20% pelo que se considera que o ratio sFlt-1 / PLGF pode ajudar

nesse sentido (52).

Apesar das potencialidades considera-se que são necessários mais estudos padronizados

para comprovar a utilidade clínica deste marcador, pelo que qualquer decisão clínica sobre a

PE deve ser sempre tomada com base no historial, sinais e sintomas clínicos da gestante

(48).

25

I.5.4.3- Proteína placentária 13 (PP13)

A PP13 é um membro da família de proteínas galectina e é produzida pelas células

trofoblásticas da placenta. Pensa-se que a sua função esteja relacionada com a implantação

placentária, remodelação da vasculatura materna e que representa um papel importante na

migração trofoblástica (53).

Em gestações normais, os valores séricos de PP13 aumentam gradualmente. Vários estudos

demonstraram, no entanto, diminuição dos seus níveis no 1º trimestre em gravidezes que

desenvolveram PE. Em outros estudos, observou-se aumento dos níveis séricos no 2º e 3º

trimestre em mulheres com PE e restrição de crescimento intrauterino. Pensa-se que o

incremento das micropartículas necróticas, durante a progressão da PE, seja a principal causa

da elevação da PP13 que é, por sua vez, proporcional à severidade dos sinais da patologia

(45).

Na predição da PE é mais consensual o uso da PP13 no 1º trimestre, por apresentar maior

capacidade preditiva, e aconselha-se a sua combinação com outros marcadores biofísicos e

bioquímicos para aumentar as taxas de deteção (42).

I.5.4.4- P-selectina

A P-selectina é um membro da família das moléculas de adesão da superfície celular. É

expressa nas plaquetas e células endoteliais activadas e desempenha um papel crucial nas

reações inflamatórias. Após a ativação plaquetar é rapidamente libertada no soro (45).

É sabido que a PE está associada a uma forte activação plaquetar. Foram detetadas em

mulheres com PE, micropartículas de P-selectina com actividade pró-coagulante, libertadas

de plaquetas activadas. Além disso, a P-selectina solúvel tem sido repetidamente, embora

não sempre, observada em quantidades mais elevadas no soro de pacientes com PE (42) .

Foi demonstrado existirem alterações séricas de P-selectina solúvel antes das 20 semanas

de gestação, o que pode refletir os distúrbios iniciais, mas ainda assintomáticos, do sistema

vascular materno (45).

Apesar do potencial, vários estudos mostraram resultados inconsistentes, pelo que se

recomenda a realização de estudos mais aprofundados antes da adoção da P-selectina como

marcador preditivo para a PE (42).

26

I.5.4.5- Inibina A e Activina A

A inibina e activina-A são glicoproteínas e membros da família TGF-β e são amplamente

produzidas pela placenta durante a gravidez. A Inibina-A tem um importante papel endócrino

no feedback negativo de gonadotrofinas e a activina-A está envolvida em várias actividades

biológicas (30).

As concentrações de inibina e activina-A são maiores em mulheres que desenvolveram PE,

o que pode refletir um mecanismo compensatório placentário para promover a invasão

trofoblástica nos casos em que este processo é prejudicado. A Inibina A como marcador

preditor de PE tem mostrado resultados inconsistentes. Embora, o aumento dos níveis séricos

da inibina A esteja significativamente associado ao desenvolvimento subsequente de PE, têm

pouca sensibilidade na predição da patologia (42).

São necessários mais estudos para que se possa confirmar a verdadeira utilidade da inibina

e activina-A na predição da PE. Tal como acontece com outros marcadores, a sua combinação

permite aumentar consideravelmente as taxas de deteção da PE (54).

I.5.4.6- Cistatina C

A cistatina C é um marcador sensível para avaliação da função renal e estimativa da taxa de

filtração glomerular. Foi demonstrado que as concentrações de cistatina C, no 1º trimestre da

gravidez, são significativamente mais elevadas em mulheres que posteriormente

desenvolvem PE, sugerindo que este aumento pode ser causado pela diminuição da função

renal e/ou aumento da síntese placentária (42).

Acredita-se que a cistatina C possa ser clinicamente útil na predição da PE, no entanto, os

seus valores aumentam no 3º trimestre em gestações normais pelo que se aconselha o seu

uso em conjunto com outros marcadores preditores de PE (45).

