modulo 18 sar 4 [modo de compatibilidade] · tem efeitos pronunciados na acidez e basicidade de...
TRANSCRIPT
MÉTODOS EM QUÍMICA MEDICINAL
► Estratégia utilizada na modificação estrutural de moléculas com atividade biológica: otimização de compostos líderes
► Variação de propriedades físico-químicas
► Farmacodinâmica: otimização da afinidade, potência e seletividade
► Farmacocinética: melhorar absorção, biodisponibilidade
► Metabolismo
► Toxicidade
MÉTODOS EM QUÍMICA MEDICINAL
Isosterismo e bioisosterismo:
Os conceitos estão relacionados, mas não são a mesma coisa.
Substituição isostérica: é a troca de um elemento ou grupamento por outrocom configurações estéreas e eletrônicas semelhantes. Os isósterospossuem, em geral, volume molecular, número de átomos ou disposiçãoeletrônica semelhantes.
Bioisósteros são substituintes ou grupos que possuem similaridadesquímicas ou físico-químicas. Bioisósteros apresentam propriedadesbiológicas similares.
PRINCÍPIOS
Isósteros clássicos:
i) Grupos de átomos ou compostos que possuem o mesmo número e arranjo de elétrons (Langmuir, 1919)
ii) Grupos que possuem o mesmo número de elétrons de valência, podendo ou não apresentar número diferente de átomos (Grimm, 1925)
iii) Átomos, íons, ou moléculas nas quais as camadas periféricas de átomos podem ser consideradas idênticas ou semelhantes (Erlenmeyer, 1932)
ISÓSTEROS ASPECTOS HISTÓRICOS
ASPECTOS HISTÓRICOS ASPECTOS HISTÓRICOS
Átomos e grupos monovalentes (mesmo número total de elétrons de valência)
CH3 NH2 OH F PH2 SH Cl
BrI
Átomo ou grupos bivalentes:
a) —CH2— —NH— —O— —S— —Se—b) —COCH2R —CONHR — CO2R — COSR
ISÓSTEROS CLÁSSICOS
Átomos e grupos trivalentes
—CH═ —N═—P═ —As═
Átomos tetravalentes
═C═ ═ N═ ═P═
Equivalentes em anéis (átomos ou grupos presentes em sistemas cíclicos)
a) —CH═CH— —S— (benzeno , tiofeno)b) —CH═ —N═ (benzeno, piridina)c) —O— —S— —CH2— —NH—
(tetrahidrofurano, tetrahidrotifeono, ciclopentano , pirrolidina)
ISÓSTEROS CLÁSSICOS
+ +
N S O
ISÓSTEROS CLÁSSICOS
BIOISOSTERISMO
Estratégia de geração de novas moléculas biologicamente ativas:elevado crescimento em classes terapêuticas distintas.
BIOISOSTERISMO
BIOISÓSTEROS afetam o mesmo sistema biológico, como agonistas ou antagonistas, produzem, portanto, efeitos biológicos relacionados entre si.
O ponto principal é que o mesmo alvo biológico será influenciado por bioisósteros como agonistas ou antagonistas.
ASPECTOS HISTÓRICOS BIOISOSTERISMO
Mudanças induzidas pela aplicação de bioisósteros
O emprego de bioisósteros introduz mudanças estruturais que podem ser positivas ou negativas dependendo do contexto estudado
Tamanho, forma, volume, distribuição eletrônica, polarizabilidade
Dipolo, polaridade, lipofilia, pKa
Na prática contemporânea daquímica medicinal
A aplicação de bioisósteros tem sido fundamental como estratégia capaz de contemplar diversos aspectos associados com a otimização de propriedades e
desenvolvimento de candidatos a fármacos mais qualificados
Aumentar a potência, melhorar a seletividade, alterar propriedades físico-químicas , melhorar o metabolismo, eliminar ou diminuir a
toxicidade
Bioisósteros
Características eletrônicas e espaciais similares
Efeitos biológicos similares
► Minimizar toxicidade► Alterar metabolismo► Melhorar a biodisponibilidade ► Otimizar a atividade biológica
NCEs
CLÁSSICO ► grupos funcionais que satisfazem as condições
originais dos isósteros clássicos
Grupos monovalentes, bivalentes, trivalentes,
tetravalentes, bioisosterismo de anéis
BIOISOSTERISMO
ISÓSTEROS CLÁSSICOS1. Monovalentes
2. Bivalentes
3. Trivalentes
4. Tetravalentes
5. Equivalentes de Anel(e.g., benzeno, tiofeno)
(e.g., benzeno, piridina)(e.g., tetraidrofurano, tetraidrotiofeno,ciclopentano, pirrolidina)
NÃO-CLÁSSICO ► grupos que não obedecem as definições de
distribuição eletrônica, forma e volume dos bioisósteros clássicos
Não possuem necessariamente o mesmo número de átomos do
substituinte original. São, em geral, estruturalmente distintos
Um número elevado de grupos são considerados bioisósteros, pois
produzem, em nível molecular, respostas agonistas ou
antagonistas similares
BIOISOSTERISMO
BIOISÓSTEROS NÃO-CLÁSSICOS EXEMPLO
Aplicação de Isósteros no Planejamento de Fármacos
Como o átomo mais eletronegativo, o flúortem efeitos pronunciados na acidez ebasicidade de grupos funcionais próximos
Flúor como Isóstero do Hidrogênio
As propriedades únicas do flúor têm levado a sua aplicação no planejamento de fármacos comoum isóstero do hidrogênio, considerando que o flúor pode representar uma série depropriedades de interesse para os químicos medicinais
Estabilidade Metabólica Efeito no pKa
Bloquear a labilidade de sítios metabólicos comum substituinte flúor, na expectativa de que oátomo de flúor não irá prejudicar a ligação damolécula a proteína alvo
O impacto terapêutico da descoberta da cimetidinano tratamento da úlcera péptica despertou ointeresse no desenvolvimento de outrosantagonistas H2, fármacos “me too” dacimetidina.
Estratégia: modificação molecular e bioisosterismoclássico de anéis: ranitidina (Zantac), famotidina(Pepcid), entre outros.
ESTRATÉGIA DE SUCESSO: BIOISOSTERISMO
N
HN
S
CH3
NH NH
N
CH3
N
SNH NH
NO2
CH3O
NH3C
H3C
Cimetidina
Ranitidina
Famotidina
EXEMPLO
Antagonistas do receptorH2 com propriedadesantiulcerosas. Nota-se aevolução das estruturascom o tempo.,progressivamente de umfurano, um tiazol, efinalmente um anel fenilano lugar do imidazoloriginal. Pode-se observarainda o bioisosterismo dauréia com differentessubstituintes.