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Fundação Oswaldo Cruz Instituto Fernandes Figueira Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher
Síndrome de Turner: prontuários revisitados
Monica de Paula Jung
Rio de Janeiro Fevereiro de 2009
Fundação Oswaldo Cruz Instituto Fernandes Figueira Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher
Síndrome de Turner: prontuários revisitados
Monica de Paula Jung
.
Tese apresentada à Pós-Graduação em Saúde da Criança e da
Mulher, do Instituto Fernandes Figueira da Fundação Oswaldo
Cruz, como parte dos requisitos para a obtenção do título de
Doutor em Ciências, na área de concentração da Saúde da
Criança e da Mulher.
Orientadora: Maria Helena Cabral de Almeida Cardoso.
Rio de Janeiro Fevereiro de 2009
FICHA CATALOGRÁFICA NA FONTE INSTITUTO DE COMUNICAÇÃO E INFORMAÇÃO CIENTÍFICA E TECNOLÓGICA EM SAÚDE BIBLIOTECA DA SAÚDE DA MULHER E DA CRIANÇA
A994 Jung, Mônica de Paula Síndrome de Turner: prontuários revisitados / Rita de Cássia Valadão. – 2009. 93 f., tab.; graf. Tese (Doutorado em Saúde da Criança e da Mulher ) - Instituto Fernandes Figueira , Rio de Janeiro , RJ , 2009 . Orientador : Maria Helena Cabral de Almeida Cardoso Bibliografia: f. 85 -93 1. Síndrome de Turner - diagnóstico . 2. Morbidade. 3. Hormônio do Crescimento. I. Título. CDD - 22ª ed. 616.4
DEDICATÓRIA
Ao Dr. Raul Faria Jr., “guardião” do IEDE e de nossos prontuários, sem os quais não haveria esse trabalho.
AGRADECIMENTOS
À Prof. Dra. Maria Helena Cabral de Almeida Cardoso cujo incentivo e apoio
foram essenciais para o desenvolvimento deste trabalho e possibilitaram, através de
inúmeras trocas, baseadas em seu profissionalismo e amizade, a realização desta tese.
Aos Professores Dra. Rosa Rita dos Santos Martins e Dr. Fernando Regla
Vargas, membros da banca examinadora, por suas leituras cuidadosas, questionamentos
e correções que auxiliaram na finalização desta tese. Agradeço também aos Professores
Dra. Eloísa Grossman e Dr. Paulo Collet-Solberg membros suplentes da banca.
À Dra. Susana Maciel Wuillaume, vice-diretora de Ensino do IFF e minha
colaboradora nos artigos desta tese, pelo grande auxílio nas correções e revisões.
Aos Professores do Programa de Pós-graduação em Saúde da Mulher e da
Criança do Instituto Fernandes Figueira.
À secretaria acadêmica do Programa de PGSCM-IFF sem a qual o
desenvolvimento acadêmico e profissional do corpo discente seria inviável.
Aos colegas de turma do doutorado pelo convívio intelectual e trocas
instigadoras que tanto contribuíram para meu trabalho.
Ao diretor do IEDE, Dr. Ricardo Meirelles e a chefe do serviço de
Endocrinologia Dra. Vera Leal pela compreensão durante estes anos de doutorado.
Aos funcionários do arquivo médico do IEDE pela prestimosa colaboração na
busca dos prontuários.
Aos meus amigos e também colaboradores, Dra. Rosita Gomes Fontes, Dr. Jorge
Luiz do Amaral, Dra. Aline Teixeira da Costa, que possibilitaram a transformação deste
projeto em realidade.
À Dra. Joyce Cantoni pelas consultas informais, discussões e amizade de tanto
tempo, sem a qual muito do aqui presente não teria sido possível.
Aos meus colegas do IEDE em especial ao Dr. Mauricio Barbosa Lima e Dr.
Álvaro Machado pelo o tanto que me ensinaram.
Ao Dr. Hans Graf pela sua colaboração na revisão dos resumos e por sua
amizade.
A Oscar Martins Cardoso pela amizade e ajuda em variados momentos de
execução desse projeto.
Ao Dr. José Carlos Cabral de Almeida por todos estes anos de convívio e
ensinamento, intercâmbio e generosidade.
RESUMO
OBJETIVOS: descrever a experiência no diagnóstico da síndrome de Turner (ST), focalizando as características clínicas, a idade, os sintomas e sinais típicos, de acordo com as fases da vida (lactância, infância, adolescência e adulta) e apresentar a distribuição das alterações cromossômicas, co-morbidades e tratamento. MÉTODOS: estudo descritivo e retrospectivo de 178 prontuários de pacientes atendidas entre 1970 e 2008. RESULTADOS: os cariótipos encontrados foram: 79 pacientes com cariótipo 45X (35,4%), 36 com um isocromossomo Xq (20,2%) e 63 com outros mosaicos (35,4%). Destes 63 casos de mosaicos, observamos 14 (7,9%) com 45,X/46,X r(X) e 10 (5,6%) com 45,X/46,XX. Das diagnosticadas antes dos 5 anos 70,6% apresentaram 45,X. A média de idade ao diagnóstico foi de 12,6 anos (0,01 a 48 anos). Tiveram seu diagnóstico na lactância 11,3% das pacientes, 25,3% na infância, 51,1% na adolescência e 12,4% na fase adulta. A idade do diagnóstico nas pacientes com cariótipo 45,X foi significativamente menor do que naquelas com outros cariótipos. Os sinais que levaram a suspeita diagnóstica, de acordo com as fases da vida foram: pescoço alado e linfedema congênito de pés/mãos, associados às dismorfias típicas na lactância; na infância e adolescência foi a baixa estatura. Na totalidade dos prontuários revisados, os sinais mais freqüentes foram: baixa estatura (96,1%), cubitus valgus (72,5%), palato ogival (59,6%), hipertelorismo mamário (45,5%), metacarpos curtos (43,8%), baixa implantação dos cabelos (43,8%), nevus (32,6%) e orelhas anômalas (34,3%). Menarca espontânea foi observada em 12,6% e uma paciente teve duas gestações. As co-morbidades mais observadas foram: hipotiroidismo (23%), osteoporose (75,8%) e doenças do ouvido (23%), com 7,8% de disacusia.Também encontramos anticorpos antitiroidianos positivos em 27% e alteração de enzimas hepáticas em 24,3%. A altura adulta média foi igual naquelas que usaram e nas que não usaram hormônio do crescimento (GH) (média de 141cm). Conclusões: Confirmamos, em nosso grupo de pacientes, que o diagnóstico da ST é desnecessariamente atrasado, levando-se em consideração que algumas das características típicas desta síndrome podem já estar presentes ao nascimento. Para que terapêuticas eficazes possam ser utilizadas, é necessário conhecer os aspectos clínicos da ST e assim tentar, ao menos, melhorar prognósticos e oferecer uma boa qualidade de vida. O tratamento com GH não foi efetivo, podendo questionar-se o nível de adesão, as falhas de distribuição e a idade de início do tratamento. Não foi dada a devida atenção às alterações auditivas. Descritores: Síndrome de Turner; morbidades; diagnóstico; hormônio do crescimento.
ABSTRACT
OBJECTIVES: To describe our experience on Turner´s Syndrome (TS) diagnosis focusing on age and key symptoms according to different stages of live (infancy, childhood, adolescence and adulthood), presenting the chromosomal alterations, phenotype, co morbidities and treatment. METHODS: Retrospective and descriptive analysis of 178 patients with TS between 1970 and 2008. RESULTS: The chromosomal alterations which were found corresponded to 45X karyotype in 79 patients (35.4%), one Xq isochromosome in 36 (20.2%) and other mosaicism in 63 (35.4%). Of these 63 mosaicism, we observed 45, X/46,Xr(X) in 14 (7.9%), and 45,X/46,XX in ten patients (5.6%). In patients with a karyotype 45,X, 70.6% were diagnosed before the age five. The average age of diagnosis was 12.6 years (one day to 48 years). The diagnosis was made in 11.3% in infancy, 25.3% in childhood, 51.1% in adolescence and 12.4% in adulthood. The average age of patients with the karyotype 45,X was significantly lower than patients with the others karyotypes. For patients diagnosed less than one year of age the signs were, according to steps of life: the webbed neck and congenital lymphedema of hands/feet associated with typical dimorphisms, and short stature in patients diagnosed on childhood, and adolescence. The most frequent signs were: short stature (96.1%), cubitus valgus (72.5%), high arched palate (59.6%), widely spaced nipples (45.5%), short metacarpals (43.8%), low posterior hairline (43.8%), nevus (32.6%), and abnormal ears (34.3%). Spontaneous menarche was observed in 12,6% and one patients had two pregnancies. The most common co morbidities found were: hypothyroidism (23%), osteoporosis (75.8%), ears diseases (23%), and hearing abnormalities (7.8%). We also found positive thyroid antibodies in 27%, and elevated liver enzymes in 24.3%. There was no difference in the median adult height between patients treated and not with growth hormone (GH) (median of 141 cm). Conclusions: We confirm, in our group of TS patients, that the diagnosis is unnecessarily delayed, taking in account that certain characteristic features may already be present at birth. In order to introduce efficient therapeutic measures it is important to recognize the clinical features of TS and, at least, to ameliorate the prognosis and offer a better quality of life. GH treatment was not effective, but patients’ adherence, distribution failure should be questioned, and the treatment starting age. Hearing abnormalities were not given adequate attention.
Key words: Turner syndrome; morbidity; diagnosis; Growth hormone.
SIGLAS
AMH Hormônio anti Mülleriano Anti-TPO Anticorpos antiperoxidase BEI Baixa estatura idiopática DNA Ácido desoxirribonucléico DEXA Dual energy x ray absormetry (densitometria óssea duo-energética de raio-X) DMO Densidade mineral óssea DM Diabetes mellitus DP Desvio padrão DYZ3 Chromosome Y Alpha Satellite EE Etinilestradiol FIOCRUZ Fundação Oswaldo Cruz FISH Hibridização in situ fluorescente FSH Hormônio Folículo estimulante GH Hormônio do Crescimento γGT Gama glutamil transpeptidase HCG Gonadotrofina coriônica Humana HOMA Homeostasis model assesment HUMARA Human androgen receptor chromosome inactivation assay IEDE Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione IFF Instituto Fernandes Figueira IGF1 Insulin-like growth factor 1 (somatomedina C) IGFBP3 Insulin-like growth factor binding protein 3 IMC Índice de massa corporal LH Hormônio Luteinizante LILACS Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde MAPA Monitoramento ambulatorial da pressão arterial NCGS National Cooperative Growth Study PAR1 Região pseudoautossômica 1 PCR Reação em cadeia da polimerase PGSCM Programa de Pós- Graduação e em Saúde da Criança e da Mulher RR Risco relativo SUS Sistema Único de Saúde SHOX Short Stature Homeobox –Containing Gene SRY Sex-determinig region Y ST Síndrome de Turner TSH Hormônio Tireoestimulante T4livre Tiroxina livre TGO Transaminase oxalacética/aspartato aminotransferase TGP Transaminase pirúvica/alanina transferase
LISTA DE TABELAS E FIGURAS
Artigo 1 – O Diagnóstico da Síndrome de Turner: a experiência do IEDE - Rio de Janeiro, de 1970 a 2008.
Tabela 1 - Distribuição dos cariótipos: monossomia de X, isocromossomo de X q e mosaicos e outros ( n=178).
41
Figura 1 - Distribuição dos cariótipos de acordo com a idade ao diagnóstico (n=178).
41
Figura 2 - Distribuição das pacientes de acordo a fase de vida à época do diagnóstico (n=178)
42
Figura 3 - Média de idade ao diagnóstico de acordo com os cariótipos (n=178). 43Figura 4 - Médias e medianas de idade ao diagnóstico de acordo com a faixa de vida.
43
Tabela 2: Dismorfias e características clínicas típicas da ST, de acordo com a idade da confirmação do diagnóstico (n=178).
44
Figura 5 - Distribuição dos sinais e sintomas guias do diagnóstico de acordo com as fases da vida (n= 178).
45
Tabela 3 - Freqüência de cariótipos da ST relatados na literatura especializada 46
Artigo 2 - Síndrome de Turner: Características fenotípicas e co-morbidades associadas em 178 pacientes. Gráfico 1: Percentual de cidades origem das 178 pacientes. 61Gráfico 2: Número de casos diagnosticados durantes 4 décadas. 62Gráfico 3: Número de pacientes diagnosticados de acordo com a faixa etária e o tipo de cariótipo.
63
Tabela 1: Frequência das características típicas da ST encontradas nas 178 pacientes.
64
Tabela 2: Distribuição dos sinais de acordo com o grupo de cariótipo 65Tabela 3: Malformações congênitas cardíacas e renais mais prevalentes de acordo com o cariótipo
66
Tabela 4: Frequência das malformações e doenças menos frequentes de acordo com os cariótipos.
67
Tabela 5: Alterações tireoidianas de acordo com o grupo de cariótipo (n=178) 68Tabela 6: Freqüência das intercorrências clínicas em 178 pacientes com ST de acordo com os cariótipos
69
Gráfico 4: Altura final, idade de início e tempo de uso do GH em 20 pacientes, de acordo com o cariótipo.
70
Tabela 7: Média da altura adulta das pacientes com e sem tratamento com GH 71
SUMÁRIO
APRESENTAÇÃO 10
CAPÍTULO I - Justificativa e antecedentes teóricos 14
I.1. - Justificativa 14
I. 2 - Antecedentes teóricos 18
I.2.1 – A Clínica da Síndrome de Turner 19
I.2.2 – Pesquisa de Mosaicismos Crípticos 31
CAPÍTULO II - Dos objetivos, das hipóteses e das questões éticas 32
II. 1- Objetivos
Geral
32
32
Específicos 32
II. 2.- Hipóteses
II. 3.- Aspectos Éticos
33
34
CAPÍTULO III – Apresentação dos Artigos 36
III – 1- “O Diagnóstico da Síndrome de Turner: a experiência do IEDE - Rio de Janeiro, de 1970 a 2008 ”.
36
III- 2 Síndrome de Turner: Características fenotípicas e co-morbidades associadas em 178 pacientes atendidas no IEDE-RJ (1970-2008)
57
CONSIDERAÇÕES FINAIS 80
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 85
ANEXOS 1 94
10
APRESENTAÇÃO
A medicina foge dos padrões convencionais de uma ciência stricto-sensu, pois
não pode ser entendida como um relato previsível e invariável do mundo físico. Diante
de um paciente o médico só pode alcançar a doença indiretamente. Para identificá-la
depende da tradução dos sinais observados e dos sintomas narrados. Esta interpretação é
o que metodologicamente caracteriza a medicina clínica, pois é a partir dela que se
elabora o estudo, coerente, parcimonioso e cronologicamente ordenado sobre a doença.
Ela é base do raciocínio diagnóstico e do julgamento clínico acerca da enfermidade que
acomete um paciente.
Segundo Montgomery (2006), mesmo considerando-se um futuro no qual a
fisiopatologia das doenças esteja totalmente desvendada e a epidemiologia de todas elas
estabelecida, e ambas ao alcance da mão de médicos experientes, a medicina, ainda
assim, permanecerá sendo uma prática. O diagnóstico, o prognóstico e o tratamento das
doenças vão sempre requerer a interpretação, considerada pela autora como: “o pilar do
raciocínio clínico” (p.38). Para ela, por mais que o conhecimento biotécnico e científico
avance, que a última função molecular seja compreendida, que o genoma seja
completamente explicado e o câncer curável, o cuidado à pessoa enferma será mediado
pela anamnese, pelo exame físico e pelos exames complementares, seguidos do
tratamento, isto é, segundo os passos clássicos da semiologia médica.
O presente estudo situa-se dentro dessa perspectiva e pretende discutir a
Síndrome de Turner (ST), focando, a partir de uma experiência de 38 anos em um
serviço especializado de atendimento a esta doença, os aspectos correlacionados a ela
que são de importância para neonatologistas e pediatras e fundamentais para o
levantamento de uma hipótese diagnóstica acerca de uma doença geneticamente
11
determinada cujo prognóstico é favorável, principalmente, se a detecção for precoce e o
acompanhamento for adequado.