I.5.4.7- Hemoglobina fetal

A hemoglobina fetal (HbF) foi, recentemente, sugerida como um novo biomarcador preditivo

para a PE e também como possível factor causador da patologia (55).

Foi observado o aumento dos níveis de mRNA de HbF e a acumulação de HbF extracelular

no lúmen de placentas de mulheres com PE. A hemoglobina é uma molécula altamente reativa

capaz de causar disfunção endotelial e de inactivar o óxido nítrico originando vasoconstrição.

Os seus metabolitos podem gerar espécies reactivas de oxigénio (ROS) que contribuem

27

também para o desenvolvimento da PE. A α-1 microglobulina antioxidante (A1M) está

envolvida na defesa fisiológica e o seu aumento é proporcional à HbF (45).

Estudos, avaliando as concentrações no soro materno da HbF e da A1M como marcadores

preditivos e de diagnóstico para PE, têm mostrado resultados promissores. Em um estudo de

coorte de 96 pacientes, as concentrações séricas de HbF e A1M encontravam-se

significativamente aumentadas em 60 mulheres que posteriormente desenvolveram PE. A

combinação dos 2 marcadores apresentou taxas de deteção de 69 e 90% para taxas de falsos

positivos de 5 e 23% respetivamente (56). Apesar da potencialidade, estes marcadores

precisam ser validados com estudos mais extensos e padronizados (45).

I.5.4.8- DNA fetal

Vários estudos têm relatado um aumento significativo das concentrações de DNA fetal livre

no soro de mulheres com PE. Este aumento é provocado pela isquémia placentária que

origina a libertação, para a circulação materna, de fragmentos troblobásticos apoptóticos que

contem DNA fetal e também devido à redução da sua depuração nos casos com PE (57).

Numa recente revisão sistemática foi investigada a utilidade da quantificação do DNA fetal na

predição da PE. A revisão inclui um total de 440 casos de PE e 2576 controlos. Os autores

relataram que em 11 dos 13 estudos foram encontradas concentrações significativamente

maiores de DNA fetal em mulheres que desenvolveram PE. Em 4 estudos onde foram

avaliados casos de PE grave ou início precoce, verificaram-se concentrações

significativamente elevadas de DNA fetal antes do início da doença (58).

Apesar dos resultados promissores, os investigadores alertam para a heterogeneidade dos

estudos publicados não sendo ainda possível retirar conclusões exatas sobre o uso deste

biomarcador. Para além disso, a maioria dos estudos utiliza um gene marcador situado no

cromossoma Y para quantificar o DNA fetal o que limita a sua aplicabilidade, sendo

necessárias mais investigações para identificar marcadores que possam ser aplicados a todas

as gravidezes (58,59).

28

I.5.5 Screening Combinado

Nos últimos anos foram propostos vários tipos de marcadores para a deteção precoce da PE,

contudo, até ao momento nenhum deles apresentou, isoladamente, VPP suficientemente

elevado para poder fornecer um rastreio preciso (22,60,61).

Vários estudos realizados concluíram que a incorporação de diversos marcadores (fatores de

risco maternos e história clínica, estudo Doppler das artérias uterinas, MAP e parâmetros

bioquímicos) em algoritmos e modelos combinados pode melhorar substancialmente a

predição da PE, o que tem originado um interesse crescente, nos últimos anos, no

desenvolvimento de modelos multiparamétricos (33,62).

Foram desenvolvidos vários estudos testando diferentes algoritmos e modelos que relataram

a superioridade da combinação dos biomarcadores na predição da PE. Os modelos que

mostraram as melhores taxas de deteção estão resumidos na tabela 4.

Tabela 4- Algoritmos para predição de pré-eclâmpsia precoce e tardia

Estudo

Marcadores

PE precoce PE tardia

TD (%) para RFP

5% 10% 5% 10%

Akolekar et al.

2011 (63)

Características maternas,

MPA, uA-PI, PAPP-A, PIGF,

PP13, Endoglina solúvel,

Inibina e activina A, PTX3, P-

selectina

91 95 61 71

Akolekar et al.

2013 (64)

(Fetal medicine

Foundation)

Características maternas,

MPA, uA-PI, PAPP-A, PIGF

93 96 38 54

Kenny L.et al.