Por outro lado, em função das características semiológicas da ST serem
conhecidas pelos endocrinologistas, a eles também dirigimos o presente trabalho,
visando fornecer não só as discussões mais recentes acerca do diagnóstico,
intercorrências e tratamento, como também proporcionar meios de avaliar, através de
um exemplo especifico, o panorama desta condição numa instituição inserida no
Sistema Único de Saúde (SUS).
Optamos por apresentar essa tese em formato de artigos por entendermos que
esta seria uma maneira mais direta de atingir nosso público alvo. Para tanto seguimos as
normas estabelecidas para apresentação de tese em formato de artigo pelo Programa de
Pós- Graduação em Saúde da Criança e da Mulher (PGSCM) do Instituto Fernandes
Figueira (IFF) da Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ). Assim sendo dividimos o corpo
da tese em quatro capítulos, a saber:
• Capítulo I: compreende uma introdução ao objeto de estudo que considera as
razões que levaram ao seu estudo e os antecedentes teóricos que o embasam. No
nosso caso, escolhemos iniciar esta introdução apresentando, em primeiro lugar,
as questões pertinentes à inserção das doenças genéticas no campo da saúde
pública e, em segundo traçar um painel das principais discussões atuais
produzidas sobre ela pela literatura especializada.
• Capítulo II: aborda os objetivos e as hipóteses que conduziram o trabalho, assim
como os aspectos éticos que o delineamento do projeto de pesquisa colocou.
12
• Capitulo III: apresenta dois artigos.
O primeiro deles, intitulado “O Diagnóstico da Síndrome de Turner: a experiência
do IEDE - Rio de Janeiro de 1970 a 2008”, é dirigido a neonatologistas e pediatras
e por isso a revista escolhida para o envio foi a Revista Brasileira de Saúde Materno
Infantil, publicada trimestralmente pelo Instituto Materno Infantil de Pernambuco,
cuja missão é divulgar artigos científicos do campo da saúde materno infantil. Trata-
se de um periódico interdisciplinar que enfoca aspectos biomédicos,
epidemiológicos e socioculturais da saúde da mulher e da criança. É indexado por
bancos de publicações como Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências
da Saúde (LILACS) e Scientific Eletronic Library Online (Scielo), entre outros, o
que significa que privilegia a divulgação de trabalhos realizados por pesquisadores
latino- americanos. Este artigo tem por objetivo descrever a experiência de 38 anos
no diagnóstico da Síndrome de Turner, no Ambulatório de Genética do Instituto
Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione (IEDE), enfatizando a
distribuição dos genótipos cromossômicos, a idade ao diagnóstico e os sinais e
sintomas clínicos característicos que foram considerados para realizá-lo.
O segundo artigo que tem como título “Síndrome de Turner: Características
fenotípicas e co-morbidades associadas em 178 paciente ” e foi enviado para a
revista “Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia”, ligada à
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. Esta revista tem
periodicidade regular, com nove edições por ano, sendo indexada por bancos como
Index Medicus, Pubmed, Scielo e LILACS, voltando-se especificamente para
artigos relacionados à endocrinologia. O propósito deste artigo é descrever as
características fenotípicas e as co-morbidades apresentadas por um grupo de 178
13
pacientes de idades variadas, também atendidas no Ambulatório de Genética do
IEDE.
• Capítulo IV: recupera os resultados e conclusões discutidas no capitulo anterior,
seguidos de sugestões acerca do cuidado a ser oferecido às pacientes com ST. Este
capítulo, na realidade, volta-se para nossas considerações finais, dando conta dos
objetivos propostos e das hipóteses levantadas.
14
CAPÍTULO I - Justificativa e antecedentes teóricos
I.1. - Justificativa
A principal preocupação foi a de emoldurar as questões pertinentes à experiência
no atendimento a crianças, adolescentes e adultas com ST. Desde 1981, como médica
endocrinologista, venho trabalhando com estas pacientes, tendo inclusive desenvolvido
minha dissertação de mestrado em torno de três eixos: uma reconstituição bibliográfica
sobre a ST, abordando os artigos publicados entre os anos de 2000 a 2002; uma
reconstrução narrativa-histórica sobre o artigo seminal que estabeleceu a etiologia da ST
(Ford et al., 1959) e, finalmente, narrativas sobre a doença via o estudo de quatro casos.
(Jung, 2004).
Durante esse processo de desenvolvimento, não só de atuação clínica como de
constante atualização de leituras acerca da ST, ficou evidente que, apesar das numerosas
investigações mundialmente empreendidas, problemas importantes permanecem sem
resolução prática, tais como o atraso no diagnóstico e as dificuldades de prevenção e
identificação precoce das intercorrências clínicas que surgem ao longo da vida destas
pacientes.
Num certo sentido, o presente estudo, açambarcando temas já bastante
conhecidos sobre o desenrolar da história da doença, reveste-se de originalidade na
medida em que se volta para descrever a assistência prestada durante 38 anos a um
grupo de usuárias do Ambulatório de Genética de uma instituição pública brasileira,
15
mais especificamente o Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz
Capriglione.
A ST é um defeito congênito1. Sabe-se que a ocorrência desses defeitos vem
ganhando maior visibilidade e atualmente eles são considerados a segunda causa de
mortalidade infantil no Brasil. Na cidade do Rio de Janeiro, por exemplo, conforme
sinalizado por Costa e colaboradoras (2006), foram responsáveis, em 2003, por 18% das
mortes de crianças com menos de um ano de idade. Trabalhos como esse tornam
evidente o impacto do desenvolvimento da genética na prática médica, notadamente na
pediatria (Nunes e Guigliani, 2008).
Anteriormente às descobertas da estrutura do DNA por Watson e Crick, em
1953, e a do número de cromossomos nas células humanas por Tjio e Levan, em 1956, a
noção prevalente era que a genética se situava na esfera da transmissão das
características físicas dos pais para os filhos, incluindo as doenças hereditárias. Hoje,
após o advento das técnicas de DNA recombinante e do desenvolvimento do Projeto do
Genoma Humano, os produtos das pesquisas genéticas passaram a ser apropriados por
inúmeros segmentos responsáveis pela promoção à saúde, inclusive reformulando as
bases conceituais clássicas da saúde pública (Marks, 2008).
A partir dessa conscientização, ficou patente que não poderia ser ignorado o
treinamento e capacitação dos profissionais de saúde engajados em todos os níveis de
atenção, assim como a estruturação de serviços de genética médica integrados ao SUS.
Brunoni (2002) salienta, por exemplo, o importante papel a ser desempenhado pelo
aconselhamento genético, calculando que para responder de maneira adequada à
demanda seria preciso montar uma rede de serviços que oferecesse diagnóstico pré- 1 Os defeitos congênitos englobam toda e qualquer anomalia estrutural ou funcional do desenvolvimento do feto, decorrendo de fator originado antes do nascimento, seja por causas genéticas, ambientais ou desconhecidas, podendo, inclusive, não ser aparente no recém nascido, só se manifestando clinicamente mais tarde (OPAS, 1984).
16
natal, teste de triagem neonatal, exames laboratoriais bioquímicos, citogenéticos e
moleculares (clínicos e pré-clínicos), incluindo nessa demanda as doenças crônico-
degenerativas e neoplásicas.
Em apoio a este argumento, Horovitz e colaboradores (2006), baseados na
realidade da ampliada magnitude de ocorrência dos defeitos congênitos e suas
repercussões na saúde populacional brasileira, consideram que, num futuro bem
próximo, será inevitável a elaboração de estratégias de políticas públicas para enfrentar
diretamente a questão. Recomendam que tais estratégias necessariamente não devem
implicar no aumento de número de serviços e dos custos, uma vez que o aproveitamento
racional da rede já existente, se fundamentada numa organização planejada, por si só, já
contornará problemas de acesso e atendimento condizentes.
Trabalhos como os acima citados são exemplos de uma “inovação notável”
(Rose, 2007, p.148), ou seja, a tendência contemporânea dos médicos e cientistas
formarem alianças com seus pacientes para empreenderem em conjunto ações que
direcionem não só as pesquisas científicas como também a organização e gerenciamento
do cuidado que as doenças genéticas requerem.
E é dentro desta perspectiva que situamos nosso trabalho, almejando trazer à
tona uma condição específica – a síndrome de Turner – cuja etiologia genética foi
determinada em 1959 e que se insere no grupo das doenças acima referidas. Apresenta
uma variada associação de sinais e sintomas que se expressam clinicamente, tais como
cardiopatias congênitas, anomalias renais, distúrbios de audição e doenças endócrino-
metabólicas, dentre outras manifestações que requerem acompanhamento constante.
Estudar a experiência do IEDE nos parece uma maneira privilegiada de conhecer de
uma forma sistemática o atendimento prestado, visando contribuir para a melhoria da
17
prática médica aplicada no intuito de somar esforços para melhorar a qualidade de vida
de todas as nossas pacientes.
Para finalizar esta justificativa relembramos Paul Polani, reconhecidamente o
mentor da investigação que culminou no desvendamento da etiologia genética da ST
(Ford et al., 1959), como exemplo marcante do modo como um pesquisador clínico
pode contribuir para avanços fundamentais no conhecimento biomédico. Como afirma
Harper (2007), embora Polani se declarasse consciente de suas limitações no manejo
das técnicas laboratoriais, afora de dúvidas proveu um modelo que combinava pesquisa
básica e serviço em genética médica. Tal modelo abrangia um amplo espectro de áreas
laboratoriais e ajudou a estabelecer a genética médica como uma disciplina.
De certa maneira, a vivência histórica no IEDE nos aponta para um serviço que
caminha para esse modelo, mas nos é importante, no momento, responder a algumas
questões como: as características de nossa casuística assemelham-se às descritas na
literatura? Como estamos em termos de idade de diagnóstico? Que intercorrências se
fazem mais presentes, e seu manejo se dá de modo compatível ao preconizado
internacionalmente? O que podemos fornecer para promover o diagnóstico precoce e o
tratamento adequado?
Ao formularmos todas essas questões e a proposta de nosso trabalho, queremos
enfatizar que nas sociedades modernas, a saúde está intrinsecamente ligada à ciência, à
prática e às várias camadas disciplinares que o termo biomedicina engloba. Expandindo
o arco dos fenômenos sociais relacionados à saúde, a medicina assume um importante
papel na normatização da vida social, definindo o saudável e o enfermo (Crawford,
2006). Por isso mesmo, na sua tarefa de diagnosticar, assistir e cuidar, o médico
necessita unir teoria e prática para criteriosamente agir em prol de seu paciente.
18
Partimos das queixas narradas, dos sinais observados, dos exames realizados e
da evolução clínica, isto é, de dados registrados nos prontuários médicos. Através de
uma elaboração retrospectiva destes dados, intentamos contribuir no sentido de fornecer
mais instrumentos aos profissionais de saúde – sobretudo, aqueles com maior
probabilidade de deparar-se com a ST – para precocemente diagnosticarem a condição,
ser capazes de conhecer as morbidades que com ela cursam, e, mais importante,
agenciar os recursos da referência e contra referência, conscientes da ampliação do
volume das doenças crônicas de etiologia genética no campo da saúde coletiva.
I. 2. – Antecedentes teóricos
Não há como se fazer um trabalho investigativo sem que teorias e conceitos
sejam estudados e apresentados. Trata-se de deixar claro os fundamentos dos quais se
partiu e que se pretende lançar mão para dar conteúdo às hipóteses formuladas e
direcionar os objetivos e meios para alcançá-los. Aqui abordaremos as publicações
científicas relacionadas à ST que se enquadram na proposta metodológica do estudo
proposto, focando principalmente aquelas publicadas entre janeiro de 2000 e dezembro
de 2008, contudo recorrendo a trabalhos anteriores ao período escolhido quando o
assunto pede uma contextualização mais ampliada. Para facilitar a exposição
subdividimos esse item em aspectos correlacionados à clínica, ao tratamento, às co-
morbidades associadas, para culminarmos com as pesquisas mais recentes sobre os
mosaicismos crípticos.
19
I.2.1 – A Clínica da Síndrome de Turner
Diagnóstico pré-natal e precoce
A suspeita pré-natal da ST se faz quando, ao exame de ultra-sonografia pré-natal
de rotina, depara-se com um feto feminino com hidropsia, aumento da translucência
nucal, higroma cístico e/ou linfedema (Morgan, 2007). Estes achados não são
patognomônicos dessa síndrome e necessitam de confirmação com o exame de
cariótipo. É importante ressaltar que apenas 1% dos fetos com ST chega a termo, pois a
maioria sofre aborto espontâneo (Guedes et al., 2006).
Malformações congênitas
Dentre as malformações congênitas associadas a ST, as cardiovasculares são as
mais prevalentes (55%), com destaque para as localizadas no lado esquerdo, sendo a
coarctação da aorta a mais freqüente (Saenger, 2008). Pesquisas apontam uma forte
associação estatística entre pescoço alado e coarctação da aorta, o que sugere uma
conexão entre obstrução linfática fetal e defeito do desenvolvimento do arco aórtico.
Deve-se, portanto, na presença do pescoço alado pesquisar defeito cardíaco (Loscalzo et
al., 2005).
A incidência das malformações renovasculares é em torno de 39%. As mais
comuns são rim em ferradura e anomalias dos sistemas pielocaliciais e coletores, o que
favorece as infecções do trato urinário e a hipertensão arterial (Saenger, 2008).
Outras malformações descritas são as oculares: ambliopia, estrabismo, ptose
palpebral, hipertelorismo, epicanto, hipermetropia e daltonismo, também comuns e que,
segundo Denniston (2001), são subestimadas.
20
Baixa estatura e anormalidades esqueléticas
A baixa estatura é uma das principais queixas das crianças que procuram
atendimento endocrinológico e os médicos que se deparam com meninas com déficit de
crescimento devem estar sempre atentos, pois pode se tratar de um caso de ST. Um
guideline, recentemente publicado, recomenda para o diagnóstico da baixa estatura a
inclusão de testes para detecção de doença celíaca, em todas as crianças, e pesquisar
Síndrome de Turner nas meninas (Grote et al., 2008 ).
Diversos estudos tentaram, ao longo dos anos, estabelecer uma correlação
genótipo/fenótipo para explicar a presença dos sinais característicos da ST. Inicialmente
foi sugerida a correlação de genes localizados nos braços curto e longo do cromossomo
X, na tentativa de mapear os possíveis genes relacionados à baixa estatura, à falência
ovariana ou à disgenesia gonadal (Lemli e Smith, 1963; Ferguson-Smith et al., 1964).
Ballabio e colaboradores (1989) descreveram a região pseudo-autossômica 1
(PAR1) dos cromossomos sexuais, definida como uma região crítica na qual se
localizaria um gene associado ao crescimento. Posteriormente, Ogata e colaboradores
(1995) redefiniram uma região menor localizada no braço curto dos cromossomos
sexuais. Em 1997, dois grupos de pesquisadores mapearam o gene da baixa estatura na
região PAR1 dos cromossomos sexuais (banda Xp22.3 e banda Yp11.32), ficando,
posteriormente, este gene mais conhecido como “short stature homeobox–containing
gene” (SHOX). Afirmaram que a haploinsuficiência deste gene estava associada ao
déficit de crescimento e que este seria, portanto, o gene candidato para a baixa estatura
nas pacientes com ST (Rao et al., 1997; Ellison et al., 1997). Clement-Jones e
colaboradores (2000), estudando embriões humanos, demonstraram que o gene SHOX
se expressava fortemente no tecido osteogênico dos membros superiores e inferiores.
Relataram ainda que a haploinsuficiência do SHOX causaria, além da baixa estatura,
21
anormalidades esqueléticas da ST: palato alto, pescoço curto, micrognatia, cubitus
valgus, genum valgum, deformidade de Madelung2 e quarto metacarpianos curtos.
Atualmente, o estudo do mapeamento de genes responsáveis pelos sinais característicos
da ST, como a baixa estatura, ainda tem sido o foco de diversos trabalhos. Estudos da
baixa estatura idiopática (BEI), para identificar mutações ou deleções do SHOX, vêm
mostrando que estas ocorrem em torno de 2,2% destes pacientes (Rappold, et al., 2007).
Origem parental do cromossomo X
Um estudo para avaliar a influência da origem do cromossomo X no fenótipo
das pacientes com ST mostrou que 83% das com cariótipo 45,X retiveram o X de
origem materna (Xm), enquanto 64% das com cariótipo 46,Xi(Xq) mantiveram o X de
origem paterna (Xp) ( Sagi et al., 2007).
Tratamento
As pacientes com ST necessitam de cuidados de uma equipe multidisciplinar,
com a finalidade de realizar cuidados preventivos de rotina a fim de melhorar a
qualidade de suas vidas (Doswell et al., 2006).
Estudo realizado com 568 mulheres com ST aponta que a qualidade de vida é
normal nessas pacientes e que não é afetada pela altura das pacientes tratadas com GH.
Este fato reforça a necessidade de dar atenção especial à saúde geral e aos cuidados
otológicos, mais do que focar na baixa estatura (Carel et al., 2005).
2Deformidade do punho devido ao encurvamento lateral dorsal do rádio e subluxação radio- ulnar inferior devido a uma curvatura côncava anterior da extremidade inferior do rádio, diminuição do ângulo dos ossos do carpo, podendo ocorrer encurvamento do rádio e subluxação posterior da ulna.
22
Utilização do hormônio do crescimento
Apesar de não haver provas de deficiência da secreção do GH na ST, a terapia
com GH está indicada quando se observa déficit de crescimento, com diminuição de
percentil de altura na curva para meninas normais e após o esclarecimento para os pais
dos riscos e benefícios (Bondy, 2007). Quanto à idade de inicio do tratamento, apesar de
não ser bem definida, comprovou-se que quanto mais cedo se der, até mesmo a partir
dos nove meses de idade, maior possibilidade de corrigir o déficit do crescimento e
melhorar a altura adulta3 (Davenport et al., 2007). Todavia, a idade do diagnóstico, fator
fundamental no atraso do início do tratamento, é uma preocupação mundial (Isojima et
al., 2008; Saenger, 2008; Bondy, 2007). A média de idade de diagnóstico registrada
num estudo realizado na Dinamarca, com 781 casos de ST, foi de 13 anos para as com
cariótipo 45X, 14 anos para aquelas com i(Xq) e 19 anos para as com outros cariótipos
(Stochholm et al., 2006).
Não existem critérios definidos para avaliar a resposta ao tratamento com GH,
porém o uso de curva de velocidade de crescimento, específica para a ST, no primeiro
ano de terapia com GH, pode oferecer ao clínico parâmetro para avaliar o progresso de
uma paciente (Bakker et al., 2008).
Collett-Solberg e colaboradores (2006) mostraram a existência de correlação
entre a velocidade de crescimento com os valores de Insulin-like growth factor I (IGF-I)
e Insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) indicando que um ajuste na
dose poderá melhorar a velocidade de crescimento e a altura adulta. Porém não é um
método útil, individualmente, para predizer no curto prazo os efeitos da terapia com GH
na ST.
3 A altura adulta tem sido considerada quando a velocidade de crescimento é menor ou igual a 1 cm/ano, ou se a idade óssea for maior ou igual a 16 anos.
23
O uso do GH nas pacientes com ST completou 20 anos e já foi demonstrado que
existe um ganho de 3,9 cm até 8,5 cm na altura adulta (Soriano-Guillén, et al., 2005;
Ramos et al., 2008). Por outro lado, uma pesquisa com dados do National Cooperative
Growth Study (NCGS), em 5220 crianças com ST tratadas com GH, mostra que existe
um risco aumentado para os efeitos adversos associados ou exacerbados pelo seu uso,
tais como diabetes mellitus tipo 1, ruptura e dissecção da aorta, hipertensão
intracraniana, acentuação da escoliose, epifisiólise proximal do fêmur4 e pancreatite,
quando comparado com pacientes sem ST (Bolar et al., 2008). Recomendam, portanto,
um controle da medida da aorta para prevenir a possibilidade de ruptura ou dissecção,
além da vigilância destes efeitos durante o tratamento com GH.
Infertilidade
O número de folículos primordiais nos ovários permanece normal até a 18a
semana de vida fetal. Segundo Weiss, na clássica publicação de 1971, a ausência de um
cromossomo X nas células germinativas resulta na degeneração dos ovócitos e na
fibrose do estroma ovariano. Sugere-se que a haploinsuficiência de genes do
cromossomo X seria responsável pela falência ovariana prematura, que, por sua vez, é a
responsável pela infertilidade na ST, presente na faixa de até 95% destas pacientes
(Saenger, 2008). Numa série de 141 pacientes com queixa de amenorréia, primária ou
secundária, o fenótipo sugestivo de ST esteve presente em 27% dos casos, o que chama
a atenção para a necessidade de realização do estudo de cariótipo nestas pacientes (Rosa
et al., 2008).
4 O escorregamento epifisário proximal do fêmur (EEPF), ou epifisiólise do quadril, é uma afecção caracterizada pelo alargamento e enfraquecimento da camada hipertrófica da linha fisária proximal do fêmur, que permitirá o escorregamento da metáfise proximal em relação à epífise femoral.
24
Estudo com crianças com ST, em idade variando de 09 meses a 04 anos de
idade, demonstrou que os níveis plasmáticos do Hormônio Folículo Estimulante (FSH)
estão mais elevados naquelas com cariótipo 45,X quando comparado com as que
possuem cariótipo 45,X/46,XX, sugerindo que as últimas possam ter a função ovariana
ainda preservada nesta idade (Fechner et al., 2006). Detectar quais pacientes com ST
irão desenvolver a puberdade espontânea poderia ajudar, futuramente, nas questões
relativas à fertilidade e no aconselhamento familiar, visto que é imprescindível saber da
possibilidade de gravidez, dos riscos de aneuploidia fetal e de intercorrências durante a
gestação. Certos cuidados devem ser tomados durante a gravidez, tais como a avaliação
cardiovascular, pois podem prevenir complicações graves, incluindo a morte materna
(Boissonas et al., 2008).
Além disto, vem crescendo a preocupação em realizar a criopreservação do
tecido ovariano. Borgström e colaboradores (2009), com o objetivo de saber quais
pacientes poderiam se beneficiar desta biotecnologia, realizaram biópsia em ovários de
pacientes com ST (idade variando de 08 a 19,8 anos), procurando a presença de
folículos para correlacionar com o cariótipo, com os sinais puberais e com dosagens de
gonadotrofinas. Encontraram folículos em 26% das pacientes. Quando estas foram
subdivididas de acordo com o cariótipo, a presença de folículos ocorreu em 86% das
que possuíam cariótipo mosaicos, em 27% com cariótipo com anomalias estruturais do
cromossomo X e em 10,7% das com monossomia do X. Em relação ao
desenvolvimento puberal, os folículos estavam presentes em 62% das que tiveram
menarca espontânea e em 58% daquelas com sinais puberais espontâneos. O FSH e o
Hormônio Anti-Mulleriano (AMH) estavam, mais freqüentemente, dentro dos valores
normais para a idade e estágio puberal naquelas que apresentavam folículos. Estes
autores concluem que sinais espontâneos de puberdade, cariótipo com mosaicismo e
25
concentrações hormonais normais, correlacionam-se positivamente, mas não são fatores
prognósticos exclusivos para a presença de folículos.
A taxa de gestação de pacientes que recebem um único ovócito é mais baixa nas
pacientes com ST, quando comparada com aquelas sem ST. A fim de evitar o risco de
gestações múltiplas, neste grupo de alto-risco obstétrico, propõe-se a transferência de
um único blastócito, já que blastócitos são mais resistentes e têm maior probabilidade de
levar a uma gravidez, produzindo melhores resultados (Bodri et al., 2008).
Utilização dos estrogênios
A idade de início, o tempo de utilização dos estrogênios e sua associação com
GH são questões que ainda não estão definidas. Rosenfield e colaboradores (2005)
propõem que seja associado estradiol-depot, intramuscular, em doses baixas (0,2 mg por
mês) a partir dos 12 anos de idade em pacientes com ST em tratamento com GH. Esta
associação mostrou melhor resultado, um ganho de 3,5 cm a mais na altura adulta
quando comparado àquelas que usaram o GH isoladamente. Achados semelhantes
foram também obtidos por Soriano-Guillén e colaboradores (2005), num estudo com
704 garotas com ST, que associou, ao tratamento com GH, doses baixas de estradiol por
via percutânea (25µg/dia), iniciado por volta dos 15 anos de idade.
Morbi-Mortalidade
A morbidade está aumentada na ST, sobretudo em relação ao risco de
osteoporose e fraturas, hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo 2, doenças isquêmicas do
coração, hipertensão arterial, doenças vasculares cerebrais e cirrose hepática, visto que
foram mais freqüentemente encontradas nestas mulheres do que na população geral
(Saenger, 2008).
26
Alterações metabólicas
Como já se sabia há tempos, as doenças como diabetes mellitus, hipotiroidismo
e obesidade têm uma alta prevalência nas mulheres com síndrome de Turner, apontando
a importância da precaução e do controle no sentido de prevenir ou diagnosticar
precocemente, melhorando o prognóstico e evitando complicações futuras.
As pacientes com ST têm predisposição maior às doenças endócrinas, com um
risco relativo5 (RR) de 4,9. Em relação ao diabetes mellitus (DM) o RR é de 4,4 para o
do tipo 2 e 11,6 para o tipo 1 (Gravholt et al., 1998). O RR, encontrado por estes
mesmos autores, para o hipotiroidismo foi de 5,8 e para a tireoidite foi de 16,6.
A obesidade e a resistência insulínica foram avaliadas por Armani e
colaboradores (2005) em 35 pacientes com ST, sendo que nenhuma apresentou o
Homeostasis Model Assessment (HOMA)6 elevado e apenas uma teve o diagnóstico de
obesidade. Porém seis pacientes (17%) tinham índice de massa corporal (IMC) entre 25
e 30 Kg/m2. Guimarães e colaboradores (2001) encontraram nove (15%) das 60
pacientes com obesidade.
Alterações do metabolismo ósseo
A osteoporose é uma das doenças mais prevalentes nas pacientes com ST e pode
apresentar um RR de 10,1 e de fraturas de 2,2 (Gravholt, 2005) e estar presente mesmo
em jovens. Esta é uma preocupação na vida adulta destas mulheres, sendo que as
fraturas ocorrem após trauma de médio ou alto impacto e com maior localização no
antebraço. Este fato pode ser devido à deficiência de osso cortical que é associado ao
hipogonadismo (Bakalov et al., 2008).
5 Risco relativo é uma razão entre dois coeficientes de incidência (coeficiente de incidência nos expostos e coeficiente de incidência nos não-expostos). 6 Índice que mede a resistência insulínica calculado pela fórmula: [glicose (mMol/L) x insulina (mUI/mL)]/22,5. Valor normal <3,5.
27
Um dos melhores métodos para medir a densidade mineral óssea (DMO) é a
emissão dupla de raio-X (DEXA) que mede o esqueleto axial e apendicular, podendo
portanto avaliar o osso trabecular e cortical. Este é um método barato, rápido e que
emite pouca radiação. No entanto, por fornecer a DMO em g/cm2, o resultado é
influenciado pelo tamanho do osso (Campos et al., 2003). Este método deve, nas
pacientes com baixa estatura (< 150 cm), fornecer o resultado corrigido para a altura e a
área óssea, pois caso contrário pode subestimar a DMO (Bakalov et al., 2008).
Um estudo da DMO mostrou que ocorre uma diminuição (osteopenia) na fase
pré puberal e que o mesmo não ocorre na fase puberal, o que sugeriria um defeito
intrínseco do osso e a recomendação do início mais precoce da indução da puberdade
(Hogler et al., 2004).
Pesquisa com marcadores ósseos (fosfatase alcalina óssea e N-telopeptídeo do
colágeno tipo I), em 34 pacientes com ST, deixou claro que existe uma correlação
negativa entre a DMO e os marcadores bioquímicos, sugerindo um turnover ósseo
aumentado principalmente nas pré-púberes, causado provavelmente pelo atraso puberal
(Gallicchio et al., 2004).
Neste sentido, quando Rosenfield e colaboradores (2005) propõem que o uso de
GH associado ao estradiol, em baixas doses (via intramuscular - depot 0,2 mg por mês)
e mais precocemente, além de realizar a feminilização, aumenta a altura adulta quando
comparado com as que utilizaram apenas o GH, nos faz supor que também ajudaria a
diminuir o turnover ósseo e assim obter um maior ganho de massa óssea.
Estudo de Han e colaboradores (2006) apontou que as mulheres com ST que têm
déficit auditivo também têm maior risco de fraturas, tanto devido à desatenção ao
ambiente externo como ao fato da perda de audição ser um marcador de distúrbio
vestibular, aumentando o risco de quedas.
28
Doenças cardiovasculares
A hipertensão arterial sistêmica é o principal fator de risco cardiovascular que
contribui diretamente para a ocorrência de infarto agudo do miocárdio, acidente
vascular cerebral e morte prematura na população geral. A prevalência na população
brasileira adulta é de 15 a 20% (Silveira et al., 2001).
Nas pacientes avaliadas com monitoramento ambulatorial da pressão arterial
(MAPA), 30% apresentou hipertensão arterial moderada e destas 24% tinham
malformação cardíaca (Nathwani et al., 2000).
Repercussões gastrointestinais
A prevalência das alterações das enzimas hepáticas varia de 36% a 47% com
incidência anual de 3,4% (El-Mansoury et al., 2008), sendo que a cirrose hepática está
aumentada em relação aos controles. Essas alterações poderiam ser devidas às
malformações vasculares de origem congênita (Roulot et al., 2004). Em alguns estudos,
após o uso de estradiol houve normalização destas (Elsheik et al., 2001; Gravholt et al.,
2007), mas em outros, usando estrogênios conjugados foi observado um aumento destas
alterações enzimáticas (Pinheiro et al., 2007). Deve-se atentar para o tipo de estrogênio
(se natural ou sintético), a dose, e o modo de utilização destes.
Mortalidade
Quanto à mortalidade, estudos dinamarqueses com dados de 30 anos de
acompanhamento, identificaram uma mortalidade aumentada na ST, com uma taxa de
mortalidade padrão7 de 2,86, principalmente, devido a doenças endócrinas, nutricionais,
metabólicas, coronarianas, por decorrência de complicações das anomalias congênitas 7 A taxa de mortalidade padrão é a taxa de mortalidade geral do país ou região a que pertencem as comunidades em estudo
29
(p.ex., dissecção da aorta), além de um grupo misto de causas que incluem acidentes,
suicídio e desconhecidas. O diabetes mellitus contribuiu como a segunda causa de
morte. A mortalidade na ST é maior que na síndrome de Klinefelter, porém menor que a
encontrada na Síndrome de Down (Stochholm et al., 2006).
Numa coorte de 3425 mulheres com ST a mortalidade foi três vezes maior que
na população geral e as doenças cardiovasculares contribuíram com 41% para o
aumento da mortalidade (Schoemaker et al., 2008a). Nesta mesma coorte registrou-se
risco aumentado para câncer do SNC, especialmente meningioma, tumores cerebrais na
infância, além do gonadoblastoma. Outros tumores mais freqüentes como de bexiga,
uretra, melanoma, olhos e colo de útero também foram relatados. O risco de câncer de
colo de útero foi significantemente aumentado nas idades de 15 a 44 anos, porém para o
câncer de mama foi diminuído. O risco acumulado de gonadoblastoma de ovário foi de
7,9% na idade de 25 anos, observado em 05 pacientes, todas com linhagem de
cromossomo Y (Schoemaker et al., 2008b).
Alterações otológicas
Para a qualidade de vida da população a audição é considerada como um fator
fundamental, pois é um dos principais canais de informação. É uma das responsáveis
pela aquisição da linguagem, do raciocínio, da memória, isto é do desenvolvimento do
pensamento e do desenvolvimento global de uma criança. Na idade adulta a perda
auditiva leva ao isolamento social (Silva et al., 2007).
Na avaliação de 200 pacientes com ST, de idades variando entre 07 e 61 anos,
encontrou-se perda auditiva em 51%, sendo a perda auditiva condutiva maior naquelas
com perda de um braço curto de X (King et al., 2007). Hamelin e colaboradores (2006),
num estudo de imprinting genômico em 114 pacientes com ST, correlacionaram o X de
30
origem materna com menor chance de perda auditiva e maior ganho de altura adulta
com o uso de GH.