2014 (65)

Características maternas,

MPA, uA-RI, PIGF

67 19

Crovetto F., et

al

2015 (66)

Características maternas,

MPA, uA-PI, PIGF,sFlt-1

88 91,2 68,3 76,4

TD- taxa de deteção ; RFP- Ratio de falsos positivos

29

O modelo multiparamétrico que apresentou o melhor desempenho foi o proposto pela Fetal

Medicine Foundation, que combina os factores maternos e história clínica com os marcadores

biofísicos (MPA, uA-PI) e bioquímicos (PAPP-A e o PIGF). Os parâmetros devem ser medidos

entre as 11-13 semanas de gestação e os marcadores biofísicos e bioquímicos ajustados às

características maternas, da gravidez e outras variáveis, sendo expressos em MoM. O estudo

foi realizado em 58.884 gestantes, em que 1.426 desenvolveram PE, e o modelo apresentou

uma taxa de deteção de 96% para os casos de PE precoce e 54% para a PE tardia para uma

taxa de falsos positivos de 10%. Foram também testadas várias combinações de diferentes

parâmetros (tabela 5) (64). Este modelo foi recentemente validado na população australiana

(𝑛 = 3.066), em que foram detetados 91,7% dos casos de PE precoce e em Espanha (𝑛 =

5.759), com uma taxa de deteção de 80,8% para uma taxa de falsos positivos de 10% (54).

A grande vantagem deste modelo face a outros é de que, à semelhança do rastreio das

aneuploidias, também fornece cut-offs de nível de risco (tabela 5), o que permite ao clínico

identificar gestantes de alto risco que podem beneficiar de terapêuticas profiláticas logo a

partir do primeiro trimestre. Contudo, é preciso não esquecer que um resultado de baixo risco

não elimina por completo a possibilidade de ter a patologia, assim como um resultado de

elevado risco não implica necessariamente que a vá desenvolver. É importante que a grávida

mantenha as visitas regulares ao obstetra, que sabendo do seu risco, fará um

acompanhamento apropriado da gestação (33,54).

Tabela 5 – Ratios de deteção e risco estimado para a pré-eclâmpsia

Teste de rastreio RFP %

PE <34 semanas Risco % Deteção

PE <37 semanas Risco % Deteção

PE <42 semanas Risco % Deteção

Características maternas

5 1:93 36 1:35 33 1:9 29

10 1:143 51 1:51 43 1:12 40 Index de

Pulsabitilidade da artéria uterina (uA-

PI)

5 1:88 59 1:31 40 1:9 31

10 1:164 75 1.52 55 1:12 42

Pressão arterial média (MPA)

5 1:88 58 1:31 44 1:8 37

10 1:159 73 1:52 59 1:12 54

Proteína plasmática A associada à

gravidez (PAPP-A)

5 1:88 44 1:33 37 1:9 32

10 1:151 55 1:52 48 1:12 42

Fator de crescimento

placentar (PIGF)

5 1:95 59 1:33 41 1:9 29

10 1:170 72 1:55 54 1:12 40

30

MPA e uA-PI 5 1:96 80 1:31 55 1:7 35

10 1.197 90 1:57 72 1:12 57

PAPP-A e PIGF 5 1:101 60 1:34 43 1:9 30

10 1:181 74 1:56 56 1:12 41

uA-PI,MPA e PAPP-A 5 1:105 82 1:26 53 1:7 36

10 1:216 93 1:65 75 1:12 60

uA-PI,MPA e PLGF 5 1:126 87 1:36 61 1:8 38

10 1:261 96 1:67 77 1:12 53

uA-PI,MPA,PAAP-A e PLGF

5 1:128 93 1:36 61 1.8 38

10 1:269 96 1:67 77 1:12 54

PE- Pré-eclâmpsia ; RFP– Ratio de falsos positivos

Embora o rastreio combinado no 1º trimestre apresente resultados mais convincentes na

deteção da PE precoce, o screening para a PE tardia, que corresponde a 2/3 de todos os

casos de PE, continua a ser um desafio (61).