Hall e colaboradores (2008), avaliando 178 pacientes pediátricas com ST,
encontraram 18% com otite média, e concluíram que nelas a recorrência das doenças do
ouvido é comum e que necessitam diversos procedimentos cirúrgicos, propondo a
utilização precoce de tubos de equalização de pressão para evitar futuros e extensos
procedimentos no tímpano.
Outros estudos mostram que, em pacientes com menos de 12 anos de idade, as
doenças do ouvido podem estar presentes em até 54% dos casos, perda da audição
condutiva em 38% e otite média crônica em 10,4% (Bergamaschi et al., 2008). Foi
descrito, neste mesmo estudo, a associação da perda auditiva de condução com o
cariótipo 45,X, com anormalidades crânio-faciais, principalmente as orelhas com baixa
implantação, palato alto/ogival e micrognatia. Para eles isto confirma que as infecções
do ouvido médio são decorrentes dos distúrbios de crescimento das estruturas dos
primeiro e segundo arcos branquiais. Não encontraram, no mesmo estudo, relação da
perda auditiva com o tratamento com estrogênios e/ou GH. Concluem que é imperiosa a
recomendação de avaliações auditivas/otológicas freqüentes principalmente na infância
para prevenir seqüelas e identificar precocemente a perda auditiva que tem um
importante impacto social (Bergamaschi et al., 2008). Carel e colaboradores (2005)
haviam anteriormente apontado que mais importante que a questão da baixa estatura, na
determinação da qualidade de vida das jovens pacientes com ST tratadas com GH, são
os distúrbios otológicos e a estes devem ser dadas prioridades.
31
I.2.2 – Pesquisa de Mosaicismos Crípticos
O exame do cariótipo é realizado, geralmente, em linfócitos do sangue periférico
e, na maioria das vezes, após o nascimento. A análise de outros tecidos como placenta,
pele, aumenta a possibilidade do diagnóstico de mosaicismo oculto, trazendo
importantes contribuições para o delineamento do prognóstico e consequentemente
interferindo positivamente na condução terapêutica destes casos.
Diversas técnicas em citogenética e biologia molecular vêm sendo desenvolvidas
no sentido de identificar material genético proveniente do cromossomo Y, o que poderia
ter implicação no desenvolvimento de tumores gonadais como o gonadoblastoma e/ou
disgerminoma nas gônadas disgenéticas.
Bianco e colaboradores (2006) afirmam que utilizando sondas com sequências
amplificadas por reação em cadeia da polimerase (PCR) para o gene sex-determinig
region Y (SRY) e o probe Chromosome Y Alpha Satellite (DYZ3), em sangue periférico,
mucosa oral e raiz dos cabelos em 20 pacientes 45,X, sem mosaicismo ao exame
citogenético, encontraram 35% com um cromossomo Y oculto. Afirmam que não se
deve apenas pesquisar a presença de conteúdo de cromossomo Y em pacientes com um
marker.
O número de pesquisas com as pacientes com ST tem crescido nos últimos
tempos principalmente no que diz respeito às doenças associadas, ao acompanhamento
clinico e tratamento com GH. Porém várias questões ainda necessitam de resposta como
por exemplo as intervenções sobre o déficit cognitivo, a melhor maneira de repor os
hormônios ovarianos, o diagnóstico e tratamento da osteoporose, das alterações
oftalmológicas e otológicas.
32
CAPITULO II – Dos objetivos, das hipóteses e das questões éticas. II.1.- Objetivos Geral:
Descrever as características genotípicas, fenotípicas e as co-morbidades
associadas em pacientes com síndrome de Turner, atendidas no Ambulatório de
Genética do IEDE.
Específicos:
1. Determinar a distribuição dos genótipos cromossômicos.
2. Estabelecer e discutir a idade ao diagnóstico.
3. Relatar e analisar os sinais e sintomas clínicos que levaram à suspeita
diagnóstica.
4. Discutir as co-morbidades associadas comparando-as com as descritas na
literatura especializada.
33
II.2.-Hipóteses
II. 2.1.- O conjunto das características típicas da ST, presentes ao nascimento, passa
desapercebido no exame físico, retardando o diagnóstico que só se torna realizável
diante das características estandardizadas como a baixa estatura e o atraso puberal.
II. 2.2.- A prática clínica num ambulatório de genética de uma instituição estadual
inserida no SUS é condizente com o relatado pela literatura científica sobre a ST, tanto
no que tange ao diagnóstico, quanto ao tratamento/acompanhamento das intercorrências
associadas.
34
II.3-Aspectos Éticos
A proposta desse estudo foi fazer, a partir da captação de dados de prontuários, uma
meta-narrativa acerca do processo de diagnóstico e evolução clínica das pacientes com
síndrome de Turner, considerando as observações registradas pelos profissionais
médicos que as atendem no IEDE.
Nesse sentido, a pesquisa não ofereceu qualquer risco aos sujeitos nela envolvidos.
No que diz respeito ao levantamento de dados nos prontuários das pacientes, foram
seguidos todos os trâmites preconizados, sendo requisitada licença institucional para
pesquisá-los, e apresentado o projeto de pesquisa para avaliação do Comitê de Ética em
Pesquisa com seres humanos do IEDE. O projeto foi aprovado com o no de protocolo
306/2006 (ver Anexo 1).
Por tratar-se de uma pesquisa retrospectiva com base em informações contidas
nos prontuários, a preocupação ética foi de manter em sigilo tanto o nome das pacientes
envolvidas quanto os relatos pessoais porventura constantes nos mesmos, mas que
transcendiam as questões relativas aos objetivos da pesquisa.
No que diz respeito à coleta de dados e elaboração dos dois artigos – o cerne do
trabalho – todos os pesquisadores envolvidos tinham conhecimento da Resolução
196/96 do Conselho Nacional de Saúde e agiram respeitando todos os seus postulados.
Cabe também pontuar que o autor e os co-autores dos artigos, apresentados no capítulo
que se segue, participaram da pesquisa distribuindo-se entre coleta de dados dos
prontuários, alimentação do banco de dados, análise estatística, confecção dos
manuscritos e revisão dos mesmos.
35
Os benefícios decorrentes do presente estudo são de ordem científica e prática,
resultando em dois artigos de divulgação científica e fornecimento de subsídios para
reavaliação de uma prática assistencial.
Gostaríamos também de salientar que, na nossa avaliação, todos os profissionais
de saúde têm o compromisso ético de trabalhar com a finalidade de adquirir
conhecimento para poder ofertar o melhor a seus pacientes, mesmo nas circunstâncias
mais difíceis. E se esse conhecimento é, por um lado, apoiado nos fatos científicos, por
outro se ergue a partir da experiência, na prática de anos de trabalho, e se traduz no
raciocínio clínico. E este, conforme aponta Montgomery (2006), na relação médico-
paciente, que envolve atenção e lealdade é, por si mesmo, o que pode prover conforto e
um senso de controle para as pessoas de quem cuidamos, não importando quão sérias
sejam suas doenças.
36
CAPÍTULO III - Apresentação dos artigos
III.1 – O Diagnóstico da Síndrome de Turner: a experiência do IEDE - Rio de Janeiro, de 1970 a 2008.*
Autores: Monica de Paula Jung, Jorge Luiz do Amaral, Rosita Gomes Fontes, Aline Teixeira da Costa, Susana Maciel Wuillaume e Maria Helena Cabral de Almeida Cardoso RESUMO
OBJETIVOS: descrever a experiência no diagnóstico da ST, focalizando a idade, os sinais e sintomas característicos ao diagnóstico e a distribuição dos cromossomos de acordo com as fases da vida (lactância, infância, adolescência e adulta). MÉTODOS: estudo retrospectivo e descritivo de 178 pacientes, entre 1970 a 2008. RESULTADOS: os cariótipos encontrados foram: 79 pacientes com cariótipo 45X (35,4%), 36 com um isocromossomo Xq (20,2%) e 63 com outros mosaicos (35,4%). Destas 63 observamos 14 (7,9%) com 45,X/46,Xr(X) e 10 (5,6%) com 45,X/46,XX. Das diagnosticadas antes dos 05 anos 70,6% apresentaram 45,X. A média de idade do diagnóstico foi de 12,6 anos. Tiveram seu diagnóstico na lactância 11,3% das pacientes, 25,3% na infância, 51,1% na adolescência e 12,4% na fase adulta. A idade de diagnóstico nas pacientes com cariótipo 45,X foi menor do que nas demais. Os sinais que levaram à suspeita diagnóstica na lactância foram o pescoço alado e o linfedema congênito de pés/mãos associados às dismorfias típicas; na infância e adolescência foi a baixa estatura. Cubitus valgus foi encontrado em 72,5% das pacientes. Orelhas anômalas foram encontradas em 65% das pacientes diagnosticadas com menos de um ano de idade. CONCLUSÃO: confirmamos, em nosso grupo de pacientes, que o diagnóstico da ST é desnecessariamente atrasado levando-se em consideração que algumas características típicas podem já estar presentes ao nascimento. Para que terapêuticas eficazes possam ser utilizadas, é necessário conhecer os aspectos clínicos da ST e assim tentar, ao menos, melhorar prognósticos e oferecer uma boa qualidade de vida. Descritores: Síndrome de Turner; diagnóstico; dismorfias; cariótipo.
* - Artigo enviado para a publicação em 11/02/2009.
37
The Diagnosis of Turner Syndrome: the experience of IEDE - Rio de Janeiro, from 1970 to 2008. ABSTRACT:
OBJECTIVES: To describe the experience on Turner´s Syndrome (TS) diagnosis focusing on age and key symptoms according to different steps of live (infancy, childhood, adolescence, adulthood), and the chromosomal alterations. METHODS: Retrospective and descriptive analysis of 178 patients with TS (1970-2008). RESULTS: The chromosomal alterations found corresponded to 45X karyotype in 79 patients (35.4%), one Xq isochromosome in 36 (20.2%), and other mosaicism in 63 (35.4%). Of these 63 mosaicism, we observed 45,X/46,Xr(X) in 14 (7.9%), and 45,X/46,XX in ten patients (5.6%). In patients with a karyotype 45,X, 70.6% were diagnosed before the age five. The average age of diagnosis was 12.6 years. The diagnosis was made in 11.3% in infancy, 25.3% in childhood, 51.1% in adolescence and 12.4% in adulthood. The average age of patients with the karyotype 45,X was lower than others. For patients diagnosed less than one year of age the signs were the webbed neck and congenital lymphedema of hands/feet associated with typical dimorphisms, and short stature in patients diagnosed on childhood or adolescence. Cubitus valgus was found in 72.5% of patients. Abnormal ears were found in 65% of patients diagnosed with less than one year old. CONCLUSION: We confirm, in our group of TS patients, that the diagnosis is unnecessarily delayed, taking in account that characteristic TS features may already be present at birth. To introduce efficient therapeutic measures it is important to recognize the clinical features of TS and, at least, to ameliorate the prognosis and offer a better quality of life.
Key words: Turner syndrome; diagnosis; dimorphism; karyotype.
38
INTRODUÇÃO
A síndrome de Turner (ST), caracterizada pela monossomia completa ou parcial
do cromossomo X, apresenta-se em indivíduos do sexo feminino e com grande
variabilidade das características fenotípicas. As manifestações clínicas, por vezes sutis,
incluem baixa estatura, tórax alargado, hipertelorismo mamário, cubitus valgus,
linfedema congênito e falha de desenvolvimento puberal, em função da insuficiência
ovariana, sendo que em alguns casos, malformações de órgãos como o rim e o coração
também podem estar presentes.
No entanto, é importante salientar que o retardo do crescimento e a baixa
estatura são as duas características mais marcantes. 1 Neste caso, o tratamento com
hormônio do crescimento (GH) auxilia no aumento da altura e quanto mais cedo for
iniciada sua administração melhor será a resposta obtida. Sendo assim, é fundamental
que o diagnóstico seja feito o mais precocemente possível. 2
A ST ocorre aproximadamente em 1:2000 das nascidas vivas. 3 Essas mulheres
têm risco aumentado para diversas co-morbidades, tais como: hipotiroidismo,
hipertensão arterial, osteoporose, sobrepeso, déficit auditivo, distúrbios visuais,
diminuição da tolerância à glicose e dificuldade de aprendizado.
Nosso estudo tem como objetivo descrever uma experiência de 38 anos no
diagnóstico da Síndrome de Turner, no Ambulatório de Genética do Instituto Estadual
de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione (IEDE). Focalizaremos principalmente a
distribuição dos genótipos cromossômicos, a idade ao diagnóstico e os sinais e sintomas
clínicos característicos que foram considerados para realizá-lo.
39
MATERIAIS E MÉTODOS
Trata-se de um estudo descritivo, retrospectivo, que tem como fonte de pesquisa
prontuários de crianças, adolescentes e mulheres com ST. Foram incluídos todos que
continham confirmação diagnóstica através de exame citogenético, e cuja data de
matrícula vai de junho de 1970 a setembro de 2008.
De um total de cerca de 67.000 prontuários registrados no IEDE desde sua
fundação em 1969, aqueles das pacientes com ST representam por volta de 0,31% do
total (n=205). O atendimento foi feito no Ambulatório de Genética, que conta
atualmente com uma equipe multidisciplinar, composta por geneticista clínico,
endocrinologista, pediatra, médicos residentes e alunos de pós-graduação em
endocrinologia. No final da década de 90, introduziu-se no Brasil o uso do GH, para
tratamento específico da baixa estatura, com a indicação para pacientes com ST
seguindo as recomendações de estudiosos sobre o assunto. 5 Desde 1997 se instituiu,
dentro do serviço de endocrinologia do IEDE, um ambulatório para este tratamento.
Os prontuários selecionados para a pesquisa foram localizados através do
arquivo nosológico do Ambulatório de Genética. A coleta de dados foi realizada através
do levantamento retrospectivo de 178 prontuários (86,8%), uma vez que 27 (13,2%)
deles estavam indisponíveis para consulta. Todos os prontuários continham o exame do
cariótipo, sendo que 29 (16,3%) deles haviam sido feitos fora do Instituto. Dentre os
dados pesquisados selecionamos: data do diagnóstico, idade ao diagnóstico, cariótipos
com suas relativas freqüências e principais características clínicas que motivaram o
diagnóstico. Foi construído um banco de dados utilizando-se o software Microsoft
Access – versão 2003. As pacientes foram estratificadas em três grupos de acordo com
os cariótipos registrados nos prontuários. O primeiro é composto pelas pacientes com
carótipo 45,X; o segundo por cariótipos com isocromossomo do braço longo do X (iXq)
40
e, o último incluiu os demais cariótipos, por exemplo: aqueles contendo mosaicos com
material do cromossomo Y e mosaicos como 45,X/46,XX, 45X/46,X,r(X), dentre
outros.
Análise estatística: para estabelecer se as diferenças nos percentuais, entre os
três subgrupos eram estatisticamente significativa, foi usado o teste de comparação de
proporções do EPITABLE, do programa EPI-INFO 2000 (CDC Atlanta). Para
estabelecer a diferença entre as médias, em caso de variáveis continuas, foi usado: o
teste t (Student) para avaliar a diferença entre duas médias; o teste ANOVA, com pós-
teste de Bonferroni do programa GraphPad Prism versão 4.00 para Windows, GraphPad
Software (San Diego, Califórnia, USA), para avaliar a diferença entre três ou mais
variáveis. Em todos os casos foi considerado como estatisticamente significativo o
p<0,05.
A pesquisa que embasou esse artigo seguiu o protocolo da resolução 196/1996
do Conselho Nacional de Saúde, tendo sido aprovada pelo Comitê de Ética do Instituto
Estadual de Endocrinologia e Diabetes Luiz Capriglione, sob parecer no 306 de 19 de
dezembro de 2006.
RESULTADOS
Distribuição dos genótipos cromossômicos associados com a Síndrome de Turner
Do total dos 178 casos estudados, 79 tinham o cariótipo 45X; 36 apresentavam
cariótipo incluindo um isocromossomo Xq [iX(q)], mosaico ou não, e os 63 restantes
mosaicos e outros (tabela 1).
41
0
5
10
15
20
25
30
0 5 10 15 20 30 40
45,X isocrom Xq outros
Tabela 1 - Distribuição dos cariótipos: monossomia de X, isocromossomo de X q e mosaicos e outros ( n=178).
Cariótipos N=178(%)
45,X 79 (44,4%)
45,X/46,i(Xq); 46,Xi(Xq) ; 45,X/47, i(Xq), i(Xq), i(Xq)
36 (20,2%)
45,X/46,XX;45,X/46,XX/47,XXX; 45,X/47,XXX 45,X/ 46,X,r(X); 45,X/46,X,del(Xp); 46,X, del(Xq); 45,X/46,X,i(Xp); 45,X/46,X+mar; 45,X/46,XY; 45,X/46,X,del(Y); 45,X/ 46,X,r(Y) e outros
63 (35,4%)
Dentro do grupo dos 63 (35,4%) cariótipos mosaicos e outros, observamos 14
(7,9%) com cariótipo 45,X/46,X r(X) e 10 (5,6%) com cariótipo 45,X/46,XX.
É importante destacar a distribuição dos grupos de cariótipos conforme as idades
das pacientes. Na figura 1 é possível ver que os genótipos cromossômicos associados a
ST, quando distribuídos de acordo com a faixa etária à época do diagnóstico, mostram
que abaixo dos cinco anos predomina o cariótipo 45,X correspondente a 70,6% (24/34),
ao passo que, considerando o total das 178 pacientes estudadas esse cariótipo apresenta-
se em 44,4%.
Figura 1 - Distribuição dos cariótipos de acordo com a idade ao diagnóstico (n=178).
Idade ao diagnóstico
42
Nos 178 prontuários analisados, a média de idade quando do diagnóstico de ST
foi de 12,59 ±0,61 anos (IC95%: 11,39-13,78), sendo que a idade variou de 0,01 a 48
anos. De acordo com a idade que tinham ao serem diagnosticadas, as pacientes foram
distribuídas utilizando o critério de fases de vida: lactância (até um ano de idade),
infância (maior de um ano até 11 anos), adolescência (de 12 até 18 anos) e fase adulta
(maior de 18 anos). Constatou-se que das 178 pacientes, 11,2% tiveram seu diagnóstico
na lactância, 25,3% na infância, 51,1% na adolescência e 12,4% na fase adulta (figura
2).
Figura 2 - Distribuição das pacientes de acordo a fase de vida à época do diagnóstico (n=178)
De acordo com o cariótipo, a média de idade ao diagnóstico para as pacientes
com cariótipo clássico 45,X foi de 10,62±1,04 anos (IC95%: 8,55-12,68); para as com
cariótipo contendo um iX(q) foi de 15,25±0,77 anos (IC95%: 13,68-16,82); e no grupo
de mosaicos/outros a média de idade ao diagnóstico foi de 13,53 ± 0,96 anos (IC95%:
11,61-15,45). Essas diferenças foram estatisticamente significativas, sendo que a média
de idade ao diagnóstico do grupo 45,X foi diferente da média de idade do grupo iX(q)
(p<0,05).
43
45,X i X q Outros0
10
20
30
40
50
Tipo de cariótipo
Idad
e m
édia
Figura 3 - Média de idade ao diagnóstico de acordo com os cariótipos (n=178).
Em relação à composição racial, as pacientes estavam classificadas nos
prontuários como: 55% brancas; 17% pardas; 14% pretas e 14% não especificadas.
O cariótipo 45,X foi encontrado em 75% (15/20) das meninas cujo diagnóstico
foi feito durante a lactância, 53,3% (24/45) daquelas diagnosticadas na infância, 37,4%
(34/91) daquelas diagnosticadas na adolescência e em 22,7% (5/22) das mulheres
diagnosticadas na idade adulta. O cálculo das médias e medianas de idade ao
diagnóstico, considerando-se as fases de vida, está representado na figura 4. Nota-se
uma maior prevalência de diagnósticos na adolescência, sendo que a maioria (64%) foi
feita após os 13 anos de idade.
Figura 4 - Médias e medianas de idade ao diagnóstico de acordo com a faixa de vida.
44
Sinais e sintomas chaves para o diagnóstico
Os sinais e sintomas apresentados variaram conforme a idade de diagnóstico.
Nas pacientes diagnosticadas na idade de lactente (até um ano de idade) o pescoço alado
estava presente em 13/20 e o linfedema congênito de pés ou mãos, associados com
dismorfias típicas, em 15/20, sendo estas as principais razões para o diagnóstico (tabela
2).
Tabela 2: Dismorfias e características clínicas típicas da ST, de acordo com a idade da confirmação do diagnóstico (n=178). Características clínicas Lactância
N=20 ( %) Infância N=45 (%)
Adolescência N=91(%)
Adulta N=20(%)
Total N=178(%)
Otite de repetição 3 (15) 8 (17,8) 14 (15,4) 2 (9,1) 27 (15,2) Palato ogival 13 (65) 25 (55,6) 55 (60,4) 13 (59,1) 106 (59,6) Atraso puberal 0 0 41 (45,1) 17 (77,3) 58 (52,3) Unhas displásicas 3 (15) 3 (6,7) 13 (14,3) 0 19 (10,7) Orelhas anômalas 13 (65) 16 (35,6) 28 (30,8) 4 (18,2) 61(34,3) Retrognatia 3 (15) 3 (6,7) 13 (14,3) 4 (18,2) 23 (12,9) Cubitus valgus 8 (40) 27 (60) 67 (73,6) 17 (77,3) 129 (72,5) Hipertelorismo mamário 8 (40) 18 (40) 46 (50,6) 8 (36,4) 81(45,5) Tórax alargado 6 (30) 9 (20) 29 ( 31,9) 6 (27,3) 50 (28,1) Epicanto 7 (35) 9 (20) 14 (15,4) 5 (22,7) 35 (19,7) Baixa implantação de cabelos
10(50) 18 (40) 41 (45,1) 9 (40,9) 78 (43,8)
Pescoço alado ou alargado 13 (65) 18 (40) 27 (29,7) 6 (27,3) 64 (36) Escoliose 2 (10) 3 (6,7) 11 (12,1) 6 (27,3) 22 (12,4) 4o metacarpiano curto 6 (30) 17 (37,8) 47 (51,7) 7 (31,8) 78 (43,8) 4o metatarsiano curto 3 (15) 2 (4,4) 11 (12,1) 11 (50) 19 (10,7) Ptose palpebral 1 (5) 2 (4,4) 13 (14,3) 1 (4,6) 17 (9,6) Linfedema pés /mãos 8 (40) 7 (15,6) 3 ( 3,3) 0 18 (10,1) Malformação cardíaca 7 (35) 1 (2,2) 4 (4,4) 0 12 (6,7) Pectus escavatum 1 (5) 4 (8,9) 7 (7,7) 0 12 (6,7) Nevus 5 (25) 15 (33,3) 40 (43,9) 6 (27,3) 58 (32,6) Hipertelorismo ocular 2 (10) 3 (6,7) 10 (11) 2 (9,1) 17 (9,6)
A baixa estatura foi chave para o diagnóstico, estando presente em todas as
pacientes diagnosticadas na infância (91%) e em 85 dos 91 casos (93,4%)
diagnosticados na adolescência. A decisão de solicitar o cariótipo, quando na lactância,
foi devida à presença de características dismórficas e, sobretudo, do pescoço alado; já
na fase da infância, a justificativa mais registrada nos prontuários foi o atraso no
crescimento e na fase da adolescência o atraso puberal (Figura 5).
45
Lactância Infância Adolescência Adulta
Outras
Amenorreia
Atraso puberal
Linf edema+ dismorfias
Pescoço alado
Baixa estatura + atraso puberal
Baixa estatura + dismorfias
Baixa estatura
linf edema + coarctação da aorta
Figura 5 - Distribuição dos sinais e sintomas guias do diagnóstico de acordo com as fases da vida (n= 178).
O pescoço alado foi o sinal que mais levou ao diagnóstico logo ao nascer,
seguido do linfedema de pés e/ou mãos. Das pacientes diagnosticadas na infância,
15,5% reportaram posteriormente história de linfedema ao nascimento, o mesmo
ocorrendo com 3% das que tiveram seu diagnóstico quando eram adolescentes. Nestas,
diagnosticadas na adolescência, 29% também apresentavam pescoço alado. Das
pacientes diagnosticadas na infância e adolescência (n=136), 10 (7,35%) tinham
linfedema ao nascer e/ou duas ou mais dismorfias (pescoço alado, unhas displásicas,
palato alto e quarto metacarpiano curto).
A baixa estatura foi a principal característica que induziu à realização do
cariótipo após o primeiro ano de vida. Metade das pacientes com mais de 13 anos de
idade estava abaixo do 5o percentil ou de 2 desvios padrão (DP) para a altura (curva do
National Center for Health Statistics) na época do diagnóstico (média de altura das
maiores de 13 anos era de 138,3 cm e das adultas era de 141 cm).
46
DISCUSSÃO
A ST possui uma grande variabilidade fenotípica, podendo se apresentar desde a
forma clássica – como nos casos descritos por Turner 6, que relatou sete mulheres, todas
elas com retardo do desenvolvimento puberal e do crescimento associados a cubitus
valgus, até casos com poucos sinais dismórficos que possam chamar a atenção ao
diagnóstico.
Nossa casuística mostra uma freqüência de cariótipos similar ao descrito na
literatura especializada. 7 Um estudo 8, realizado com uma coorte de 3425 pacientes
com ST diagnosticadas na Grã-Bretanha, encontrou a freqüência de 36% de cariótipo
45,X, 18,3% com um isocromossomo de Xq, e 46% para outros cariótipos mosaicos. A
comparação dos nossos resultados com os de outras publicações pode ser vista na
Tabela 3.
Tabela 3 - Freqüência de cariótipos da ST relatados na literatura especializada Estudo Hook e Warburton*
( n=902) Schoemaker§ ( n= 3425)
El-Mansoury & (n=126)
Presente estudo (n=178)
45,X 53,1% 36% 48% 44,4%
i (Xq) 16,8% 18% 14% 20,2%
Mosaicos e outros cariótipos
33% 46% 38% 35,4%
*ref 7; § Ref 8; &ref 9.
Segundo a literatura especializada, 99% das gestações com fetos com ST
abortam espontaneamente, o que indica que as pacientes com cariótipo 45,X podem ser
mosaicos em alguma linhagem ou o foram em alguma fase da vida.10 Nas nossas
pacientes todos os cariótipos foram feitos em linfócitos de sangue periférico, mas é
preciso lembrar que pode existir mosaicismo em outros tecidos diferentes dos linfócitos,
e que se fossem realizadas análises, principalmente em fibroblastos e gônadas,
47
provavelmente encontraríamos maior número de pacientes com mosaicismos.11 Isso é o
que nos mostra um estudo12 com 10 meninas com baixa estatura idiopática, que
pesquisou mosaicismos crípticos, através da utilização de técnicas citogenéticas como
bandeamento (GTG) e fluorescent in situ hibridization (FISH) com sondas
alfacentroméricas para X ou Y em células de mucosa oral, e encontrou um caso de
mosaicismo 45,X/46,X,der(X)/46,X,r(X) e outros dois com cariótipo normal, no sangue
periférico, porém com mosaicismo críptico 45,X/46,XX ao exame das células de
mucosa oral. Em 2008 11, a utilização de técnicas de biologia molecular com o ensaio do
human androgen receptor chromosome inactivation assay (HUMARA) pôde revelar a
presença de um segundo cromossomo X em 25% de 36 casos de pacientes com
cariótipo 45,X.
Todos os exames de cariótipos do nosso estudo foram feitos pós-nascimento.
Apesar desse tipo de exame não ser feito no nosso serviço, não houve registro de
diagnóstico intra-útero, via ultra-sonografia, apenas o de uma suspeita confirmada no
pós-natal imediato. Mesmo diante da repercussão dos diagnósticos intra-uterinos, tal
fato não constitui uma particularidade nossa, uma vez que a literatura sobre ST, desde
meados da década de 1995 13, destaca que o diagnóstico pré-natal é geralmente um
achado casual, via imagem ultra-sonográfica, que pode mostrar, por exemplo, higroma
cístico e cardiopatia congênita. 14
As anomalias esqueléticas, tais como cubitus valgus e quarto metacarpiano
curto, encontradas nas mulheres com ST, podem ser atribuídas à haploinsuficiência do
short stature homeobox-containing gene (SHOX). 15,16 O cubitus valgus, encontrado em
72,5% dos casos, foi uma das características mais freqüentes nas nossas 178 pacientes.
Quando revisamos os prontuários do grupo de pacientes acima de 13 anos de idade ao
diagnóstico, encontramos um percentual ainda mais elevado de 75,7%, ao passo que
48
quando nos detemos no grupo diagnosticado quando lactente o percentual registrado foi
de 40%. Tal fato chama a atenção e faz pensar sobre a importância de, durante o
primeiro ano de vida, avaliar o ângulo do cotovelo como possível pista e/ou indício de
ST. Não se pode considerar o cubitus valgus isoladamente como um sinal
patognomônico, porém o trabalho de Sävendahl e Davenport 4 relata a presença
significante de cubitus valgus em 52% de 25 pacientes diagnosticadas na lactância. Em
concordância com trabalho de Rappold et al 17, este é, sem dúvida, um sinal que aponta
para a presença de uma provável haploinsuficiência do gene SHOX como o que ocorre
na ST.
A presença do palato ogival em 50% das pacientes diagnosticadas na fase adulta,
também é um importante sinal, assim como a presença dos metatarsos curtos, que na
nossa casuística ocorreu em 50% dos casos. No que diz respeito à presença do quarto
metacarpiano curto, o guideline proposto por Sävendahl e Davenport 4 o incorpora
como um dos sinais a ser observados para o diagnóstico precoce. As orelhas anômalas
foram mais observadas nas menores idades, sendo ainda muito mais freqüentes nas
pacientes diagnosticadas com menos de um ano de idade (65%). É fundamental prestar
atenção a todos estes sinais, porque a não observação atenta deles pode resultar no
retardo do diagnóstico e conseqüente acompanhamento e introdução de terapêutica
necessária. Os dados presentes nos prontuários evidenciaram que 72,8% das pacientes,
que tiveram o diagnóstico acima dos 18 anos de idade, relataram história de atraso
puberal, tornando esse sintoma um dos mais freqüentes para o diagnóstico quando da
entrada da vida adulta.
A nossa pesquisa confirmou que o diagnóstico da ST é, em geral,
desnecessariamente atrasado. Somente 11% das pacientes foram diagnosticadas na fase
da lactância. O restante (158) teve o diagnóstico com idade média de 13,9 anos, apesar
49
de a maioria apresentar déficit do crescimento e características típicas da ST. Nossas
pacientes identificadas no período da lactância foram diagnosticadas por apresentarem,
quase todas, linfedema congênito de mãos e pés associados com outras dismorfias.
Além disto, na maior parte delas, também se registrou a presença de características
secundárias ao linfedema como pescoço alado, baixa implantação dos cabelos na nuca,
orelhas anômalas ou baixo implantadas e unhas displásicas. Ressaltamos, contudo, que
apesar de apresentarem essas características clássicas, linfedema congênito e pescoço
alado, estas não foram valorizadas à época do nascimento. Na análise dos prontuários se
evidenciou que 15,5% das pacientes diagnosticadas na infância reportaram história de
linfedema congênito tendo, portanto, sido perdida uma chance de se fazer um
diagnóstico mais precoce. A mesma omissão ocorreu em relação ao pescoço alado, que
apesar de ter sido observado desde o nascimento em 29% dos casos, estes só foram
diagnosticados na fase da adolescência. Por outro lado, somando-se as pacientes com
diagnóstico na infância e na adolescência (n=136), 10 delas (7,35%) informaram ter tido
linfedema ao nascer. Nossos resultados mostraram uma média de idade de diagnóstico
de 12, 6 anos, que poderia ser considerada como tardia, tendo em vista que os sinais
principais estavam presentes desde o nascimento. Contudo, estão de acordo com estudos
como o realizado na Grã Bretanha, que relata uma média de 14,5 anos de idade ao
diagnóstico.8 A base de dados do Belgian Study Group for Pediatric Endocrinology 18,
por exemplo, mostra que a média de idade ao diagnóstico, em 1991, era de 11,2 anos e
que, em 2003, era 6,6 anos. Apesar disso, pode-se afirmar que o retardo no diagnóstico
continua sendo um problema a ser resolvido, apontando para a necessidade de
neonatologistas e pediatras mostrarem-se atentos às possibilidades da existência de
síndromes genéticas como a ST.