Um estudo desenvolvido pelos investigadores do Fetal Medicine Foundation, em que foi

avaliado o potencial da combinação dos fatores maternos, MPA, uA-PI e os marcadores

angiogénicos PIGF e sFlt-1 no despiste da PE entre a 30-33ª semana, permitiu identificar mais

de 95% dos casos que desenvolveram PE e que requereram um parto até 4 semanas com

uma taxa de falsos positivos de 5% e um valor preditivo positivo de 18%. Contudo, fora deste

intervalo o desempenho do modelo foi fraco devendo ser feita uma avaliação mais

aprofundada para o período entre 36-38 semanas (67).

Recentemente, num estudo realizado em Espanha, com 9.462 gestantes, foi desenvolvido um

modelo de regressão preditivo que incluiu os factores maternos e historia clínica, MAP, o uA-

PI, e os dois factores angiogénicos PlGFe sFlt-1. Os resultados para a predição da PE precoce

(taxas de detecção de 87,7% e 91,2% para taxas de falsos positivos de 5% e 10%) foram

semelhantes aos dos estudos anteriores, no entanto, para a PE tardia (n = 246) verificou-se

uma melhoria, com taxas de detecção de 68,3% e 76,4% para taxas de falsos positivos de

5% e 10%, respectivamente, o que indicia que a inclusão do factor angiogénico sFlt-1 nos

modelos multivariados pode melhorar a predição da PE tardia (66).

É sabido que a ocorrência da PE tardia depende bastante das características maternas (raça,

idade e peso) e da presença de fatores de risco, tais como, história familiar de PE, hipertensão

crónica e doenças autoimunes, o que pode tornar a sua predição mais complexa. A

identificação precoce de gravidezes com elevado risco para PE tardia permitiria um

31

acompanhamento das gestações mais próximo e o reconhecimento precoce dos sintomas e

sinais da doença, permitindo reduzir as complicações maternas e melhorar os resultados

perinatais (33,61).

Apesar dos esforços, os modelos combinados para rastreio de PE continuam a não ser

recomendados por Autoridades e Sociedades Internacionais de Saúde, por se considerar que

não existe evidência cientifica suficiente de que as consequencias materno fetais da PE

possam ser melhoradas através de um rastreio precoce. São necessários mais estudos

padronizados com um maior número de casos para que os modelos possam ser validados

(54).

O ACOG emitiu recentemente as seguintes recomendações sobre o rastreio da PE:

A história clínica detalhada para avaliar os fatores de risco é atualmente a única

abordagem recomendada para rastreio da PE e deve permanecer até que estudos

devidamente validados mostrem que a incidência da PE em mulheres de alto risco

pode ser reduzida com base em testes preditivos no primeiro trimestre;

Os testes preditivos atuais podem alarmar mais as gestantes do que beneficiar, devido

ao seu baixo valor preditivo positivo. A identificação de

um elevado número de gestantes com alto risco e que potencialmente devem ser

submetidas a vigilância intensiva sem necessidade pode ser prejudicial;

O rastreio de PE não deve ser feito sem uma história médica adequada

(68)

32

I.6 Metodologias Analíticas

A tecnologia analítica mais amplamente utilizada nas determinações dos marcadores

bioquímicos para a PE é o ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Mais recentemente,

foram desenvolvidos : o ensaio imunoenzimático por electroquimioluminescência (ECLIA) e o

ensaio imunofluorescente- TRACE (time-resolved amplified cryptate emission), totalmente

automatizados para os marcadores PLGFe sFlt-1(30,69).

A tabela 6 resume as caracteristicas dos principais testes disponiveis (30,69).

Tabela 6- Caracteristicas dos principais testes analíticos disponiveis para despiste da pré-

eclâmpsia

Metodologia

Amplitude

de medida

(pg(ml)

Coeficiente

de variação

Intra %

Coeficiente

de variação

Inter %

Limite de

detecção

(pg/ml)

PLGF ELISA 15,6-1000 3.6 11 1,49

ECLIA 3-10000 0,6-2,6 <4 <3

TRACE 3,6-7000 1.1 3,9 4

sFlt-1 ELISA 31,2-2000 3,8 7 3,5

ECLIA 6-85000 1,8-6,8 <4 6

TRACE 22-90000 5.3 11,0 22

Endoglina

Soluvel

ELISA 156- 10000 3 6,5 7

Inibina A ELISA 8,6-903 6,8 11,2 1

ECLIA 1-1500 4 3,97 <1

33

II- Perspetivas O facto de na prática clínica actual não existir tratamento eficaz para a PE, torna imperativa a

implementação de um método de auxílio no diagnóstico precoce da doença que permita

identificar gestantes com maior risco de a desenvolver e que possam beneficiar de medidas

profiláticas (68).