50
A média de idade de diagnóstico nas pacientes com cariótipo 45,X foi
significativamente menor do que naquelas com cariótipos i(Xq) (p<0,05). Estes achados
são semelhantes aos de estudos realizados na Dinamarca 3 que registraram,
respectivamente, média de idade ao diagnóstico de 13, 14 e 19 anos para as mulheres
com cariótipo 45,X, i(Xq) e outros cariótipos Não é surpresa que pacientes com
cariótipos 45,X tenham tido um diagnóstico mais precoce, pois elas, em geral, exibem
mais estigmas. Entretanto, estudos têm mostrado que mulheres com ST, com cariótipos
mosaicos ou outros mais raros, têm a altura tão reduzida quanto as com cariótipo 45,X.
A maioria delas também exibe falência ovariana prematura e a demora no diagnóstico é
bastante preocupante, sendo necessário que se aumente a vigilância da síndrome para as
meninas com baixa estatura.19
A baixa estatura esteve presente em quase 97% dos nossos casos, tendo sido o
fator que desencadeou o diagnóstico na maioria deles, tanto no período da infância
quanto da adolescência. Infelizmente, estas pacientes tinham ao tempo de diagnóstico,
uma estatura em torno mais 2 DP abaixo da média para a idade. Achados semelhantes
foram relatados em diversos estudos: num grupo de pacientes com ST cujo diagnóstico
foi realizado na média idade de 12 anos e cuja estatura era de - 3 DP se comparada a
meninas da mesma idade 19; numa série de pacientes referidas para avaliação genética
por baixa estatura isolada, na qual se registrou que 4% delas tinham ST 20 e, numa
análise realizada por Sävendahl e Davenport 4, com 85 pacientes com ST, que mostrou
uma demora no diagnóstico de em média 7,7 anos para as diagnosticadas na
adolescência, com uma média discretamente menor, de 5,3 anos, para aquelas que
haviam caído abaixo do 5o percentil de altura. Se consideradas as características étnicas
da população sul-americana, o retardo do crescimento e a baixa estatura, quando não
tratados, podem levar à estatura adulta variando em torno de 144,8 cm, segundo um
51
estudo em pacientes brasileiras 21 ou até mesmo 138,2 cm, como encontrado num estudo
realizado no Chile 22. Mais uma vez reforça-se a importância do estabelecimento do
diagnóstico o mais cedo possível.
O uso adequado do GH pode aumentar de 3,9 cm a 8,5 cm a altura prevista 23, 24.
O retardo no diagnóstico implicará no atraso do início do tratamento. No Japão, a
avaliação de 1478 pacientes, com ST que fizeram uso de GH, mostrou que a média de
idade e o DP da altura ao iniciar o tratamento de naquelas com menos de cinco anos de
idade aumentou significativamente com o passar do tempo. 25 Entretanto, esta tendência
favorável ainda não tem preenchido, completamente, as condições recomendadas pelos
guidelines internacionais para ST. 26 Segundo dados do Pharmacia and Upjohn
International Database 27, no Reino Unido, a média de idade para o início do
tratamento com GH foi reduzida de 10,4 em 1986 para 8,5 anos em 1996.
Está claro que o crescimento é subnormal desde o nascimento 28, 29, e por isso foi
realizado um estudo randomizado, controlado e multicêntrico para o uso de GH em
crianças com ST, a partir de nove meses de idade, que evidenciou que o quanto antes se
iniciar o tratamento menor será a perda na estatura. 2
O mais recente guideline prático produzido pelo Turner Syndrome Consensus
Study Group 26 recomenda que o objetivo dos tratamentos promotores do crescimento
seja alcançar a altura normal tão cedo quanto possível. Também postula que o
diagnóstico da ST deveria ser considerado em qualquer paciente do sexo feminino, com
diminuição de crescimento não explicada, atraso de puberdade ou quaisquer outros
estigmas tais como edema das mãos ou pés, pescoço alado ou anomalias cardíacas do
coração esquerdo. 26
52
CONCLUSÃO
Nossos resultados mostraram-se compatíveis com os relatados na literatura
mundial sobre a ST, reforçando que, em função do retardo no diagnóstico, ainda
estamos distantes de proporcionar boas condições de vida para nossas pacientes. Os
estigmas e as condições psíquicas e sociais que a Síndrome de Turner acarreta,
demonstrada por trabalhos realizados aqui mesmo no Brasil 30, mais do que referendam
a chamada de atenção para condições consideradas raras, mas cujo prognóstico é
favorável para o alcance do bem estar pessoal e social.
Verificamos que nos 178 prontuários analisados, a média de idade do
diagnóstico das pacientes foi de 12,6 anos, o que pode ser considerado um diagnóstico
tardio, levando-se em consideração que algumas das características típicas da ST, tais
como cubitus valgus, palato ogival, orelhas anômalas, pescoço alado ou alargado,
hipertelorismo mamário, linfedema de mãos e pés podem estar presentes ao nascimento.
O fato de tais dismorfias, conforme constatamos nesse estudo, não serem
adequadamente valorizadas no exame físico realizado no período pós-natal imediato
retardou o diagnóstico, que só se tornou viável quando características estandardizadas,
como a baixa estatura e o atraso puberal, se fizeram claramente presentes.
A realização do cariótipo é imprescindível como exame complementar, mas por
outro lado, os avanços nas tecnobiociências, com ênfase no campo da genômica e do
proteoma podem conduzir a uma melhor correlação genótipo/fenótipo, importante no
sentido de melhorar a acurácia na descrição de fenótipos sentinelas. Entretanto, nossos
resultados mostram que, independente de tais avanços, no que tange a doenças como a
ST, a observação clínica permanece soberana, devendo ser a investigação científica
básica instrumental ao desempenho clínico, contudo sem se sobrepor a ele.
53
Nossa questão central foi chamar a atenção para a demora do diagnóstico da ST
e as conseqüências que isso acarreta. É preciso, em primeiro lugar, conhecer os aspectos
clínicos das doenças para que qualquer hipótese diagnóstica seja levantada e,
consequentemente, terapêuticas eficazes possam ser utilizadas, senão para curar, ao
menos para melhorar prognósticos e oferecer uma boa qualidade de vida.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.
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57
III.2 - Síndrome de Turner: Características fenotípicas e co-morbidades associadas em 178 pacientes. *
Autores: Monica de Paula Jung, Rosita Gomes Fontes, Jorge Luiz do Amaral, Aline Teixeira da Costa e Maria Helena Cabral de Almeida Cardoso
RESUMO
OBJETIVOS: descrever características fenotípicas, co-morbidades e tratamento. MÉTODOS: estudo retrospectivo e descritivo de 178 pacientes com Síndrome de Turner (ST). RESULTADOS: cariótipos encontrados: 44,4% com 45X, 20,2% com um isocromossomo Xq e 35,4% com outros mosaicos. A média de idade de diagnóstico foi de 12,6 anos. Os sinais mais encontrados: baixa estatura (96,1%), cubitos valgus (72,5%), palato ogival (59,6%), hipertelorismo mamário (45,5%), metacarpos curtos (43,8%). Tiveram menarca espontânea 12,6%. As co-morbidades mais observadas foram: hipotiroidismo (23%), osteoporose (75,8%), doenças do ouvido (23%) e 7,8% com disacusia. Também encontramos 27% de anticorpos antitiroidianos positivos e 24,3% de alteração de enzimas hepáticas. A altura adulta média foi igual naquelas que usaram e que não usaram GH (média de 141cm). CONCLUSÕES: o tratamento com GH não foi efetivo, questionamos o nível de adesão e falhas de distribuição e a idade de início do GH. Não foi dada a devida atenção às alterações auditivas. Descritores: Síndrome de Turner; morbidades; diagnóstico; Hormônio do crescimento.
* Artigo enviado para a publicação em 11/02/2002.
58
Turner Syndrome: Phenotypic characteristics and co-morbidities associated in 178
patients.
ABSTRACT
OBJECTIVES: Describe phenotypic characteristics, co morbidities and treatment. METHODS: Retrospective and descriptive analysis of 178 patients with TS. RESULTS: Karyotype: 35.4% with 45X, 20.2% with a Xq isocromossome and 35.4% with other mosaics. The average age of diagnosis was 12,6 years. The most frequent signs: short stature (96.1%), cubitus valgus (72.5%), high arched palate (59.6%), widely spaced nipples (45.5%), short metacarpals (43.8%). Spontaneous menarche was observed in 12,6%. The most common co morbidities: hypothyroidism (23%), osteoporosis (75.8%), ears diseases (23%), and hearing abnormalities (7.8%). We also found positive thyroid antibodies (27%) and elevated liver enzymes (24.3%). There was no difference in the median adult height between patients treated and not with growth hormone (GH) (median of 141 cm). CONCLUSIONS: GH treatment was not effective, but patients’ adherence, distribution failure should be questioned and the starting age of GH treatment. Hearing abnormalities were not given adequate attention. Key words: Turner syndrome; morbidity; diagnosis; Growth hormone.
59
INTRODUÇÃO
Em 1929, Ullrich apresentou o caso clínico de uma garota com história de
linfedema congênito, pescoço alado, ptose palpebral, micrognatia, palato estreito, baixa
implantação posterior dos cabelos, mamilos invertidos e hipoplásicos, sinais hoje
conhecidos como sugestivos da Síndrome de Turner (ST) (1). Nove anos depois, Henry
Turner (2) relatou sete casos de mulheres com características semelhantes as do caso
descrito por Ullrich, acrescidos do cubitus valgus e enfatizando a disgenesia gonadal
(2). A etiologia genética foi determinada em 1959 por Ford e colaboradores (3).
A ST é uma anomalia cromossômica na qual um cromossomo X está
funcionando normalmente e o outro cromossomo sexual pode estar perdido ou ser
estruturalmente anormal. Caracteriza-se por baixa estatura, disgenesia gonadal e
malformações congênitas, com incidência estimada em 1: 2.000 nascidos vivos do sexo
feminino (4). Esta síndrome apresenta uma grande variabilidade fenotípica, podendo,
algumas vezes, ter sinais e sintomas menos evidentes e com isso levar ao atraso do
diagnóstico.
A baixa estatura é a principal característica da ST. Apesar de não se tratar de
uma deficiência clássica de GH, o uso desse hormônio é preconizado para seu
tratamento. Sendo consenso sua indicação para as pacientes com ST (5), ainda
permanece como objeto de estudo a idade de início da administração, a dose
recomendada e sua associação com estrogênios. Os fatores de predição para a resposta à
terapia com GH são: altura, idade cronológica e óssea no início do tratamento; altura
alvo e, por fim, o tempo de duração e a dose utilizada durante o tratamento (6).
O propósito deste artigo é descrever as características fenotípicas e as co-
morbidades apresentadas por um grupo de pacientes de idades variadas diagnosticadas
60
como tendo ST, atendidas no Instituto Estadual de Endocrinologia e Diabetes Luiz
Capriglione (IEDE), sediado na cidade do Rio de Janeiro.
PACIENTES E MÉTODOS
Foram avaliados retrospectivamente os prontuários de 178 pacientes com
diagnóstico de ST, confirmado por cariótipo. Os critérios de inclusão dos prontuários
foram: a) estarem registrados no Instituto no período compreendido entre junho de 1970 e
setembro de 2008; b) serem relacionados às pacientes com exame de cariótipo
comprovando ST, e c) serem relativos a pacientes que estão sendo atendidas no
Ambulatório de Genética do IEDE.
A coleta de dados se deu por meio de uma ficha de captação contendo os seguintes
itens: idade; local do nascimento; moradia atual; origem do local ou profissional
encaminhador; idade do diagnóstico; primeira queixa; tratamentos administrados;
intercorrências; queixas recorrentes; freqüência de consultas; solicitação de parecer a outros
serviços especializados; internações e seus motivos, e situação clínica atual. Os dados
foram tabulados usando o programa Microsoft Excel® e a seguir compuseram um banco de
dados, através do programa Access for Windows®, versão 2003.
Análise estatística: para estabelecer se as diferenças nos percentuais, entre os
grupos de pacientes eram estatisticamente significativas, foi usado o teste de
comparação de proporções do EPITABLE, do programa EPI-INFO 2000 (CDC
Atlanta). Para estabelecer a diferença entre as médias, em caso de variáveis contínuas,
foi usado: o teste t (Student) para avaliar a diferença entre duas médias; o teste
ANOVA, com pós-teste de Bonferroni do programa GraphPad Prism versão 4.00 para
Windows, GraphPad Software (San Diego, Califórnia, USA), para avaliar a diferença
61
entre três ou mais variáveis. Em todos os casos foi considerado como estatisticamente
significativo o p<0,05.
Para facilitar a análise os cariótipos foram classificados em três grupos: a)
grupo com a monossomia X (45,X); b) grupo contendo um isocromossomo de braço
longo do cromossomo X (iXq), podendo ser mosaico ou não, e c) um terceiro grupo
com outros cariótipos mosaicos ou não. Neste último grupo foram incluídas as
linhagens 45,X/46,XX e as anomalias estruturais de X e de Y.
O protocolo da pesquisa foi aprovado pelo Conselho de Ética do IEDE sob o nº
306/2006.
RESULTADOS
A maioria das pacientes encaminhadas ao IEDE é proveniente da cidade do Rio
de Janeiro (n=119), conforme mostra o Gráfico 1.
Gráfico 1: Percentual das regiões de origem das 178 pacientes.
Sul Fluminense: Piraí, Valença, Volta Redonda, Barra Mansa e Angra dos Reis; Norte Fluminense: Sumidouro, Campos, Silva Jardim, Santa Maria Madalena, Nova Friburgo, São João Itabapoana; Niterói: Niterói e São Gonçalo; Região dos Lagos: Araruama e Saquarema; Baixada Fluminense : Nova Iguaçu, São João de Meriti, Nilópolis e Duque de Caxias; Outros estados: Ponta Grossa-PR.
62
A maior parte delas (72,5%) foi diagnosticada após os anos 90, de acordo com
o exposto no Gráfico 2. O tempo de acompanhamento ambulatorial variou de um de
um mês até 454 meses (média de 89,8 meses).
Gráfico 2: Número de casos diagnosticados durantes 4 décadas.
A idade de confirmação diagnóstica variou desde o primeiro dia de vida até a
idade de 48 anos, sendo a média da idade ao diagnostico de 12,59± 0,61 anos (IC95%:
11,39-13,78). Não foram registrados casos de diagnóstico pré-natal, porém tivemos um
caso com suspeita de ST, em ultra-sonografia realizada para acompanhamento da
gestação, cujo diagnóstico foi confirmado após o nascimento.
O número de casos diagnosticados, de acordo com a faixa etária ao diagnóstico
e quanto ao grupo do cariótipo, pode ser visto no gráfico 3.
63
Gráfico 3: Número de pacientes diagnosticados de acordo com a faixa etária e o tipo de cariótipo. A distribuição dos cariótipos mostrou que 79 pacientes apresentavam 45,X
(44,4%), 36 apresentavam um isocromossomo de braço longo de X – iX(q), em forma
de mosaico ou não, e 63 apresentavam outros cariótipos mosaicos como 45,X/46,XX,
anomalias estruturais de X e de Y e outros cariótipos mais raros (35,4%).
Da totalidade dos prontuários revisados, 171 pacientes (96,1%) apresentavam
baixa estatura e, de maneira variada, os demais sinais sugestivos de síndrome de Turner.
Nas sete pacientes (todas adultas) que não tinham baixa estatura, encontramos os
seguintes cariótipos: uma com 45,X; duas com mosaico 45,X/46,XX; uma com mosaico
45,X/46,XX/47,XXX; uma com mosaico 45,X/46,Xr(Y); uma com 45,X/46,i(Xp) e,
outra com mosaico 45,X/46,r(X).
Dentre os sinais característicos da ST, os mais freqüentemente encontrados
foram o cúbitos valgus (72,5%), o palato ogival (59,6%), o hipertelorismo mamário
(45,5%), os metacarpos curtos (43,8%), a baixa implantação dos cabelos na nuca
(43,8%), o nevus pigmentados (32,6%), as orelhas anômalas (34,3%), o tórax alargado
(28,1%), e o pescoço alargado (0,8%), conforme exposto na Tabela 1.
64
Tabela 1: Frequência das características típicas da ST encontradas nas 178 pacientes.
Características clínicas N=178 %
Baixa estatura 171 96,1
Cubitos valgus 129 72,5
Palato Ogival 106 59,6
Hipertelorismo mamário 81 45,5
4º Metacarpo curto 78 43,8
Cabelos baixo implantados na nuca 78 43,8
Orelhas Anômalas 61 34,3
Nevus Pigmentados 58 32,6
Tórax alargado 50 28,1
Pescoço alargado 37 20,8
Coarctação da Aortaδ 7 20
Pregas epicânticas 35 19,7
Deformidade Kosowicks 34 19,1
Otite 27 15,2
Pescoço alado 27 15,2
Defeito de septo atrialδ 5 14,3
Face retrognatismo 23 12,9
Metatarso curto 19 10,7
Linfedema de pés /mãos 18 10,1
Olhos hipertelorismo 17 9,6
Rim em ferradura* 6 9,4
Rotação pielo-calicial* 4 6,3
Clinodactilia 5º dedo 10 5,6
Deformidade de Madelung 4 2,3
Malformações outras 56 31,5
δConsideradas como total as 35 que realizaram ecocardiograma; *Consideradas como total as 64 que realizaram ultra-sonografia renal.
65
As malformações congênitas mais sugestivas da ST, tais como cubitus valgus,
palato ogival, hipertelorismo mamário, quarto metacarpianos curtos, baixa implantação
dos cabelos na nuca, nevus pigmentados e orelhas anômalas encontram-se distribuídas
de acordo com o cariótipo na Tabela 2.
Tabela 2: Distribuição dos sinais de acordo com o grupo de cariótipo
Características Total = 178 45,X (n=69) iX(q) (n=36) Mosaicos e outros (n=63)Baixa estatura 171 68 (98,6%) 35 (97,2%) 58 (92,1%) Cubitus valgus 129 47 (36,4%) 29 (22,5%) 43 (33,3%) Palato ogival 106 45 (42,5%) 19 (17,9%) 42 (32,1%) Hipertelorismo mamário 81 37 (45,7%) 18 (22,2%) 26 (32,1%) Orelhas anômalas 61 34 (55,7 %) 9 ( 14,7%) 18 (32,1%)
4º metacarpiano curto 78 33 (42,3%) 23 (32,9%) 22 (28,2%) Cabelos baixo implantados 78 33 (42,3%) 17 (21,8%) 28 (35,9%) Nevus pigmentados 58 24 (41,7%) 15 (25,8%) 30 (51,7%)
A análise mostrou diferença estatística significativa quanto à frequência de
palato ogival e hipertelorismo mamário entre os grupos de cariótipo 45X e o grupo com
iX(q), com p = 0,041 e p = 0,039, respectivamente. A presença de orelhas anômalas foi
maior no grupo 45,X em relação aos outros (p = 0,0004 para 45X e iX(q) e p = 0,043
para 45X e mosaicos). Não houve diferença entre os três grupos de cariótipos no que
tange à baixa estatura, ao cubitus valgus, ao quarto metacarpiano curto, à baixa
implantação dos cabelos na nuca e aos nevus (p>0,05).
Dentre as 178 pacientes 35 (19,7%) realizaram eco-cardiograma que acusou
31,5% de malformações cardíacas, e 64 (36%) foram submetidas à ultra-sonografia
renal que revelou 17% de malformações renais. Na Tabela 3 apresentamos essas
malformações congênitas separadas de acordo com o grupo de cariótipo.
66
Tabela 3: Malformações congênitas cardíacas e renais mais prevalentes de acordo com o cariótipo
Malformações Cardíacas∞ N=35 (%) 45,X n=24/35 i X(q) n=3/35 Mosaicos e outros n=8/35
Coarctação da aorta 7/35 (20%) 5/35 0 2/35
Defeito do septo atrial 5/35 (14,3%) 2/35 2/35 0
Válvula aórtica bicúspide 3/35 (8,5%) 2/35 0 1/35
Valvulopatia tricuspide 1/35 (2,9%) 1/35 0 0
Malformações renais γ N = 64(%) 45,X n= 34/64 iX(q) n=8/64 Mosaicos e outros N=22/64
Rim em ferradura 6/64 (9,4%) 5/64 1/64 0
Rotação pielocalicial 4/64 (6,3%) 1/64 1/64 2/64
Dilatação pielocalicial 4/64 (6,3%) 2/64 0 2/64
Ureter duplo 2/64 (3,1%) 1/64 0 1/64
Ectasia calicial 1/64 (1,6%) 1/64 0 0
∞Consideramos 35 pacientes que realizaram eco-cardiograma; γ consideramos apenas 64 que realizaram ultra-sonografia renal.
As demais malformações ou distúrbios registrados nos prontuários se fizeram
presentes em menor freqüência, em menos de 10% dos casos, como pode ser visto na
Tabela 4.
67
Tabela 4: Frequência das malformações e doenças menos frequentes de acordo com os cariótipos.
Malformação/doenças Total (%) 45,X i(Xq) Mosaicos/outros
Ptose palpebral 17 (9,6) 7 3 7
Pectus escavatum 13 (7,3) 9 1 3
Hipertrofia de clitóris 6 (3,4) 1 1 4
Genum valgum 6 (3,4) 3 2 1
Fusão de pequenos lábios 1 (0,6) 1 0 0
Ceratoconus 2 (1,1) 0 1 0
Retardo mental 2 (1,1) 0 0 1
Útero bicorno 1 (0,6) 1 0 0
Rins policísticos* 1 (1,6) 1 0 0
Hemofilia 1 (0,6) 1 0 0
Pectus Carinatum 1 (0,6) 1 0 0
Vitiligo 1 (0,6) 0 0 1
Polegar trifalângico 1 (0,6) 0 0 1
Agenesia de falanges distais 1 (0,6) 1 0 0
Assimetria facial 1 (0,6) 0 0 1
*Consideramos as 64 pacientes que realizaram ultra-sonografia renal
Quanto ao peso e à estatura ao nascer, encontramos em 135 pacientes uma
média de 3.158g e 47,6 cm, respectivamente e nas demais 43 não achamos registro
destes dados nos prontuários.
Em relação ao desenvolvimento puberal, 57/178 (32%) casos apresentaram
como queixa principal o atraso puberal e/ou amenorréia. O desenvolvimento da
puberdade se deu após o tratamento com a reposição de estrogênios e progesterona em
145 pacientes, com início, em média, aos 16 anos. A média de idade da telarca foi 14,7
68
anos e da pubarca 14,4 anos. A menarca ocorreu, em média, aos 17,4 anos de idade
(n=127). Na ocasião em que foi realizada a pesquisa, 127 das pacientes já haviam
apresentado a menarca, que ocorreu espontaneamente, sem uso de nenhuma medicação,
em 16 delas (12,6%). Nesse último grupo encontramos cinco cariótipos com iX(q),
quatro com monossomia de X e sete com mosaicos: quatro com cariótipo 45,X/46,XX,
duas com 45,X/46,X,r(X) e, uma com 45,X/46,X e anomalia estrutural de X. Uma única
paciente, com cariótipo 45X/46X,der(X)/46X,r(X), teve duas gestações: a primeira
resultou num abortamento espontâneo e, a segunda no nascimento de um filho normal,
não se registrando nenhuma intercorrência durante a gestação e o parto.
No que tange às alterações tireoidianas, a positividade dos anticorpos anti-
peroxidase (Ac Anti-TPO) esteve presente em 27% das pacientes. O hipotiroidismo
ocorreu em 23 % delas. Não observamos nenhum caso de hipertiroidismo. A
distribuição por grupo de cariótipos das pacientes com alterações da tireóide está
representada na Tabela 5 e não houve diferença, estatisticamente significativa, entre os
grupos de cariótipos (p>0,05).
Tabela 5: Alterações tireoidianas de acordo com o grupo de cariótipo (n=178)
N= 178 Total (%) 45,X i (Xq) Mosaicos e outros
Ac Anti-TPO positivo 48 (27%) 19 11 18
Hipotiroidismo 41 (23%) 16 14 11
Bócio 15 (8,4%) 8 3 4
As demais intercorrências clínicas como alterações metabólicas, distúrbios
gastrointestinais, otorrinolaringológicos e outros, estão representadas na tabela 6. Não
houve diferença estatisticamente significativa nestas alterações, entre os três grupos de
69
cariótipos, exceto no caso das alterações metabólicas que teve um p < 0,05 no grupo de
cariótipo 45,X quando comparado aos demais.
Tabela 6: Freqüência das intercorrências clínicas em 178 pacientes com ST de acordo com os cariótipos:
Alteração Total (%) 45,X i(Xq) Mosaicos e outros
Metabólicas 89 (50) 28 (15,9%) 25 (14%) 38 (21,3%)
Sobrepeso 28 (15,7) 9 7 12
Osteoporose δ 25 (75,8) 8 5 12
Dislipidemia 21 (11,8) 7 8 6
Obesidade 6 (3,7) 2 2 4
Hiperglicemia 6 (3,7) 2 1 3
Diabetes 3 (1,7) 0 2 1
Otorrinolaringológicas 41 (23) 20 (11,2) 9 (5,1) 12 (6,7)
Otites 27 (15,2) 13 6 8
Disacusia 14 (7,8) 7 3 4
Gastrointestinais 39 (21,9) 15 (8,4) 8 (4,5) 15 (8,4)
Alteração de enzimas hepáticas* 36 (24,3) 13 8 14
Doença celíaca§ 3 (6) 2 0 1
Outras 12 (6,7) 3 (1,7) 3 (1,7) 5 (2,8)
Hipertensão arterial 8 (4,5) 3 3 2
Distúrbio visual 4 (2,3) 2 2 0
Retardo mental 2 (1,1) 0 0 2
Vitiligo 1 (0,6) 0 0 1
Distúrbio psiquiátrico 10 (5,6) 1 2 7
Gonadoblastoma 1 (0,6) 0 0 1
¨ p=0,049 entre os grupos 45,X e iXq e entre 45,X e mosaicos p=0,023. Entre iXq e mosaicos p>0,05. δ Consideradas 33 que realizaram densitometria óssea. *148 pacientes avaliadas e considerada alteração de pelo menos uma das enzimas hepáticas acima dos valores de referência (transaminase glutâmico-pirúvica – TGP –, transaminase glutâmico-oxalacética –TGO – e γ glutamil transpeptidase - γ GT); § 50 pacientes avaliadas.
70
A idade das pacientes com alteração de enzimas hepáticas variou de 11 a 53
anos, considerando-se a época de realização da testagem laboratorial.
Tratamento com Hormônio do Crescimento
Fizeram uso ou utilizam atualmente o GH 61 pacientes, por um período médio
de 19,5 meses, tendo o maior tempo de utilização correspondido a 108 meses. A média
de idade de início do uso foi de 10,5 anos, variando dos dois aos 17,5 anos de idade.
Deste grupo de 61 pacientes, 20 atingiram a altura adulta com média igual a 141±0,86
cm (IC95%: 139,2-142,9). Das 117 pacientes que não usaram GH, três ainda não
chegaram à altura adulta e 114 alcançaram a média de 141,1±1,30 cm de altura (IC95%:
138,5-143,7). Não houve diferença significativa na comparação entre as duas médias
(p>0,05).
Em relação ao cariótipo, as alturas encontradas foram: nove com 45,X
apresentaram altura adulta de 142,1 cm; cinco com i(Xq) atingiram uma média de altura
adulta de 141 cm e seis com cariótipo em mosaicos obtiveram altura média adulta de
139,5 cm, não havendo significativa diferença estatística entre os grupos de cariótipo.
(p<0.05) ( Gráfico 4).
Gráfico 4: Altura final, idade de início e tempo de uso do GH em 20 pacientes, de acordo com o cariótipo.
71
Nas 117 pacientes que não usaram GH, observamos que 78 delas haviam sido
diagnosticadas antes de 1997, quando ainda não havia sido introduzida no IEDE a
utilização desse hormônio. Das 39 restantes, duas seguiram o tratamento por pouco
tempo (menos de um ano), uma não usou o GH por opção familiar e para outra paciente,
com idade menor do que cinco anos, o tratamento ainda não havia sido indicado. As 35
pacientes com diagnóstico após 1997 e sem indicação do uso de GH registraram uma
média de idade ao diagnóstico de 18,3 anos.
A média de altura nos grupos com e sem tratamento de GH em relação à
distribuição dos cariótipos pode ser vista na Tabela 7.
Tabela 7: Média da altura adulta das pacientes com e sem tratamento com GH
Tratamento Alturas (cm) 45,X i(Xq) Mosaicos e outros
Sem GH* 141,1±1,30 137,5 cm 141,7 cm 145,4 cm
Com GH** 141±0,86 142,1 cm 141,0 cm 139,5 cm
Com altura final *n=114 sem GH; ** n=20 com GH
DISCUSSÃO
O IEDE, como instituição voltada para a assistência terciária e centro de
referência em endocrinologia, recebe pacientes das várias cidades do estado. No caso
dos pacientes encaminhados para o Ambulatório de Genética, mais especificamente no
que concerne às pacientes com ST, 32% delas vieram de fora da cidade do Rio de
Janeiro. Destacamos que 16% foram provenientes da Baixada Fluminense e, em
segundo lugar, da região metropolitana de Niterói. É notório que existe uma má
distribuição de serviços de genética pelas várias regiões do país e, mais ainda, que há
insipiência de planejamento racional de utilização dos serviços existentes. Nesse
sentido, a dificuldade de acesso aos serviços de genética clínica se reflete na espera
72
prolongada, que pode compreender um período de até dois anos, entre a data do
agendamento e a primeira consulta (7). Apesar disso, no IEDE, tomando os 178
prontuários pesquisados, observa-se que o número de diagnóstico vem crescendo
progressivamente. Se até o ano de 1989 foram diagnosticados 49 casos, a partir daí até
2008 registrou-se 129 diagnósticos. É possível que o aumento no número de pacientes
diagnosticadas também se deva, em parte, ao fato de o Instituto (em 2001) ter começado
a realizar o exame citogenético em linfócitos de sangue periférico, que anteriormente
era feito fora. Deve-se salientar também, que existe no IEDE um programa de atenção
às crianças que necessitam do uso do GH, como terapia estimuladora do crescimento, o
que o tornou referência para acompanhamento das pacientes com ST.
A distribuição de cariótipos, na nossa casuística, foi similar àquela reportada
pelas publicações internacionais (8,9,10). O mesmo aconteceu com a média total da
idade ao diagnóstico que foi, no nosso estudo, de 12,6 anos. As pacientes com cariótipo
45,X foram diagnosticadas mais cedo, com média de 10,6 anos, em relação às com
outros grupos de cariótipos, provavelmente por apresentarem sinais mais evidentes para
o soerguimento da hipótese diagnóstica e indicação do cariótipo. Este fato pode ser
corroborado pela presença, em 45,7% das pacientes deste grupo, do hipertelorismo
mamário e, em 55,7%, das orelhas anômalas, que podem ser facilmente identificados ao
exame físico de uma criança.
Outro sinal também passível de ser detectado desde o nascimento é o cubitus
valgus, que na nossa casuística esteve presente em 72,5%, numa freqüência acima da
comumente relatada por outros autores que varia de 47 a 50% (11,12). Também a
ocorrência de palato ogival nas nossas pacientes, presente em 59,6% dos casos,
apresentou um percentual mais elevado do que os 36% registrados na literatura sobre
ST (11). Na nossa pesquisa, a presença de palato ogival, de hipertelorismo mamário e
73
de orelhas anômalas foi maior no grupo de pacientes com monossomia do X do que nos
outros dois grupos.
O hipotiroidismo foi uma das doenças mais prevalentes e ocorreu em 41/178
(23%) das pacientes. A maioria provavelmente é de etiologia auto-imune, como indica a
confirmação de positividade dos anticorpos antitiroidianos em 27% dos casos, resultado
similar ao descrito anteriormente por Guimarães e colaboradores (13). Este resultado
sublinha a importância do controle regular, via dosagem de TSH e anticorpos
antitiroidianos, das pacientes com ST, conforme também aponta o Turner Syndrome
Consensus Study Group de 2007 (5).