Nos últimos anos têm sido propostos vários biomarcadores isoladamente e em combinação

para avaliação do risco de PE. Mais recentemente, têm sido desenvolvidos modelos

multiparamétricos com resultados promissores, particularmente os que incluem os factores

angiogénicos como o PLGF. O custo económico destes factores tem limitado a sua

disponibilidade e os rastreios combinados continuam a não ser recomendados pelas principais

entidades internacionais de saúde. A melhoria do desempenho das estratégias desenvolvidas

para a predição de PE e a comercialização de testes laboratoriais para determinados

biomarcadores conduzirá, inevitavelmente, à revisão de tais recomendações e à sua

introdução na prática clínica, idealmente integrados em modelos multiparamétricos com

máxima e estabelecida sensibilidade e especificidade (54,70).

A evolução do rastreio multiparamétrico no despiste das aneuploidias durante a gravidez, em

que se combinam dados de ultra-sonografia com marcadores bioquímicos com elevada

sensibilidade e especificidade, constitui um bom exemplo para o rastreio combinado da PE. À

semelhança do que acontece com o rastreio de aneuploidias, os modelos combinados para a

PE envolvem procedimentos não-invasivos, de baixo risco e que são considerados seguros e

adequados para o início da gravidez. Especialistas na área do diagnóstico pré-natal sugerem

que os clínicos usem novos métodos de rastreio no início da gravidez capazes de contribuir

para uma diminuição do número de visitas médicas desnecessárias. O rastreio eficaz da PE

no 1º trimestre permitiria aos clínicos inverter a pirâmide dos cuidados maternos, e situando

o seu foco nas gravidezes de alto risco (54,71).

Assim, as gestantes triadas como de alto risco para PE seriam alvo de terapêutica profilática

com doses baixas de ácido acetilsalicílico e supervisão reforçada, tal como já acontece com

as gestantes que apresentam aumento do risco determinado, apenas, com base na história

clínica e factores de risco. As gestantes de baixo risco seriam, também, integradas num

programa de vigilância mas com menor número de visitas médicas planeadas. Esta estratégia

permitiria uma monitorização mais rigorosa dos casos de alto risco e uma redução no número

de gestações complicadas com PE, o que poderia levar à diminuição de complicações e de

fatores de risco a longo prazo, tanto para a mãe como para o bebé (71).

34

Têm sido, também, desenvolvidos modelos multivariados para predição das complicações

graves da PE, como por exemplo, o modelo full PIERS (Pre-eclampsia Integrated Estimate of

Risk) que utiliza variáveis clínicas e laboratoriais medidas no prazo de 48 horas após a

admissão da grávida e que apresentou resultados promissores para valores de predição ≥30%

(72).Este tipo de modelo abre a esperança de permitir a deteção das gestantes em risco até

7 dias antes da ocorrência de complicações graves, permitindo a aplicação atempada de

medidas preventivas e terapêuticas (22).

Os grandes avanços na área da genética conduziram à descoberta de uma série de factores

moleculares envolvidos na fisiopatologia da PE. Embora, a compreensão dos seus

mecanismos ainda não esteja totalmente esclarecida devido à sua complexidade e interações

entre os vários genes e alelos, o uso de tecnologias mais recentes como a hibridação

genómica comparativa e a sequenciação de alta performance tem contribuído para a

descoberta das alterações genéticas que ocorrem no genoma das mulheres com PE e

síndrome de HELLP. Este conhecimento vai permitir o uso de métodos inovadores de

diagnóstico, como por exemplo, os microarrays (21,54).

Atualmente, já existem estudos sobre o uso de DNA fetal livre na predição da PE cujos os

resultados têm sido promissores, no entanto, a sua precisão ainda está por demonstrar (42).