As alterações das enzimas hepáticas estavam presentes em 24,3% das 148 das
pacientes avaliadas, inclusive, numa paciente com 11 anos de idade e sem tratamento
hormonal. Estes valores são menores que os 44% registrados por Elsheik (14),
entretanto a literatura recente relata que a prevalência pode variar de 36% a 47%, com
uma incidência anual de 3,4%, assim como salienta que a presença de cirrose hepática
está aumentada em relação a controles (15). As causas destas alterações poderiam ser as
malformações vasculares de origem congênita (16), porém como estas anormalidades
não são progressivas, deveria então ser considerada uma causa auto-imune além da
associação com o excesso de peso corporal (17). Em relação ao uso de estrogênios,
alguns estudos registram normalização das enzimas após seu uso (14,18), mas em outro,
ao contrário, foi observado um aumento destas alterações enzimáticas (19).
Das nossas pacientes 7,8% apresentaram disacusia e 15,2% história de otite
média, o que representa uma freqüência menor daquela descrita recentemente por
Bergamaschi et al (20) que, em 173 pacientes pediátricas com ST, registrou 38,7% de
disacusia e 55% de otite média. Nossa freqüência é também discordante dos achados de
outro estudo, com 200 pacientes, de idades variando de 7 a 61 anos, que encontrou
74
perda auditiva em 51% e pior condução auditiva naquelas com perda de um braço curto
de X (21). As alterações auditivas encontradas, bastante discutidas atualmente na
literatura internacional sobre a ST, mas não enfatizadas no nosso meio, alertam para a
pouca atenção prestada a essas alterações. No entanto, não é possível ignorar a
dificuldade de acesso a exames otoscópicos ou de audiometria no SUS. Hamelin e
colaboradores (22), ao realizarem um estudo de imprinting genômico em 114 pacientes
com ST, relataram que aquelas que possuem o X de origem materna têm menor chance
de perda auditiva e maior ganho de altura final com o uso de GH. Vale lembrar a
importância da avaliação otológica a cada dois ou três anos e que até 17% das mulheres
adultas com ST podem vir a necessitar do uso de aparelhos auditivos (5).
A osteoporose foi comprovada em 25 pacientes das 33 que fizeram
densitometria óssea, correspondendo a 75,8%, não havendo relato de fraturas. Nestas
pacientes, a média de idade, do início da reposição estrogênica foi de 16 anos, sendo
que 34,3% usaram GH, percentual que, apesar de pequeno, é semelhante aos descritos
nos trabalhos dinamarqueses (23,24). Não avaliamos os marcadores ósseos, mas um
estudo com 34 pacientes deixou claro que existe uma correlação negativa entre a
densidade mineral óssea (DMO) e os marcadores bioquímicos (fosfatase alcalina óssea
e NTX), sugerindo um turnover ósseo aumentado principalmente nas pré-púberes,
provavelmente, pelo atraso puberal (25). Nesse sentido, ressaltamos o trabalho de
Rosenfield et al (26), que salientou como o uso de GH associado ao estradiol, em baixas
doses (via intramuscular - depot 0,2 mg por mês), administrado o mais precocemente
possível, além de realizar a feminilização aumenta a altura final, quando comparado
apenas à utilização apenas do GH. Extrapolando a proposta do autor, podemos
questionar se o uso dessa terapia também não poderia ser útil na diminuição do turnover
ósseo, proporcionando um maior ganho de massa óssea.
75
Encontramos 16/127 (12,6%) das pacientes com menarca espontânea, o que se
aproxima dos 16% reportados pela literatura sobre o assunto (27). No entanto, só uma
de nossas pacientes teve gestação e parto normais e possuía cariótipo
45X/46Xder(X)/46X,r(X). Outros trabalhos registraram um percentual maior de
gestações nas pacientes com ST, atingindo de 3,6% a 7,6% (28,27). O fato concordante
nos estudos é quanto à gestação em pacientes com cariótipo em mosaico associado a
anomalias estruturais no segundo X. Biópsia de tecido ovariano de pacientes com ST
(idade de 8 a 19,8 anos) mostrou a presença de folículos em 26% sendo que, de acordo
com o cariótipo, o resultado mostrou folículos em 86% das que possuíam cariótipo em
mosaico, 27% nas com cariótipo com anormalidades estruturais do cromossomo X e
10,7% nas com monossomia do X (29). Vale à pena lembrar que nas mulheres com ST,
o risco de ruptura ou dissecção da aorta durante a gravidez é aumentado em 2% ou mais
e o risco de morte, durante a gravidez chega a ser 100 vezes maior (30).
A baixa estatura esteve presente em 96,6% dos casos, valor semelhante ao
encontrado nas publicações especializadas, que a registram em até 100% dos casos (11).
Dentre as pacientes diagnosticadas após 1997, ano do início do uso de GH no IEDE, 39
não fizeram uso deste hormônio, o que foi devido, provavelmente, ao diagnóstico
tardio, pois a média de idade ao diagnóstico deste grupo foi de 18,3 anos. O uso do GH
pode aumentar de 3,9 cm até 8,5 cm a altura prevista (31,32), todavia, a idade do
diagnóstico é um fator fundamental, que poderá implicar no atraso do início deste
tratamento, sendo esta uma preocupação dentre os endocrinologistas de vários países da
Europa, nos Estados Unidos e Japão (33,11,5). Contudo, estudos recentes têm mostrado
que a idade de inicio para o tratamento com GH vem diminuindo a cada década
(33,5,34). Em nossa instituição, a média de idade do diagnóstico é semelhante à
mundial. A grande diferença encontrada, no nosso caso, foi em relação à resposta ao
76
tratamento, pois a altura final das pacientes tratadas com GH foi igual à daquelas não
tratadas, 141±0,86 cm e 141,1±1,30, respectivamente (p>0,05). É necessário então
verificar quais são os fatores que possam ter prejudicado o ganho de altura, sugerindo,
inicialmente, o baixo nível de adesão ao tratamento e as falhas de distribuição do GH
que ocorreram, com freqüência de até três meses, em alguns anos passados. Lembramos
também que as nossas 20 pacientes, que usaram GH e já atingiram a altura adulta,
iniciaram o tratamento com uma média de idade superior aos 12 anos, hoje considerado
um início tardio (34).
A experiência do IEDE no diagnóstico e acompanhamento da ST,
retrospectivamente, acessada via o levantamento de prontuários pertinentes a 38 anos de
prática assistencial, mostra a possibilidade de se prover atendimento condizente ao de
outros centros internacionais. A adequação da maioria de nossos resultados aos
publicados pela literatura internacional sobre a ST ressalta tal argumento. Todavia faz-
se preciso pensar nas inúmeras dificuldades encontradas no que tange ao
acompanhamento eficaz das co-morbidades registradas. Entre outras, é patente a
necessidade de se prover acesso a exames como o eco cardiograma e densitometria
óssea; avaliar o tratamento conjugando GH aos estrogênios na tentativa de diminuir o
turnover ósseo; a oferta de assistência às alterações otológicas para prevenir a surdez e,
o fornecimento contínuo do GH para o tratamento da baixa estatura. O fato de termos
encontrado o registro de somente 2,2% de distúrbios visuais, quando se sabe a
significância deles dentre as co-morbidades que surgem ao longo da vida das pacientes
com ST (35), simboliza bem como ainda há muito a fazer.
Concluindo, salientamos que devemos atentar para a integração profícua entre
todas as especialidades que têm maior contato com a ST, e com todos os níveis de
assistência à saúde. É preciso gerar um tipo de ação em rede, englobando os serviços
77
básicos em conjunto com os centros de referência, sendo tal rede subsidiada pelo SUS,
mas promovendo novas parcerias, inclusive com o sistema privado, a fim de gerenciar a
demanda reprimida (36). Tal rede teria um papel fundamental na execução rápida e
eficiente dos exames complementares. Ela poderia, a par de estimular a
interdisciplinaridade requerida para o tratamento da ST, impulsionar o desenvolvimento
de pesquisas clínicas e de base, o que até agora, no Brasil, têm se restringido às
instituições de ensino, sejam elas universitárias ou não como é o caso do IEDE.
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80
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Durante esse processo de pesquisa ficou claro que apesar das numerosas
investigações sobre a ST empreendidas mundialmente, problemas importantes
permanecem sem resolução prática, tais como o atraso no diagnóstico e as dificuldades
de prevenção e identificação precoce das intercorrências clínicas.
Recomenda-se pesquisar ST em meninas com baixa estatura, independente de
apresentarem ou não sinais sugestivos da síndrome, pois se sabe que a variabilidade
fenotípica pode mitigar as chances de realização do diagnóstico, porém não inviabiliza
sua realização precoce. Por outro lado, a pesquisa de mosaicismo, através da análise
citogenética, em pacientes com diagnóstico de ST, pode revelar que 35% destas
possuem um cromossomo Y oculto, o que nos faz repensar a indicação para pesquisar a
presença de conteúdo de cromossomo Y apenas em pacientes com um marker.
Conforme já apontado ao longo dessa tese, em relação ao tratamento com uso do
GH, há evidências de que existem riscos aumentados para efeitos adversos associados
ou exacerbados por ele, sendo preciso recomendar o controle cuidadoso,
principalmente, daqueles efeitos que possam levar a desfechos extremamente adversos,
como é o caso da ruptura da aorta, que apesar de rara, é fatal. Esta vigilância, durante o
uso do GH, deve ser enfatizada no acompanhamento das pacientes com ST, além da
reversão de efeitos como a hiperinsulinemia.
Quanto à reposição com estrogênios os trabalhos científicos, há algum tempo,
sugerem que quando em baixas doses pode melhorar a altura adulta, em relação às
pacientes que usaram o GH isoladamente, porém, este tipo de apresentação ainda não é
disponível comercialmente no Brasil. Devemos saber escolher o tipo de estrogênio, se
81
natural ou sintético, a via de administração (oral ou percutânea) para clarificar melhor a
relação destes com as alterações das enzimas hepáticas.
O interesse sobre a ST tem crescido nos últimos tempos, notadamente, no que
diz respeito às co-morbidades associadas e ao acompanhamento do tratamento com GH.
Ao consultar as publicações recentes e revisar os prontuários, o aspecto que mais nos
chamou a atenção foi a ênfase na necessidade de se estar alerta para a presença de
enfermidades como as doenças do ouvido e oftalmológicas, pois na nossa casuística elas
estão muito aquém do que é publicado, fazendo–nos supor que estão sendo
negligenciadas. Adicione-se que o acesso a exames preventivos, para a população em
geral, ainda permanece sendo insuficientemente contemplado pelo SUS. Então, além do
controle das doenças que aparecem, geralmente, na vida adulta das pacientes, sobretudo,
as de maior risco de recorrência como é o caso da osteoporose, hipotiroidismo, diabetes
mellitus, doenças do coração, hipertensão arterial, doenças vasculares cerebrais e
disfunção hepática não se pode esperar pela queixa manifesta das pacientes para então
agir. Faz-se preciso follow up que inclua exames complementares que permitam o
seguimento, de modo a prevenir o que a literatura especializada já apontou como co-
morbidades associadas e cuja freqüência não pode ser subestimada.
Retornando à questão do diagnóstico, a análise de nossa casuística permitiu
estabelecer que, similarmente, ao reportado por trabalhos dinamarqueses e ingleses, a
maior prevalência de diagnósticos ocorre na adolescência. Mais especificamente, 64%
das 178 pacientes tiveram o seu diagnóstico após os 13 anos de idade. Entretanto, o
cubitus valgus registrou-se em 75,7% destas mesmas pacientes, registro este superior ao
descrito por Saenger (2008) que relata 47% de presença desta dismorfia. Essa
constatação nos pareceu significativa na medida em que chamou a atenção sobre a
importância de se avaliar o ângulo do cotovelo como possível pista e/ou indício de ST.
82
Não que este sinal, conforme já dissemos, seja patognomônico para a ST, mas em
concordância com o trabalho de Rappold e colaboradores (2007) é, sem dúvida, um
sinal da presença de uma provável haploinsuficiência do gene SHOX.
O atraso no diagnóstico traz conseqüências para o tratamento da baixa estatura
que esteve presente em 96,6% dos nossos casos. Todavia, este não é um problema só do
nosso Instituto, e sim questão mundialmente debatida. Mas, a grande diferença, no
nosso caso, foi a resposta ao tratamento, pois a altura final das pacientes tratadas com
GH foi igual ao daquelas não tratadas. Para explicar esse achado questionamos os
seguintes fatores: 1) o baixo nível de adesão ao tratamento; 2) as falhas de distribuição
do GH, ocorridas com freqüência de até três meses em anos passados e, por fim, 3) a
média de idade de início do tratamento, superior aos 12 anos, hoje considerada,
consensualmente, como uma idade tardia para começar a administrar o GH.
Tornamos a enfatizar que a qualidade de vida poder ser normal, nas pacientes
com ST quando tratadas com GH, pois trabalhos como o de Carel e colaboradores
(2005) demonstraram não haver maiores problemas no que tange à estatura. Por isso,
necessitamos voltar nossa atenção para a saúde geral de nossas pacientes, não apenas
nos centrando na baixa estatura, mas sim nos cuidados preventivos de rotina que devem
ser prestados por equipe multidisciplinar.
Ainda estamos distantes de proporcionar boas condições de vida para nossas
pacientes. Os estigmas, as condições psíquicas e sociais que a ST pode acarretar, para
além da mudança no perfil da morbi-mortalidade conseqüente aos avanços biomédicos,
justificam mais ainda a chamada de atenção para condições consideradas raras como
foco de atenção de políticas públicas e de gestão do SUS. Se amplamente deve-se
manter a preocupação com os defeitos congênitos, pois atualmente representam a
segunda causa de mobi-mortalidade infantil no país, mais especificamente deve ser o
83
engajamento público e privado em condições como a aqui estudada, cujo prognóstico é
favorável ao alcance do bem estar pessoal e social. Nesse sentido, a experiência do
IEDE, no diagnóstico e acompanhamento da ST, exemplifica a possibilidade de se
prover esse atendimento, inclusive, condizente ao de outros centros internacionais.
Os avanços nas tecnobiociências podem conduzir a uma melhor correlação
genótipo/fenótipo importante para melhorar a acurácia do diagnóstico precoce, mas
nossos resultados apontam que, independente de tais avanços, o exercício da clínica
permanece soberano, sendo a investigação científica básica fundamental como
instrumento a ele. Além disto é necessário se prover acesso a exames complementares
de imagem, ofertar assistência às alterações otológicas para prevenir a surdez e manter o
fornecimento contínuo do GH para o tratamento da baixa estatura.
Concluindo, não se trata de interceder a favor da ampliação de determinadas
especialidades que, por suas próprias características têm maior contato com a ST, mas
de atentar para a integração profícua entre todos os níveis de assistência à saúde. É
preciso gerar um tipo de ação em rede, englobando os serviços básicos em conjunto
com os centros de referência, sendo tal rede subsidiada pelo SUS, mas promovendo
novas parcerias, inclusive com o sistema privado, a fim de gerenciar a demanda
reprimida, tal como aponta Llerena (2002). Esta poderia ser o que Rose (2007) chama
de “inovação notável”, ou seja, a tendência contemporânea dos médicos e cientistas
formarem alianças com seus pacientes para empreenderem em conjunto ações que
direcionam não só as pesquisas científicas, como também a organização e
gerenciamento do cuidado que as doenças genéticas requerem.
84
Termino parafraseando o Dr José Carlos Cabral de Almeida, na entrevista que
me concedeu por ocasião de minha dissertação de mestrado. Co-autor do trabalho que
desvendou a etiologia genética da Síndrome de Turner, ele discorreu sobre a
importância do raciocínio médico baseado na história do paciente e no exame clínico,
colocando-os como norteadores dos exames complementares a serem seguidos.
Segundo ele, o método de investigação clínica, implica, como princípio do caminho
para erguer qualquer hipótese diagnóstica, a história que o paciente narra de sua doença.
E, afirma também que há uma enorme diferença entre diagnosticar e rotular. O
diagnóstico, disse ele, demanda um compromisso, um envolvimento no processo de
adoecimento do paciente. Para o Dr. José Carlos Cabral de Almeida um dos maiores
erros que se comete, na pesquisa, no ensino e, sobretudo, na assistência, é fazer
prejulgamentos, temer novas informações e, sem refletir criticamente, aceitar novos
modelos de divulgação científica somente porque estão na moda (Jung et al., no prelo).
Espero ter seguido esses passos ao escolher meu objeto de pesquisa e analisá-lo
da maneira que o fiz.
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