Estudos mais recentes identificaram grandes quantidades de microRNA na placenta de

mulheres saudáveis e verificaram alterações no microRNAome ( genoma dos microRNA) dos

em casos de insuficiência placentária, indicando um possível papel do microRNA na

sinalização do desenvolvimento de PE. Foi também demonstrada uma expressão diferencial

de microRNA entre a gravidez normal e a PE. A presença de microRNAs específicos da

placenta na circulação materna tem enfatizado o seu valor como marcador preditivo de

síndromes com insuficiência placentária. São necessário mais estudos sobre o uso de

marcadores genéticos para predição da PE (73).

Apesar dos esforços no desenvolvimento de biomarcadores para a PE, a sua eficácia tem

sido inconsistente entre os diferentes estudos. Encontra-se em curso um estudo multicêntrico

internacional, o IMPROVED (Improved Pregnancy Outcomes by Early Detection), que envolve

5.000 gestantes de cinco países europeus, com o objetivo de avaliar e aperfeiçoar novos

testes para a predição da PE, com base em tecnologias emergentes como a proteómica e

metabolómica. Espera-se que este grande estudo possa contribuir para identificar melhores

marcadores e ajude a aperfeiçoar a monitorização das gestantes com PE (74).

35

III- Conclusões

A PE é uma patologia hipertensiva característica da gravidez com alta morbilidade e

mortalidade para a mãe e o feto. A sua fisiopatologia é complexa e multifactorial e os seus

mecanismos ainda não estão totalmente esclarecidos; porém, é consensual que os distúrbios

no endotélio vascular conduzem ao desenvolvimento da patologia e ao aparecimento da

sintomatologia clínica (30).

Os avanços tecnológicos da última década têm contribuído muito para uma melhor

compreensão fisiopatológica da PE e auxilio no diagnóstico e monitorização de grávidas com

esta patologia. A identificação precoce de mulheres grávidas em risco de desenvolver PE,

permitirá referenciá-las para a uma vigilância mais apertada e/ou aplicação de terapias

preventivas para reduzir o risco de doença grave (33).

Nos últimos anos foram propostos vários tipos de marcadores para a deteção precoce da PE,

contudo, até ao momento nenhum deles apresentou, isoladamente, valor preditivo positivo

suficientemente elevado para poder fornecer um rastreio preciso (22,68). Vários estudos

realizados concluíram que a incorporação de diversos marcadores (fatores de risco maternos

e história clínica, estudo Doppler das artérias uterinas, MAP e parâmetros bioquímicos) em

algoritmos e modelos combinados pode melhorar substancialmente a predição da PE. O

modelo recomendado pela Fetal Medicine Foundation permite taxas de deteção de 96% para

os casos de PE precoce e 54% para a PE tardia com uma taxa de falsos positivos de 10%

(54).

Apesar dos resultados promissores, não existe até à data um modelo/ algoritmo de rastreio

para a PE clinicamente validado, o que limita a sua aplicabilidade. Visto estarmos perante

uma patologia multisistémica e multifactorial, existe a necessidade da realização de estudos

multicêntricos em grande escala que incluam pacientes com diferentes tipos de risco e etnias,

a fim de avaliar o verdadeiro valor preditivo dos diferentes marcadores e, finalmente, propor

a melhor combinação para o seu uso na prática clínica (68).

É esperado que o risco de doença hipertensiva na gravidez aumente no futuro, devido ao

aumento da idade materna, número de nulíparas e da imigração (a etnia afrodescendente

apresenta uma prevalência significativamente maior que a branca). Daí a importância do

desenvolvimento de métodos para identificar precocemente mulheres grávidas em risco para

estas complicações e, assim, prevenir o desenvolvimento das mesmas. Recomendam-se que

os estudos para estabelecer o risco de PE sejam feitos no primeiro trimestre da gravidez, para

36

que se possam implementar medidas preventivas eficazes, tais como administração da

aspirina a partir das 12-14 semanas de gestação, antes do início da segunda fase da invasão

trofoblástica (17).

Para que a avaliação de risco de PE no primeiro trimestre possa ser útil na prática clínica, é

necessário que os exames de rastreio tenham sensibilidade e valores preditivos positivos,

altos o suficiente para identificar com precisão as mulheres que irão desenvolver a patologia,

e que estejam disponíveis tratamentos que permitam melhorar os resultados clínicos das

mulheres com rastreio positivo (68).

37

IV- Referências bibliográficas

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